Ribavirin AbbVie 600 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Ribavirin 600 mg
Zdravilo Ribavirin AbbVie je indicirano za zdravljenje kroničnega hepatitisa C in ga je treba uporabljati izključno v kombinaciji s peginterferonom alfa 2a ali interferonom alfa-2a. Ribavirina ni dovoljeno uporabljati v monoterapiji.
Ribavirin je skupaj s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a indiciran za zdravljenje odraslih bolnikov s pozitivnim izvidom na serumsko HCV-RNA, vključno z bolniki s kompenzirano cirozo (glejte poglavje 4.4). Kombinacija s peginterferonom alfa-2a je prav tako indicirana za zdravljenje bolnikov s sočasno klinično stabilno okužbo s HIV, vključno z bolniki s kompenzirano cirozo (glejte poglavje 4.3). Ribavirin je v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a indiciran za uporabo pri predhodno nezdravljenih bolnikih in pri bolnikih, pri katerih prejšnje zdravljenje z interferonom alfa (pegiliranim ali nepegiliranim) v monoterapiji ali v kombinaciji z ribavirinom ni bilo uspešno.
Za več informacij o predpisovanju peginterferona alfa-2a ali interferona alfa-2a glejte povzetek glavnih značilnosti teh učinkovin.
Zdravljenje sme uvesti in spremljati le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s kroničnim hepatitisom C.
Način uporabe
Tablete zdravila Ribavirin AbbVie bolnik jemlje peroralno v dveh deljenih odmerkih (zjutraj in zvečer) s hrano. Zaradi teratogenega potenciala ribavirina tablet ni dovoljeno lomiti ali drobiti.
Odmerjanje
Ribavirin se uporablja v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a. Natančen odmerek in trajanje zdravljenja sta odvisna od uporabljenega interferona.
Za dodatne informacije o odmerjanju in trajanju zdravljenja s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a v kombinaciji z zdravilom Ribavirin AbbVie, glejte povzetek glavnih značilnosti za peginterferon alfa-2a ali interferon alfa-2a.
Odmerjanje v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a:
Odmerjanje
Priporočeni odmerek ribavirina v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a v obliki raztopine za injiciranje je odvisen od genotipa virusa in bolnikove telesne mase (glejte preglednico 1).
Trajanje zdravljenja
Trajanje kombiniranega zdravljenja s peginterferonom alfa-2a je odvisno od genotipa virusa. Bolniki, okuženi z virusom HCV genotipa 1 in z merljivo koncentracijo HCV-RNA v 4. tednu zdravljenja, morajo zdravljenje prejemati 48 tednov, neglede na virusno breme pred začetkom zdravljenja.
24-tedensko zdravljenje se lahko predpiše za bolnike, okužene z:
-
genotipom 1 z nizkim virusnim bremenom (LVL - low viral load) (≤ 800.000 i.e./ml) ali
genotipom 4,
pri katerih izvid testa na HCV-RNA v 4. tednu zdravljenja postane negativen in izvid ostane negativen tudi v 24. tednu. Kljub temu je lahko 24-tedensko zdravljenje povezano z večjo nevarnostjo za ponovitev bolezni kot 48-tedensko zdravljenje (glejte poglavje 5.1). Pri tej skupini bolnikov je treba pri določanju trajanja zdravljenja upoštevati prenašanje kombiniranega zdravljenja in dodatne prognostične dejavnike, na primer stopnjo fibroze. O skrajšanju zdravljenja pri bolnikih z genotipom 1 in visokim virusnim bremenom (HVL - high viral load) (> 800.000 i.e./ml) na začetku zdravljenja, ki so imeli v 4. tednu zdravljenja negativni izvid testa na HCV-RNA in je izvid ostal negativen tudi v 24. tednu, je treba še natančneje razmisliti, ker maloštevilni razpoložljivi podatki nakazujejo, da lahko to pomembno negativno vpliva na trajen virološki odziv.
Bolniki, okuženi z virusom HCV genotipa 2 ali 3 in z merljivo koncentracijo HCV-RNA v 4. tednu zdravljenja, morajo zdravljenje prejemati 24 tednov, neglede na virusno breme pred začetkom zdravljenja. Samo 16-tedensko zdravljenje se lahko izbere le za določene bolnike, okužene z genotipom 2 ali 3 z nizkim virusnim bremenom (≤ 800.000 i.e./ml) na začetku zdravljenja, pri katerih izvid testa na HCV-RNA v 4. tednu zdravljenja postane negativen in izvid ostane negativen do 16. tedna. 16-tedensko zdravljenje je lahko povezano z manjšo možnostjo odziva in večjo nevarnostjo za ponovitev bolezni kot 24-tedensko zdravljenje (glejte poglavje 5.1). Pri tej skupini bolnikov je treba pri odločitvi o odklonu od standardnega 24-tedenskega zdravljenja upoštevati prenašanje kombiniranega zdravljenja in prisotnost dodatnih kliničnih ali prognostičnih dejavnikov, na primer stopnjo fibroze. O skrajšanju zdravljenja pri bolnikih, ki so okuženi z genotipom 2 ali 3 z visokim virusnim bremenom (> 800.000 i.e./ml) na začetku zdravljenja, pri katerih izvid testa na HCV-RNA v 4. tednu zdravljenja postane negativen, je treba razmisliti še z večjo previdnostjo, ker lahko to pomembno negativno vpliva na trajen virološki odziv (glejte preglednico 1).
Razpoložljivi podatki za bolnike, okužene z genotipom 5 ali 6, so maloštevilni, zato je priporočljivo 48-tedensko kombinirano zdravljenje s 1000/1200 mg ribavirina.
Preglednica 1: Priporočen odmerek ribavirina v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a za bolnike, okužene z virusom HCV
| Genotip | Dnevni odmerek ribavirina | Trajanje zdravljenja | Število 200/400/600mg tablet |
| Genotip 1 z LVL in RVR* | < 75kg = 1000mg | 24 tednov ali 48 tednov | 2 x 400mg (1 zjutraj, 1 zvečer) + 1 x 200mg (1 zvečer) |
| ≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 zjutraj, 1 zvečer) | ||
| Genotip 1 s HVL in RVR* | < 75kg = 1000mg | 48 tednov | 2 x 400mg (1 zjutraj, 1 zvečer) + 1 x 200mg (1 zvečer) |
| ≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 zjutraj, 1 zvečer) | ||
| Genotip 4 z RVR* | < 75kg = 1000mg | 24 tednov ali 48 tednov | 2 x 400mg (1 zjutraj, 1 zvečer) + 1 x 200mg (1 zvečer) |
| ≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 zjutraj, 1 zvečer) | ||
| Genotip 1 ali 4 brez RVR* | < 75kg = 1000mg | 48 tednov | 2 x 400mg (1 zjutraj, 1 zvečer) + 1 x 200mg (1 zvečer) |
| ≥ 75kg = 1200mg | 2 x 600mg (1 zjutraj, 1 zvečer) | ||
| Genotip 2 ali 3 z LVL in RVR** | 800mg(a) | 16 tednov(a) ali 24 tednov | 2 x 400mg (1 zjutraj, 1 zvečer) |
| Genotip 2 ali 3 s HVL in RVR** | 800mg | 24 tednov | 2 x 400mg (1 zjutraj, 1 zvečer) |
| Genotip 2 ali 3 brez RVR* | 800mg | 24 tednov | 2 x 400mg (1 zjutraj, 1 zvečer) |
| RVR* = hiter virološki odziv (nemerljiva/nezaznavna koncentracija HCV-RNA) v 4. tednu in nemerljiva koncentracija HCV-RNA v 24. tednu RVR** = hiter virološki odziv (negativen izvid testa na HCV-RNA) do 4. tedna LVL (nizko virusno breme) = ≤ 800.000 i.e./ml; HVL (visoko virusno breme) = > 800.000 i.e./ml (a) Trenutno ni znano, ali pri skrajšanju zdravljenja na 16 tednov visoki odmerek ribavirina (npr. 1000/1200 mg/dan glede na telesno maso) povzroči višje stopnje trajnega virološkega odziva kot odmerek 800 mg/dan. |
|||
Končni klinični vpliv začetnega zdravljenja, skrajšanega iz 24. tednov na 16. tednov, upoštevajoč potrebo po ponovnem zdravljenju neodzivnih bolnikov in bolnike s ponovitvijo bolezni, ni znan.
Kronični hepatitis C – predhodno zdravljeni bolniki
Priporočen odmerek ribavirina v kombinaciji s 180 µg peginterferona alfa-2a enkrat tedensko je 1000 mg dnevno za bolnike s telesno maso < 75 kg ali 1200 mg dnevno za bolnike s telesno maso ≥ 75 kg, ne glede na genotip.
Bolniki, pri katerih lahko določimo virus v 12. tednu, naj zdravljenje prekinejo. Priporočeno skupno trajanje zdravljenja je 48 tednov. Če nameravamo zdraviti bolnike z genotipom 1, ki se na prejšnje zdravljenje s peginterferonom in ribavirinom niso odzvali, je priporočeno skupno trajanje zdravljenja 72 tednov (glejte poglavje 5.1).
Sočasna okužba z virusoma HIV in HCV
Priporočeni odmerek ribavirina v kombinaciji s 180 µg peginterferona alfa-2a enkrat tedensko 48 tednov je sledeč:
-
bolniki, okuženi z virusom HCV genotipa 1 s telesno maso < 75 kg: 1000 mg dnevno
-
bolniki, okuženi z virusom HCV genotipa 1 s telesno maso ≥ 75 kg: 1200 mg dnevno
bolniki, okuženi z virusom HCV, ki ni genotipa 1, morajo prejeti 800 mg na dan
Zdravljenje, ki traja manj kot 48 tednov, ni bilo preučeno.
Napoved odzivnosti in neodzivnosti – predhodno nezdravljeni bolniki
Zgodnji virološki odziv do 12. tedna, opredeljen kot 2-log zmanjšanje virološkega bremena ali nemerljive/nezaznavne koncentracije HCV-RNA, se je pokazal kot dober napovednik za trajen odziv (glejte preglednico 2).
Preglednica 2: Napovedna vrednost virološkega odziva v 12. tednu pri priporočeni shemi odmerjanja med kombiniranim zdravljenjem z ribavirinom in s peginterferonom
| Genotip | Negativno | Pozitivno | ||||
| Ni odziva do 12. tedna | Ni trajnega odziva | Napoved na vrednost | Odziv do 12. tedna | Trajni odziv | Napovedn a vrednost | |
| Genotip 1 (N = 569) | 102 | 97 | 95 % (97/102) | 467 | 271 | 58 % (271/467) |
| Genotipa 2 in 3 (N = 96) | 3 | 3 | 100 % (3/3) | 93 | 81 | 87 % (81/93) |
Pri bolnikih, sočasno okuženih z virusoma HIV in HCV, ki so prejemali monoterapijo s peginterferonom alfa-2a ali kombinirano zdravljenje z ribavirinom, so opazili podobno negativno napovedno vrednost (100 % (130/130) ali 98 % (83/85)). Pri bolnikih, sočasno okuženih z virusoma HIV in HCV genotipa 1 in genotipa 2/3, ki so prejemali kombinirano zdravljenje, so opazili pozitivne napovedne vrednosti (45 % (50/110) in 70 % (59/84)).
