Lartruvo 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Lartruvo 10 mg/ml
Zdravilo Lartruvo je indicirano v kombinaciji z doksorubicinom pri odraslih bolnikih z napredovalim sarkomom mehkih tkiv, ki jih ni mogoče učinkovito zdraviti z operacijo ali radioterapijo in ki z doksorubicinom še niso bili zdravljeni (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje z olaratumabom morajo začeti in spremljati zdravniki z izkušnjami v onkologiji. Zaradi možnosti pojava znakov in simptomov reakcij, povezanih z infuzijo, je treba bolnike med infuzijo spremljati v prostorih, kjer je na voljo oprema za oživljanje (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek olaratumaba je 15 mg/kg z intravensko infuzijo 1. in 8. dan vsakega 3- tedenskega cikla, dokler ne pride do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Zdravilo Lartruvo se v kombinaciji z doksorubicinom uporablja v največ osmih ciklih zdravljenja, nato pa ga v
monoterapiji uporabljajo le bolniki, pri katerih ni prišlo do napredovanja bolezni. Doksorubicin se daje
1. dan vsakega cikla po infuziji zdravila Lartruvo.
Premedikacija
Potrebna je intravenska premedikacija z antagonistom H1 (npr. difenhidraminom) in deksametazonom (ali ekvivalentnimi zdravili) od 30 do 60 minut pred odmerkom olaratumaba, 1. in 8. dan prvega cikla pri vseh bolnikih. Pri vseh nadaljnjih ciklih je potrebna ponovna intravenska premedikacija z antagonistom H1 (npr. difenhidraminom) od 30 do 60 minut pred vsakim odmerkom olaratumaba.
Pri bolnikih, pri katerih pride do pojava IRR stopnje 1 ali 2, je treba infuzijo prekiniti in po potrebi aplicirati paracetamol, antagonist H1 in deksametazon (ali ekvivalentna zdravila). Pri vseh nadaljnjih infuzijah je potrebna premedikacija z difenhidraminijevim kloridom (intravensko), paracetamolom in deksametazonom (ali ekvivalentnimi zdravili).
Če intravenske aplikacije antagonista H1 ni mogoče izvesti, je treba aplicirati ekvivalentno drugo premedikacijo (npr. difenhidraminijev klorid peroralno vsaj 90 minut pred infuzijo).
Prilagajanje odmerjanja olaratumaba
Za priporočila o prilagajanju odmerka v zvezi z doksorubicinom glejte trenutne informacije o predpisovanju doksorubicina.
Reakcije, povezane z infuzijo (IRR, infusion-related reactions)
Priporočila za ukrepanje ob pojavu z olaratumabom povezanih IRR so navedena v preglednici 1.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Preglednica 1 – Priporočila za ukrepanje ob pojavu reakcij, povezanih z infuzijo (IRR)
| Stopnja toksičnostia | Priporočeni ukrepi (kateri koli dogodek) |
| Stopnja 1–2 | |
| Stopnja 3-4 |
-
Infuzijo prekinite.
-
Po potrebi aplicirajte paracetamol, antagonist H1 in deksametazon (glejte poglavje o premedikaciji).
-
Ko je reakcija obvladana, infuzijo nadaljujte s 50 % manjšo hitrostjo.b
-
Spremljajte bolnike glede možnega poslabšanja stanja.
-
Za nadaljnje infuzije glejte poglavje o premedikaciji.
-
Zdravljenje z olaratumabom takoj in trajno ukinite (glejte poglavje 4.4).
a Stopnja, opredeljena po Skupnih terminoloških merilih za opredeljevanje neželenih dogodkov
Nacionalnega onkološkega inštituta (NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 4.03
b Po zmanjšanju hitrosti infuzije zaradi reakcije, povezane z infuzijo, stopnje 1 ali 2 se pri vseh nadaljnjih infuzijah priporoča uporaba manjše hitrosti infuzije. Infuzija naj ne traja več kot dve uri.
