Drobanos 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Rak dojke

Drobanos je v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom indiciran za dopolnilno zdravljenje bolnic z operabilnim rakom dojke s pozitivnimi ali negativnimi bezgavkami.

Pri bolnicah z operabilnim rakom dojke z negativnimi bezgavkami mora biti dopolnilno zdravljenje omejeno na bolnice, primerne za prejemanje kemoterapije v skladu z mednarodno sprejetimi merili za primarno zdravljenje zgodnjega raka dojke (glejte poglavje 5.1).

Drobanos v kombinaciji z doksorubicinom je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, ki zaradi te bolezni še niso prejemale citotoksičnega zdravljenja.

Drobanos v monoterapiji je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke, pri katerih predhodno citotoksično zdravljenje ni bilo uspešno. Predhodna kemoterapija mora vključevati antraciklin ali alkilirajočo učinkovino.

Drobanos je indiciran v kombinaciji s trastuzumabom za zdravljenje bolnic z metastatskim rakom dojke, katerih tumorji imajo čezmerno izražen HER2 in ki predhodno niso bile zdravljene s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

Drobanos v kombinaciji s kapecitabinom je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke po neuspešni citotoksični kemoterapiji. Predhodna kemoterapija bi morala vključevati antraciklin.

Nedrobnocelični pljučni rak

1

Drobanos je indiciran za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, pri katerih predhodna kemoterapija ni bila uspešna.

Drobanos v kombinaciji s cisplatinom je indiciran za zdravljenje kirurško neodstranljivega, lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka pri bolnikih, ki zaradi te bolezni še niso prejemali kemoterapije.

Rak prostate

Drobanos je v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim hormonsko neodzivnim rakom prostate.

Adenokarcinom želodca

Drobanos je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za zdravljenje bolnikov z metastatskim adenokarcinomom želodca, vključno z adenokarcinomom na gastroezofagealnem prehodu, ki predhodno še niso bili zdravljeni s kemoterapijo za metastatsko bolezen.

Rak glave in vratu

Drobanos je v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom indiciran za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ploščatoceličnim karcinomom glave in vratu.

Docetaksel se sme uporabljati le v specializiranih enotah za citotoksično kemoterapijo in samo pod nadzorom zdravnika, izkušenega na področju onkološke kemoterapije (glejte poglavje 6.6).

Priporočeno odmerjanje

Pri zdravljenju raka dojke, nedrobnoceličnega pljučnega raka, raka želodca ter raka glave in vratu lahko kot premedikacijo dajemo peroralne kortikosteroide, kot je deksametazon 16 mg na dan (npr. 8 mg dvakrat dnevno) v trajanju treh dni, in sicer z začetkom 1 dan pred aplikacijo docetaksela, razen v primeru kontraindikacij (glejte poglavje 4.4). Profilaktični G-CSF (granulocitne kolonije spodbujajoči dejavnik) se lahko uporabi za zmanjšanje tveganja hematološke toksičnosti.

Pri zdravljenju raka prostate je v primeru sočasne uporabe prednizona ali prednizolona priporočena premedikacija s peroralnim deksametazonom 8 mg, 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (glejte poglavje 4.4).

Docetaksel apliciramo v obliki enourne infuzije vsake tri tedne.

Rak dojke

Pri dopolnilnem zdravljenju operabilnega raka dojke s pozitivnimi in negativnimi bezgavkami je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m², apliciran eno uro po doksorubicinu 50 mg/m² in ciklofosfamidu 500 mg/m² vsake tri tedne v 6 ciklih (TAC režim) (glejte tudi Prilagajanje odmerka med zdravljenjem).

Za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke je priporočeni odmerek zdravila Drobanos v monoterapiji 100 mg/m². Kot zdravljenje prvega izbora se docetaksel 75 mg/m² daje v kombinaciji z doksorubicinom (50 mg/m²).

V kombinaciji s trastuzumabom je priporočeni odmerek docetaksela 100 mg/m² vsake tri tedne, s tedensko aplikacijo trastuzumaba. V osrednji raziskavi so s prvo infuzijo docetaksela začeli dan po prvem odmerku trastuzumaba. Nadaljnje odmerke docetaksela so aplicirali takoj po zaključku infuzije

trastuzumaba, če so bolniki predhodni odmerek trastuzumaba dobro prenašali. Za odmerjanje in dajanje trastuzumaba, prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

V kombinaciji s kapecitabinom je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m² na tri tedne, kombiniran s kapecitabinom 1.250 mg/m² dvakrat na dan (v 30 minutah po obroku) 2 tedna, čemur sledi enotedenski premor. Za izračun odmerka kapecitabina glede na telesno površino glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Nedrobnocelični pljučni rak

Pri bolnikih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, je priporočena shema odmerjanja docetaksela v odmerku 75 mg/m², ki mu takoj sledi cisplatin v odmerku 75 mg/m², apliciran v 30–60 minutah. Za zdravljenje po neuspešni predhodni na platini temelječi kemoterapiji je priporočeni odmerek 75 mg/m² v monoterapiji.

Rak prostate

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m². Neprekinjeno dajemo prednizon ali prednizolon v odmerku 5 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 5.1).

Adenokarcinom želodca

Priporočeni odmerek docetaksela je 75 mg/m² v obliki enourne infuzije, ki mu sledi cisplatin 75 mg/m² v obliki eno- do triurne infuzije (oboje samo 1 dan); temu sledi 5-fluorouracil 750 mg/m² na dan v obliki 24-urne stalne infuzije 5 dni, z začetkom ob koncu infuzije cisplatina. Terapija se ponavlja na tri tedne. Pred aplikacijo cisplatina morajo bolniki prejeti premedikacijo z antiemetiki in ustrezno hidracijo. Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke je treba profilaktično uporabiti G-CSF (glejte tudi Prilagajanje odmerjanja med zdravljenjem).

Rak glave in vratu

Bolniki morajo dobiti premedikacijo z antiemetiki in primerno hidracijo (pred in po dajanju cisplatina). Za zmanjšanje tveganja za hematološke toksične učinke se lahko profilaktično uporabi G-CSF. Vsi bolniki v krakih raziskav TAX 323 in TAX 324, ki so prejemali docetaksel, so profilaktično prejemali antibiotike.

Indukcijska kemoterapija s sledečo radioterapijo (TAX 323)

Za indukcijsko zdravljenje neoperabilnega lokalno napredovalega ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu (SCCHN – squamous cell carcinoma of the head and neck), je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m² v obliki enourne infuzije, ki ji v prvem dnevu zdravljenja sledi cisplatin 75 mg/m² v obliki enourne infuzije, temu pa sledi 5-fluorouracil v obliki neprekinjene infuzije v odmerku 750 mg/m² na dan pet dni. Ta terapevtska shema se uporablja vsake 3 tedne v 4 ciklusih. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti radioterapijo.

Indukcijska kemoterapija s sledečo kemoradioterapija (TAX 324)

Za indukcijsko zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim (če je kirurško neodstranljiv, če je verjetnost kirurške ozdravitve majhna ali pri stremenju k ohranitvi organa) ploščatoceličnim karcinomom glave in vratu (SCCHN) je priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m² v obliki enourne intravenske infuzije 1. dan, ki mu sledi cisplatin 100 mg/m² v 30-minutni do 3-urni infuziji in nato stalna intravenska infuzija 5-fluorouracila 1000 mg/m²/dan od 1. do 4. dneva. Ta shema zdravljenja se uporablja vsake 3 tedne v 3 ciklusih. Po kemoterapiji morajo bolniki prejeti še kemoradioterapijo.

Za spremembe odmerkov cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Prilagajanje odmerka med zdravljenjem

Splošno

Docetaksel je treba aplicirati, ko je število nevtrofilcev ≥ 1.500 celic/mm³.