Napoved odzivnosti in neodzivnosti – predhodno zdravljeni bolniki
Pri bolnikih, ki se na zdravljenje niso odzvali in so jih ponovno zdravili 48 ali 72 tednov, je bila virusna supresija v 12. tednu (nemerljiva koncentracija HCV RNA definirana kot < 50 i.e./ml) napovedni dejavnik za trajni virološki odziv. Če bolniki v 12. tednu zdravljenja niso dosegli virusne supresije, je bila verjetnost, da ne bodo dosegli trajnega virološkega odziva pri 48- tedenskem zdravljenju 96 % (363 od 380), pri 72- tedenskem pa 96 % (324 od 339). Če so bolniki v 12. tednu zdravljenja dosegli virusno supresijo, pa je bila verjetnost, da bodo dosegli trajen virološki odziv pri 48-tedenskem zdravljenju 35 % (20 od 57), pri 72-tedenskem pa 57 % (57 od 100).
Odmerjanje v kombinaciji z interferonom alfa-2a:
Odmerjanje
Priporočeni odmerek ribavirina v kombinaciji z interferonom alfa-2a v obliki raztopine za injiciranje je odvisen od bolnikove telesne mase (glejte preglednico 3).
Trajanje zdravljenja
Bolniki morajo kombinirano zdravljenje z interferonom alfa-2a prejemati vsaj šest mesecev. Bolniki, okuženi z virusom HCV genotipa 1, morajo kombinirano zdravljenje prejemati 48 tednov. Pri bolnikih, okuženih z virusom HCV drugih genotipov, mora odločitev o podaljšanju zdravljenja na 48 tednov temeljiti na drugih prognostičnih dejavnikih (na primer visoko virusno breme na začetku zdravljenja, moški spol, starost > 40 let in dokazi o premostitveni fibrozi).
Preglednica 3: Priporočila za odmerjanje ribavirina v kombinaciji z interferonom alfa-2a
| Bolnikova telesna masa (kg) | Dnevni odmerek ribavirina | Trajanje zdravljenja | Število 200/400/600mg tablet |
| < 75 | 1000mg | 24 ali 48 tednov | 2 x 400mg (1 zjutraj, 1 zvečer) + 1 x 200mg (1 zvečer) |
| ≥ 75 | 1200mg | 24 ali 48 tednov | 2 x 600mg (1 zjutraj, 1 zvečer) |
Prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov
Za dodatne informacije o prilagajanju odmerka in prekinitvi zdravljenja s peginterferonom alfa-2a ali z interferonom alfa-2a glejte povzetek glavnih značilnosti teh učinkovin.
Če se med zdravljenjem z ribavirinom in peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a pojavijo hudi neželeni učinki ali nenormalni izvidi laboratorijskih preiskav, prilagajajte odmerek vsakega zdravila, dokler neželene reakcije ne izginejo. V kliničnih raziskavah so oblikovali smernice za prilagajanje odmerka (glejte Smernice za prilagajanje odmerka za obravnavo anemije, nastale zaradi zdravljenja, preglednico 4).
Če je intoleranca trdovratna tudi po prilagoditvi odmerka, bo treba zdravljenje z ribavirinom ali z ribavirinom in peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a morda prekiniti.
Preglednica 4: Smernice za prilagajanje odmerka za uravnavanje anemije, nastale zaradi zdravljenja
| Laboratorijske vrednosti | Zmanjšajte samo odmerek ribavirina na 600 mg/dan*, če: | Prekinite z uporabo ribavirina, če:** |
| Hemoglobin pri bolnikih brez srčnih bolezni | < 10 g/dl | < 8,5 g/dl |
| Hemoglobin pri bolnikih s stabilno srčno boleznijo v anamnezi | znižanje vrednosti hemoglobina za > 2 g/dl med katerimkoli 4-tedenskim obdobjem zdravljenja (stalno zmanjšanje odmerka) | < 12 g/dl kljub 4 tednom z zmanjšanim odmerkom |
| *Bolniki, pri katerih je odmerek zmanjšan na 600 mg/dan, prejmejo eno 200 mg tableto zjutraj in dve 200 mg tableti ali eno 400 mg tableto zvečer. **Če se stanje popravi, se lahko ponovno predpiše 600 mg ribavirina na dan, ki se nato po presoji zdravnika poveča na 800 mg/dan. Vendar ponovna uvedba večjih odmerkov ni priporočljiva. |
||
Posebne populacije
Uporaba pri ledvični okvari: Pri bolnikih z ledvično okvaro priporočene sheme odmerjanja (prilagojeni mejni telesni masi 75 kg) ribavirina znatno povečajo plazemske koncentracije ribavirina. O varnosti, učinkovitosti in farmakokinetiki ribavirina pri bolnikih s serumskim kreatininom > 2 mg/dl ali očistkom kreatinina < 50 ml/min, ki prejemajo hemodializo ali ne, ni zadostnih podatkov, ki bi podpirali priporočila za prilagajanje odmerka (glejte poglavje 5.2). Zaradi tega je treba ribavirin pri tej skupini bolnikov uporabiti le, če je nujno potreben. Zdravljenje je treba začeti (ali nadaljevati, če se med zdravljenjem razvije ledvična okvara) zelo previdno in skrbno spremljati koncentracije hemoglobina, med zdravljenjem pa po potrebi izvajati korektivne ukrepe (glejte poglavje 4.4).
Uporaba pri jetrni okvari: Delovanje jeter ne vpliva na farmakokinetiko ribavirina (glejte poglavje 5.2), zato pri bolnikih z jetrno okvaro prilagajanje odmerka ribavirina ni potrebno. Uporaba peginterferona alfa-2a in interferona alfa-2a je kontraindicirana pri bolnikih z dekompenzirano cirozo in drugimi oblikami hudih jetrnih okvar.
Uporaba pri bolnikih, starejših od 65 let: Ni videti, da bi starost pomembno vplivala na farmakokinetiko ribavirina. Kljub temu je treba kot pri mlajših bolnikih pred začetkom uporabe ribavirina opraviti preiskave delovanja ledvic.
Uporaba pri bolnikih, mlajših od 18 let: Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporabe ribavirina s peginterferonom alfa-2a in interferonom alfa-2a zdravljenje z ribavirinom za otroke in mladostnike (< 18 let) ni priporočljivo. Za otroke in mladostnike (stare 6 do 18 let) so na voljo le omejeni podatki o varnosti in učinkovitosti v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a (glejte poglavje 5.1).
Za kontraindikacije peginterferona alfa-2a ali interferona alfa-2a glejte informacije o predpisovanju teh učinkovin.
-
preobčutljivost na ribavirin ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;
-
nosečnice (glejte poglavje 4.4). Zdravljenja z ribavirinom ne smete uvesti, dokler ne dobite negativnega izvida testa nosečnosti tik pred začetkom zdravljenja;
-
doječe matere (glejte poglavje 4.6);
-
hude obstoječe srčne bolezni v anamnezi, vključno z nestabilno ali nenadzorovano srčno boleznijo v preteklih šestih mesecih;
-
hudo poslabšanje delovanja jeter ali dekompenzirana jetrna ciroza;
-
hemoglobinopatije (npr. talasemija, anemija srpastih celic).
-
začetek zdravljenja s peginterferonom alfa-2a je kontraindiciran pri bolnikih, sočasno okuženih z virusoma HIV in HCV, ki imajo cirozo in število točk po Child-Pughovi klasifikaciji ≥ 6, razen če je takšna ocena posledica indirektne hiperbilirubinemije, ki jo povzročata zdravili atazanavir in indinavir.
Psihiatrične motnje in bolezni centralnega živčnega sistema (CŽS): Pri nekaterih bolnikih so med kombinirano terapijo z ribavirinom in peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a opažali hude učinke na CŽS, še posebej depresijo, samomorilne misli in poskus samomora, celo po ukinitvi zdravljenja, predvsem v 6-mesečnem obdobju spremljanja. Opažali so tudi druge učinke interferonov alfa na CŽS, vključno z agresivnostjo (ki je včasih usmerjena proti drugim, kot na primer morilske misli), bipolarnimi motnjami, manijo, zmedenostjo in spremembami duševnega statusa. Bolnike je treba skrbno spremljati, da se ugotovijo morebitni znaki ali simptomi psihiatričnih motenj. Če se pojavijo takšni simptomi, mora zdravnik, ki predpiše zdravilo, upoštevati potencialno resnost teh neželenih učinkov in po potrebi uvesti ustrezno terapijo. Če psihiatrični simptomi ne prenehajo ali se celo poslabšajo, ali če ugotovite, da ima bolnik samomorilne misli, je priporočljivo, da prekinete zdravljenje z ribavirinom in peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a in bolnika spremljate, po potrebi tudi s psihiatrično intervencijo.
Bolniki, ki imajo ali so imeli v preteklosti hude psihiatrične motnje: Če ocenite, da je potrebno zdravljenje z ribavirinom v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a pri bolnikih, ki imajo ali so imeli v preteklosti hude psihiatrične motnje, ga smete uvesti šele po tem, ko ste zagotovili ustrezno individualno diagnostično in terapevtsko obravnavo psihiatrične motnje.
Za dodatne informacije o posebnih opozorilih in previdnostih ukrepih glede peginterferona alfa-2a ali interferona alfa-2a glejte povzetek glavnih značilnosti teh učinkovin.
Pri vseh bolnikih, zbranih v študijah kroničnega hepatitisa C, so opravili jetrno biopsijo pred vključitvijo v študijo, toda v nekaterih primerih (tj. pri bolnikih z genotipom 2 ali 3) je lahko zdravljenje možno brez histološke potrditve. Pri odločanju, ali je pred začetkom zdravljenja potrebna jetrna biopsija, je treba upoštevati trenutne terapevtske smernice.
Pri bolnikih z normalno vrednostjo ALT se je napredovanje v fibrozo pojavilo v povprečju počasneje kot pri bolnikih s povišano vrednostjo ALT. Pri odločanju za zdravljenje je o tem treba razmisliti skupaj z drugimi dejavniki, kot so genotip HCV, starost, ekstrahepatske manifestacije, tveganje za prenos ipd.
Teratogeni potencial: glejte poglavje 4.6. Plodnost, nosečnost in dojenje.
Pred začetkom zdravljenja z ribavirinom mora zdravnik bolnika podrobno seznaniti s teratogenim potencialom ribavirina, nujnostjo učinkovite in stalne kontracepcije, možnostjo neučinkovitosti kontracepcijskih metod in možnimi posledicami za nosečnost, če bi se zanositev pojavila med zdravljenjem z ribavirinom. Za laboratorijsko spremljanje nosečnosti glejte spodnji odstavek Laboratorijske preiskave.
Kancerogenost: V določenih analizah genotoksičnosti in vivo ter in vitro je ribavirin opredeljen kot mutagen. Potencialnega kancerogenega učinka ribavirina ni mogoče izključiti (glejte poglavje 5.3).