Druge vrste nehematološke toksičnosti
Pri resni nehematološki toksičnosti stopnje ≥ 3, povezani z olaratumabom, je treba naslednji odmerek olaratumaba odložiti, dokler se toksičnost ne vrne na stopnjo ≤ 1 ali na vrednost pred zdravljenjem. Pri nadaljnjih infuzijah je treba odmerek zmanjšati na 12 mg/kg pri resnih toksičnostih stopnje 3 in na 10 mg/kg pri toksičnih učinkih stopnje 4. Če se kljub zmanjšanju odmerka toksičnost stopnje 3 ponovno pojavi, je treba odmerek dodatno zmanjšati na 10 mg/kg. Če se kljub zmanjšanju odmerka ponovno pojavi toksičnost stopnje 4, je treba zdravljenje z olaratumabom trajno ukiniti.
Nevtropenija
Če se pojavi nevtropenična vročina/okužba ali nevtropenija stopnje 4, ki traja dlje kot en teden, je treba dajanje olaratumaba prekiniti, dokler absolutno število nevtrofilcev ne doseže vsaj 1.000/µl ali
več, nato pa je treba odmerjanje olaratumaba nadaljevati pri zmanjšanem odmerku 12 mg/kg. Če se nevtropenična vročina/okužba ali nevtropenija stopnje 4, ki traja dlje kot 1 teden, ponovi kljub zmanjšanju odmerka, je treba odmerek dodatno zmanjšati na 10 mg/kg.
Posebne populacije
Starejši (> 65 let)
Podatki o zelo starih bolnikih (> 75 let) so zelo omejeni (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Odmerka ni treba zmanjševati, razen skladno s priporočili, ki veljajo za splošno populacijo bolnikov.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z ledvično okvaro niso bile opravljene formalne študije olaratumaba. Podatki PopPK kažejo, da odmerka pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro ni treba prilagajati. O uporabi zdravila pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (izračunani očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavje 5.2) ni podatkov.
Jetrna okvara
Pri bolnikih z jetrno okvaro niso bile opravljene formalne študije. Podatki PopPK kažejo, da odmerka pri bolnikih z blago jetrno okvaro ni treba prilagoditi. Podatki o uporabi olaratumaba pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro so zelo omejeni. O uporabi zdravila pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ni podatkov (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost olaratumaba pri otrocih, starih od 0 do 18 let, nista bili dokazani. Na voljo ni nobenih podatkov.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Način uporabe
Po redčenju v 9 mg/ml (0,9 %) raztopini natrijevega klorida za injiciranje se olaratumab aplicira v obliki približno 60 minut trajajoče intravenske infuzije. Za večjo prostornino infuzije pri bolnikih, ki potrebujejo večje odmerke, naj se trajanje infuzije podaljša tako, da največja hitrost infuzije ne bo presegla 25 mg/min.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost za učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Reakcije, povezane z infuzijo
V kliničnih preskušanjih olaratumaba so poročali o reakcijah, povezanih z infuzijo (IRR), vključno z anafilaktičnimi reakcijami. Te reakcije so se večinoma pojavile med prvo infuzijo olaratumaba ali po njej. Simptomi IRR so vključevali rdečico, pomanjkanje sape, bronhospazem, vročino/mrzlico in v nekaterih primerih hudo hipotenzijo, anafilaktični šok ali smrtni srčni zastoj. Do hudih IRR, kot so anafilaktične reakcije, lahko pride kljub premedikaciji. Zaradi možnosti pojava znakov in simptomov IRR je treba bolnike med infuzijo nadzorovati v prostorih, kjer je na voljo oprema za oživljanje. Za vodenje bolnikov in prilagoditev odmerjanja pri bolnikih, pri katerih se ob dajanju pojavijo IRR stopnje 1 ali 2, glejte poglavje 4.2. Pri bolnikih, pri katerih se je v preteklosti pojavila IRR stopnje 1 ali 2, se priporoča premedikacija z difenhidraminijevim kloridom (intravensko), paracetamolom in deksametazonom. Pri bolnikih, pri katerih pride do pojava IRR stopnje 3 ali 4, je treba dajanje olaratumaba takoj in trajno ukiniti (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Nevtropenija
Bolnike, ki prejemajo olaratumab in doksorubicin, ogroža nevtropenija (glejte poglavje 4.8). Pred odmerkom olaratumaba 1. in 8. dan vsakega ciklusa je treba preveriti število nevtrofilcev. Med zdravljenjem z olaratumabom in doksorubicinom je potrebno spremljati število nevtrofilcev in v skladu z lokalnimi smernicami zagotoviti podporno oskrbo, kot so antibiotiki ali G-CSF. Za prilagajanje odmerka v zvezi z nevtropenijo glejte poglavje 4.2.