Pri bolnikih, pri katerih so se med zdravljenjem z docetakselom pojavili febrilna nevtropenija, zmanjšanje števila nevtrofilcev na < 500 celic/mm³ za več kot en teden, hude ali kumulativne kožne reakcije ali huda periferna nevropatija, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 100 mg/m² na 75 mg/m² oz. s 75 na 60 mg/m². Če se pri bolniku te reakcije pojavljajo tudi pri odmerku 60 mg/m², je treba zdravljenje prekiniti.

Dopolnilno zdravljenje raka dojke

Pri bolnicah, ki prejemajo dopolnilno zdravljenje raka dojke z docetakselom, doksorubicimom in ciklofosfamidom (TAC), pride v poštev profilaksa z G-CSF. Bolnicam, pri katerih se pojavi febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela v vseh nadaljnjih ciklusih zmanjšati na 60 mg/m2 (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Bolnicam, pri katerih se razvije stomatitis 3. ali 4. stopnje, moramo odmerek zmanjšati na 60 mg/m².

Sočasno zdravljenje s cisplatinom

Bolnikom, ki uvodoma prejemajo docetaksel v odmerku 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in so imeli v predhodnem ciklusu zdravljenja najmanjše število trombocitov < 25.000 celic/mm³, bolnikom, pri katerih se pojavi febrilna nevtropenija, in bolnikom z resnimi nehematološkimi toksičnimi učinki je treba odmerek docetaksela v naslednjih ciklusih zmanjšati na 65 mg/m². Za prilagoditve odmerjanja cisplatina glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Sočasno zdravljenje s kapecitabinom

• Za prilagoditve odmerka kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

• Pri bolnikih, pri katerih se prvič pojavijo toksični učinki 2. stopnje, ki trajajo še v času naslednjega zdravljenja z docetakselom/kapecitabinom, zdravljenje preložite, dokler se toksični učinki ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1 ter znova uporabite 100 % izvirnega odmerka.

• Pri bolnikih, pri katerih se drugič pojavijo toksični učinki 2. stopnje ali prvič učinki 3. stopnje kadarkoli med ciklusom zdravljenja, zdravljenje preložite, dokler se toksični učinki ne zmanjšajo na stopnjo od 0 do 1, nato zdravljenje nadaljujte z docetakselom 55 mg/m².

• V primeru vsakega ponovnega pojava toksičnih učinkov ali pojava toksičnih učinkov 4. stopnje, odmerek docetaksela prekinite.

Sočasno zdravljenje s trastuzumabom

Za prilagajanje odmerka trastuzumaba, glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

Sočasno zdravljenje s cisplatinom in 5-fluorouracilom

Če se kljub uporabi G-CSF pojavijo febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali nevtropenična okužba, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m². Če se pojavijo nadaljnje epizode zapletene nevtropenije, je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 60 na 45 mg/m². V primeru trombocitopenije 4. stopnje je treba odmerek docetaksela zmanjšati s 75 na 60 mg/m². Bolniki ne smejo prejeti novih ciklusov docetaksela, dokler se število nevtrofilcev ne poveča na > 1.500 celic/mm³ in število trombocitov na > 100.000 celic/mm³. Če ti toksični učinki trajajo, zdravljenje prekinite (glejte poglavje 4.4).

Priporočeno prilagajanje odmerka v primeru toksičnih učinkov pri bolnikih, ki prejemajo docetaksel sočasno s cisplatinom in 5-fluorouracilom (5-FU):

Za prilagoditve odmerjanja cisplatina in 5-fluorouracila glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti obeh zdravil.

V osrednjih preskušanjih SCCHN pri bolnikih, pri katerih so se pojavili nevtropenični zapleti (ki vključujejo dolgotrajno nevtropenijo, fibrilno nevtropenijo ali okužbo), so priporočali, naj se v vseh naslednjih ciklusih za profilakso (na primer med 6. in 15. dnem) uporablja G-CSF.

Posebne skupine bolnikov:

Bolniki z okvaro jeter

Glede na farmakokinetične podatke o samostojnem zdravljenju z docetakselom v odmerku 100 mg/m² je za bolnike, ki imajo povišano vrednost transaminaze (ALT in/ali AST) nad 1,5-kratno zgornjo normalno vrednost (ZNV) in alkalno fosfatazo nad 2,5-kratno ZNV, priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m² (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih, ki imajo serumski bilirubin > ZNV in/ali ALT in AST > 3,5-kratno ZNV ter hkrati alkalno fosfatazo > 6-kratno ZNV, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksela ne sme uporabljati, če ni nujno potreben.

V osrednjih kliničnih preskušanjih docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z vrednostmi ALT in/ali AST > 1,5 x ZNV ter hkrati vrednostmi alkalne fosfataze > 2,5 x ZNV in bilirubina > 1 x ZNV; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksela se ne sme uporabljati, če ni nujno potreben. Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Pediatrična populacija:

Varnost in učinkovitost docetaksela pri nosno-žrelnem raku pri otrocih starih od 1 meseca do manj kot 18 let, še nista dokazani.

Uporaba docetaksela ni primerna za pediatrično populacijo pri indikacijah kot so rak dojke, nedrobnocelični pljučni rak, rak prostate, adenokarcinom želodca in rak glave in vratu, pri čemer je izključen slabše diferenciran nosno-žrelni rak tipa II in III.

Starostniki

Glede na farmakokinetično analizo populacije ni posebnih navodil za uporabo pri starostnikih. V kombinaciji s kapecitabinom je pri bolnikih, starejših od 60 let, priporočljivo začetni odmerek zmanjšati na 75 % (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

Docetaksela se ne sme uporabljati pri bolnikih z izhodiščnim številom nevtrofilcev < 1.500 celic/mm³.

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter se docetaksela ne sme uporabljati, ker za takšne bolnike ni podatkov (glejte poglavji 4.2 in 4.4)

Če se sočasno z docetakselom uporabljajo še druga zdravila, je treba upoštevati tudi njihove kontraindikacije.

Pri zdravljenju raka dojke in nedrobnoceličnega pljučnega raka lahko tridnevna premedikacija s peroralnim kortikosteroidom, kot je deksametazon 16 mg na dan (npr. 8 mg dvakrat na dan), ki se začne 1 dan pred aplikacijo docetaksela, zmanjša pogostnost in resnost zastajanja tekočine ter resnost preobčutljivih reakcij; če ni kontraindicirana. Pri zdravljenju raka prostate je premedikacija peroralni deksametazon 8 mg, apliciran 12 ur, 3 ure in 1 uro pred infuzijo docetaksela (glejte poglavje 4.2).

Hematologija

Najpogostejši neželeni učinek docetaksela je nevtropenija. Število nevtrofilcev najbolj upade povprečno po 7 dneh, vendar je ta čas lahko krajši pri bolnikih, ki so že bili intenzivno zdravljeni. Vsem bolnikom, ki prejemajo docetaksel, je treba pogosto spremljati celotno krvno sliko. Bolniki smejo ponovno prejeti docetaksel šele, ko se število nevtrofilcev znova zveča na vrednost ≥ 1.500 celic/mm³ (glejte poglavje 4.2).

Če se med zdravljenjem z docetakselom pojavi huda nevtropenija (< 500 celic/mm³ sedem ali več dni), je med naslednjimi ciklusi priporočljivo zmanjšati odmerek ali uporabiti ustrezne simptomatske ukrepe (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki so docetaksel prejemali sočasno s cisplatinom in 5-fluorouracilom (TCF), sta se febrilna nevtropenija in nevtropenična okužba redkeje pojavili, če so profilaktično prejemali G-CSF. Bolniki, ki prejemajo TCF, morajo profilaktično prejemati G-CSF za zmanjšanje tveganja za nevtropenične zaplete (febrilna nevtropenija, dolgotrajna nevtropenija ali nevtropenična okužba).

