FLUDARA 50 mg prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje

Zdravilo Fludara je indicirano za začetno zdravljenje odraslih bolnikov s kronično limfocitno levkemijo (KLL) celic B in bolnikov s KLL, ki se niso odzvali na zdravljenje s shemo, v katero je bilo vključeno vsaj eno standardno alkilirajoče zdravilo, ali jim je bolezen med takšnim zdravljenjem oz. po njem napredovala.

Odmerjanje

• odrasli

  Priporočeni odmerek je intravenska uporaba 25 mg fludarabinfosfata na m² telesne površine vsak dan, 5 zaporednih dni na 28 dni. Zdravilo Fludara je treba pripraviti tako, da se v vialo doda 2 ml vode za injekcije. Vsak ml nastale raztopine vsebuje 25 mg fludarabinfosfata (glejte poglavje 6.6).

  Potrebni odmerek rekonstituirane raztopine (izračunan glede na telesno površino bolnika) je treba potegniti v brizgo. Za dajanje v obliki intravenskega bolusa je treba ta odmerek še dodatno razredčiti z 10 ml 0,9-odstotnega natrijevega klorida (9 mg/ml), za pripravo 30-minutne infuzije pa s 100 ml

  0,9-odstotnega natrijevega klorida (9 mg/ml).

  Trajanje zdravljenja je odvisno od uspeha zdravljenja in prenašanja zdravila.

  Pri bolnikih s KLL je treba zdravilo Fludara uporabljati, dokler ni dosežen najboljši odziv (popolna ali delna remisija, ponavadi 6 ciklusov), nato pa je treba zdravljenje prekiniti.

  Posebne populacije

• bolniki z okvaro ledvic

  Pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic je treba odmerek prilagoditi. Če je očistek kreatinina med 0,5 in 1,17 ml/s (30 in 70 ml/min), je odmerek treba zmanjšati do 50 %, pri bolniku pa je

  potreben natančen hematološki nadzor za oceno toksičnosti (glejte poglavje 4.4).

  Zdravljenje z zdravilom Fludara je kontraindicirano, če je očistek kreatinina < 0,5 ml/s (< 30 ml/min) (glejte poglavje 4.3).

• bolniki z okvaro jeter

  Na voljo ni podatkov glede uporabe zdravila Fludara pri bolnikih z okvaro jeter. Pri teh bolnikih je potrebno zdravilo Fludara uporabljati previdno.

• pediatrična populacija

  Varnost in učinkovitost zdravila Fludara pri otrocih nista bili dokazani. Uporaba zdravila Fludara pri otrocih pod 18 let zato ni priporočljiva.

• starejši bolniki

  Ker je na voljo le malo podatkov o uporabi zdravila Fludara pri starejših bolnikih (> 75 let), je pri teh bolnikih zdravilo Fludara potrebno uporabljati previdno.

  Pri bolnikih starejših od 65 let, je treba določiti očistek kreatinina, glejte poglavje 4.4, »Bolniki z okvaro ledvic«.

  Način uporabe

  Zdravilo Fludara se sme uporabljati le pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem z zdravili z delovanjem na novotvorbe.

  Zdravilo Fludara se uporablja izključno intravensko. Ni sicer poročil, da bi paravenska aplikacija zdravila Fludara povzročila resne neželene reakcije na mestu aplikacije, vendar se je treba nenamerni paravenski aplikaciji vseeno izogibati.

  Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6.

• preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1

• bolniki z okvaro ledvic, ki imajo očistek kreatinina < 0,5 ml/s (< 30 ml/min)

• bolniki z dekompenzirano hemolitično anemijo

• dojenje

• mielosupresija

  Pri bolnikih, zdravljenimi z zdravilom Fludara, so poročali o hudi supresiji kostnega mozga, zlasti anemiji, trombocitopeniji in nevtropeniji. V študiji faze I z intravensko obliko zdravila je bil pri

  odraslih bolnikih s solidnimi tumorji mediani čas do najmanjšega števila granulocitov 13 dni (razpon od 3 - 25 dni) in do najmanjšega števila trombocitov 16 dni (razpon od 2 - 32 dni). Večina bolnikov je bila že na začetku hematološko prizadetih, bodisi zaradi bolezni ali zaradi predhodnega mielosupresivnega zdravljenja.