Hemoragični dogodki
Bolnike, ki prejemajo olaratumab in doksorubicin, ogrožajo hemoragični dogodki (glejte poglavje 4.8). Pred odmerkom olaratumaba 1. in 8. dan vsakega cikla je treba preveriti število trombocitov. Pri bolnikih s stanji, ki povečujejo tveganje krvavitev, kot je npr. uporaba antikoagulantov, je treba spremljati koagulacijske parametre. V študiji olaratumaba v kombinaciji z liposomskim doksorubicinom je v enem primeru prišlo do smrtne intrakranialne krvavitve pri bolniku, ki je med zdravljenjem padel.
Bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z antraciklini
Tveganje kardiotoksičnosti se povečuje z rastjo kumulativnih odmerkov antraciklinov, vključno z doksorubicinom. O uporabi kombinacije olaratumaba in doksorubicina pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z antraciklini, ni podatkov (glejte poglavje 4.1).
Dieta z omejitvijo vnosa natrija
To zdravilo vsebuje 22 mg natrija na eno 19-ml vialo in 57 mg natrija na eno 50-ml vialo. To je treba upoštevati pri bolnikih, ki imajo dieto z omejenim vnosom natrija.
Kardiotoksičnost
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Doksorubicin je lahko kardiotoksičen. Tveganje za toksičnost se povečuje z rastjo kumulativnega odmerka in je večje pri osebah, ki imajo v anamnezi kardiomiopatijo, obsevanje mediastinuma ali obstoječo srčno bolezen. Za zmanjšanje toksičnosti, povezane z doksorubicinom, je treba pri vseh bolnikih pred začetkom in ves čas zdravljenja pretehtati in načrtovati ukrepe za varovanje srca (meritve LVEF, npr. z ehokardiografijo ali slikanjem MUGA, spremljanje EKG in/ali uporaba kardioprotektivnih učinkovin).
Za priporočila o spremljanju delovanja srca glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za doksorubicin.
V preskušanju 2. faze so tisti bolniki iz obeh zdravljenih skupin, ki so prejeli 5 ali več ciklov doksorubicina, od petega cikla dalje pred vsakim odmerkom doksorubicina prejeli deksrazoksan za zmanjšanje tveganja kardiotoksičnih učinkov doksorubicina (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Okvara jeter
Ker se doksorubicin hitro presnavlja in izloča predvsem skozi žolčni sistem, je toksičnost doksorubicina povečana pri bolnikih z okvaro jeter. Za ustrezno spremljanje delovanja jeter in prilagajanje odmerka pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za doksorubicin.
Olaratumab je humano monoklonsko protitelo. V usmerjeni študiji medsebojnega delovanja zdravil farmakokinetične interakcije olaratumaba in doksorubicina pri bolnikih niso bile opažene.
Druge formalne študije medsebojnega delovanja olaratumaba in zdravil, ki se pogosto uporabljajo pri bolnikih z rakom, vključno s sarkomom mehkih tkiv (npr. antiemetiki, analgetiki, antidiaroiki, peroralni kontraceptivi idr.), niso bile izvedene.
Ker se monoklonska protitelesa ne presnavljajo z encimi iz skupine citokromov P450 (CYP) ali drugimi encimi, ki presnavljajo zdravila, se ne pričakuje, da bi zaviranje ali indukcija teh encimov s
sočasno danimi zdravili lahko vplivala na farmakokinetiko olaratumaba. Obratno tudi ni pričakovati, da bi olaratumab vplival na farmakokinetiko sočasno danih zdravil.
Uporaba živih ali živih oslabljenih cepiv pri bolnikih, imunsko oslabljenih zaradi kemoterapevtikov, vključno z doksorubicinom, lahko povzroči resne ali smrtne okužbe. Pri bolnikih, ki prejemajo olaratumab v kombinaciji z doksorubicinom, se je treba izogibati cepljenju z živim cepivom.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah
Ženskam v rodni dobi se zanositev med zdravljenjem z olaratumabom odsvetuje. Treba jih je seznaniti s potencialno nevarnostjo zdravljenja zanje in za plod. Med zdravljenjem in še vsaj tri mesece po zadnjem odmerku olaratumaba se ženskam v rodni dobi svetuje uporaba učinkovitih kontracepcijskih sredstev.