Bolnike, ki prejemajo TCF, je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Med bolnicami, ki so docetaksel prejemale v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (TAC), sta se febrilna nevtropenija in/ali nevtropenična okužba redkeje pojavili pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF. Primarna profilaksa z G-CSF pride v poštev pri bolnicah, ki prejemajo dopolnilno zdravljenje s TAC za raka dojke, za zmanjšanje tveganja zapletene nevtropenije (febrilne nevtropenije, dolgotrajne nevtropenije ali nevtropenične okužbe). Bolnice, ki dobivajo TAC, je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Preobčutljive reakcije

Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivih reakcij, zlasti med prvim in drugim infundiranjem. Preobčutljive reakcije se lahko pojavijo v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela, zato mora biti na voljo vse, kar je potrebno za zdravljenje hipotenzije in bronhospazma. V primeru blažjih preobčutljivih reakcij, npr. rdečine ali lokalnih kožnih reakcij, zdravljenja ni treba prekiniti. V primeru hudih reakcij, npr. hude hipotenzije, bronhospazma ali generaliziranega izpuščaja oz. eritema, pa je treba zdravljenje z docetakselom takoj prekiniti in uporabiti ustrezno terapijo.

Bolniki, ki so doživeli hudo preobčutljivo reakcijo, ne smejo ponovno prejeti docetaksela. Kožne reakcije

Na udih (dlaneh in podplatih) so opažali lokalen kožni eritem z edemi in poznejšim luščenjem kože. Poročali so tudi o hudih simptomih, npr. hudih izpuščajih s poznejšim luščenjem kože, zaradi katerih je bilo treba zdravljenje z docetakselom prekiniti ali opustiti (glejte poglavje 4.2).

Zastajanje tekočine

Bolnike s hudim zastajanjem tekočine, npr. s plevralnim izlivom, perikardialnim izlivom ali ascitesom, je treba skrbno spremljati.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih, zdravljenih s 100 mg docetaksela/m² v monoterapiji, ki imajo vrednost serumske transaminaze (ALT in/ali AST) zvišano nad 1,5-kratno zgornjo normalno vrednost (ZNV) in hkrati

zvišano serumsko alkalno fosfatazo nad 2,5-kratno ZNV, obstaja večja nevarnost hudih neželenih reakcij, kot so smrti zaradi zastrupitve (vključno s sepso in gastrointestinalno krvavitvijo, ki sta lahko usodni), febrilna nevtropenija, okužbe, trombocitopenija, stomatitis in astenija. Zato je pri bolnikih z zvišanimi vrednostmi testov jetrne funkcije priporočeni odmerek docetaksela 75 mg/m², teste jetrne funkcije pa je treba opraviti na začetku in pred vsakim ciklusom zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Pri bolnikih, pri katerih je vrednost serumskega bilirubina višja od ZNV in/ali vrednost ALT in AST višja od 3,5-kratne ZNV ter hkrati povišana vrednost alkalne fosfataze nad 6-kratno ZNV, ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka; pri teh bolnikih se docetaksel ne sme uporabljati, razen če ni nujno potreben.

V osrednjem kliničnem preskušanju docetaksela v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri bolnikih z adenokarcinomom želodca so izključili bolnike z vrednostjo ALT in/ali AST > 1,5 × ZNV ter hkrati z vrednostjo alkalne fosfataze > 2,5 × ZNV in bilirubina > 1 × ZNV; pri teh bolnikih ni mogoče priporočiti zmanjšanja odmerka in docetaksela se ne sme uporabljati, če ni nujno potreben. Za bolnike z okvaro jeter, zdravljene z docetakselom v kombinaciji pri drugih indikacijah, ni podatkov.

Bolniki z okvaro ledvic

O zdravljenju z docetakselom pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni na razpolago nobenih podatkov. Živčevje

Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.2). Kardiotoksičnost

Pri bolnicah, ki so prejemale docetaksel sočasno s trastuzumabom, so opazili srčno popuščanje, še posebej, če je zdravljenje sledilo kemoterapiji z antraciklinom (doksorubicin ali epirubicin). Srčno popuščanje je lahko zmerno do hudo in je bilo povezano tudi s smrtjo (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnicah, kandidatkah za zdravljenje z docetakselom v kombinaciji s trastuzumabom, je treba opraviti osnovne preiskave za oceno srčne funkcije. Srčno funkcijo je med zdravljenjem treba nadalje spremljati (npr. vsake tri mesece), da bi prepoznali bolnice, pri katerih bi se lahko razvila srčna okvara. Za nadaljnje podrobnosti glejte povzetek glavnih značilnosti trastuzumaba.

Drugo

Ženske in moški morajo med zdravljenjem in še vsaj tri mesece po njegovi prekinitvi uporabljati zaščito pred zanositvijo (glejte poglavje 4.6).

Dodatna opozorila pri uporabi dopolnilne terapije raka dojke

Nevtropenični zapleti

Pri bolnicah, pri katerih se pojavijo nevtropenični zapleti (podaljšano nevtropenijo, febrilno nevtropenijo ali okužbo) je treba razmisliti o G-CSF in zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.2).

Gastrointestinalne reakcije

Simptomi, kot so abdominalne bolečine in občutljivost, povišana telesna temperatura, driska z nevtropenijo ali brez nje, so lahko zgodnja manifestacija resne gastrointestinalne toksičnosti in jih je treba nemudoma ovrednotiti in zdraviti.

Kongestivno srčno popuščanje

Bolnice je med zdravljenjem in v obdobju spremljanja po končanju zdravljenja treba spremljati glede simptomov kongestivnega srčnega popuščanja.

Levkemija

Pri bolnikih, ki se zdravijo z docetakselom, doksorubicinom in ciklofosfamidom (TAC), je zaradi tveganja zapoznele mieolodisplazije ali mieloične levkemije potrebno hematološko spremljanje.

Bolnice s 4 ali več pozitivnimi bezgavkami

Pri bolnicah s 4 ali več pozitivnimi bezgavkami razmerje med koristjo in tveganjem za TAC v vmesnih analizah ni bilo dokončno določeno (glejte poglavje 5.1).

Starejši

Podatki o uporabi docetaksela v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah, starejših od 70 let, so omejeni.

V študiji je bilo od 333 bolnikov z rakom prostate, ki so prejemali docetaksel vsake tri tedne, 209 bolnikov starih 65 let ali več, 68 bolnikov pa je bilo starejših od 75 let. Pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom vsake tri tedne, ki so bili starejši od 65 let, je bila incidenca pojavljanja z zdravljenjem povezanih sprememb na nohtih ≥ 10 % večja kot pri mlajših bolnikih. Incidenca z zdravljenjem povezane povišane telesne temperature, driske, anoreksije in perifernih edemov je bila za ≥ 10 % višja pri bolnikih nad 75 let v primerjavi z mlajšimi od 65 let.

Med 300 bolniki (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so bili zdravljeni z docetakselom v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom v študiji raka želodca, je bilo 74 bolnikov starih 65 let ali več, 4 pa so bili stari 75 let ali več. Incidenca resnih neželenih dogodkov je bila pri starejših bolnikih višja kot pri mlajših. Incidenca naslednjih neželenih dogodkov (vse stopnje) – letargije, stomatitisa in nevtropenične okužbe – je bila pri bolnikih, starih 65 let ali več, ≥ 10 % višja kot pri mlajših bolnikih.

Pri starejših bolnikih, ki so zdravljeni s TCF, je potrebno skrbno spremljati.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje 75 vol % etanola (alkohola), kar pomeni, da 1 ml zdravila Drobanos 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje 0,591 g alkohola (0,75 ml), kar ustreza 15 ml piva ali 6 ml vina na ml.

