Primotren 80 mg/400 mg tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Orodja
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
trimetoprim 80 mg / 1 tableta
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Primotren 80 mg/400 mg
Zdravilo se uporablja pri odraslih in otrocih, starih 5 let in več.
Z zdravilom Primotren zdravimo naslednje okužbe, ki jih povzročajo zanj občutljive
bakterije:
-
nezapletene okužbe sečil (akutne, kronične, ponavljajoče),
-
nezapleteno gonorejo žrela,
-
okužbe dihal (akutna poslabšanja kroničnega bronhitisa, pljučnica povzročena s
Pneumocystis jiroveci),
-
okužbe prebavil (salmoneloze, šigeloze, odpravljanje bacilonoštva šigele, driska
na potovanjih),
-
endokarditis,
-
akutna bruceloza (skupaj z rifampicinom),
-
kolera,
-
nokardioza,
-
toksoplazmoza.
Zdravilo Primotren se preventivno uporablja v naslednjih indikacijah:
-
potovalna driska,
-
ponavljajoče se okužbe sečil,
-
pljučnica, povzročena s Pneumocystis jiroveci pri bolnikih s HIV okužbo ali pri bolnikih z zmanjšano imunsko obrambo,
-
toksoplazmoza pri bolnikih, okuženih s HIV.
Upoštevati je treba uradne smernice glede pravilne uporabe protibakterijskih zdravil.
Priporočeni odmerek za odrasle in otroke, starejše od 12 let, je 2 tableti po 80 mg/400 mg vsakih 12 ur.
Pri hudo potekajočih okužbah povečamo odmerek na 3 tablete po 80 mg/400 mg vsakih 12 ur.
Za zdravljenje kroničnega bronhitisa ali okužbe sečil zadošča 1 tableta po 80 mg/400 mg vsakih 12 ur.
Za zdravljenje pljučnice, ki jo povzroča Pneumocystis jiroveci so potrebni večji odmerki in sicer 15 do 20 mg trimetoprima in 75 do 100 mg sulfametoksazola na kg telesne mase na dan, t.j. za 70 kg težkega bolnika 4 tablete po 80 mg/400 mg vsakih 6 ur.
Otroci stari od 5 do 12 let dobivajo 40 do 80 mg trimetoprima in 200 do 400 mg sulfametoksazola (1/2 do 1 tableta 80 mg/400 mg) vsakih 12 ur.
Odmerjanje pri otrocih glede na telesno maso: Odmerjanje pri otrocih je ekvivalentno približno 6 mg trimetoprima in 30 mg sulfametoksazola na kg telesne mase na dan.
Odmerjanje pri bolnikih z zmanjšanim ledvičnim delovanjem
| Očistek kreatinina | Odmerek |
| > 0,5 ml/s (> 30 ml/min) | običajen odmerek |
| 0,25 do 0,5 ml/s (15 do 30 ml/min) | polovico običajnega odmerka |
| < 0,25 ml/s (< 15 ml/min) | uporaba ni priporočljiva, če ni možno redno sledenje serumskih koncentracij sulfametoksazola |
V časovnih presledkih 2 do 3 dni so priporočljiva merjenja koncentracije sulfametoksazola v plazmi v vzorcih, ki so bili odvzeti 12 ur po zaužitju zdravila Primotren. V primeru, da koncentracija skupnega sulfametoksazola presega 150 µg/ml, je treba z zdravljenjem prenehati dokler se ta vrednost ne zmanjša pod 120 µg/ml.
Shema odmerjanja za bolnike na hemodializi (obe zdravili se s hemodializo odstranjujeta iz plazme).
| Indikacija | Odmerjanje |
| preprečevanje PCP | 5 mg/kg* ob zaključku dialize |
| zdravljenje PCP | 15-20 mg/kg* pred dializo in 7-10 mg/kg* ob zaključku dialize |
| druge indikacije | polovica običajnega odmerka ob zaključku dialize |
* se nanaša na trimetoprim
Uporaba zdravila pri starejših bolnikih
Pri starejših bolnikih je lahko prisotno večje tveganje za pojav hudih neželenih učinkov, predvsem pri že prisotnih hudih ali kompliciranih stanjih, npr. zmanjšano delovanje ledvic in/ali jeter, možen primanjkljaj folata, ali sočasna uporaba drugih zdravil.