Hemoliza ter srce in ožilje: Pri 15 % bolnikov, ki so prejemali 48-tedensko zdravljenje s 1000/1200 mg ribavirina v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a in pri 19 % bolnikov, ki so
prejemali zdravljenje v kombinaciji z interferonom alfa-2a, so opazili znižanje vrednosti hemoglobina na < 10 g/dl. Pri bolnikih, ki so 24 tednov prejemali 800 miligramov ribavirina v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a, so se vrednosti hemoglobina znižale na < 10 g/dl pri 3 % bolnikih. Tveganje za razvoj anemije je večje pri ženski populaciji. Čeprav ribavirin nima neposrednih srčnožilnih učinkov, lahko anemija, ki se pojavi pri zdravljenju z ribavirinom, povzroči poslabšanje delovanja srca, poslabšanje simptomov koronarne bolezni ali oboje. Zato je treba ribavirin pri bolnikih z obstoječo boleznijo srca uporabljati previdno. Pred začetkom zdravljenja je treba ovrednotiti stanje srca in ga klinično spremljati med zdravljenjem. Če se pojavi kakršnokoli poslabšanje, je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.2). Bolnike s kongestivnim srčnim popuščanjem, miokardnim infarktom v anamnezi in/ali predhodnimi ali obstoječimi motnjami srčnega ritma je treba skrbno spremljati. Pri bolnikih z obstoječimi motnjami delovanja srca je priporočljivo opravljati snemanje EKG pred in med zdravljenjem. Srčne aritmije (predvsem supraventrikularne) se običajno odzovejo na konvencionalno zdravljenje, vendar lahko zahtevajo prekinitev zdravljenja.
V literaturi so poročali o pancitopeniji in supresiji kostnega mozga, ki sta se pojavili v 3 do 7 tednih po dajanju ribavirina in peginterferona sočasno z azatioprinom. Mielotoksičnost je bila reverzibilna v 4 do 6 tednih po prekinitvi protivirusne terapije za HCV in sočasnega azatioprina in se po ponovni uvedbi enega od obeh zdravljenj ni ponovila (glejte poglavje 4.5).
Uporaba kombinacije ribavirina in peginterferona alfa-2a pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C, pri katerih prejšnje zdravljenje ni bilo uspešno, ni zadostno raziskana pri tistih, ki so prejšnje zdravljenje prekinili zaradi hematoloških neželenih učinkov. Ko zdravniki razmišljajo o zdravljenju teh bolnikov, naj skrbno pretehtajo tveganja in koristi ponovnega zdravljenja.
Akutna preobčutljivost: Če se razvije akutna preobčutljivostna reakcija (npr. urtikarija, angioedem, bronhokonstrikcija, anafilaksa), je treba jemanje ribavirina takoj prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Pri prehodnem izpuščaju prekinitev zdravljenja ni potrebna.
Delovanje jeter: Pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem pojavi jetrna dekompenzacija, je treba zdravljenje z ribavirinom v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a prekiniti. Če je zvišanje vrednosti ALT kljub zmanjšanju odmerka progresivno in klinično pomembno ali ga spremljajo povišane vrednosti direktnega bilirubina, je treba zdravljenje prekiniti.
Ledvična okvara: Pri bolnikih s poslabšanim delovanjem ledvic se zaradi zmanjšanja navideznega očistka farmakokinetika ribavirina spremeni. Zaradi tega je pred začetkom zdravljenja z ribavirinom priporočeno oceniti delovanje ledvic pri vseh bolnikih, in sicer najprimerneje z določitvijo bolnikovega očistka kreatinina. Pri bolnikih z vrednostjo serumskega kreatinina > 2 mg/dl ali očistkom kreatinina < 50 ml/min so pri priporočeni shemi odmerjanja opazili znatno povečanje plazemskih koncentracij ribavirina. O varnosti, učinkovitosti in farmakokinetiki ribavirina pri tej skupini bolnikov ni zadostnih podatkov, ki bi podpirali priporočila za prilagajanje odmerka (glejte poglavje 5.2). Pri tej skupini bolnikov, ki prejemajo hemodializo ali ne, zdravljenja z ribavirinom ne začnite (ali nadaljujte, če se med zdravljenjem razvije ledvična okvara), razen če je nujno potrebno. Bodite izredno previdni. Med zdravljenjem je treba skrbno spremljati koncentracije hemoglobina v krvi ter po potrebi izvajati korektivne ukrepe (glejte poglavje 4.2).
Očesne spremembe: Ribavirin se uporablja za kombinirano zdravljenje z interferoni alfa. V redkih primerih so pri kombiniranem zdravljenju poročali o retinopatiji, vključno z mrežničnimi krvavitvami, belimi lisami/pegami na mrežnici, edemom papile, nevropatijo vidnega živca in zamašitvijo mrežnične arterije ali vene, ki lahko povzroči izgubo vida. Pri vseh bolnikih je treba na začetku zdravljenja opraviti osnovni očesni pregled. Pri kateremkoli bolniku, ki toži o poslabšanju ali izgubi vida, je treba takoj opraviti celoten očesni pregled. Pri bolnikih z obstoječimi očesnimi boleznimi (npr. diabetična ali hipertenzivna retinopatija) je treba med kombiniranim zdravljenjem z interferoni alfa redno opravljati oftalmološke preglede. Kombinirano zdravljenje z interferoni alfa je treba ukiniti pri bolnikih, ki se jim pojavijo ali poslabšajo očesne težave.
Presaditev: Pri bolnikih s presaditvijo jeter in drugimi presaditvami varnost in učinkovitost zdravljenja s peginterferonom alfa-2a in ribavirinom ni bila določena. Pri zdravljenju s peginterferonom alfa-2a v monoterapiji ali v kombinaciji z ribavirinom so poročali o zavrnitvah jetrnega ali ledvičnega presadka.
Sočasna okužba z virusoma HIV in HCV: Preberite ustrezne Povzetke glavnih značilnosti zdravila za protiretrovirusna zdravila, ki jih bo bolnik jemal skupaj z zdravili za zdravljenje okužbe z virusom HCV, da bi se seznanili z in bi lahko zdravili toksične učinke vsakega od teh zdravil ter da bi se zavedali potencialnega prekrivanja njihovih toksičnih učinkov s peginterferonom alfa-2a, če ga uporabljamo z ali brez ribavirina. V študiji NR15961 sta se pri bolnikih, ki so hkrati prejemali zdravljenje s stavudinom in z interferonom z ribavirinom ali brez, pankreatitis in/ali laktacidoza pojavila pri 3 % (12/398).
Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom C, sočasno okuženih z virusom HIV, ki prejemajo visoko aktivno protivirusno terapijo (HAART − highly active anti-retroviral therapy), lahko obstaja povečano tveganje za hude neželene učinke (npr. laktacidozo; periferno nevropatijo, pankreatitis).
Pri sočasno okuženih bolnikih z napredovalo cirozo, ki prejemajo visoko aktivno protivirusno terapijo (HAART), je lahko povečano tudi tveganje za nastanek jetrne dekompenzacije in smrt, če prejemajo zdravljenje z ribavirinom v kombinaciji z interferoni. Osnovne spremenljivke pri sočasno okuženih bolnikih s cirozo jeter, ki bi lahko bile povezane z jetrno dekompenzacijo, so: zvečana serumska koncentracija bilirubina, znižana vrednost hemoglobina, zvišana vrednost alkalne fosfataze ali
zmanjšano število trombocitov ter zdravljenje z didanozinom (ddI). Pri dodajanju peginterferona alfa-2a in ribavirina k visoko aktivni protivirusni terapiji je torej potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).
Zaradi povečanega tveganja za anemijo sočasna uporaba ribavirina in zidovudina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Med zdravljenjem je treba bolnike s sočasno okužbo skrbno spremljati, da se ugotovijo morebitni znaki ali simptomi jetrne dekompenzacije (vključno z ascitesom, encefalopatijo, s krvavitvijo iz varic, z okvarjenimi sintetičnimi ledvičnimi funkcijami, npr. ocena po Child-Pugh 7 ali več). Na oceno po Child-Pugh lahko vplivajo dejavniki, povezani z zdravljenjem (tj. indirektna heperbilirubinemija, zmanjšanje albumina), in ni nujno posledica jetrne dekompenzacije. Pri bolnikih z jetrno dekompenzacijo je treba zdravljenje z ribavirinom v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a nemudoma prekiniti.
Zaradi možnosti razvoja mitohondrijske toksičnosti sočasna uporaba ribavirina in didanozina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5). Poleg tega se je treba izogibati sočasni uporabi ribavirina in stavudina, da se omeji tveganje za mitohondrijsko toksičnost zaradi prekrivanja učinkov obeh zdravil.
Laboratorijske preiskave: Pred pričetkom zdravljenja je treba pri vseh bolnikih opraviti standardne hematološke in biokemične preiskave krvi (celotno krvno sliko in diferencialno krvno sliko, število trombocitov, določanje vrednosti elektrolitov in serumskega kreatinina, glukoze, preiskave delovanja jeter, določanje vrednosti sečne kisline). Sprejemljive začetne vrednosti, ki lahko služijo kot smernice pred uvedbo zdravljenja z ribavirinom v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a:
Hemoglobin ≥ 12 g/dl (ženske); ≥ 13 g/dl (moški) Trombociti ≥ 90.000/mm3
Število nevtrofilcev ≥ 1.500/mm3
Pri bolnikih, ki so sočasno okuženi z virusoma HCV in HIV, so na voljo maloštevilni podatki o učinkovitosti in varnosti zdravila za tiste, ki imajo število celic CD4 manjše od 200 celic/μL. Pri zdravljenju bolnikov z majhnim številom celic CD4 je torej potrebna previdnost.
Laboratorijske preiskave se opravijo v 2. in 4. tednu zdravljenja, kasneje pa redno glede na klinično stanje bolnika.
Ženske v rodni dobi: Bolnice morajo rutinsko opravljati nosečnostni test vsak mesec med zdravljenjem in še 4 mesece po njem. Partnerice bolnikov morajo rutinsko opravljati nosečnostni test vsak mesec med zdravljenjem in še 7 mesecev po njem.
Koncentracija sečne kisline se lahko pri zdravljenju z ribavirinom zaradi hemolize poveča, zato je treba k temu nagnjene bolnike skrbno spremljati glede možnosti nastanka protina.
Zobne in periodontalne bolezni: Pri bolnikih, ki so prejemali kombinirano zdravljenje z ribavirinom in peginterferonom alfa-2a, so poročali o zobnih in periodontalnih boleznih, ki lahko vodijo do izgube zob. Poleg tega bi lahko med dolgotrajnim zdravljenjem s kombinacijo ribavirina in peginterferona alfa-2a imela škodljiv vpliv na zobe in ustno sluznico tudi suha usta. Bolniki naj si temeljito ščetkajo zobe dvakrat na dan in redno hodijo na preglede k zobozdravniku. Nekateri bolniki lahko tudi bruhajo. Če pride do te reakcije, naj si po tem temeljito sperejo usta.
Laktoza: Zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Študije medsebojnega delovanja so bile opravljene z ribavirinom v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a, interferonom alfa-2b in antacidi. Če se ribavirin uporablja v monoterapiji ali skupaj z interferonom alfa-2b ali peginterferonom alfa-2a, so njegove koncentracije podobne.
Zaradi dolge razpolovne dobe lahko do medsebojnega delovanja pride še do dva meseca (5 razpolovnih dob ribavirina) po koncu zdravljenja z ribavirinom.