Škodljivo je za tiste, ki trpijo za alkoholizmom.

Na vsebnost etanola (alkohola) morajo biti pozorne nosečnice in doječe matere, otroci in skupine z velikim tveganjem, kot so bolniki z jetrnimi obolenji ali epilepsijo.

Količina alkohola v tem zdravilu lahko spremeni učinek ostalih zdravil.

Količina alkohola v tem zdravilu lahko zmanjša bolnikovo sposobnost upravljanja vozil ali strojev.

Študije in vitro so pokazale, da lahko presnovo docetaksela spremeni sočasna uporaba zdravil, ki inducirajo ali zavirajo citokrom P450-3A ali se z njim presnavljajo (in ga tako lahko kompetitivno zavirajo); taka zdravila so ciklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromicin in troleandomicin.

Posledično je med sočasnim zdravljenjem s temi zdravili potrebna previdnost, saj obstaja možnost znatnega medsebojnega delovanja.

Docetaksel se v veliki meri (> 95 %) veže na beljakovine. Možna medsebojna delovanja docetaksela s sočasno uporabljanimi zdravili sicer in vivo niso bila uradno raziskana, a medsebojno delovanje z učinkovinami, močno vezanimi na beljakovine – npr. eritromicinom, difenhidraminom, propranololom, propafenonom, fenitoinom, salicilati, sulfametoksazolom in natrijevim valproatom – in vitro ni vplivalo na vezavo docetaksela na beljakovine. Tudi deksametazon ni vplival na vezavo docetaksela na beljakovine. Docetaksel ni vplival na vezavo digitoksina.

Docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid pri sočasni aplikaciji ne vplivajo na farmakokinetiko drug drugega. Omejeni podatki iz ene same nekontrolirane študije so nakazali interakcijo med docetakselom in karboplatinom. V kombinaciji z docetakselom je bil očistek karboplatina približno 50

% večji od vrednosti, opisanih za uporabo samega karboplatina.

Farmakokinetiko docetaksela v prisotnosti prednizona so proučevali pri bolnikih z metastatskim rakom prostate. Docetaksel se presnavlja s CYP3A4, za prednizon pa je znano, da inducira CYP3A4. Statistično značilnih učinkov prednizona na farmakokinetiko docetaksela niso opazili.

Docetaksel se mora uporabljati pazljivo pri bolnikih, ki sočasno prejemajo močne zaviralce CYP3A4 (npr. zaviralce proteaze, kot je ritonavir, azolne antimikotike, kot sta ketokonazol ali itrakonazol). V študiji interakcij z zdravili, izvedene pri bolnikih, ki so jemali ketokonazol in docetaksel, je ketokonazol za polovico zmanjšal očistek docetaksela, verjetno zato ker presnova docetaksela vključuje CYP3A4 kot glavno (edino) presnovno pot. Celo pri nižjih odmerkih se lahko pojavi zmanjšanje tolerance za docetaksel.

O uporabi docetaksela pri nosečnicah ni podatkov. Dokazano je, da je docetaksel pri kuncih in podganah embriotoksičen in fetotoksičen ter da pri podganah zmanjšuje plodnost. Tako kot druga citotoksična zdravila lahko uporaba docetaksela pri nosečnicah škoduje plodu. Zato se docetaksel med nosečnostjo ne sme uporabljati, če ni nedvomno potreben.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija:

Ženskam v rodni dobi, ki prejemajo docetaksel, je treba odsvetovati nosečnost; če zanosijo, morajo o tem takoj obvestiti svojega zdravnika.

Med zdravljenjem je potrebno uporabljati učinkovito kontracepcijo.

V predkliničnih študijah je imel docetaksel genotoksične učinke in lahko vpliva na plodnost moških (glejte poglavje 5.3). Za moške, zdravljene z docetakselom, je zato priporočljivo, da med zdravljenjem in še 6 mesecev po zdravljenju ne zaplodijo otroka ter da se pred zdravljenjem posvetujejo o shranitvi semena.

Dojenje:

Docetaksel je lipofilna snov, vendar ni znano, ali se izloča v materino mleko. Zaradi možnih neželenih učinkov na dojenčke je treba dojenje med zdravljenjem z docetakselom prekiniti.

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Količina alkohola v tem zdravilu lahko zmanjša bolnikovo sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji.

Podatke o neželenih dogodkih, ki so morda ali verjetno povezani z uporabo docetaksela, so pridobili na podlagi:

• 1312 bolnikov, ki so v monoterapiji prejemali 100 mg/m² docetaksela, 121 pa jih je prejemalo 75 mg/m²;

• 258 bolnikov, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom;

• 406 bolnikov, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom;

• 92 bolnic, ki so prejemale docetaksel v kombinaciji s trastuzumabom;

• 255 bolnikov, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s kapecitabinom;

• 332 bolnikov, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni dogodki);

• 744 bolnikov, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni dogodki);

• 1276 bolnikih (744 pri TAX 316 in 532 GEICAM 9805), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (predstavljeni so klinično pomembni, z zdravljenjem povezani neželeni dogodki).

• 300 bolnikov z adenokarcinomom želodca (221 bolnikov v III. fazi študije in 79 bolnikov v II. fazi študije), ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni dogodki);

• 174 in 251 bolnikov z rakom glave in vratu, ki so prejemali docetaksel v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom (predstavljeni so klinično pomembni z zdravljenjem povezani neželeni dogodki).

  Neželeni učinki so bili opisani po merilih »NCI Common Toxicity Criteria« (3. stopnja = G3, 3.– 4. stopnja = G3/4, 4. stopnja = G4) in z izrazjem COSTART in MedDRA. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000) neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

  V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

  Najpogosteje opisane neželene učinke samega docetaksela so: nevtropenija (ki je bila reverzibilna in ni bila kumulativna; do največjega znižanja je prišlo povprečno po 7 dneh, huda nevtropenija [< 500 celic/mm³] pa je povprečno trajala 7 dni), anemija, alopecija, navzea, bruhanje, stomatitis, driska in astenija. Izrazitost neželenih dogodkov docetaksela se lahko poveča, če se zdravilo uporablja sočasno z drugimi kemoterapevtiki.

  Pri kombinaciji s trastuzumabom so predstavljeni neželeni dogodki (vseh stopenj) s pogostnostjo ≥ 10

  %. V kraku raziskave, v katerem so bili bolniki zdravljeni s kombinacijo s trastuzumabom, je prišlo v primerjavi z bolniki, ki so prejemali samo docetaksel, do povečane incidence resnih neželenih učinkov (40 % proti 31 %) in neželenih učinkov stopnje 4 (34 % proti 23 %).

  Pri kombinaciji s kapecitabinom so predstavljeni najpogostejši z zdravljenjem povezani neželeni učinki (≥ 5 %), o katerih so poročali v fazi III kliničnega preizkušanja pri bolnicah z rakom dojke po neuspešnem zdravljenju z antraciklini (glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina).

  Pri docetakselu so pogosto opažali naslednje neželene reakcije: Bolezni imunskega sistema

  Preobčutljive reakcije so se praviloma pojavile v nekaj minutah po začetku infundiranja docetaksela in so bile ponavadi blage do zmerne. Najpogosteje opisani simptomi so zardevanje, izpuščaj s srbenjem ali brez njega, tiščanje v prsih, bolečine v hrbtu, dispneja ter povišanje telesne temperature ali mrzlica. Za hude reakcije so bili značilni hipotenzija in/ali bronhospazem ali generaliziran izpuščaj/eritem (glejte poglavje 4.4).