Nosečnost
O uporabi olaratumaba pri nosečnicah podatkov ni ali jih je malo. Študija razmnoževalne in razvojne toksičnosti olaratumaba, ki je bila izvedena pri miših s protitelesom proti mišjemu PDGFR-α, je pokazala fetalne malformacije in spremembe skeleta (glejte poglavje 5.3).
Glede na mehanizem delovanja (glejte poglavje 5.1) bi olaratumab potencialno lahko škodoval plodu. Olaratumab se med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcijskih sredstev, odsvetuje, razen kadar potencialne koristi uporabe odtehtajo potencialna tveganja za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se olaratumab izloča v materino mleko. Humani IgG se izloča v materino mleko, zato se dojenje v času zdravljenja z olaratumabom in še vsaj tri mesece po zadnjem odmerku ne priporoča.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Plodnost
Podatkov o vplivu olaratumaba na plodnost pri človeku ni.
Olaratumab ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Ker so bolniki pogosto utrujeni, jim je treba svetovati previdnost pri vožnji in upravljanju strojev.
Povzetek varnostnega profila
Z olaratumabom zdravljeni bolniki iz študije 2. faze:
V skupini, zdravljeni s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, sta bila najresnejša neželena učinka (stopnja ≥ 3) pri bolnikih, zdravljenih z olaratumabom, nevtropenija (54,7 %) in mišično-skeletna bolečina (7,8 %).
Najpogostejši neželeni učinki so bili navzea, mišično-skeletna bolečina, nevtropenija in mukozitis.
Najpogostejši neželeni učinki, povezani z ukinitvijo zdravljenja, so se pojavili pri 3 (4,7 %) bolnikih. Med temi so bile najpogostejše reakcije, povezane z infuzijo (3,1 %), in mukozitis (1,6 %).
Znani toksični učinki doksorubicina, o katerih so poročali pri uporabi kombinacije olaratumaba in doksorubicina, vključujejo utrujenost, anemijo, trombocitopenijo in alopecijo. Za popoln opis vseh neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem z doksorubicinom, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za doksorubicin.
Neželeni učinki v preglednici
Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali pri bolnikih s sarkomom mehkih tkiv, ki so bili v študiji
2. faze zdravljeni z olaratumabom v kombinaciji z doksorubicinom, so navedeni v preglednici 2 po organskih sistemih, pogostnosti in resnosti, skladno s sistemom MedDRA.
Za razvrščanje po pogostnosti je bil uporabljen naslednji sistem: zelo pogosti (≥ 1/10)
pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) zelo redki (< 1/10.000)
V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2: Neželeni učinki pri bolnikih, pri katerih je bil sarkom mehkih tkiv v 2. delu študije faze 1b/2 zdravljen s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina.
| Organski sistem | Neželeni učineka | Skupna pogostnost | Pogostnost stopnje 3/4 |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | nevtropenija | zelo pogosti | zelo pogosti |
| limfopenija | zelo pogosti | pogosti | |
| Bolezni živčevja | glavobol | zelo pogosti | ni bilo poročil |
| Bolezni prebavil | driska | zelo pogosti | pogosti |
| mukozitis | zelo pogosti | pogosti | |
| navzea | zelo pogosti | pogosti | |
| bruhanje | zelo pogosti | ni bilo poročil | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišično-skeletna bolečinab | zelo pogosti | pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | reakcije, povezane z infuzijo c | zelo pogosti | pogosti |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
a Glejte merila NCI CTCAE (različica 4.03) za vsako stopnjo toksičnosti
b Mišično-skeletna bolečina vključuje artralgijo, bolečine v hrbtu, kosteh, bokih, dimljah, mišično- skeletno bolečino v prsnem košu, mišično-skeletno bolečino, mialgijo, mišične krče, bolečino v vratu in bolečino v okončini.
c Reakcije, povezane z infuzijo, vključujejo anafilaktične reakcije/anafilaktični šok.
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije, povezane z infuzijo (IRR)
O IRR so poročali pri 12,5 % bolnikov; kazale so se predvsem kot mrzlica, vročina ali dispneja. O hudih IRR, vključno s smrtnim primerom (glejte poglavje 4.4), so poročali pri 3,1 % bolnikov; kazale so se predvsem kot pomanjkanje sape, izguba zavesti in hipotenzija. Vse hude IRR so se pojavile med prvim dajanjem olaratumaba ali takoj po njem.