Pri bolnikih s cistično fibrozo je razpolovni čas izločanja krajši in plazemski očistek večji, zato dajemo v tem primeru večje odmerke ali skrajšamo čas med posameznimi odmerki.
Način uporabe
Zdravilo lahko bolnik jemlje pred jedjo ali po njej z velikim kozarcem vode. Tudi preko dneva je potrebno piti dovolj tekočine.
Preobčutljivost na učinkovini (trimetoprim in sulfametoksazol), sulfonamide ali katero
koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Zdravilo Primotren je kontraindicirano tudi:
-
pri bolnikih s hudo okvaro jeter ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina manj kot 0,25 ml/s), če ni mogoče spremljati koncentracije zdravila v plazmi;
-
pri bolnikih z megaloblastno anemijo, ki je posledica pomanjkanja folata;
-
v prvem in zadnjem trimesečju nosečnosti (glejte poglavje 4.6);
-
pri nedonošenčkih in dojenčkih mlajših od 6 tednov;
-
pri bolnikih z eksudativnim multiformnim eritemom (tudi v anamnezi);
-
pri bolnikih z bolezensko spremenjeno krvno sliko (trombocitopenija, granulocitopenija, megaloblastna anemija);
-
pri novorojenčkih s hiperbilirubinemijo ali primanjkljajem glukoza-6-fosfat-dehidrogenaze v eritrocitih.
Zdravilo morajo previdno jemati bolniki, ki so že imeli alergijske reakcije na druge snovi ali zdravila in bolniki z astmo.
Respiratorna toksičnost
Med zdravljenjem s kotrimoksazolom so zelo redko poročali o hudih primerih respiratorne toksičnosti, ki je včasih napredovala do sindroma akutne dihalne stiske (ARDS - acute respiratory distress syndrome). Predhodni znaki ARDS so pojav simptomov kot so kašelj, povišana telesna temperatura in dispneja, v povezavi z radiološkimi znaki pljučnih infiltratov, ter poslabšanje pljučne funkcije. V takih okoliščinah je treba kotrimoksazol ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)
Pri bolnikih, zdravljenih s kotrimoksazolom, so zelo redko poročali o primerih hemofagocitne limfohistiocitoze. HLH je življenje ogrožajoč sindrom patološke imunske aktivacije, za katerega so značilni klinični znaki in simptomi čezmernega sistemskega vnetja (npr. povišana telesna temperatura, hepatosplenomegalija, hipertrigliceridemija, hipofibrinogenemija, zvišane vrednosti feritina v serumu,
citopenije in hemofagocitoza). Bolnike, pri katerih se pojavi zgodnja slika patološke imunske aktivacije, je treba takoj oceniti. Če je diagnosticiran HLH, je treba zdravljenje s kotrimoksazolom prekiniti.
Zaradi uporabe zdravila Primotren poročajo o življenje ogrožajočih reakcijah na koži
(Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) in toksična epidermalna nekroliza (TEN)). Bolnike je potrebno opozoriti in jim svetovati glede znakov in simptomov ter jih natančno spremljati zaradi morebitnega pojava kožnih reakcij.
Največje tveganje za pojav SJS ali TEN je v prvih tednih zdravljenja. Če se pojavijo simptomi ali znaki SJS ali TEN (kot so npr. progresiven kožni izpuščaj, pogosto z mehurji ali lezijami sluznice), se mora zdravljenje z zdravilom Primotren prekiniti.
Najboljši rezultati pri obvladovanju SJS ali TEN so doseženi z zgodnjim diagnosticiranjem in takojšnjim prenehanjem zdravljenja s katero koli sumljivo učinkovino. Zgodnja prekinitev zdravljenja v tem primeru zagotavlja boljšo prognozo. Če se pri bolniku pojavita SJS ali TEN zaradi zdravljenja z zdravilom Primotren, se to zdravilo istemu bolniku ne sme nikoli več predpisati.