Izsledki študij in vitro z uporabo pripravkov človeških in podganjih jetrnih mikrosomov niso pokazali nikakršne presnove ribavirina prek encimov citokroma P450. Ribavirin ne zavira encimov citokroma P450. Študije toksičnosti niso pokazale znakov, da bi ribavirin induciral jetrne encime. Možnost interakcij prek encimov citokroma P450 je torej minimalna.
Antacidi: Biološka uporabnost ribavirina v odmerku 600 miligramov se je zmanjšala pri sočasni uporabi antacida, ki je vseboval magnezij, aluminij in metikon. Vrednost AUCtf se je znižala za 14 %. Možno je, da je bila zmanjšana biološka uporabnost v tej študiji posledica zakasnjenega prehajanja ribavirina ali spremenjenega pH. Ta interakcija ni klinično pomembna.
Nukleozidni analogi: Ribavirin je pokazal zaviranje fosforilacije zidovudina in stavudina in vitro. Klinični pomen teh izsledkov ni znan. Kljub temu te in vitro ugotovitve povečajo verjetnost, da sočasna uporaba ribavirina in zidovudina ali stavudina lahko vodi v povišano plazemsko viremijo HIV. Zaradi tega je priporočljivo skrbno spremljanje ravni HIV-RNA v plazmi pri bolnikih, ki prejemajo sočasno zdravljenje z ribavirinom in katerokoli od teh dveh učinkovin. Če se ravni HIV-RNA povišajo, je treba znova preučiti sočasno uporabo ribavirina z zaviralci reverzne transkriptaze.
Didanozin (ddI): Sočasna uporaba ribavirina in didanozina ni priporočljiva. Če se didanozin uporablja sočasno z ribavirinom, se izpostavljenost didanozinu ali njegovemu aktivnemu presnovku (dideoksiadenozin 5'-trifosfat) in vitro poveča. Pri uporabi ribavirina so poročali o usodni jetrni odpovedi kot tudi o periferni nevropatiji, pankreatitisu in simptomatski hiperlaktatemiji/laktacidozi.
Azatioprin: Zaradi inhibitornega učinka na inozin-monofosfat-dehidrogenazo lahko ribavirin vpliva na presnovo azatioprina, kar lahko privede do kopičenja 6-metiltioinozin monofosfata (6-MTIMP). Le-tega so povezovali z mielotoksičnostjo pri bolnikih, ki so se zdravili z azatioprinom. Uporabi ribavirina in peginterferona alfa-2a sočasno z azatioprinom se je treba izogibati. V posameznih primerih, kjer je korist sočasnega zdravljenja z ribavirinom in azatioprinom večja kot možno tveganje, je med sočasnim zdravljenjem z azatioprinom priporočljivo skrbno spremljanje hematoloških parametrov, da se lahko ugotovijo znaki mielotoksičnosti. V primeru pojava znakov mielotoksičnosti je treba zdravljenje z obema zdraviloma prekiniti (glejte poglavje 4.4).
Bolniki s sočasno okužbo z virusoma HIV in HCV
Pri 47 bolnikih, sočasno okuženih z virusoma HIV in HCV, ki so zaključili 12-tedensko farmakokinetsko podštudijo, s katero so preučevali vpliv ribavirina na znotrajcelično fosforilacijo
nekaterih zaviralcev nukleozidne reverzne transkriptaze (lamivudin in zidovudin ali stavudin), niso opazili nobenih očitnih znakov o medsebojnem delovanju zdravil. Kljub temu so bili, zaradi visoke variabilnosti, intervali zaupanja precej široki. Na plazemsko izpostavljenost ribavirina ni vplivala sočasna uporaba zaviralcev nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTIs - nucleoside reverse transcriptase inhibitors).
O poslabšanju anemije zaradi ribavirina so poročali, kadar je bil zidovudin del sheme zdravljenja HIV, čeprav natančen mehanizem ni znan. Zaradi povečanega tveganja za anemijo sočasna uporaba ribavirina in zidovudina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4). Če je bila ugotovljena anemija, je smiselno razmisliti o zamenjavi zidovudina v kombinaciji protivirusnih zdravil. To je lahko še posebej pomembno pri bolnikih, pri katerih je znano, da so imeli v preteklosti že anemijo zaradi jemanja zidovudina.
Predklinični podatki: Ribavirin je pri vseh živalskih vrstah, pri katerih so bile opravljene zadostne študije, pomembno izkazal teratogeni potencial in je bil embriotoksičen ali oboje v odmerkih, precej manjših od priporočenega odmerka za človeka. Beležili so malformacije lobanje, ustnega neba, oči, čeljusti, udov, okostja in prebavil. Pogostnost in resnost teratogenih učinkov sta se povečevali z večanjem odmerka ribavirina. Preživetje plodov in potomcev je bilo zmanjšano.
Bolnice: Nosečnice ribavirina ne smejo uporabljati (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Izjemno skrbno je treba paziti, da se prepreči zanositev bolnice. Zdravljenja z ribavirinom ne smete uvesti, dokler ne dobite negativnega izvida nosečnostnega testa tik pred začetkom zdravljenja. Vsaka kontracepcijska metoda lahko zataji. Zato je bistvenega pomena, da ženske v rodni dobi uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 4 mesece po njem; v tem času je treba vsak mesec rutinsko opraviti nosečnostni test. Če bolnica med zdravljenjem ali v roku štirih mesecev po koncu zdravljenja kljub temu zanosi, jo je treba opozoriti na pomembno tveganje za teratogeno delovanje ribavirina na zarodek.
Bolniki in njihove partnerice: Izjemno skrbno je treba paziti, da se prepreči zanositev pri partnericah bolnikov, ki jemljejo ribavirin. Ribavirin se namreč kopiči intracelularno in se iz telesa izloča zelo počasi. Pri študijah na živalih je ribavirin povzročil spremembe sperme pri odmerkih, manjših od kliničnega odmerka. Ni znano, ali bo ribavirin, ki je vsebovan v spermi, svoje znane teratogene učinke ob oploditvi prenesel na človeški zarodek ali plod.. Moškim bolnikom ali njihovim partnericam v rodni dobi je treba zato svetovati, naj istočasno uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z ribavirinom in še 7 mesecev po koncu zdravljenja. Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti nosečnostni test. Moškim z nosečo partnerico je treba naročiti, naj uporabljajo kondom, da se čimbolj zmanjša prehajanje ribavirina v partnerko.
Dojenje: Ni znano, ali se ribavirin pri ljudeh izloča v materino mleko. Zaradi nevarnosti pojava neželenih reakcij pri dojenih dojenčkih je treba dojenje ukiniti pred pričetkom zdravljenja.
Zdravilo Ribavirin AbbVie nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Vendar pa ima peginterferon alfa-2a ali interferon alfa-2a, uporabljen v kombinaciji z ribavirinom, lahko tovrsten učinek. Za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za peginterferon alfa-2a ali interferon alfa-2a.
Za dodatne neželene učinke peginterferona alfa-2a ali interferona alfa-2a glejte informacije o predpisovanju teh učinkovin.
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali ribavirin v kombinaciji z interferonom alfa-2a, so v glavnem enaki tistim, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali ribavirin v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a.
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Kronični hepatitis C
Neželeni učinki, o katerih so pri zdravljenju z ribavirinom v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a v odmerku 180 mikrogramov poročali najpogosteje, so bili večinoma blagi do zmerni. Večinoma so jih lahko odpravili brez prekinitve zdravljenja.
Kronični hepatitis C pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali
Celokupno je varnostni profil zdravljenja z ribavirinim v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali, podoben kot pri bolnikih, ki se še niso zdravili. V kliničnem preskušanju pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje s pegiliranim interferonom alfa- 2b ali ribavirinom niso odzvali in ki so zdravljenje prejemali 48 ali 72 tednov, je bilo prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov ali laboratorijskih nenormalnosti peginterferona alfa-2a 6 %, zaradi ribavirina pa 7 %, od tega v 48-tedenskih terapevtskih krakih 12 % in v 72-tedenskih terapevtskih krakih 13 %. Podobno so pri bolnikih s cirozo ali s prehodom v cirozo zdravljenje s peginterferonom alfa-2a in zdravljenje z ribavirinom pogosteje prekinili v 72-tedenskih terapevtskih krakih (13 % in 15 %) kot v 48-tedenskih terapevtskih krakih (6 % in 6 %). Bolniki, pri katerih so prejšnje zdravljenje s pegiliranim interferonom alfa-2a ali z ribavirinom prekinili zaradi hematološke toksičnosti, niso bili vključeni v to preskušanje.
V drugem kliničnem preskušanju so neodzivne bolnike z napredovalo fibrozo ali cirozo (stopnja 3 do 6 po Ishaku) in izhodiščno koncentracijo trombocitov tudi tako nizko kot je 50.000/mm3 zdravili 48 tednov. Hematološke laboratorijske nenormalnosti, o katerih so poročali v prvih 20 tednih preskušanja, vključujejo anemijo (pri 26 % bolnikov je bila raven hemoglobina < 10 g/dl), nevtropenijo (pri 30 % bolnikov je bila vrednost ANC < 750/mm3) in trombocitopenijo (pri 13 % bolnikov je bilo število trombocitov < 50.000/mm3) (glejte poglavje 4.4).
Sočasna okužba s kroničnim hepatitisom C in virusom humane imunske pomanjkljivosti
Pri bolnikih, sočasno okuženih z virusoma HIV in HCV, so bili profili kliničnih neželenih učinkov peginterferona alfa-2a v monoterapiji ali v kombinaciji z ribavirinom podobni tistim, o katerih so poročali pri bolnikih, okuženih samo z virusom HCV. Pri bolnikih, okuženih z virusoma HIV in HCV, ki so prejemali kombinirano zdravljenje z ribavirinom in peginterferonom alfa-2a, so pri ≥ 1 % do ≤
2 % bolnikov poročali tudi o naslednjih neželenih učinkih: hiperlaktacidemija/laktacidoza, gripa, pljučnica, čustvena labilnost, apatija, tinitus, faringolaringealna bolečina, heilitis, pridobljena lipodistrofija in kromaturija. Zdravljenje s peginterferonom alfa-2a je bilo povezano z zmanjšanjem absolutnega števila celic CD4+ v prvih 4 tednih, brez zmanjšanja odstotka celic CD4+. Zmanjšanje števila celic CD4+ je bilo reverzibilno in se je popravilo po zmanjšanju odmerka ali po prekinitvi zdravljenja. Uporaba peginterferona alfa-2a ni imela opaznega negativnega vpliva na nadzor viremije HIV med samim zdravljenjem ali pozneje med spremljanjem bolnikov. Za sočasno okužene bolnike s številom celic CD4+ < 200/µl so na voljo le maloštevilni podatki o varnosti zdravila (glejte povzetek glavnih značilnosti za peginterferon alfa-2a).
Preglednica 5 Prikazuje neželene učinke, ki so jih zabeležili pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje z ribavirinom in peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a.