Nevtropenija
Pri preskušanju faze 2 je bila incidenca nevtropenije 59,4 % (vse stopnje) in 54,7 % (stopnja 3) v skupini, zdravljeni s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, in 38,5 % (vse stopnje) in 33,8 % (stopnja 3) v skupini, zdravljeni samo z doksorubicinom. Incidenca febrilne nevtropenije je bila 12,5 % v skupini, zdravljeni s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, in 13,8 % v skupini, zdravljeni samo z doksorubicinom. Za prilagajanje odmerka glejte poglavje 4.2.
Mišično-skeletna bolečina
Pri preskušanju faze 2 je bila pogostnost mišično-skeletne bolečine 64,1 % (vse stopnje) in 7,8 % (stopnja 3) v skupini, zdravljeni z olaratumabom in doksorubicinom, ter 24,6 % (vse stopnje) in 1,5 % (stopnja 3) v skupini, zdravljeni samo z doksorubicinom. Pri večini bolnikov je bila bolečina povezana z rakom ali zasevki pri bolniku in že obstoječimi ali sočasnimi boleznimi. Večina teh dogodkov se je pojavila v prvih 4 ciklih. Bolečina lahko traja od nekaj do 200 dni. Pri nekaterih bolniki se je bolečina ponovila. Bolečina se s časom ali ob ponovitvi ni poslabšala.
Kardiotoksičnost
Med obema zdravljenima skupinama študije ni bila opažena nobena klinično pomembna razlika v povezavi s kardiotoksičnostjo, povezano z doksorubicinom. Pogostnost srčnih aritmij je bila podobna pri obeh zdravljenih skupinah (15,6 % pri preiskovani skupini in 15,4 % pri kontrolni skupini).
Pogostnost z zdravljenjem povezane srčne disfunkcije je bila primerljiva pri obeh zdravljenih skupinah (7,8 % pri preiskovani skupini in 6,2 % pri kontrolni skupini).
Hemoragični dogodki
Pri preskušanju faze 2 je bila pogostnost hemoragičnih dogodkov v povezavi s katerim koli zdravilom v obeh skupinah zdravljenja 3,1 %. Vsi ti dogodki so bili stopnje 1/2 in so nanje vplivali še številni drugi dejavniki. V času programa kliničnega razvoja olaratumaba so poročali o treh dogodkih
stopnje ≥ 3 (glejte poglavje 4.4).
Toksičnost pri starejših
Pri primerjavi s splošno proučevano populacijo so bili pri starejših pogostejši neželeni učinki
stopnja ≥ 3, neželeni učinki, zaradi katerih je bilo zdravljenje ukinjeno, in hematološki toksični učinki (glejte poglavje 4.2). Delež ukinitve zdravljenja je bil pri obeh zdravljenih skupinah in pri vseh starostnih skupinah podoben.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušenj s prevelikim odmerjanjem zdravila Lartruvo v kliničnih preskušanjih pri človeku ni. V študiji faze 1 je bilo zdravilo Lartruvo v 21-dnevnem ciklu aplicirano 1. in 8. dan v odmerku do 20 mg/kg, ne da bi bil dosežen največji tolerirani odmerek. Pri prevelikem odmerjanju zdravila Lartruvo uporabite podporno zdravljenje. Znanega antidota ni.
Farmakološke lastnosti - Lartruvo 10 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa, oznaka ATC:L01XC27
Mehanizem delovanja
Olaratumab je antagonist receptorja-α za trombocitni rastni dejavnik (PDGFR-α, platelet derived growth factor receptor-α), ki se izraža na tumorskih in stromalnih celicah. Olaratumab je tarčno, rekombinantno, popolnoma humano monoklonsko protitelo, imunoglobulin G podrazreda 1 (IgG1), ki se specifično veže na PDGFR-α in s tem blokira vezavo PDGF AA, -BB, in -CC in aktivacijo receptorja. S tem in vitro v tumorskih in stromalnih celicah zavira s PDGFR-α posredovano signalno pot. Poleg tega je bilo in vivo dokazano, da olaratumab prekine PDGFR-α pot v tumorskih celicah in zavira tumorsko rast.