Ker se trimetoprim, sulfametoksazol in njuni presnovki večinoma izločajo preko ledvic, je zaradi možnosti kopičenja zdravila v telesu potrebna previdnost pri zdravljenju bolnikov z ledvično okvaro. Dajati je potrebno manjše odmerke ali pa podaljšati presledke med jemanjem zdravila (glejte poglavje 4.2). Pri hudi ledvični okvari je potrebno merjenje koncentracije zdravila v plazmi.
Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju bolnikov z jetrno okvaro, saj je pri njih
presnova zdravila manjša in zato več zdravila ostane v aktivni obliki.
Spremembe v krvi zaradi zdravljenja z zdravilom Primotren se pojavljajo pogosteje pri bolnikih, ki imajo izčrpane zaloge folne kisline: starejši, podhranjeni, oslabeli, alkoholiki, nosečnice, bolniki, ki sočasno dobivajo folatne antimetabolite (npr. fenitoin) ali diuretike (tiazidne diuretike, furosemid), bolniki s hemolizo, okvarjenim ledvičnim delovanjem, malabsorpcijskim sindromom. Pojavljanje je večje tudi pri bolnikih, ki imajo AIDS in pri tistih, ki dobivajo druga zdravila, ki delujejo zaviralno na hematopoezo (npr. pirimetamin, citostatiki, antikonvulzivi). Pri teh bolnikih in pri tistih, ki so na dolgotrajnem zdravljenju z zdravilom Primotren ali prejemajo velike odmerke, je treba pogosto preverjati krvno sliko.
Zdravilo lahko sproži hemolitično epizodo pri bolnikih s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dihidrogenaze, zato je tudi pri teh bolnikih priporočljivo pogosto preverjanje krvne slike.
Skrbno je potrebno spremljati zdravljenje bolnikov, ki imajo AIDS, saj se pri njih neželeni učinki pojavljajo pogosteje (v tej populaciji, ki prejema velike odmerke zdravila Primotren za zdravljenje pljučnice, povzročene s Pneumocystis jiroveci, se pojavljajo zelo pogosto (50 do 60 %)).
Pri bolnikih s cistično fibrozo je razpolovni čas izločanja krajši, očistek iz plazme pa večji, zato so pri teh bolnikih potrebni večji odmerki ali krajši časovni presledki med posameznimi odmerki.
Izčrpanje zalog folne kisline lahko pri otrocih s fragilnim kromosomom X in mentalno zaostalostjo poslabša psihomotorično regresijo, zato je potrebno zdravilo pri teh otrocih uporabljati previdno.
Zdravilo jemljemo z večjo količino tekočine, da preprečimo možnost nastanka ledvičnih kamnov in kristalurije.
Izogibamo se dajanju zdravila bolnikom s porfirijo, saj zdravilo lahko sproži akutni
zagon bolezni.
Med zdravljenjem se morajo bolniki izogibati pitju alkoholnih pijač, ker lahko pride do reakcije z rdečico, potenjem, palpitacijami in zaspanostjo.
Za ublažitev in zmanjšanje pogostnosti pojavljanja nekaterih sprememb v krvi lahko bolnikom med zdravljenjem z zdravilom Primotren dajemo folno kislino. Med daljšim zdravljenjem in pri znakih zavore kostnega mozga (zlasti pri megaloblastni anemiji, nevtropeniji in trombocitopeniji) priporočamo dajanje pripravkov folinske kisline (levkovorina), do izboljšanja.
Zdravilo Primotren vsebuje laktozo in natrij.
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Zdravilo poveča antikoagulantni učinek varfarina s stereo-selektivnim zaviranjem njegove presnove in izrivanjem varfarina z vezavnih mest na beljakovinah plazme. Zato je potrebno med sočasnim zdravljenjem z zdravilom Primotren pogostejše preverjanje učinkov antikoagulantnega zdravljenja.
Zdravilo Primotren lahko poveča tudi učinek sulfonamidnih antidiabetikov.
Sočasno dajanje z ACE zaviralci lahko povzroči posebej pri bolnikih z okvarjeno ledvično funkcijo hudo hiperkaliemijo.