  Bolezni živčevja

  Če se pojavijo hudi periferni nevrotoksični učinki, je treba odmerek zmanjšati (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za blage do zmerne senzorične motnje so značilne parestezije, dizestezije ali bolečina, vključno s pekočim občutkom. Glavna značilnost nevromotoričnih dogodkov je šibkost.

  Bolezni kože in podkožja

  Pojavljale so se reverzibilne, praviloma blage do zmerne kožne reakcije. Za te reakcije je bil značilen izpuščaj, vključno z lokaliziranimi erupcijami, predvsem na dlaneh in stopalih (vključno s hudim sindromom dlani in stopal), pa tudi na rokah, obrazu in prsnem košu; pogosto jih je spremljalo srbenje. Erupcije so se ponavadi pojavile v enem tednu po infuziji docetaksela. Redkeje so poročali o hudih simptomih, npr. izpuščajih s poznejšo deskvamacijo, zaradi katerih je bilo treba v redkih

  primerih zdravljenje z docetakselom prekiniti (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Za hudo prizadetost nohtov je značilna hipo- ali hiperpigmentacija in včasih bolečine ter oniholiza.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Reakcije na mestu infundiranja so bile praviloma blage; obsegale so hiperpigmentacijo, vnetje, pordelost ali suhost kože, flebitis ali ekstravazacijo oz. otekanje vene.

  Zastajanje tekočine je vključevalo dogodke, kot so periferni edemi, redkeje plevralni izliv, perikardialni izliv, ascites in povečanje telesne mase. Periferni edemi se ponavadi začnejo na nogah in lahko postanejo generalizirani; telesna masa se lahko poveča za 3 kg ali več. Zastajanje tekočine je kumulativno po incidenci in izrazitosti (glejte poglavje 4.4).

  Docetaksel 100 mg/m² v monoterapiji

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki ( ≥ 10 % bolnikov)	Pogosti neželeni učinki ( ≥ 1 do < 10 % bolnikov)	Občasni neželeni učinki (≥ 0,1 do < 1 % bolnikov)
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužbe (G3/4: 5,7 %; vključno s sepso in pljučnico, smrtne pri 1,7 %)	okužbe, povezane z nevtropenijo G4 (G3/4: 4,6 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (G4: 76,4 %);anemija (G3/4: 8,9 %); febrilna nevtropenija	trombocitopenija (G4: 0,2 %)
  Bolezni imunskegasistema	preobčutljivost (G3/4:5,3 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (G3: 4,1 %); periferna motorična nevropatija (G3/4: 4 %); dizgevzija (huda oblika:0,07 %)
  Srčne bolezni		aritmija (G3/4: 0,7 %)	srčno popuščanje
  Žilne bolezni		hipotenzija, hipertenzija, krvavitev
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	dispneja (huda oblika: 2,7 %)
  Bolezni prebavil	stomatitis (G3/4: 5,3 %);driska (G3/4: 4 %); navzea (G3/4: 4 %); bruhanje (G3/4: 3 %)	zaprtje (huda oblika: 0,2 %);bolečina v trebuhu (huda oblika: 1 %);krvavitev v prebavilih (huda oblika: 0,3 %)	ezofagitis (huda oblika: 0,4 %)
  Bolezni kože inpodkožja	alopecija;kožna reakcija (G3/4:

  	5,9 %);bolezni nohtov (huda oblika: 2,6 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva	mialgija (huda oblika: 1,4 %)	artralgija
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	zastajanje tekočine (huda oblika: 6,5 %); astenija (huda oblika: 11,2 %);bolečina	reakcija na mestu infundiranja; nekardialna bolečina v prsih (huda oblika: 0,4%)
  Preiskave		G3/4 zvišana vrednost bilirubina v krvi (< 5%);G3/4 zvišana vrednost alkalne fosfataze v krvi (< 4 %);G3/4 zvišana vrednost AST (< 3 %);G3/4 zvišana vrednost ALT (< 2 %)

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Redki: krvavitve, povezane s trombocitopenijo, stopnje 3/4.

  Bolezni živčevja

  Podatki o reverzibilnosti so na voljo za 35,3 % bolnikov, pri katerih so se po zdravljenju z docetakselom kot monoterapijo v odmerku 100 mg/m² pojavili nevrotoksični učinki. Motnje so spontano izginile v 3 mesecih.

  Bolezni kože in podkožja

  Zelo redki: en primer alopecije, ki na koncu študije ni bila reverzibilna. 73 % kožnih reakcij je bilo reverzibilnih v 21 dneh.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Srednji kumulativni odmerek do prekinitve zdravljenja je znašal več kot 1.000 mg/m² in srednji čas do odprave zastajanja tekočine 16,4 tedna (razpon od 0 do 42 tednov). Zmeren oz. hud zastoj se kasneje pojavi pri bolnikih, ki dobijo premedikacijo (srednji kumulativni odmerek: 818,9 mg/m²), kot pri tistih, ki je ne (srednji kumulativi odmerek: 489,7 mg/m²); vendar je pri nekaterih bolnikih opisan med zgodnjimi ciklusi zdravljenja.

  Docetaksel 75 mg/m² v monoterapiji

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki ( ≥ 10 % bolnikov)	Pogosti neželeni učinki ( ≥ 1 do< 10 % bolnikov)
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužbe (G3/4: 5 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (G4: 54,2 %); anemija (G3/4: 10,8 %); trombocitopenija (G4: 1,7 %)	febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (blažje oblike)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (G3/4: 0,8 %)	periferna motorična nevropatija (G3/4: 2,5 %)
  Srčne bolezni		aritmija (blažje oblike)
  Žilne bolezni		hipotenzija

  Bolezni prebavil	navzea (G3/4: 3,3 %); stomatitis (G3/4: 1,7 %); bruhanje (G3/4: 0,8 %);driska (G3/4: 1,7 %)	zaprtje
  Bolezni kože in podkožja	izpadanje las;kožna reakcija (G3/4: 0,8 %)	bolezni nohtov (huda oblika: 0,8%)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		mialgija
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (huda oblika: 12,4 %); zastajanje tekočine (huda oblika: 0,8 %);bolečina
  Preiskave		G3/4 zvišana vrednost bilirubina v krvi (< 2 %)

  Docetaksel 75 mg/m² v kombinciji z doksorubicinom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki ( ≥ 10 % bolnikov)	Pogosti neželeni učinki ( ≥ 1 do < 10 % bolnikov)	Občasni neželeni učinki (≥ 0,1 do < 1 % bolnikov)
  Infekcijske in parazitskebolezni	okužba (G3/4: 7,8 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (G4: 91,7%);anemija (G3/4: 9,4 %); febrilna nevtropenija; trombocitopenija (G4:0,8 %)
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (G3/4: 1,2 %)
  Presnovne in prehranskemotnje		anoreksija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (G3: 0,4 %)	periferna motorična nevropatija (G3/4: 0,4 %)
  Srčne bolezni		srčno popuščanje;aritmija (blažje oblike)
  Žilne bolezni			hipotenzija
  Bolezni prebavil	navzea (G3/4: 5%);stomatitis (G3/4: 7.8%);driska (G3/4: 6.2%);bruhanje (G3/4: 5%); zaprtje
  Bolezni kože in podkožja	alopecija;bolezni nohtov (huda oblika: 0,4 %); kožne rekcije (blažje oblike)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		mialgija
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (huda oblika: 8,1 %);zastajanje tekočine (huda oblika: 1,2 %);	reakcija na mestu infundiranja

  	bolečina
  Preiskave		G3/4 zvišana vrednost bilirubina v krvi (< 2,5%);G3/4 zvišana vrednost alkalne fosfataze v krvi (< 2,5 %)	G3/4 zvišana vrednost AST (< 1 %);G3/4 zvišana vrednost ALT (< 1 %)