Imunogenost
Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost imunogenosti.
V splošnem je bila v vzorcih, pridobljenih v kliničnih preskušanjih, zaznana nizka pogostnost ob zdravljenju nastalih protiteles proti zdravilu in nevtralizirajočih protiteles.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost olaratumaba sta bili ocenjeni v multicentričnem kliničnem preskušanju faze 1b/2 z bolniki, ki še niso prejemali antraciklinov, pri katerih je bil histološko ali citološko
dokazan napredovali sarkom mehkih tkiv, ki ga ni bilo mogoče zdraviti z operacijo ali obsevanjem. Bolniki z gastrointestinalnim stromalnim tumorjem (GIST) ali s Kaposijevim sarkomom v študijo niso bili vključeni. Faza 2 je bilo primerjalno randomizirano, odprto preskušanje za primerjavo kombinacije olaratumaba in doksorubicina ter doksorubicina samega. Randomiziranih je bilo
133 bolnikov, od tega jih je 129 prejelo vsaj en odmerek preiskovanega zdravljenja (64 v skupini, zdravljeni s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, in 65 v skupini, zdravljeni samo z doksorubicinom). Bolniki so morali imeti histološko ali citološko dokazan napredovali sarkom mehkih tkiv in status zmogljivosti po lestvici ECOG od 0 do 2. Randomizacija je bila stratificirana glede na izražanje PDGFR-α (pozitivno ali negativno), število predhodnih linij zdravljenja (0 ali 1 in več linij), histološko vrsto tumorja (leiomiosarkom, sinovijski sarkom ali druge vrste) in status zmogljivosti po lestvici ECOG (0 ali 1 in 2).
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Bolniki so bili v razmerju 1 : 1 randomizirani na olaratumab (15 mg/kg) 1. in 8. dan in doksorubicin (75 mg/m²) 1. dan vsakega 21-dnevnega cikla za največ 8 ciklov ali pa samo na doksorubicin 1. dan vsakega 21-dnevnega cikla, prav tako za največ 8 ciklov. Olaratumab in doksorubicin sta bila aplicirana z intravensko infuzijo. Pri obeh skupinah je med 5. in 8. ciklom preiskovalec lahko 1. dan vsakega izmed ciklov apliciral deksrazoksan (v razmerju 10 : 1 glede na aplicirani odmerek doksorubicina), da bi se zmanjšala možnost kardiotoksičnosti, povezane z doksorubicinom. Vsi bolniki, ki so prejeli več kot 4 cikle doksorubicina, so prejeli deksrazoksan. Bolniki v skupini, zdravljeni s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, so lahko zdravljenje nadaljevali kot monoterapijo z olaratumabom do napredovanja bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov ali pojava katerega koli drugega razloga za ukinitev zdravljenja.
Izhodiščni in demografski podatki so bili v fazi 2 kliničnega preskušanja dokaj podobni v obeh skupinah. Mediana starost je znašala 58 let, od tega je bilo 42 bolnikov starih 65 let ali več, 86,4 % bolnikov je bilo belcev. V klinično preskušanje je bilo vključenih več kot 25 podvrst sarkoma mehkih tkiv, od tega so bili najpogostejši leiomiosarkom (38,4 %), neopredeljeni pleomorfni sarkom (18,1 %) in liposarkom (17,3 %). Drugi podtipi so bili redko zastopani. Bolniki so predhodno prejeli od 0 do 4 linije zdravljenja za napredovalo bolezen, niso pa bili zdravljeni z antraciklini. Število bolnikov, zdravljenih tudi po opravljeni študiji, je bilo pri obeh skupinah podobno. Deset bolnikov iz skupine, zdravljene s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, in 5 bolnikov iz skupine, zdravljene z doksorubicinom, je bilo po koncu študije le obsevanih. Trije bolniki v skupini, zdravljeni z olaratumabom in doksorubicinom, in 1 bolnik v skupini, zdravljeni samo z doksorubicinom, so bili po koncu študije le operirani. Dva bolnika iz skupine, zdravljene z olaratumabom in doksorubicinom, sta bila po študiji obsevana in operirana, nihče pa ni bil po študiji obsevan in operiran iz skupine, zdravljene samo z doksorubicinom.