Trimetoprim kompetitivno zavre izločanje (tubulno sekrecijo) prokainamida in amantadina, zato se zviša nivo obeh zdravil v serumu in lahko se pojavijo znaki neželenih učinkov amantadina na osrednje živčevje.
Ob sočasnem zdravljenju z dapsonom se zveča koncentracija obeh zdravil v serumu.
Kombinacija s ciklosporinom poveča možnost nastanka sicer reverzibilne okvare
ledvic, ki ni odvisna od odmerka obeh zdravil.
Zdravilo zmanjša izločanje digoksina pri starejših bolnikih in tako poviša nivo
digoksina tudi do 50 %.
Zdravilo podaljša razpolovno dobo fenitoina, kar privede do povečanja učinkov
fenitoina.
Sulfametoksazol izriva metotreksat z vezavnih mest na beljakovinah plazme in zmanjša njegovo izločanje skozi ledvice, zato sočasno jemanje obeh zdravil poveča število neželenih učinkov metotreksata na kostni mozeg.
Tiazidni diuretiki, skupaj z zdravilom povečajo možnost nastanka trombocitopenije.
Previdnost je potrebna pri sočasnem jemanju antikonvulzivov in preparatov, ki vsebujejo zaviralce folne kisline, npr. antimalarikov, ki vsebujejo pirimetamin.
Ob sočasni uporabi zidovudina se zmanjša njegovo izločanje in izločanje njegovega glukuronidnega presnovka, verjetno zaradi kompetitivnega zaviranja izločanja.
Pojavijo se lahko neželeni učinki zidovudina (prebavne motnje, glavobol, utrujenost)
in kombinacije trimetoprima s sulfametoksazolom (predvsem spremembe v krvi).
Sočasna uporaba zdravila Primotren in amiodarona ima lahko za posledico povečano tveganje za pojav kardiotoksičnosti.
Vpliv na laboratorijske preiskave
Sulfametoksazol lahko vpliva na določanje teofilina in povzroči lažno visoke vrednosti teofilina (HPLC metode, pogostnost pojavljanja 3,8 %).
Nosečnost
Sulfametoksazol in trimetoprim prehajata preko posteljice v zarodek oziroma plod, kombinacija pa je bila dokazano teratogena v raziskavah na živalih (glejte poglavje 5.3). Ni zadostnih podatkov o uporabi trimetoprima/sulfametoksazola pri nosečnicah. Možno tveganje za ljudi ni znano.
Trimetoprim je antagonist folne kisline in lahko ob uporabi v prvem trimesečju povzroči nepravilnosti v razvoju nevralne cevi pri zarodku. Sulfametoksazol pa lahko ob uporabi v zadnjem mesecu nosečnosti izriva bilirubin z vezavnih mest na plazemskih albuminih in povzroči nastanek zlatenice in kernikterusa pri novorojenčku. Zdravila Primotren se med nosečnostjo ne sme uporabljati.
Dojenje
Sulfametoksazol in trimetoprim prehajata v materino mleko v takem obsegu, da je verjetno, da bo to vplivalo na dojene novorojenčke/dojenčke. Treba se je odločiti za prenehanje dojenja ali za prenehanje jemanja zdravila Primotren, pri čemer je treba upoštevati koristnost dojenja za otroka in koristnost zdravljenja za žensko.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendarle pa sta prehodna kratkovidnost ali akutna psihoza zelo redka neželena učinka, do katerih lahko pride med zdravljenjem z zdravilom Primotren; zato je sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji lahko zmanjšana.
Pri razvrstitvi pojavljanja neželenih učinkov je bila uporabljena naslednja terminologija (po MedDRA):
| Zelo pogosti | ≥ 1/10 |
| Pogosti | ≥ 1/100 do < 1/10 |
| Občasni | ≥ 1/1000 do < 1/100 |
| Redki | ≥ 1/10000 do < 1/1000 |
| Zelo redki | < 1/10000 |
| Neznana pogostnost | pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov |
Infekcijske in parazitske bolezni
Zelo redki: kandidoza.