  Docetaksel 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki ( ≥ 10 % bolnikov)	Pogosti neželeni učinki ( ≥ 1 do < 10 % bolnikov)	Občasni neželeni učinki (≥ 0,1 do < 1 % bolnikov)
  Infekcijske in parazitskebolezni	okužba (G3/4: 5,7 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (G4: 51,5 %);anemija (G3/4: 6,9 %); trombocitopenija (G4: 0,5 %)	febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskegasistema	preobčutljivost (G3/4:2,5 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (G3: 3,7 %); periferna motoričnanevropatija (G3/4: 2 %)
  Srčne bolezni		aritmija (G3/4: 0,7 %)	srčno popuščanje
  Žilne bolezni		hipotenzija (G3/4: 0,7%)
  Bolezni prebavil	navzea (G3/4: 9,6 %); bruhanje (G3/4: 7,6 %); driska (G3/4: 6,4 %); stomatitis (G3/4: 2 %)	zaprtje
  Bolezni kože in podkožja	alopecija;bolezni nohtov (huda oblika: 0,7 %);kožna reakcija (G3/4: 0,2 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija (huda oblika: 0,5 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (huda oblika: 9,9 %);zastajanje tekočine (huda oblika: 0,7 %); povišana telesna temperatura (G3/4: 1,2%)	reakcija na mestu infundiranja; bolečina
  Preiskave		G3/4 zvišana vrednost bilirubina v krvi (2,1 %); G3/4 zvišana vrednost	G3/4 zvišana vrednost AST(0,5 %);

  ALT (1,3 %)

  G3/4 zvišana vrednost alkalne fosfataze v krvi (0,3 %)

  Docetaksel 100 mg/m² v kombinaciji z trastuzumabom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki ( ≥ 10 % bolnikov)	Pogosti neželeni učinki ( ≥ 1 do< 10 % bolnikov)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (G3/4: 32 %); febrilna nevtropenija (vključno z nevtropenijo, povezano s povišano telesno temperaturo in uporabo antibiotikov) alinevtropenična sepsa
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija
  Psihiatrične motnje	nespečnost
  Bolezni živčevja	parestezije; glavobol; motnje okušanja; hipestezija
  Očesne bolezni	povečano solzenje; vnetje očesneveznice
  Srčne bolezni		srčno popuščanje
  Žilne bolezni	limfni edem
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	epistaksa; faringolaringealna bolečina; nazofaringitis; dispneja;kašelj; rinoreja
  Bolezni prebavil	navzea; driska; bruhanje; zaprtje; stomatitis; dispepsija; bolečina vtrebuhu
  Bolezni kože in podkožja	alopecija; eritem; izpuščaj;bolezni nohtov
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija; artralgija; bolečine v okončinah; bolečine v kosteh;bolečine v hrbtenici
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija; periferni edemi; pireksija; utrujenost; vnetje sluznice; bolečina; gripi podobno obolenje; bolečina v prsih;mrzlica	letargija
  Preiskave	povečanje telesne mase

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Zelo pogosti: Hematološka toksičnost je bila večja pri bolnikih, ki so dobivali trastuzumab in docetaksel, kot pri tistih, ki so dobivali samo docetaksel (32 % nevtropenije stopnje 3/4 v primerjavi z 22 %; po merilih NCI-CTC). Zavedati se je treba, da je to verjetno podcenjen delež, kajti znano je, da docetaksel sam v odmerku 100 mg/m² povzroči nevtropenijo pri 97 % bolnikov, 76 % stopnje 4, na podlagi najnižjega števila celic v krvi. Pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom in docetakselom, je bila večja tudi incidenca febrilne nevtropenije/nevtropenične sepse (23 % v primerjavi s 17 % pri bolnikih,ki so dobivali samo docetaksel).

  Srčne bolezni

  O simptomatskem srčnem popuščanju so poročali pri 2,2 % bolnikov, ki so dobivali docetaksel in trastuzumab, v primerjavi z 0 % bolnikov, ki so dobivali samo docetaksel. V kraku raziskave z

  docetakselom in trastuzumabom je 64 % bolnikov predhodno dobivalo antracikline kot dopolnilno terapijo; v kraku, v katerem so bolniki dobivali samo docetaksel, je bil ta delež 55%.

  Docetaksel 75 mg/m² v kombinaciji s kapecitabinom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki ( ≥ 10 % bolnikov)	Pogosti neželeni učinki ( ≥ 1 do< 10 % bolnikov)
  Infekcijske in parazitske bolezni		kandidoza v ustih (G3/4: < 1%)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (G3/4: 63 %); anemija (G3/4: 10 %)	trombocitopenija (G3/4: 3 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (G3/4: 1 %); zmanjšanapetit	dehidracija(G3/4: 2 %)
  Bolezni živčevja	motnje okušanja (G3/4: < 1%); parestezije (G3/4: < 1%)	omotica; glavobol (G3/4: < 1 %); periferna nevropatija
  Očesne bolezni	povečano solzenje
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	faringolaringealna bolečina (G3/4: 2 %)	dispneja (G3/4: 1 %); kašelj (G3/4: < 1 %);krvavitev iz nosu (G3/4: < 1 %)
  Bolezni prebavil	stomatitis (G3/4: 18 %); driska (G3/4: 14 %); navzea (G3/4: 6 %); bruhanje (G3/4: 4 %); zaprtje (G3/4: 1 %);bolečina v trebuhu (G3/4: 2 %); dispepsija	bolečina v zgornjem delu trebuha; suha usta
  Bolezni kože in podkožja	sindrom dlani in stopal (G3/4: 24%);alopecija (G3/4: 6 %); bolezni nohtov (G3/4: 2 %)	dermatitis; eritemski izpuščaj (G3/4: < 1%); obarvanje nohtov; oniholiza (G3/4: 1 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija (G3/4: 2 %); artralgija (G3/4: 1 %)	bolečine v okončinah (G3/4: < 1%); bolečine v hrbtenici (G3/4: 1%)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (G3/4: 3 %); pireksija (G3/4: 1 %);utrujenost/šibkost (G3/4: 5 %); periferni edemi (G3/4: 1 %)	letargija; bolečina
  Preiskave		povečanje telesne mase; G3/4 povišana vrednost bilirubina vkrvi (9 %)

  Docetaksel 75 mg/m² v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki ( ≥ 10 % bolnikov)	Pogosti neželeni učinki ( ≥ 1 do< 10 % bolnikov)
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (G3/4: 3,3 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (G3/4: 32 %); anemija (G3/4: 4,9 %)	trombocitopenija (G3/4: 0,6 %); febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (G3/4: 0,6 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (G3/4: 0,6 %)
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (G3/4: 1,2 %);motnje okušanja (G3/4: 0 %)	periferna motorična nevropatija (G3/4: 0 %)
  Očesne bolezni		povečano solzenje (G3/4:

  		0,6 %)
  Srčne bolezni		zmanjšanje funkcije levegasrčnega prekata (G3/4: 0,3 %)
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora		epistaksa (G3/4: 0 %); dispneja (G3/4: 0, 6 %); kašelj (G3/4: 0 %)
  Bolezni prebavil	navzea (G3/4: 2.4%);driska (G3/4: 1.2%);stomatitis/faringitis (G3/4: 0,9%);bruhanje (G3/4: 1,2 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija; bolezni nohtov (blažje oblike)	eksfoliativni izpuščaj (G3/4: 0,3%)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		artralgija (G3/4: 0,3 %); mialgija (G3/4: 0,3 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	utrujenost (G3/4: 3,9 %); zastajanje tekočine (huda oblika: 0,6 %)