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Pogostnost ni znana |
| ≥ 1/10 | ≥ 1/100 do< 1/10 | ≥ 1/1000do < 1/100 | ≥ 1/10.000 do< 1/1000 | < 1/10.000 | ||
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba zgornjih dihal, bronhitis, oralna kandidiaza, herpes simpleks | okužba spodnjih dihalnih poti, pljučnica, okužbe sečil, okužbe kože | endokarditis, vnetje zunanjega sluhovoda | |||
| Benigne, maligne in neopredeljenje novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | maligne jetrne novotvorbe | |||||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija, nevtropenijo | trombocitopenija, limfadenopatija | pancitopenija | aplastična anemija | čista aplazija rdečih krvnih celic | |
| Bolezni imunskega sistema | sarkaidoza, tiroiditis | anafilaksija, sistemski eritematozni lupus, revmatoidni artritis | idiopatična ali trombotična trombocitopeničn a purpura | zavrnitev jetrnega ali ledvičnega presadka, bolezen Vogt-Koyanagi-Harada | ||
| Bolezni endokrinega sistema | hipotiroidizem, hipertiroidizem | sladkorna bolezen | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | anoreksija | dehidracija | ||||
| Psihiatrične motnje | depresija, nespečnost | spremembe razpoloženja, čustvene motnje, anksioznost, agresija, živčnost, zmanjšana spolna sla | samomoriln e misli, halucinacije, jeza | samomor, psihotične motnje | manija, bipolarne motnje, morilske misli |
Preglednica 5: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, okuženih z virusom HCV, ki so prejemali ribavirin v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a.
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Pogostnost ni znana |
| ≥ 1/10 | ≥ 1/100 do< 1/10 | ≥ 1/1000do < 1/100 | ≥ 1/10.000 do< 1/1000 | < 1/10.000 | ||
| Bolezni živčevja | glavobol, omotica, zmanjšana koncentracij a | motnje spomina, sinkopa, šibkost, migrena, hipestezija, hiperestezija, parestezija, tremor, motnje okusa, nočne more, somnolenca | periferna nevropatija | koma, konvulzije, paraliza obraznih živcev | ||
| Očesne bolezni | zamegljen vid, očesne bolečine, vnetje očesa, kseroftalmija | mrežnična krvavitev | očesna nevropatija, edem papile vidnega živca, bolezen žil mrežnice, retinopatija, roženične razjede | izguba vida | resni odstop mrežnice | |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | vrtoglavica, ušesne bolečine | izguba sluha | ||||
| Srčne bolezni | tahikardija, palpitacije, periferni edem | miokardni infarkt, kongestivno srčno popuščanje, angina, supraventikularn a tahikardija, aritmija, atrijska fibrilacija, perikarditis | ||||
| Žilne bolezni | zardevanje | hipertenzija | možganske krvavitve | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalneg a prostora | dispneja, kašelj | dispneja ob naporu, epistaksa, nazofaringitis, kongestija sinusov, kongestija nosne sluznice, rinitis, vneto grlo | sopenje | intersticijski pnevmonitis s smrtnim izidom, pljučna embolija |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Pogostnost ni znana |
| ≥ 1/10 | ≥ 1/100 do< 1/10 | ≥ 1/1000do < 1/100 | ≥ 1/10.000 do< 1/1000 | < 1/10.000 | ||
| Bolezni prebavil | driska, slabost, trebušne bolečine | bruhanje, dispepsija, disfagija, razjede v ustih, krvavitve iz dlesni, glositis, stomatitis, napenjanje, zaprtje, suha usta | krvavitev v prebavilih, heilitis, gingivitis | peptična razjeda, pankreatitis | Ishemični kolitis, ulcerozni kolitis | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | poslabšano delovanje jeter | jetrna odpoved, holangitis, zamaščena jetra | ||||
| Bolezni kože in podkožja | alopecija, dermatitis, pruritus, suha koža | izpuščaj, povečano potenje, psoriaza, urtikarija, ekcem, kožne bolezni, preobčutljivostn e reakcije na svetlobo, nočno potenje | toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, angioedem, multiformni eritem | |||
| Mišično-skeletne motnje in motnje veznega tkiva | mialgija, artralgija | bolečine v hrbtu, artritis, mišična šibkost, bolečine v kosteh, bolečine v vratu, mišično-skeletne bolečine, mišični krči | miozitis | rabdomioliz a | ||
| Bolezni ledvic in sečil | ledvična odpoved, nefrotski sindrom | |||||
| Motnje reprodukcije in dojk | impotenca | |||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija, tresenje zaradi mrzlice, bolečina, astenija, utrujenost, reakcija na mestu injiciranja, razdražljivos t | bolečine v prsih, gripi podobna bolezen, splošno slabo počutje, letargija, vročinski oblivi, žeja | ||||
| Preiskave | zmanjšanje telesne mase |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Pogostnost ni znana |
| ≥ 1/10 | ≥ 1/100 do< 1/10 | ≥ 1/1000do < 1/100 | ≥ 1/10.000 do< 1/1000 | < 1/10.000 | ||
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | prevelik odmerek |
* Zabeleženo v pomarketinških izkušnjah
Laboratorijske vrednosti: V kliničnih preskušanjih ribavirina v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a je bilo mogoče anomalije laboratorijskih vrednosti uravnati s prilagoditvijo odmerka (glejte poglavje 4.2). Pri kombiniranem zdravljenju s peginterferonom alfa-2a in ribavirinom je imelo do 2 % bolnikov povišane vrednosti ALT, zaradi katerih je prišlo do prilagoditve odmerka ali prekinitve zdravljenja.
Hemoliza je toksični neželeni učinek zdravila, ki omejuje odmerek pri zdravljenju z ribavirinom. Pri bolnikih, ki so prejemali 48-tedensko zdravljenje s 1000/1200 mg ribavirina v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a, so pri 15 % bolnikov opazili znižanje vrednosti hemoglobina na < 10 g/dl, pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje v kombinaciji z interferonom alfa-2a, pa so to znižanje opazili pri 19 % bolnikov. Pri bolnikih, ki so 24 tednov prejemali 800 miligramov ribavirina v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a, so se vrednosti hemoglobina znižale na < 10 g/dl pri 3 % bolnikih. V večini primerov se je znižanje vrednosti hemoglobina pojavilo zgodaj v obdobju zdravljenja in se je stabiliziralo sočasno s kompenzacijskim povišanjem vrednosti retikulocitov.
Večina primerov anemije, levkopenije in trombocitopenije je bila blagih (1. stopnje po WHO). O laboratorijskih spremembah 2. stopnje po WHO so poročali za hemoglobin (4 % bolnikov), levkocite (24 % bolnikov) in trombocite (2 % bolnikov). Pri 24 % (216/887) in 5 % (41/887) bolnikov, ki so 48 tednov prejemali 1000/1200 miligramov ribavirina v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a, so poročali tudi o zmerni (absolutno število nevtrofilcev (ANC - absolute neutrophil count): 0,749‒0,5 x 109/l) in hujši (ANC: < 0,5 x 109/l) nevtropeniji.
Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali ribavirin v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a, so poročali o povišanju vrednosti sečne kisline in indirektnega bilirubina v povezavi s hemolizo, vendar so se te vrednosti povrnile na začetne vrednosti do konca četrtega tedna po koncu zdravljenja. V redkih primerih (2/755) je bilo to povezano s klinično manifestacijo (akutni protin).
Laboratorijske vrednosti pri bolnikih, sočasno okuženih z virusoma HIV in HCV
Četudi se je hematološka toksičnost v obliki nevtropenije, trombocitopenije in anemije pogosteje pojavljala pri bolnikih, ki so bili sočasno okuženi z virusoma HIV in HCV, so lahko pri večini teh bolnikov toksične učinke uravnali s prilagoditvijo odmerka in uporabo rastnih faktorjev. Zaradi njih je bila le redko potrebna predčasna ukinitev zdravljenja. O znižanju vrednosti ANC pod 500 celic/mm3 so poročali pri 13 % bolnikov, ki so prejemali monoterapijo s peginterferonom alfa-2a, in 11 % bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje. O zmanjšanju števila trombocitov pod 50.000/mm3 so poročali pri 10 % bolnikov, ki so prejemali monoterapijo s peginterferonom alfa-2a, in 8 % bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje. O anemiji (hemoglobin < 10 g/dl) so poročali pri
7 % bolnikov, ki so prejemali monoterapijo s peginterferonom alfa-2a, in 14 % bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na
Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Center za zastrupitve, Zaloška cesta 2, SI-1000 Ljubljana, Faks: + 386 (0)1 434 76 46, e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si.
V kliničnih preskušanjih niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja ribavirina. Pri osebah, ki so zaužile odmerek več kot štirikrat večji od največjega priporočenega odmerka, so poročali o hipokalciemiji in hipomagneziemiji. V mnogih od teh primerov je bil ribavirin dan intravensko (injiciran). Zaradi velikega volumna porazdelitve ribavirina večjih količin ribavirina ni mogoče učinkovito odstraniti iz telesa s hemodializo.
Farmakološke lastnosti - Ribavirin 600 mg
Farmakoterapevtska skupina: Nukleozidi in nukleotidi (razen zaviralcev reverzne transkriptaze), oznaka ATC: J05A B04.
Mehanizem delovanja: Ribavirin je sintetični nukleozidni analog, ki je pokazal aktivnost proti nekaterim virusom RNK in DNK in vitro. Mehanizem delovanja, prek katerega ribavirin v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a ali interferonom alfa-2a deluje proti virusu HCV, ni znan.
Vrednosti HCV-RNA se pri odzivnih bolnikih s hepatitisom C, ki so prejemali zdravljenje s 180 µg peginterferona alfa-2a, zmanjšujejo v dveh fazah. Prva faza zmanjšanja se pojavi 24 do 36 ur po prvem odmerku peginterferona alfa-2a, sledi pa ji druga faza zmanjšanja, ki pri bolnikih, ki dosežejo trajni odziv, traja naslednjih 4 do 16 tednov. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje s kombinacijo ribavirina in pegiliranega interferona alfa-2a ali inteferona alfa, ribavirin ni imel pomembnega vpliva na začetno virusno kinetiko v prvih 4 do 6 tednih.
Peroralne pripravke ribavirina v monoterapiji so proučevali v več kliničnih preskušanjih kot možnost zdravljenja kroničnega hepatitisa C. Izsledki teh raziskav so pokazali, da monoterapija z ribavirinom ni imela učinka na uničenje virusa hepatitisa (HCV-RNA) ali na izboljšanje jetrnega histološkega izvida po 6 do 12 mesecih zdravljenja in nadaljnjih 6 mesecih spremljanja bolnikov.
Klinična učinkovitost in varnost
Ribavirin v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a Napoved odzivnosti
Glejte preglednico 2 v poglavju 4.2.
Rezultati študije pri predhodno nezdravljenih bolnikih
Učinkovitost in varnost kombinacije ribavirina in peginterferona alfa-2a je bila ugotovljena v dveh ključnih študijah (NV15801 + NV15942), v katerih je sodelovalo skupno 2405 bolnikov. Študijsko populacijo so sestavljali predhodno z interferoni nezdravljeni bolniki s kroničnim hepatitisom C, z merljivo serumsko koncentracijo HCV RNA, s povečano koncentracijo ALT in z izvidom jetrne biopsije v skladu z diagnozo kroničnega hepatitisa. V študijo NR15961 so bili vključeni samo bolniki, sočasno okuženi z virusoma HIV in HCV (glejte preglednico 14). Pri teh bolnikih so poročali o stabilnem stanju bolezni HIV in povprečnem številu T celic CD4 približno 500 celic/µl.