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Zelo redki: levkopenija, nevtropenija, methemoglobinemija, trombocitopenija, agranulocitoza, megaloblastna anemija, aplastična anemija, hemolitična anemija, eozinofilija, purpura, akutna febrilna nevtrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), pancitopenija.
Žilne bolezni
Neznana pogostnost: cirkulacijski šok.
Bolezni imunskega sistema
Zelo redki: serumska bolezen, anafilaktična reakcija, anafilaktičen šok, alergijski
miokarditis, mrzlica zaradi zdravil, sistemski eritematozni lupus, nodozni periarteritis.
Presnovne in prehranske motnje
Občasni: hiperkaliemija.
Zelo redki: hipoglikemija, hiponatriemija, anoreksija, metabolna acidoza.
Psihiatrične motnje
Zelo redki: depresija, halucinacije, akutna psihoza, zmedenost, zaskrbljenost.
Bolezni živčevja
Občasni: glavobol.
Zelo redki: aseptičen meningitis, konvulzije, periferen nevritis, ataksija, omotica, tinitus, vrtoglavica, tresenje, parkinsonizem, parestezije spodnjih okončin.
Očesne bolezni
Zelo redki: kratkovidnost, uveitis.
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Zelo redki: kašelj, pljučni infiltrati, dihalna stiska, dispneja.
Bolezni prebavil Pogosti: navzea, driska. Občasni: bruhanje.
Zelo redki: vnetje jezika, vnetje ustne sluznice, psevdomembranski kolitis,
napenjanje, vnetje dlesni, motnje v zaznavanju okusa, vnetje trebušne slinavke.
Bolezni jeter žolčnika in žolčevodov
Zelo redki: holestatska zlatenica, jetrna nekroza.
Bolezni kože in podkožja
Pogosti: kožni izpuščaji.
Zelo redki: hude oblike neželenih kožnih reakcij: Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) in toksična epidermalna nekroliza (TEN, Lyellov sindrom) (glejte poglavje 4.4), angioedem, eksfoliativni dermatitis, multiformni eritem, preobčutljivostna reakcija na svetlobo, toksični izpuščaji na koži, alergijski vaskulitis, ki je podoben Henoch-Schoenleinovi purpuri, Henoch-Schoenleinova purpura, petehije.
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Zelo redki: artralgija, mialgija, akuten revmatoidni artritis.
Bolezni sečil
Zelo redki: zmanjšano delovanje ledvic, intersticijski nefritis, kristalurija, ledvični
kamni (nefrolitiaza).
Preiskave
Zelo redki: povečanje ravni transaminaz, povečanje koncentracije bilirubina v krvi, podaljšanje Q-T intervala na elektrokardiogramu (možnost pojava torsade de pointes).
Opis izbranih neželenih učinkov
Cirkulacijski šok
Pri zdravljenju s sulfametoksazolom in trimetoprimom, predvsem pri imunsko oslabljenih bolnikih, so poročali o primerih cirkulacijskega šoka, ki ga pogosto spremlja povišana telesna temperatura in se ne odziva na standardno zdravljenje preobčutljivosti.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.
Znaki prevelikega odmerjanja sulfonamidov, ki lahko nastanejo, so izguba apetita, slabost, bruhanje, krči v trebuhu, glavobol, zaspanost in nezavest. Lahko pride do zvišane temperature, intersticijskega nefritisa, hematurije in kristalurije in tudi ledvične odpovedi. Preveliki odmerki trimetoprima povzročajo slabost, bruhanje, glavobol, zmedenost in zavoro kostnega mozga.
Po enkratnem odmerku 720 mg trimetoprima in 3600 mg sulfametoksazola (9 tablet) neželenih učinkov niso opazili. Po enkratnem odmerku 960 mg trimetoprima in 4800 mg sulfametoksazola (12 tablet) pa je prišlo do slabega počutja, glavobola, prehodne oligurije in kristalurije.
Če je od zaužitja večje količine tablet minilo malo časa, izperemo želodec in po potrebi okrepimo diurezo z intravenskimi infuzijami. Z znižanjem pH urina povečamo izločanje trimetoprima.