  Dopolnilno zdravljenje z docetakselom 75 mg/m2 v kombinaciji z doksorubicinom in ciklofosfamidom pri bolnicah z rakom dojke s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316) in negativnimi bezgavkami (GEICAM 9805) - kumulativni podatki:

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki (≥ 10 % bolnikov)	Pogosti neželeni učinki( ≥ 1 do < 10 % bolnikov)	Občasni neželeni učinki (≥ 0,1 do < 1 % bolnikov)
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (G3/4: 2,4 %),nevtropenična okužba (G3/4 2,7%).
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	anemija (G3/4: 3 %), nevtropenija (G3/4: 59,2%),trombocitopenija (G3/4: 1,6%),febrilna nevtropenija (G3/4: NA)
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (S3/4: 0,6%)
  Presnovne inprehranske motnje	anoreksija (G3/4: 1,5%)
  Bolezni živčevja	disgevzija (G3/4: 0,6 %),periferna senzorična nevropatija (G3/4: 0,1%)	periferna motorična nevropatija (G3/4: 0 %)	sinkopa (G3/4: 0 %), nevrotoksičnost (G3/4: 0 %);somnolenca (G3/4; 0 %)
  Očesne bolezni	vnetje očesne veznice (G3/4: 0,1 %)	motnja solzenja (G3/4: 0,1%)
  Srčne bolezni		aritmija (G3/4: 0,2 %)
  Žilne bolezni	vročinski oblivi(G3/4: 0,5 %)	hipotenzija (G3/4: 0 %), flebitis (G3/4: 0 %)	limfedem (G3/4: 0 %)
  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora		kašelj (G3/4: 0 %)
  Bolezni prebavil	navzea (G3/4: 5,0 %),	bolečine v trebuhu

  	stomatitis (G3/4: 6,0%),bruhanje (G3/4: 4,2 %),driska (G3/4: 3,4 %), zaprtje (G3/4: 0,5 %)	(G3/4: 0,4 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (G3/4: 0.1%),bolezni kože (G3/4: 0,6%), bolezni nohtov (G3/4: 0,4 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mialgija (G3/4: 0,7 %), artralgija (G3/4: 0,2 %)
  Motnje reprodukcije indojk	amenoreja (G3/4: NA)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	astenija (G3/4: 10,0 %), vročica (G3/4: NA), periferni edemi(G3/4: 0,2 %)
  Preiskave		povečanje telesne mase (G3/4: 0 %), zmanjšanje telesne mase (G3/4: 0,2%)

  Bolezni živčevja

  Še prisotno periferno senzorično nevropatijo so pri spremljanju zabeležili pri 12 od 83 bolnicah, ki so imeli periferno senzorično nevropatijo ob koncu kemoterapije.

  Srčne bolezni

  Opisano je bilo tudi kongestivno srčno popuščanje pri 18 od 1276 bolnicah v obdobju spremljanja. V študijah pri bolnicah s pozitivnimi bezgavkami (TAX 316), je zaradi srčnega popuščanja umrla po ena bolnica v vsakem kraku.

  Bolezni kože in podkožja

  Še prisotno alopecijo so pri spremljanju zabeležili pri 25 od 736 bolnicah, ki so imeli alopecijo ob koncu kemoterapije.

  Motnje reprodukcije in bolezni dojk

  Še prisotno amenorejo so pri spremljanju zabeležili pri 140 od 251 bolnicah, ki so imele amenorejo ob koncu kemoterapije.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Še prisotne periferne edeme so pri spremljanju zabeležili pri 18 od 112 bolnicah, ki so imeli periferne edeme ob koncu kemoterapije v študiji TAX 316, limfedem pa je še trajal pri 4 od 5 bolnicah z limfedemom na koncu kemoterapije v študiji GEICAM 9805.

  Akutna levkemija / mielodisplastični sindrom

  Akutno levkemijo so po mediano 77 mesečnem spremljanju zabeležili pri 1 od 532 (0,2 %) bolnicah, ki so prejemali docetaksel, doksorubicin in ciklofosfamid v študiji GEICAM 9805. Nobenih sprememb niso zabeležili pri bolnicah, ki so prejemale fluorouracil, doksorubicin in ciklofosfamid. V nobeni izmed preiskovanih skupin pri bolnicah ni bil diagnosticiran mielodisplastični sindrom.

  Spodnja preglednica kaže, da se je incidenca nevtropenije, febrilne nevtropenije in nevtropeničnih okužb 4. stopnje zmanjšala pri bolnicah, ki so prejemale primarno profilakso z G-CSF, potem ko je ta postala obvezna v kraku TAC - študija GEICAM.

  Nevtropenični zapleti pri bolnicah, ki so prejemale TAC z ali brez primarne profilakse z G-CSF (GEICAM 9805)

  	Brez primarne profilakse z G-CSF (n = 111)n (%)	S primarno profilakso z G-CSF (n = 421)n (%)
  Nevtropenija (4. stopnje)	104 (93,7)	135 (32,1)
  Febrilna nevtropenija	28 (25,2)	23 (5,5)
  Nevtropenična okužba	14 (12,6)	21 (5,0)
  Nevtropenična okužba (3.-4.stopnja)	2 (1,8)	5 (1,2)

  Docetaksel 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri adenokarcinomu želodca

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki ( ≥ 10 % bolnikov)	Pogosti neželeni učinki ( ≥ 1 do< 10 % bolnikov)
  Infekcijske in parazitske bolezni	nevtropenična okužba;okužba (G3/4: 11,7 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	anemija (G3/4: 20,9 %); nevtropenija (G3/4: 83,2 %); trombocitopenija (G3/4:8,8 %); febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema	preobčutljivost (G3/4: 1,7 %)
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (G3/4: 11,7 %)
  Bolezni živčevja	periferna senzorična nevropatija (G3/4: 8,7 %)	omotica (G3/4: 2,3 %); periferna motorična nevropatija (G3/4: 1,3%)
  Očesne bolezni		povečano solzenje (G3/4: 0 %)
  Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta		motnje sluha (G3/4: 0 %)
  Srčne bolezni		aritmija (G3/4: 1,0 %)
  Bolezni prebavil	driska (G3/4: 19,7 %); navzea (G3/4: 16 %); stomatitis (G3/4: 23,7 %); bruhanje (G3/4: 14,3 %)	zaprtje (G3/4: 1,0 %);bolečine v prebavilih (G3/4: 1,0%);ezofagitis/disfagija/odinofagija (G3/4: 0,7 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (G3/4: 4,0 %)	srbeč izpuščaj (G3/4: 0,7 %); bolezni nohtov(G3/4: 0,7 %); luščenje kože (G3/4: 0 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	letargija (G3/4: 19,0 %); povišana telesna temperatura (G3/4: 2,3%); zastajanje tekočine (hudo / življenje ogrožajoče: 1 %)

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 17,2 % bolnikov, nevtropenična okužba pa pri 13,5 % bolnikov, ne glede na uporabo G-CSF. G-CSF so uporabili za sekundarno profilakso pri 19,3 % bolnikov (pri 10,7 % ciklusov zdravljenja). Febrilna nevtropenija se je pojavila pri 12,1 % bolnikov, ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 15,6 % tistih, ki je niso, nevtropenična okužba pa se je pojavila pri 3,4 % bolnikov, ki so dobivali profilakso z G-CSF, in pri 12,9 % tistih, ki je niso (glejte poglavje 4.2).