  Pojavi se lahko kumulativna mielosupresija. S kemoterapijo izzvana mielosupresija je sicer pogosto reverzibilna, vendar je med uporabo fludarabinfosfata potreben natančen hematološki nadzor.

  Zdravilo Fludara je močno antineoplastično zdravilo s potencialno pomembnimi toksičnimi

  neželenimi učinki. Zdravljene bolnike je treba natančno opazovati, da bi odkrili znake hematoloških in nehematoloških neželenih učinkov. Priporočljivo je redno spremljanje periferne krvne slike, da bi odkrili pojav anemije, nevtropenije in trombocitopenije.

  Pri odraslih bolnikih je opisanih več primerov trilinijske hipoplazije ali aplazije kostnega mozga s posledično pancitopenijo, ki je v nekaterih primerih povzročila smrt. Trajanje klinično pomembne citopenije je bilo od približno 2 mesecev do približno 1 leta v poročanih primerih. Ti dogodki so se pojavili tako pri predhodno zdravljenih kot tudi nezdravljenih bolnikih.

  Kot pri drugih citotoksičnih zdravilih je pri uporabi fludarabinfosfata potrebna previdnost, če načrtujete dodatno vzorčenje krvotvornih matičnih celic.

• avtoimunske bolezni

  Med zdravljenjem z zdravilom Fludara ali po njem so opisani življenjsko nevarni, včasih usodni avtoimunski pojavi (npr. avtoimunska hemolitična anemija, avtoimunska trombocitopenija,

  trombocitopenična purpura, pemfigus, Evansov sindrom, glejte poglavje 4.8), in sicer neodvisno od anamneze avtoimunskih dogajanj in izvida Coombsovega testa. Večini bolnikov, ki so doživeli

  hemolitično anemijo, se je ta po ponovnem prejemu zdravila Fludara ponovila. Bolnike, ki dobivajo zdravilo Fludara, je treba natančno spremljati glede znakov hemolize.

  V primeru hemolize je priporočljivo prekiniti zdravljenje z zdravilom Fludara. Najpogosteje se kot ukrep pri avtoimunski hemolitični anemiji uporabljata transfuzija krvi (obsevane, glejte spodaj) in uporaba adrenokortikoidov.

• nevrotoksičnost

  Učinek kronične uporabe zdravila Fludara na osrednje živčevje ni znan, a bolniki so prenesli priporočene odmerke – v nekaterih študijah razmeroma dolga obdobja zdravljenja (do 26 ciklusov zdravljenja).

  Bolnike je treba natančno spremljati glede znakov nevroloških učinkov.

  V študijah različnih odmerkov so se pri bolnikih z akutno levkemijo, ki so intravensko dobili velike odmerke zdravila Fludara, pojavljali hudi nevrološki učinki, vključno s slepoto, komo in smrtjo.

  Simptomi so se pojavili od 21 do 60 dni po zadnjem odmerku. Takšne hude toksične učinke na osrednje živčevje je doživelo 36 % bolnikov, ki so intravensko dobili odmerke, približno štirikrat

  večje (96 mg/m²/dan 5-7 dni) od priporočenega odmerka. Bolniki, ki so dobivali odmerke v območju, priporočenem za KLL, so doživeli hude toksične učinke na osrednjem živčevju redko (koma, konvulzije in agitacija) ali občasno (zmedenost) (glejte poglavje 4.8).

  Opisano je, da so se nevrotoksični učinki v obdobju trženja pojavili prej ali pozneje kot v kliničnih preskušanjih.

  Uporaba zdravila Fludara je lahko povezana z levkoencefalopatijo (LE), akutno toksično levkoencefalopatijo (ATL) ali sindromom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS).

  Ti se lahko pojavijo:

• ob priporočenem odmerku

  • če je zdravilo Fludara uporabljeno po jemanju zdravil ali v kombinaciji z zdravili, za katera je znano, da so povezana z LE, ATL ali RPLS,

  • ali če zdravilo Fludara dobijo bolniki z drugimi dejavniki tveganja, npr. obsevanjem lobanje ali celotnega telesa, presaditvijo hematopoetskih celic, reakcijo presadka proti prejemniku, okvaro ledvic ali jetrno encefalopatijo.

• ob odmerkih, večjih od priporočenega odmerka

  Med simptomi LE, ATL ali RPLS so lahko glavobol, navzea in bruhanje, konvulzije, motnje vida (npr. izguba vida), spremenjen senzorij in fokalni nevrološki izpadi. Med dodatnimi učinki so lahko optični nevritis in papilitis, zmedenost, somnolenca, agitiranost, parapareza/kvadripareza, spastičnost mišic in inkontinenca.