Peritonealna dializa ni uspešna pri odpravljanju zdravila iz telesa, bolj uporabna je
hemodializa.
Pri kroničnem odmerjanju lahko nastopi zavora kostnega mozga, ki se kaže s trombocitopenijo, levkopenijo ali megaloblastno anemijo. V teh primerih je uspešen levkovorin 5 do 15 mg dnevno, dajemo ga do izboljšanja.
Farmakološke lastnosti - Primotren 80 mg/400 mg
Farmakoterapevtska skupina: Sulfonamidi in trimetoprim, kombinacije sulfonamidov in trimetoprima ter njegovih derivatov,
oznaka ATC: J01EE01.
Mehanizem delovanja
Kombinacija sulfametoksazola in trimetoprima deluje na dveh ravneh sinteze tetrahidrofolne kisline (aktivne oblike folne kisline), ki sodeluje v biosintezi purinov in s tem v biosintezi nukleinskih kislin bakterij. Sulfonamidna sestavina, ki ima podobno strukturo kot para-aminobenzojeva kislina, kompetitivno zavira njeno pretvorbo v dihidrofolno kislino. Trimetoprim pa z zaviranjem encima dihidrofolatne reduktaze (DHFR) preprečuje redukcijo dihidrofolne v tetrahidrofolno kislino. Kombinacija obeh sestavin deluje sinergistično, zato je njeno delovanje ponavadi baktericidno.
Optimalno sinergistično protimikrobno delovanje trimetoprima in sulfametoksazola je in vitro doseženo pri razmerju 1:20. Čeprav je razmerje v fiksni kombinaciji zdravila 1:5, je zaradi farmakokinetičnih lastnosti obeh zdravil v serumu doseženo približno optimalno razmerje, v tkivih pa nekoliko manjše razmerje.
Ljudje ne sintetizirajo sami folne kisline ampak dihidrofolno kislino dobijo s hrano. Poleg tega je afiniteta trimetoprima za DHFR v človeških celicah izredno majhna, zato kombinacija ne zavira sinteze purinov v človekovem telesu.
Kombinacija sulfametoksazola in trimetoprima deluje in vitro sinergistično na mnoge po Gramu pozitivne aerobne bakterije, posebno na stafilokoke, na mnoge enterobakterije in Haemophilus influenzae in Neisseria sp. Kombinacija obeh zdravil je učinkovita tudi proti nekaterim neznačilnim glivicam Pneumocystis jiroveci in določenim praživalim kot sta Plasmodium falciparum in Toxoplasma gondii.
Razmerje med PK/PD
Uspeh zdravljenja se doseže, kadar je koncentracija trimetoprima večja od najmanjše baktericidne ali najmanjše inhibitorne koncentracije (MIC) za mikroorganizem, ki okužbo povzroča. Zato pri značilnem izolatu Escherichie coli MIC za trimetoprim znaša 0 - 3 mg/l v primerjavi s 3 mg/l pri sulfametoksazolu. Kadar se dva antibiotika mešata v razmerju 1:20, se MIC za trimetoprim zmanjša na 0,05 mg/l.
Mehanizem(mi) odpornosti
In vitro se odpornost na zdravilo Primotren razvije počasneje kot na samostojno uporabljena trimetoprim ali sulfametoksazol. Vendar pa se pri zdravljenju z zdravilom Primotren število bakterij, odpornih na trimetoprim/sulfametoksazol, po vsem svetu neprestano povečuje, pri čemer obstajajo razlike med posameznimi zemljepisnimi področji.
Pri odpornosti Gram-negativnih bakterij na sulfametoksazol sodelujejo plazmidi. Pri številnih mikroorganizmih točkovne mutacije na ohranjenih delih dihidropteroat sintaze (DHPS), ključnem encimu za biosintezo folata, povzročijo odpornost na sulfonamide. Dokazali so, da do odpornosti na trimetoprim pride po več mehanizmih, pri katerih najpogosteje sodelujejo kromosomi, vendar pa so redko vključene tudi mutacije bakterij v od timidina odvisne seve, ali s plazmidi povzročena odpornost, ki vključuje spremenjeno tvorbo ali občutljivost bakterijske dihidrofolat reduktaze.