V študiji NV15801 (zdravljenje je prejemalo 1121 bolnikov) so primerjali učinkovitost 48-tedenskega zdravljenja s peginterferonom alfa-2a (180 μg enkrat na teden) in ribavirinom (1000/1200 mg na dan) v primerjavi z monoterapijo s peginterferonom alfa-2a ali kombinirano terapijo z interferonom alfa-2b
in ribavirinom. Kombinacija peginterferona alfa-2a in ribavirina je bila znatno učinkovitejša kot kombinacija interferona alfa-2b in ribavirina ali monoterapija s peginterferonom alfa-2a.
V študiji NV15942 (zdravljenje je prejemalo 1284 bolnikov) so primerjali učinkovitost dveh trajanj zdravljenja (24 tednov in 48 tednov) in dveh odmerkov ribavirina (800 mg v primerjavi s 1000/1200 mg).
Za sheme zdravljenja, trajanje zdravljenja in rezultate študije za bolnike, okužene samo z virusom HCV, in bolnike, sočasno okužene z virusoma HIV in HCV, glejte preglednice 6, 7, 8 in 14. Po meritvah na testu HCV COBAS AMPLICOR™ različice 2.0 (meja detekcije 100 kopij/ml, enakovredno 50 i.e./ml) je bil virološki odziv opredeljen kot nezaznavna vrednost HCV-RNA in trajni odziv kot en negativni vzorec približno 6 mesecev po koncu zdravljenja.
Preglednica 6: Virološki odziv celotne populacije (vključno z bolniki z jetrno cirozo ali brez)
| Študija NV15942 | Študija NV15801 | ||
| Ribavirin 1000/1200 mginpeginterferon alfa-2a 180 mikrogramov | Ribavirin 1000/1200 mginpeginterferon alfa-2a 180 mikrogramov | Ribavirin 1000/1200 mgininterferon alfa-2b 3 milijone i.e. | |
| (N = 436)48 tednov | (N = 453)48 tednov | (N = 444)48 tednov | |
| Odziv ob koncu zdravljenja | 68 % | 69 % | 52 % |
| Celoten trajni odziv | 63 % | 54 %* | 45 %* |
*95 % IZ za razliko: Vrednost p 3 % do 16 % (pri stratificiranem Cochran-Mantel Haenszelovem testu) = 0,003
Virološki odzivi bolnikov, okuženih samo z virusom HCV, ki so prejemali kombinirano zdravljenje z ribavirinom in peginterferonom alfa-2a, v odnosu do genotipa in virusnega bremena pred zdravljenjem, so navedeni v preglednici 7, v povezavi z genotipom, virusnim bremenom pred zdravljenjem in hitrim virološkim odzivom v 4. tednu pa v preglednici 8. Rezultati študije NV15942 zagotavljajo utemeljitev za priporočene režime zdravljenja na osnovi genotipa, virusnega bremena na začetku zdravljenja ter virološkega odziva v 4. tednu (glejte preglednice 1, 7, in 8).
Na razliko med režimi zdravljenja v splošnem ni vplivala prisotnost/odsotnost jetrne ciroze; zato priporočila za zdravljenje za genotipe 1, 2 ali 3 niso odvisna od teh lastnosti ob začetku zdravljenja.
Preglednica 7: Trajni virološki odziv na osnovi genotipa in virusnega bremena pred
zdravljenjem po kombiniranem zdravljenju z ribavirinom in peginterferonom alfa-2a
| Študija NV15942 | Študija NV15801 | |||||
| Ribaviri n800 mg in PEG-IFN alfa-2a 180 μg24tednov | Ribavirin 1000/1200 mg in PEG-IFN alfa-2a 180 μg24 tednov | Ribavirin 800 mg in PEG-IFN alfa-2a 180 μg48 tednov | Ribavirin 1000/1200 mg in PEG-IFN alfa-2a 180 μg48 tednov | Ribavirin 1000/1200 mg in PEG-IFN alfa-2a 180 μg48 tednov | Ribavirin 1000/1200 mgin interferon alfa-2b3 milijone i.e.48 tednov | |
| Genoti | 29 % | 42 % | 41 % | 52 % | 45 % | 36 % |
| p 1 | (29/101) | (49/118)† | (102/250) | (142/271)*† | (134/298) | (103/285) |
| * | ||||||
| Nizko | 41 % | 52 % | 55 % | 65 % | 53 % | 44 % |
| virusno | (21/51) | (37/71) | (33/60) | (55/85) | (61/115) | (41/94) |
| breme | ||||||
| Visoko virusno breme | 16 % (8/50) | 26 % (12/47) | 36 % (69/190) | 47 % (87/186) | 40 % (73/182) | 33 % (62/189) |
| Genotip 2/3 | 84 %(81/96) | 81 %(117/144) | 79 %(78/99) | 80 %(123/153) | 71 %(100/140) | 61 %(88/145) |
| Nizko | 85 % | 83 % | 88 % | 77 % | 76 % | 65 % |
| virusno | (29/34) | (39/47) | (29/33) | (37/48) | (28/37) | (34/52) |
| breme | ||||||
| Visoko | 84 % | 80 % | 74 % | 82 % | 70 % | 58 % |
| virusno | (52/62) | (78/97) | (49/66) | (86/105) | (72/103) | (54/93) |
| breme | ||||||
| Genoti | 0 % | 67 % | 63 % | 82 % | 77 % | 45 % |
| p 4 | (0/5) | (8/12) | (5/8) | (9/11) | (10/13) | (5/11) |
Nizko virusno breme = ≤ 800.000 i.e./ml; visoko virusno breme = > 800.000 i.e./ml
*1000/1200 mg ribavirina + 180 μg peginterferona alfa-2a, 48 tednov v primerjavi z 800 mg ribavirina
+ 180 μg peginterferona alfa-2a, 48 tednov: Razmerje obetov (95 % IZ) = 1,52 (1,07 do 2,17); vrednost P (pri stratificiranem Cochran-Mantel Haenszelovem testu) = 0,020
†1000/1200 mg ribavirina + 180 μg peginterferona alfa-2a, 48 tednov v primerjavi z 1000/1200 mg ribavirina + 180 μg peginterferona alfa-2a, 24 tednov: Razmerje obetov (95 % IZ) = 2,12 (1,30 do 3,46); vrednost P (pri stratificiranem Cochran-Mantel Haenszelovem testu) = 0,002
V študijah NV15942 in ML17131 so preučevali možnost skrajšanja zdravljenja na 24 tednov pri bolnikih z genotipoma 1 in 4 na osnovi trajnega hitrega virološkega odziva pri bolnikih s hitrim virološkim odzivom v 4. tednu (glejte preglednico 8).
Preglednica 8: Trajni virološki odziv na osnovi hitrega virusnega odziva v 4. tednu za genotipa 1 in 4 po kombiniranem zdravljenju z ribavirinom in peginterferonom alfa-2a pri bolnikih, okuženih z virusom HCV
| Študija NV15942 | Študija ML17131 | ||
| Ribavirin 1000/1200 mgin peginterferon alfa-2a180 μg24 tednov | Ribavirin 1000/1200 mginpeginterferon alfa-2a180 μg48 tednov | Ribavirin 1000/1200 mginpeginterferon alfa-2a 180 μg24 tednov | |
| Genotip 1 z RVR | 90 % (28/31) | 92 % (47/51) | 77 % (59/77) |
| Nizko virusno breme | 93 % (25/27) | 96 % (26/27) | 80 % (52/65) |
| Visoko virusno breme | 75 % (3/4) | 88 % (21/24) | 58 % (7/12) |
| Genotip 1 brez RVR | 24 % (21/87) | 43 % (95/220) | - |
| Nizko virusno breme | 27 % (12/44) | 50 % (31/62) | - |
| Visoko virusno breme | 21 % (9/43) | 41 % (64/158) | - |
| Genotip 4 z RVR | (5/6) | (5/5) | 92 % (22/24) |
| Genotip 4 brez RVR | (3/6) | (4/6) | - |
Nizko virusno breme = ≤ 800.000 i.e./ml; visoko virusno breme = > 800.000 i.e./ml
RVR = hiter virološki odziv (nemerljiva/nezaznavna koncentracija HCV-RNA) v 4. tednu in nemerljiva koncentracija HCV-RNA v 24. tednu
Podatki, čeprav maloštevilni, so pokazali, da je lahko skrajšanje zdravljenja na 24 tednov povezano z večjim tveganjem za ponovitev bolezni (glejte preglednico 9).
Preglednica 9: Ponovitev bolezni ob koncu zdravljenja pri populaciji s hitrim virološkim odzivom
| Študija NV15942 | Študija NV15801 | ||
| Ribavirin 1000/1200 mginpeginterferon alfa-2a180 μg24 tednov | Ribavirin 1000/1200 mginpeginterferon alfa-2a180 μg48 tednov | Ribavirin 1000/1200 mginpeginterferon alfa-2a180 μg48 tednov | |
| Genotip 1 z RVR | 6,7 % (2/30) | 4,3 % (2/47) | 0 % (0/24) |
| Nizko virusnobreme | 3,8 % (1/26) | 0 % (0/25) | 0 % (0/17) |
| Visoko virusnobreme | 25 % (1/4) | 9,1 % (2/22) | 0 % (0/7) |
| Genotip 4 z RVR | (0/5) | (0/5) | 0 % (0/4) |
V študiji NV17317 so preučevali možnost skrajšanja zdravljenja na 16 tednov pri bolnikih z genotipom 2 ali 3 na osnovi trajnega hitrega virološkega odziva pri bolnikih s hitrim virološkim odzivom do 4. tedna (glejte preglednico 10).
V študiji NV17317 z bolniki, okuženimi z virusnim genotipom 2 ali 3, so vsi bolniki 16 ali 24 tednov prejemali 180 μg peginterferona alfa-2a subkutano, enkrat na teden, in 800 mg ribavirina. 16-tedensko zdravljenje je povzročilo nižji trajni virusni odziv (65 %) kot 24-tedensko zdravljenje (76 %) (p < 0,0001).
V retrospektivni analizi podskupine so preučevali tudi trajni virološki odziv po 16 tednih zdravljenja in 24 tednih zdravljenja, ki so ga do 4. tedna dosegli bolniki z negativnim izvidom na HCV-RNA in nizkim začetnim virusnim bremenom (glejte preglednico 10).
Preglednica 10: Pregled trajnega virološkega odziva na osnovi hitrega virološkega odziva do 4. tedna za genotip 2 ali 3 po kombiniranem zdravljenju z ribavirinom in peginterferonom alfa-2a pri bolnikih, okuženih z virusom HCV
| Študija NV17317 | ||||
| Ribavirin 800 mg in peginterferon alfa-2a 180 μg16 tednov | Ribavirin 800 mg in peginterferon alfa-2a 180 μg24 tednov | Razlika v zdravljenju (95 % IZ) | ||
| Genotip 2 ali 3 | 65 % | 76 % | −10,6 % | |
| (443/679) | (478/630) | (−15,5 %; | ||
| −0,06 %) | ||||
| Genotip 2 ali 3 z | 82 % | 90 % | −8,2 % | P = 0,0006 |
| RVR | (378/461) | (370/410) | (−12,8 %; | |
| −3,7 %) | ||||
| Nizko virusno | 89 % | 94 % | −5,4 % | |
| breme | (147/166) | (141/150) | (−12 %; 0,9 %) | |
| Visoko virusno | 78 % | 88 % | −9,7 % | P = 0,002 |
| breme | (231/295) | (229/260) | (−15,9 %; | |
| −3,6 %) | ||||
Nizko virusno breme = ≤ 800.000 i.e./ml na začetku Visoko virusno breme = > 800.000 i.e./ml na začetku
RVR = hiter virološki odziv (negativni izvid na HCV-RNA) do 4. tedna
Trenutno ni znano, ali pri skrajšanju zdravljenja na 16 tednov visoki odmerek ribavirina (npr. 1000/1200 mg/dan glede na telesno maso) povzroči višje stopnje trajnega virološkega odziva kot odmerek 800 mg/dan.