Mediani kumulativni odmerek doksorubicina je znašal 487,6 mg/m2 pri skupini, zdravljeni s kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, in 299,6 mg/m2 v skupini, ki je bila zdravljena le z doksorubicinom. Osnovno merilo učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, progression free survival) po oceni preiskovalca, ključni sekundarni merili učinkovitosti pa sta bila celokupno preživetje (OS, overall survival) in objektivna stopnja odziva (ORR, objective response rate) (glejte preglednico 3). Študija je dosegla svoj primarni cilj (PFS). PFS v skladu s post-hoc, slepo, neodvisno oceno je bil 8,2 meseca v primerjavi s 4,4 meseca; HR = 0,670; p = 0,1208. V celotni populaciji je bilo v skupini, ki je prejemala kombinacijo olaratumaba in doksorubicina, opaženo statistično značilno izboljšanje OS v primerjavi s skupino, ki je prejemala le doksorubicin. Glavna analiza je bila opravljena v naslednjih dveh podskupinah: leiomiosarkom (LMS) in ne-LMS (drugo).
Analiza OS po podskupinah je prikazana na grafu 2. Razlika v objektivni stopnji odziva [popoln odziv (CR, complete response) + delni odziv (PR, partial response)] po oceni preiskovalca ni bila statistično značilna (18,2 % pri bolnikih, randomiziranih na olaratumab in doksorubicin, in 11,9 % pri bolnikih, randomiziranih na doksorubicin).
Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 3 ter na grafih 1 in 2.
Preglednica 3. Povzetek podatkov o preživetju – populacija za zdravljenje
| Zdravilo Lartruvo v kombinaciji z doksorubicinom(n = 66) | Samo doksorubicin (n = 67) | |
| Preživetje brez napredovanja bolezni, v mesecih* | ||
| mediana (95-% IZ) | 6,6 (4,1, 8,3) | 4,1 (2,8, 5,4) |
| razmerje tveganja (95-% IZ) | 0,672 (0,442, 1,021) | |
| p-vrednost | 0,0615** | |
| Celokupno preživetje, v mesecih | ||
| mediana (95-% IZ) | 26,5 (20,9, 31,7) | 14,7 (9,2, 17,1) |
| razmerje tveganja (95-% IZ) | 0,463 (0,301, 0,710) | |
| p-vrednost | 0,0003 | |
Kratice: IZ= interval zaupanja
* Po oceni raziskovalca
**Dosežena je bila stopnja značilnosti 0,19, opredeljena s protokolom faze 2
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Graf 1. Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja skupine, zdravljene s kombinacijo zdravila Lartruvo in doksorubicina, in skupine, zdravljene samo z doksorubicinom
Graf 2. Drevesni graf analize celokupnega preživetja po podskupinah (populacija z-namenom- zdravljenja)
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z olaratumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije s sarkomom mehkih tkiv (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet”. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.
Evropska agencija za zdravila bo vsaj vsako leto ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Absorpcija
Olaratumab se daje samo v obliki intravenske infuzije.
Porazdelitev
Povprečna (CV %) prostornina porazdelitve olaratumaba v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss), ocenjena z modelom populacijske farmakokinetike (PopPK), je bila 7,7 l (16 %).
Izločanje
Povprečen (CV %) očistek olaratumaba, ocenjen z modelom PopPK, je bil 0,56 l/dan (33 %). Olaratumab ima povprečni končni razpolovni čas približno 11 dni.
Posebne populacije
Analiza PopPK ni pokazala klinično pomembnega vpliva starosti, spola ali rase na farmakokinetiko olaratumaba. Očistek in prostornina porazdelitve sta pozitivno korelirala s telesno maso.
Ledvična okvara
Formalne študije za ovrednotenje učinka ledvične okvare na farmakokinetiko olaratumaba niso bile izvedene. Analiza PopPK ni pokazala klinično pomembnih razlik med bolniki z blago (izračunani očistek kreatinina (CLcr 60–89 ml/min, n = 43) ali zmerno (CLcr 30–59 ml/min, n = 15) okvaro ledvic in bolniki z normalnim delovanjem ledvic (CLcr ≥ 90 ml/min, n = 85). Podatki o bolnikih s hudo okvaro ledvic (CLcr 15–29 ml/min) niso bili na voljo.