Znana je navzkrižna odpornost sulfametoksazola in drugih sulfonamidov.
Mejne koncentracije
Najmanjša inhibitorna mejna koncentracija (MIC), ki jo je ugotovil Evropski odbor za preverjanje protimikrobne občutljivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)):
| Občutljive* | Odporne* | |
| Enterobacteriaceae | ≤2 mg/L | >4 mg/L |
| Pseudomonas maltophilia | ≤4 mg/L | >4 mg/L |
| Acinetobacter | ≤2 mg/L | >4 mg/L |
| Staphylococcus | ≤2 mg/L | >4 mg/L |
| Enterococcus | ≤0.032 mg/L | >1A mg/L |
| Streptococcus | ≤1 mg/L | >2 mg/L |
| S.pneumoniae | ≤1 mg/L | >2 mg/L |
| H.influenzae M.catarrhalis | ≤0.5 mg/L | >1 mg/L |
* Trimetoprim:sulfametoksazol v razmerju 1:19. Mejne koncentracije so izražene s
koncentracijo trimetoprima.
A Aktivnost trimetoprima je proti enterokokom negotova. Zato je populacija divje vrste
razvrščena kot vmesna.
Občutljivost
Pogostnost pojavljanja pridobljene odpornosti se za izbrane vrste lahko spreminja z zemljepisnim položajem in s časom, zato je zaželena lokalna informacija glede odpornosti, še posebno kadar gre za zdravljenje hudih okužb. Če je potrebno, je treba pridobiti nasvet izvedenca, kadar je lokalna pogostnost pojavljanja odpornosti taka, da je koristnost zdravila pri vsaj nekaterih vrstah okužb vprašljiva.
Bakterije, ki so občutljive: stafilokoki (tudi proti meticilinu odporni Staphylococcus aureus), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus milleri, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium pseudodiphthericum, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Acinetobacter sp., Enterobacter sp., Citrobacter sp., Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Salmonella sp., Shigella sp., Serratia sp., Providencia sp., Hafnia sp., Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Haemophylus ducreyi, Brucella spp., Legionella sp., Vibrio cholerae (klasični in El-Tor biotip), Nocardia spp., Actinomyces spp., Calymmatobacterium granulomatis, Chlamydia spp.
Vrste, pri katerih bi pridobljena odpornost utegnila predstavljati težavo: Enterokoki, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Clostridium perfrigens, Pseudomonas pseudomallei.
Naravno odporni mikroorganizmi
Clostridium spp. (Clostridium perfrigens je lahko občutljiv ali odporen), Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Pseudomonas aeruginosa, Treponema spp., Leptospira spp., Borrelia spp., Bacteroides, Fusobacterium, Lactobacillus, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma spp., Rickettsia spp.
Serumski biološki razpolovni dobi sulfametoksazola in trimetoprima sta zelo podobni,
zato ju lahko damo hkrati v fiksni kombinaciji.
Farmakokinetika obeh komponent zdravila Primotren (trimetoprima in sulfametoksazola) je pri pediatričnih bolnikih z normalno ledvično funkcijo odvisna od starosti otroka. Izločanje trimetoprima in sulfametoksazola je počasnejše pri novorojenčkih v prvih dveh mesecih življenja, nato pa se trimetoprim in sulfametoksazol izločata hitreje z večjim telesnim očistkom in krajšo razpolovno dobo izločanja. Razlike so najbolj izrazite pri mlajših dojenčkih (> 1,7 meseca do 24 mesecev), zmanjšujejo pa se s starostjo - v primerjavi z majhnimi otroci (1 leto do 3,6 let), otroci (7,5 let in <10 let) in odraslimi (glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Zdravilo se po peroralnem dajanju hitro in skoraj popolno absorbira. Hrana nima
večjega vpliva na absorpcijo zdravila.