Podatki so pokazali, da je skrajšanje zdravljenja na 16 tednov povezano z večjim tveganjem za ponovitev bolezni (glejte preglednico 11).
Preglednica 11: Ponovitev bolezni po koncu zdravljenja pri bolnikih z genotipom 2 ali 3 s hitrim virološkim odzivom
| Študija NV17317 | ||||
| Ribavirin 800 mg in peginterferon alfa-2a 180 μg16 tednov | Ribavirin 800 mg in peginterferon alfa-2a 180 μg24 tednov | Razlika v zdravljenju (95 % IZ) | Vrednost P | |
| Genotip 2 ali 3 z | 15 % | 6 % | 9,3 % | P < 0,0001 |
| RVR | (67/439) | (23/386) | (5,2 %; 13,6 %) | |
| Nizko virusno | 6 % | 1 % | 5 % | P = 0,04 |
| breme | (10/155) | (2/141) | (0,6 %; 10,3 %) | |
| Visoko virusno | 20 % | 9 % | 11,5 % | P = 0,0002 |
| breme | (57/284) | (21/245) | (5,6 %; 17,4 %) | |
Kronični hepatitis C pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali
V študiji MV17150 so bili bolniki, ki se na prejšnje zdravljenje s pegiliranim interferonom alfa-2b in z ribavirinom niso odzvali, randomizirani v štiri različne sheme zdravljenja:
-
peginterferon alfa-2a v odmerku 360 µg/teden 12 tednov, čemur je sledil odmerek 180 µg/teden nadaljnjih 60 tednov
-
peginterferon alfa-2a v odmerku 360 µg/teden 12 tednov, čemur je sledil odmerek 180 µg/teden nadaljnjih 36 tednov
-
peginterferon alfa-2a v odmerku 180 µg/week 72 tednov
-
peginterferon alfa-2a v odmerku 180 µg/week 48 tednov
Vsi bolniki so v kombinaciji s peginterferonom alfa-2a prejemali tudi ribavirin (1000 ali 1200 mg/dan). Po končanem zdravljenju so bolnike iz vseh skupin spremljali še 24 tednov.
Multipla regresija in skupna analiza skupin, s katerimi so ocenjevali vpliv trajanja zdravljenja in uporabo indukcijskega odmerjanja, so jasno pokazale, da je 72-tedensko trajanje zdravljenja primarno gonilo za dosego trajnega virološkega odziva. Razlike v trajnem virološkem odzivu glede na trajanje zdravljenja, demografijo in najboljši odziv na prejšnje zdravljenje so prikazane v preglednici 12.
Preglednica 12: Virološki odziv v 12. tednu (VO) in trajni virološki odziv (TVO) pri bolnikih, ki so imeli virološki odziv v 12. tednu po kombiniranem zdravljenju z ribavirinom peginterferona alfa-2a. Zdravili so bolnike, ki se na prejšnje zdravljenje s peginterferonom alfa-2b in ribavirinom niso odzvali
| Ribavirin | Ribavirin | Ribavirin | |
| 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | 1000/1200 mg | |
| In peginterferonalfa-2a | in peginterferon alfa-2a | in peginterferon alfa-2a | |
| 360/180 ali 180 μg | 360/180 ali 180 μg | 360/180 ali 180 μg | |
| 72 ali 48 tednov | 72 tednov | 48 tednov | |
| (N = 942) | (N = 473) | (N = 469) | |
| Bolniki z virološkimodzivom v 12. tednua | Trajni virološki odzivpri bolnikih z virološkim odzivom v12. tednu b | Trajni virološki odzivpri bolnikih z virološkim odzivom v12. tednu b | |
| (N = 876) | (N = 100) | (N = 57) | |
| Skupno | 18 % (157/876) | 57 % (57/100) | 35 % (20/57) |
| Nizko virusno breme | 35 % (56/159) | 63 % (22/35) | 38 % (8/21) |
| Visoko virusno breme | 14 % (97/686) | 54 % (34/63) | 32 % (11/34) |
| Genotip 1/4 | 17 % (140/846) | 55 % (52/94) | 35 % (16/46) |
| Nizko virusno breme | 35 % (54/154) | 63 % (22/35) | 37 % (7/19) |
| Visoko virusno breme | 13 % (84/663) | 52 % (30/58) | 35 % (9/26) |
| Genotip 2/3 | 58 % (15/26) | (4/5) | (3/10) |
| Nizko virusno breme | (2/5) | - | (1/2) |
| Visoko virusno breme | (11/19) | (3/4) | (1/7) |
| Stanje ciroze | |||
| Ciroza | 8 % (19/239) | (6/13) | (3/6) |
| Brez ciroze | 22 % (137/633) | 59 % (51/87) | 34 % (17/50) |
| Najboljši odziv medprejšnjim zdravljenjem | |||
| ≥ 2 log10 znižanje HCV RNA | 28 % (34/121) | 68 % (15/22) | (6/12) |
| < 2 log10 znižanje HCV RNA | 12 % (39/323) | 64 % (16/25) | (5/14) |
| Brez najboljšegaprejšnjega odziva | 19 % (84/432) | 49 % (26/53) | 29 % (9/31) |
Visoko virusno breme = > 800.000 i.e./ml, nizko virusno breme = ≤ 800.000 i.e./ml.
a Bolniki, ki so virusno supresijo (nemerljiva koncentracija HCV RNA, < 50 i.e/ml) dosegli v 12. tednu, so vključeni v skupino z virološkim odzivom pri 12. tednu. Bolniki brez rezultata na HCV RNA v 12. tednu v analizo niso bili vključeni.
b Bolniki, ki so virusno supresijo dosegli v 12. tednu, vendar nimajo rezultata na HCV RNA po koncu spremljevalnega obdobja, so upoštevani kot bolniki brez odziva.
V študiji HALT-C so bolniki s kroničnim hepatitisom C in napredovalo fibrozo ali cirozo, ki se niso odzvali na prejšnje samostojno zdravljenje z interferonom alfa ali pegiliranim interferonom alfa oziroma zdravljenje v kombinaciji z ribavirinom, zdravili s peginterferonom alfa-2a v odmerku
180 mcg/teden in ribavirinom v odmerku 1000/1200 mg dnevno. Bolniki, ki so nezaznavno količino HCV RNA dosegli po 20. tednih zdravljenja, so nadalje prejemali kombinirano zdravljenje s peginterferonom alfa-2a in ribavirinom skupno 48 tednov in so bili nato spremljani dodatnih 24 tednov po zaključku zdravljenja. Verjetnost trajnega virološkega odziva je bila različna glede na prejšnjo shemo zdravljenja (glejte preglednico 13).
Preglednica 13: Trajni virološki odziv v študiji HALT-C glede na prejšnjo shemo zdravljenja pri bolnikih, ki se na prejšnje zdravljenje niso odzvali.
| Prejšnje zdravljenje | Ribavirin 1000/1200 mgin peginterferon alfa-2a 180 μg 48 tednov |
| Interferon | 27 % (70/255) |
| Pegilirani interferon | 34 % (13/38) |
| Interferon in ribavirin | 13 % (90/692) |
| Pegilirani interferon in ribavirin | 11 % (7/61) |
Bolniki, okuženi z virusom HCV, z normalnimi vrednostmi ALT
V študiji NR16071 so bolnike, okužene z virusom HCV, z normalnimi vrednostmi ALT randomizirali tako, da so v eni skupini 24 ali 48 tednov prejemali 180 mikrogramov peginterferona alfa-2a na teden in 800 miligramov ribavirina na dan, čemur je sledilo 24-tedensko obdobje spremljanja brez zdravljenja. Druga skupina pa v 72-tedenskem obdobju zdravljenja ni prejemala. Trajni virološki odziv v obeh terapevtskih krakih te študije je bil podoben pripadajočima terapevtskima krakoma iz študije NV15942.
Otroci in mladostniki
V študiji CHIPS (mednarodni študiji pri otrocih s kroničnim hepatitisom C), ki jo je sponzoriral raziskovalec, je 65 otrok in mladostnikov (od 6 do 18 let) s kronično okužbo z virusom HCV 24 tednov (genotipa 2 in 3) ali 48 tednov (drugi genotipi) prejemalo peginterferon alfa-2a v odmerku 100 mikrogramov/m2 sc enkrat na teden in ribavirin v odmerku 15 mg/kg/dan. Predhodni in omejeni podatki o varnosti niso pokazali pomembnega odstopanja od znanega varnostnega profila kombiniranega zdravljenja pri odraslih s kronični okužbo z virusom HCV, vendar, kar je pomembneje, o potencialnem vplivu na rast niso poročali. Rezultati učinkovitosti so bili podobni rezultatom, o katerih so poročali pri odraslih.
Bolniki s sočasno okužbo z virusoma HIV in HCV
Virološki odzivi v odvisnosti od genotipa in virusnega bremena pred zdravljenjem po kombiniranem zdravljenju z ribavirinom in peginterferonom alfa-2a pri bolnikih, sočasno okuženih z virusoma HIV in HCV, so povzeti v preglednici 14.
| Študija NR15961 | |||
| Interferon alfa-2a 3 milijone i.e.inribavirin 800 mg48 tednov | Peginterferon alfa-2a 180 μgin placebo 48 tednov | Peginterferon alfa-2a 180 μginribavirin 800 mg48 tednov | |
| Vsi bolniki | 12 % (33/285)* | 20 % (58/286)* | 40 % (116/289)* |
| Genotip 1 | 7 % (12/171) | 14 % (24/175) | 29 % (51/176) |
| Nizko virusno breme | 19 % (8/42) | 38 % (17/45) | 61 % (28/46) |
| Visoko virusnobreme | 3 % (4/129) | 5 % (7/130) | 18 % (23/130) |
| Genotip 2/3 | 20 % (18/89) | 36 % (32/90) | 62 % (59/95) |
| Nizko virusno | 27 % (8/30) | 38 % (9/24) | 61 % (17/28) |
Preglednica 14: Trajni virološki odziv v odvisnosti od genotipa in virusnega bremena pred zdravljenjem po kombiniranem zdravljenju z ribavirinom in peginterferonom alfa-2a pri bolnikih, sočasno okuženih z virusoma HIV in HCV
| breme | |||
| Visoko virusno breme | 17 % (10/59) | 35 % (23/66) | 63 % (42/67) |
Nizko virusno breme = ≤ 800.000 i.e./ml; visoko virusno breme = > 800.000 i.e./ml
-
180 μg peginterferona alfa-2a in 800 mg ribavirina v primerjavi s 3 milijone i.e. interferona alfa-2a in 800 mg ribavirina: Razmerje obetov (95 % IZ) = 5,40 (3,42 do 8,54); vrednost P (pri stratificiranem Cochran-Mantel Haenszelovem testu) = < 0,0001
-
180 μg peginterferona alfa-2a in 800 mg ribavirina v primerjavi s 180 μg peginterferona alfa-2a: Razmerje obetov (95 % IZ) = 2,89 (1,93 do 4,32); vrednost P (pri stratificiranem Cochran-Mantel Haenszelovem testu) = < 0,0001
-
3 milijone i.e. interferona alfa-2a in 800 mg ribavirina v primerjavi s 180 μg peginterferona alfa-2a: Razmerje obetov (95 % IZ) = 0,53 (0,33 do 0,85); vrednost P (pri stratificiranem Cochran-Mantel Haenszelovem testu) = < 0,0084
Nadaljnja študija (NV18209) pri bolnikih, sočasno okuženih z virusoma HCV genotipa 1 in HIV, je primerjala zdravljenje s 180 µg peginterferona alfa-2a na teden in 800 mg ali 1000 mg ribavirina
(< 75 kg/1200 mg (≥ 75 kg)) dnevno 48 tednov. Študija ni bila zasnovana, da bi obravnavala učinkovitost. Varnostna profila pri obeh skupinah z ribavirinom sta bila skladna z znanim varnostnim profilom zdravljenja s kombinacijo peginterferona alfa-2a in ribavirinom. Med profiloma prav tako niso opazili bistvenih razlik, razen manjšega povečanja anemije v skupini z visokimi odmerki ribavirina.