Jetrna okvara
Formalne študije za ovrednotenje učinka jetrne okvare na farmakokinetiko olaratumaba niso bile izvedene. Analiza PopPK ni pokazala klinično pomembnih razlik med bolniki z blago (skupni bilirubin pod zgornjo mejo normale [ULN] in AST > ULN ali skupni bilirubin > 1,0–1,5-krat ULN in katera koli raven AST, n = 16) ali zmerno (skupni bilirubin > 1,5–3,0-krat ULN, n = 1) okvaro jeter in bolniki z normalnim delovanjem jeter (skupni bilirubin in AST ≤ ULN, n = 126). Podatki o bolnikih s hudo okvaro jeter (skupni bilirubin > 3,0-krat ULN in katera koli raven AST) niso bili na voljo.
Farmacevtski podatki - Lartruvo 10 mg/ml
manitol (E421) glicin (E640) natrijev klorid
L-histidinijev klorid monohidrat L-histidin
polisorbat 20 (E432) voda za injekcije
Neodprta viala 2 leti.
Po redčenju
To zdravilo ne vsebuje konzervansov. Z mikrobiološkega stališča je treba pripravljeno raztopino nemudoma uporabiti. Če se ne uporabi nemudoma, jo je treba hraniti v hladilniku do največ 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C in nato še največ osem ur pri sobni temperaturi (do 25 °C), če je bilo redčenje opravljeno v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih. V obdobje hranjenja spada tudi čas infuzije.
Posebna opozorila za shranjevanje
Shranjujte v hladilniku (2–8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
19 ml raztopine v viali (steklo vrste I) z zamaškom iz klorobutilnega elastomera, aluminijasto zaporko in polipropilenskim pokrovom.
50 ml raztopine v viali (steklo vrste I) z zamaškom iz klorobutilnega elastomera, aluminijasto zaporko in polipropilenskim pokrovom.
Pakiranje z 1 vialo z 19 ml. Pakiranje z 2 vialama z 19 ml. Pakiranje z 1 vialo s 50 ml.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Raztopino za infundiranje je treba pripraviti aseptično, da boste zagotovili sterilnost pripravljene raztopine.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Vsaka viala je namenjena samo za enkratno uporabo. Viale ne pretresajte. Pred uporabo je treba preveriti, ali ni vsebina stekleničke morda obarvana in ali ne vsebuje delcev (koncentrat za raztopino za infundiranje mora biti prozorna do rahlo opalescentna in brezbarvna do nekoliko rumenkasta raztopina brez vidnih delcev). Če opazite delce ali obarvanje, morate vialo zavreči. Izračunati je treba odmerek in prostornino olaratumaba, ki ju potrebujete za pripravo raztopine za infuzijo. Viale vsebujejo 190 mg ali 500 mg olaratumaba v obliki 10 mg/ml raztopine. Za redčenje uporabite le
9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.
Pri uporabi s predhodno napolnjenim vsebnikom za intravensko infuzijo
Glede na izračunano prostornino olaratumaba je treba iz predhodno napolnjenega 250-ml intravenskega vsebnika odstraniti ustrezno prostornino 9 mg/ml (0,9-odstotne) raztopine natrijevega klorida za injiciranje. Izračunano prostornino olaratumaba je treba aseptično prenesti v intravenski vsebnik. Skupna končna prostornina v vsebniku mora znašati 250 ml. Vsebnik nežno obračajte, da se vsebina ustrezno premeša. Raztopine za infuzijo NE ZAMRZUJTE IN NE PRETRESAJTE.
Pri praznem vsebniku za intravensko infuzijo
Izračunano prostornino olaratumaba je treba aseptično prenesti v prazen vsebnik za intravensko infuzijo. Vanj je treba dodati zadostno količino 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje, da dosežete skupno prostornino 250 ml. Vsebnik nežno obračajte, da se vsebina ustrezno premeša. Raztopine za infuzijo NE ZAMRZUJTE IN NE PRETRESAJTE.
Zdravilo dajte bolniku s pomočjo infuzijske črpalke. Uporabiti je treba ločeno intravensko linijo in po opravljeni infuziji je treba linijo sprati z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.
Neporabljen olaratumab, ki ostane v viali, zavrzite, saj zdravilo ne vsebuje protimikrobnih konzervansov.
Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.