Porazdelitev
Po enkratnem peroralnem odmerku 160 mg/800 mg pri zdravih prostovoljcih je 1 do 4 ure po zaužitju dosežena največja serumska koncentracija in sicer 40 do 60 mg/l prostega sulfametoksazola in 1 do 2 mg/l trimetoprima. Po enakih večkratnih peroralnih odmerkih je največja serumska koncentracija obeh sestavin približno 50 % večja kot po enkratnem odmerku. Razmerje srednjih ravnotežnih serumskih koncentracij trimetoprima in sulfametoksazola je po peroralni aplikaciji fiksne kombinacije približno 1:20.
Na beljakovine plazme se veže 42 do 46 % trimetoprima in 50 do 70 % sulfametoksazola. Volumen porazdelitve trimetoprima je 2,0 l/kg, sulfametoksazola pa 360 ml/kg.
Obe sestavini zdravila dobro prehajata v tkiva in tkivne tekočine (v očesno tekočino, slino, znoj, tekočino srednjega ušesa, pljuča, plevralno tekočino, bronhialne izločke, sinovialno tekočino, prostato in njene izločke, izločke nožnice, jetra, žolč, peritonealno tekočino, ledvice, seč, likvor, materino mleko, skozi posteljico v plod), kjer trimetoprim doseže večinoma večje koncentracije kot v serumu, sulfametoksazol pa koncentracije, ki so 20 do 50 % serumske koncentracije:
| tkivo/tkivna tekočina | koncentracija [% serumske koncentracije] | |
| trimetoprim | sulfametoksazol | |
| tekočina srednjega ušesa | 75 | 20 |
| likvor | 50 | 40 |
| prostatična tekočina | 200 | 35 |
| vaginalni izločki | 160 | np |
| amnionska tekočina | 80 | 50 |
| materino mleko | 125 | 10 |
| seč | 10.000 | 300 |
| žolč | 100 | np |
np – ni podatka
Biotransformacija
Obe sestavini zdravila se presnavljata v jetrih, sulfametoksazol v acetilirane in glukuronirane, trimetoprim pa v oksidne in hidroksilirane presnovke, ki nimajo pomembne protimikrobne aktivnosti. Presnovi se 60 do 70 % sulfametoksazola in 10 do 20 % trimetoprima. Acetiliran sulfametoksazolov presnovek se izloča skozi ledvice, njegov očistek je podoben očistku kreatinina. Preko ledvic se večinoma izločajo tudi ostali presnovki. Pri bolnikih z ledvično okvaro se presnavljanje poveča, pri bolnikih z jetrno okvaro pa zmanjša.
Izločanje
Sulfametoksazol se večinoma (80 do 100 %) izloča s sečem, 60 do 70 % v obliki
presnovkov, ostalo pa nespremenjen.
Tudi trimetoprim se večinoma izloča s sečem, 60 do 75 % v nespremenjeni obliki, 10
% pa v obliki presnovkov. Izloča se z glomerulno filtracijo in tubulno sekrecijo, katere obseg je odvisen od pH seča. Le minimalne količine se izločijo preko žolča z blatom. Razmerje med trimetoprimom in sulfametoksazolom v seču je odvisno od pH seča in se giblje med 1:1 in 1:5. V kislem seču se poveča izločanje trimetoprima, izločanje sulfametoksazola pa se bistveno ne spremeni (razmerje 1:1). V alkalnem seču se izločanje trimetoprima zmanjša, izločanje sulfametoksazola pa poveča (razmerje 1:5).
Razpolovna doba izločanja je 6 do 17 ur za trimetoprim in 8 do 11 ur za sulfametoksazol. Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic se razpolovni čas podaljša na 20 do 30 ur ali več, zato je potrebno odmerek prilagoditi stopnji okvare.
Farmacevtski podatki - Primotren 80 mg/400 mg
Brezvodni koloidni silicijev dioksid, mikrokristalna celuloza (E460), koruzni škrob,
laktoza,
magnezijev stearat (E470b), povidon,
natrijev karboksimetilškrob (vrsta A),
stearinska kislina,
predgelirani škrob.
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.
Zdravilo Primotren je na voljo v škatli z 20 tabletami (2 pretisna omota (Alu/PVC folija)
po 10 tablet).