Ribavirin v kombinaciji z interferonom alfa-2a
V kliničnih preskušanjih so primerjali terapevtsko učinkovitost interferona alfa-2a samega in v kombinaciji s peroralnim ribavirinom pri predhodno nezdravljenih bolnikih in bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila, ki so imeli virološko, biokemično in histološko potrjen kronični hepatitis C. Šest mesecev po koncu zdravljenja so ocenili trajni biokemični in virološki odziv ter histološko izboljšanje.
Pri bolnikih, pri katerih se je bolezen ponovila, so zabeležili statistično pomembno desetkratno povečanje (s 4 % na 43 %; p < 0,01) trajnega virološkega in biokemičnega odziva (M23136; N = 99). Ta koristen učinek kombiniranega zdravljenja se je odražal tudi v stopnjah odziva glede na genotip HCV ali virološke breme na začetku zdravljenja. V krakih kombiniranega zdravljenja in monoterapije z interferonom so bili odstotki trajnega odziva pri bolnikih s HCV genotipa 1 28 % v primerjavi z
0 %, pri ostalih genotipih pa 58 % v primerjavi z 8 %. Kombinirano zdravljenje potrjuje tudi histološko izboljšanje. Manjše objavljene študije pri predhodno nezdravljenih bolnikih (N = 40) so poročale o podpornih pozitivnih izsledkih (monoterapija v primerjavi s kombiniranim zdravljenjem; 6 % v primerjavi z 48 %, p < 0,04) pri uporabi interferona alfa-2a (3 milijone i.e. trikrat na teden) z ribavirinom.
Ribavirin se hitro absorbira po peroralni uporabi enkratnega odmerka (mediani Tmax = 1−2 uri). Povprečni končni razpolovni čas ribavirina po enkratnem odmerku ribavirina traja od 140 do 160 ur. Podatki o ribavirinu iz literature kažejo, da je absorpcija ribavirina obsežna, približno 10 % radioaktivno označenega odmerka pa se izloči z blatom. Kljub temu je absolutna biološka uporabnost zdravila približno 45 % do 65 %, verjetno zaradi presnove pri prvem prehodu skozi jetra. Po enkratnih odmerkih od 200 do 1200 miligramov ribavirina je odvisnost AUCtf od odmerka linearna. Po enkratnih odmerkih 600 miligramov ribavirina je povprečni navidezni peroralni očistek ribavirina od 22 do 29 litrov/uro. Po uporabi ribavirina je volumen porazdelitve približno 4500 litrov. Ribavirin se ne veže na plazemske beljakovine.
Za ribavirin so dokazali veliko inter- in intraindividualno farmakokinetično variabilnost po enkratnem peroralnem odmerku (variabilnost pri posamezniku je bila približno ≤ 25 % tako za AUC kot za Cmax). To je lahko posledica obsežne presnove pri prvem prehodu skozi jetra in porazdelitve v okviru krvnega prostora in iz njega.
Prehajanje ribavirina v neplazemskih prostorih so najobsežneje proučevali na rdečih krvnih celicah in ugotovili, da poteka predvsem preko ekvilibrativnega nukleozidnega prenašalca tipa es. Ta vrsta prenašalca je prisotna na skoraj vseh vrstah celic in je morda odgovorna za velik porazdelitveni volumen ribavirina. Razmerje koncentracij ribavirina v polni krvi v primerjavi s plazmo je približno 60 proti 1; prebitek ribavirina v polni krvi pa je v obliki ribavirinskih nukleotidov, sekvestriranih v eritrocitih.
Ribavirin ima dve presnovni poti: 1) reverzibilno fosforilacijsko pot ter; 2) razgradno pot, ki obsega deribozilacijo in amidno hidrolizo in tvori triazolski karboksikislinski presnovek. Tako ribavirin kot njegovi triazolski karboksamidni in triazolski karboksikislinski presnovki se izločajo tudi skozi ledvica.
Po podatkih iz literature se po večkratnem odmerjanju ribavirin obsežno kopiči v plazmi, pri čemer je vrednost AUC12 ur po večkratnem odmerjanju šestkrat večja kot po enkratnem odmerjanju. Po peroralnem odmerjanju ribavirina 600 mg dvakrat na dan je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo v približno 4 tednih; povprečna plazemska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je bila približno 2200 ng/ml. Po prekinitvi odmerjanja je bila razpolovna doba približno 300 ur, kar je verjetno odraz počasnega izločanja zdravila iz neplazemskih prostorov.
Učinek hrane: Biološka uporabnost enkratnega peroralnega odmerka ribavirina 600 mg se je povečala ob sočasnem zaužitju zdravila z zelo mastnim obrokom. Parametra izpostavljenosti ribavirina AUC(0-192h) in Cmax sta se povečala za 42 % oz. 66 %, če je bil ribavirin zaužit z zelo mastnim zajtrkom v primerjavi z jemanjem na tešče. Klinični pomen izsledkov te študije z enkratnim odmerkom ni znan. Izpostavljenost ribavirina po več odmerkih, vzetih s hrano, je bila primerljiva pri bolnikih, ki so prejemali peginterferon alfa-2a in ribavirin, in bolnikih, ki so prejemali interferon alfa-b in ribavirin. Za doseganje kar najbolj optimalne plazemske koncentracije je ribavirin najbolje jemati sočasno s hrano.
Delovanje ledvic: Navidezni očistek ribavirina se zniža pri bolnikih z očistkom kreatinina ≤ 50 ml/min, vključno z bolniki s končno ledvično odpovedjo na kronični hemodializi, s približno 30 % nižjimi vrednostmi, kot pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo. V manjši študiji pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvic (očistkom kreatinina ≤ 50 ml/min), ki so prejemali zmanjšane dnevne odmerke 600 mg in 400 mg ribavirina, je bila plazemska izpostavljenost ribavirinu (AUC) višja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistkom kreatinina > 80 ml/min), ki so prejemali standardni odmerek ribavirina. Bolniki s končno ledvično okvaro na kronični hemodializi, ki so prejemali 200 mg ribavirina dnevno, so kazali povprečno izpostavljenost ribavirinu (AUC) približno 80 % vrednosti, ugotovljene pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, ki so prejemali standardni dnevni odmerek ribavirina 1000/1200 mg. Ribavirin se iz plazme odstranjuje s hemodializo z ekstrakcijskim deležem približno 50 %, vendar se zaradi velikega volumna distribucije ribavirina, pomembne količine ribavirina s hemodializo iz telesa ne odstranijo učinkovito. Pri bolnikih z zmerno do hudo okvaro ledvic, ki so prejemali odmerke, ocenjene v tej študiji, so poročali o povišanih stopnjah neželenih učinkov zdravila. Čeprav bi bilo treba pri bolnikih s pomembno okvaro ledvic odmerek ribavirina zmanjšati, o varnostni in učinkovitosti ribavirina pri teh bolnikih ni zadostnih podatkov, ki bi podpirali specifična priporočila za prilagajanje odmerka (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Delovanje jeter: Pri bolnikih z blagim, zmernim ali hudim poslabšanjem delovanja jeter (A, B ali C po Child-Pughu) je farmakokinetika enkratnih odmerkov ribavirina podobna kot pri normalnih preiskovancih iz kontrolne skupine.
Uporaba pri bolnikih, starejših od 65 let: Specifičnih farmakokinetičnih ocen pri starostnikih niso opravljali, vendar v objavljeni populacijski farmakokinetični študiji starost ni bila ključni dejavnik kinetike ribavirina − odločilni dejavnik je delovanje ledvic.
Bolniki, mlajši od 18 let: Farmakokinetičnih lastnosti ribavirina pri bolnikih, mlajših od 18 let, še niso v celoti ovrednotili. Ribavirin v kombinaciji s peginterferonom alfa-2 ali interferonom alfa-2a je indiciran za zdravljenje kroničnega hepatitisa C samo pri bolnikih, starih 18 let ali več.
Populacijska farmakokinetika: Populacijska farmakokinetična analiza je bila opravljena z uporabo vrednosti plazemskih koncentracij iz petih kliničnih preskušanj. Čeprav sta bili v modelu očistka statistično pomembni sospremenljivki telesna masa in rasa, je bil klinično pomemben samo učinek telesne mase. Očistek se je povečeval kot funkcija telesne mase in naj bi nihal od 17,7 l/h do 24,8 l/h v razponu mase od 44 kg do 155 kg. Očistek kreatinina (tudi če samo 34 ml/min) ni vplival na očistek ribavirina.
Prenos v semensko tekočino: Raziskovali so prenašanje ribavirina v semensko tekočino. Koncentracije ribavirina v semenski tekočini so približno dvakrat višje od koncentracij v serumu. Kljub temu so ugotovili, da je bila sistemska izpostavljenost partnerke po spolnem odnosu s partnerjem, ki se zdravi, zelo omejena, v primerjavi s terapevstkimi koncentracijami ribavirina v plazmi.
Farmacevtski podatki - Ribavirin 600 mg
Jedro tablete mikrokristalna celuloza laktoza monohidrat
premreženi natrijev karmezolat povidon
magnezijev stearat
Filmska obloga polivinilalkohol titanov dioksid (E171) makrogol 3350 smukec
indigotin (E132) – 200 mg
brilijantno modro FCF (E133) – 400 mg brilijantno modro FCF (E133) – 600 mg karnauba vosek
Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev. Steklenico shranjujte tesno zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago.
Filmsko obložene tablete zdravila Ribavirin AbbVie so pakirane v plastenko iz polietilena visoke gostote (HDPE), ki je zaprta z za otroke varnim (CR) polipropilenskim (PP) navojnim pokrovčkom.
Tablete jakosti 200 mg so na voljo v pakiranju po 168 filmsko obloženih tablet. Tablete jakosti 400 mg so na voljo v pakiranju po 56 filmsko obloženih tablet. Tablete jakosti 600 mg so na voljo v pakiranju po 56 filmsko obloženih tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.