  Docetaksel 75 mg/m² v kombinaciji s cisplatinom in 5-fluorouracilom pri raku glave in vratu

  Indukcijska terapija s sledečo radioterapijo (TAX 323)

  Organski sistemi po MedDRA	Zelo pogosti neželeni učinki ( ≥ 10 % bolnikov)	Pogosti neželeni učinki ( ≥ 1 do < 10 % bolnikov)	Občasni neželeni učinki (≥ 0,1 do < 1 % bolnikov)
  Infekcijske in parazitskebolezni	okužba (G3/4: 6,3 %);nevtropenična okužba
  Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno scistami in polipi)		bolečina zaradi raka (G3/4: 0,6 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (G3/4: 76,3%); anemija (G3/4: 9,2%); trombocitopenija (G3/4: 5,2 %)	febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema		preobčutljivost (blažje oblike)
  Presnovne inprehranske motnje	anoreksija (G3/4: 0,6 %)
  Bolezni živčevja	disgevzija/parozmija; periferna senzorična nevropatija (G3/4: 0,6%)	omotica
  Očesne bolezni		povečano solzenje; vnetje očesne veznice
  Ušesne bolezni,vključno z motnjami labirinta		motnje sluha
  Srčne bolezni		miokardna ishemija (G3/4: 1,7 %)	aritmija (G3/4: 0,6 %)
  Žilne bolezni		bolezen ven (G3/4: 0,6 %)
  Bolezni prebavil	navzea (G3/4: 0,6 %); stomatitis (G3/4: 4,0%); driska (G3/4: 2,9%); bruhanje (G3/4: 0,6%)	zaprtje; ezofagitis/disfagija/ odinofagija (G3/4: 0,6 %); bolečina v trebuhu; dispepsija; krvavitevprebavil (G3/4: 0,6 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (G3/4: 10,9 %)	srbeč izpuščaj; suha koža; luščenje kože (G3/4: 0,6 %)
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		mialgija (G3/4: 0,6 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	letargija (G3/4: 3,4 %); povišana telesna temperatura (G3/4: 0,6%); zastajanje tekočine; edemi
  Preiskave		povečanje telesne mase

  Indukcijska terapija s sledečo kemoradioterapijo (TAX 324)

  Organski sistemi po MedDRA

  Zelo pogosti neželeni učinki ( ≥ 10 %

  Pogosti neželeni učinki ( ≥ 1 do < 10 % bolnikov)

  Občasni neželeni učinki (≥ 0,1 do < 1 %

  	bolnikov)		bolnikov)
  Infekcijske in parazitske bolezni	okužba (G3/4: 3,6 %)	nevtropenična okužba
  Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno scistami in polipi)		bolečina zaradi raka (G3/4: 1,2 %)
  Bolezni krvi in limfatičnega sistema	nevtropenija (G3/4: 83,5 %);anemija (G3/4: 12,4 %); trombocitopenija(G3/4: 4,0 %);febrilna nevtropenija
  Bolezni imunskega sistema			preobčutljivost
  Presnovne in prehranske motnje	anoreksija (G3/4: 12,0 %)
  Bolezni živčevja	disgevzija/parozmija (G3/4: 0,4 %);periferna senzorična nevropatija (G3/4: 1,2 %)	omotica (G3/4: 2,0 %); periferna motorična nevropatija (G3/4: 0,4 %)
  Očesne bolezni		povečano solzenje	vnetje očesne veznice
  Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta	motnje sluha (G3/4: 1,2 %)
  Srčne bolezni		aritmija (G3/4: 2,0 %)	miokardna ishemija
  Žilne bolezni			bolezen ven
  Bolezni prebavil	navzea (G3/4: 13,9 %); stomatitis (G3/4:20,7 %);bruhanje (G3/4: 8,4 %);driska (G3/4: 6,8 %); ezofagitis/disfagija/ odinofagija (G3/4: 12,0 %);zaprtje (G3/4: 0,4 %)	dispepsija (G3/4: 0,8 %); bolečina v prebavilih (G3/4: 1,2 %);krvavitev v prebavilih (G3/4: 0,4 %)
  Bolezni kože in podkožja	alopecija (G3/4: 4,0 %); srbeč izpuščaj	suha koža ; luščenje kože
  Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva		mialgija (G3/4: 0,4 %)
  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	letargija (G3/4: 4,0 %); povišana telesna temperatura (G3/4: 3,6%);

  	zastajanje tekočine (G3/4: 1,2);edemi (G3/4: 1,2 %)
  Preiskave	zmanjšanje telesne mase		povečanje telesne mase

  Izkušnje po začetku trženja

  Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

  Poročali so o zelo redkih primerih akutne mieloične levkemije in mielodisplastičnega sindroma pri uporabi docetaksela v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki in/ali radioterapijo.

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  Poročali so o zaviranju delovanja kostnega mozga in drugih neželenih hematoloških reakcijah. Poročali so o diseminirani intravaskularni koagulaciji (DIK), pogosto v povezavi s sepso ali multiorgansko odpovedjo.

  Bolezni imunskega sistema

  Poročali so o nekaj primerih anafilaktičnega šoka, včasih s smrtnim izidom.

  Bolezni živčevja

  Ob uporabi docetaksela so opažali redke primere konvulzij ali prehodne izgube zavesti. Te reakcije se včasih pojavijo med infundiranjem zdravila.

  Očesne bolezni

  Poročali so o zelo redkih primerih prehodnih motenj vida (bliskanje, bliskajoča svetloba, skotomi), ki so se praviloma pojavili med infundiranjem zdravila in v povezavi s preobčutljivimi reakcijami. Po prekinitvi infundiranja so bili reverzibilni. Redko so poročali o solzenju z vnetjem veznice ali brez njega ter o obstrukciji solzovoda s posledičnim čezmernim solzenjem.

  Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

  Poročali so o redkih primerih ototoksičnosti, okvar sluha in/ali poslabšanja sluha.

  Srčne bolezni

  Poročali so o redkih primerih srčne kapi.

  Žilne bolezni

  Redko so poročali o venskih trombembolijah.

  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

  V redkih primerih so bili opisani akutni sindrom dihalne stiske pri odraslem, intersticijska pljučnica in pljučna fibroza. Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali radioterapijo, so bili opisani redki primeri radiacijskega pnevmonitisa.

  Bolezni prebavil

  Poročali so o redkih primerih dehidracije zaradi prebavnih motenj, gastrointestinalnega predrtja, ishemičnega kolitisa, kolitisa in nevtropeničnega enterokolitisa. Opisani so redki primeri ileusa in zapore črevesa.

  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

  Pri bolnikih s predhodno prisotno boleznijo jeter so opisani zelo redki primeri hepatitisa, včasih s smrtnim izidom.

  Bolezni kože in podkožja

  Zelo redko so pri zdravljenju z docetakselom poročali o kožnem eritematoznem lupusu in o buloznih erupcijah, npr. o multiformnem eritemu, Stevens-Johnsonovem sindromu, toksični nekrolizi epidermisa. V nekaterih primerih so k nastanku teh sprememb morda pripomogli drugi spremljajoči dejavniki. Pri zdravljenju z docetakselom so poročali o spremembah, podobnih sklerodermalnim spremembam. Pred nastankom teh sprememb je ponavadi prisoten periferni limfni edem.

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  Redko so poročali o pojavu pomnjenja obsevanja (»radiation recall«). Zastoja tekočine niso spremljale akutne epizode oligurije ali hipotenzije. V redkih primerih so poročali bo dehidraciji in pljučnem edemu.

Obstaja nekaj poročil o prevelikem odmerjanju. Pri prevelikem odmerjanju docetaksela ne poznamo protisredstva. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika pridržati v specializirani enoti in natančno spremljati njegove vitalne funkcije. Pri prevelikih odmerkih je mogoče pričakovati eksacerbacijo neželenih dogodkov. Glavni pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja so zaviranje delovanja kostnega mozga, periferni nevrotoksični učinki in mukozitis. Po odkritju prevelikega odmerjanja mora bolnik čim prej dobiti terapevtski G-CSF. Uporabiti je treba še druge ustrezne simptomatske ukrepe, ki so potrebni.