  LE/ATL/RPLS so lahko ireverzibilne, smrtno nevarne in se lahko končajo s smrtjo.

  V primeru suma na LE, ATL ali RPLS je treba zdravljenje s fludarabinom prekiniti. Bolnike je treba nadzirati in opraviti morajo slikanje možganov, po možnosti magnetnoresonančno slikanje. Če je diagnoza potrjena, je treba zdravljenje s fludarabinom trajno končati.

• sindrom tumorske lize

  Pri bolnikih z veliko tumorsko maso je opisan sindrom tumorske lize. Pri bolnikih, ki jih ogroža ta zaplet, je potrebna previdnost, kajti zdravilo Fludara lahko izzove odziv že zgodaj, celo v prvem tednu zdravljenja.

• s transfuzijo povezana bolezen presadka proti prejemniku

  Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Fludara, se je po transfuziji neobsevane krvi pojavljala transfuzijska reakcija presadka proti prejemniku (reakcija transfundiranih imunokompetentnih limfocitov proti prejemniku). Opisani so zelo pogosti usodni zapleti te bolezni. Da bi čim bolj

  zmanjšali tveganje s transfuzijo povezane bolezni presadka proti prejemniku, morajo bolniki, ki prejemajo ali so prejemali zdravljenje z zdravilom Fludara in potrebujejo transfuzijo krvi, dobiti le obsevano kri.

• kožni rak

  Poročali so, da so nekateri bolniki med zdravljenjem z zdravilom Fludara ali po njem doživeli

  poslabšanje ali intenziviranje obstoječih kožnih rakavih sprememb, kakor tudi nastanek novih rakavih bolezni kože.

• slabo zdravstveno stanje

  Pri bolnikih v slabem zdravstvenem stanju je treba zdravilo Fludara uporabljati previdno in po natančni oceni tveganj in koristi. To še posebej velja za bolnike s hudo okvarjenim delovanjem

  kostnega mozga (trombocitopenija, anemija in/ali granulocitopenija), imunsko pomanjkljivostjo ali anamnezo oportunistične okužbe.

• okvara ledvic

  Celotni telesni očistek glavnega plazemskega presnovka, 2-F-ara-A je soodvisen z očistkom kreatinina, kar kaže na pomen ledvičnega izločanja za odstranjevanje spojine. Pri bolnikih z

  zmanjšanim delovanjem ledvic je bila ugotovljena večja celotna telesna izpostavljenost (AUC 2F-ara-A). Glede uporabe zdravila Fludara pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic (očistek kreatinina < 1,17 ml/s) je na voljo le malo kliničnih podatkov.

  Zdravilo Fludara je treba previdno uporabljati pri bolnikih z ledvično insuficienco. Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina med 0,5 in 1,17 ml/s), je treba odmerek zmanjšati do 50

  %, bolnika pa natančno nadzirati (glejte poglavje 4.2). Zdravljenje z zdravilom Fludara je kontraindicirano, če je očistek kreatinina < 0,5 ml/s (glejte poglavje 4.3).

• starejši bolniki

  Ker so podatki o uporabi zdravila Fludara pri starejših (> 75 let) omejeni, je treba zdravilo Fludara pri takšnih bolnikih uporabljati previdno (glejte tudi poglavje 4.2).

  Pri bolnikih, starih 65 let ali več, morate pred začetkom zdravljenja izmeriti očistek kreatinina (glejte poglavji "Okvara ledvic" in poglavje 4.2).

• nosečnost

  Zdravila Fludara se ne sme uporabljati med nosečnostjo, če ni zares nujno (npr. v življenjsko nevarnih okoliščinah; ni varnejšega drugačnega načina zdravljenja, ne da bi bila ogrožena terapevtska korist; zdravljenju se ni mogoče izogniti).

  Zdravilo lahko škoduje plodu (glejte poglavji 4.6 in 5.3).

  Uporaba zdravila Fludara pride v poštev le, če so možne koristi večje od možnega tveganja za plod. Ženske se morajo med zdravljenjem z zdravilom Fludara izogibati zanositvi.

  Ženske v rodni dobi je treba seznaniti z možno nevarnostjo za plod.

• kontracepcija

  Ženske v rodni dobi in plodni moški morajo med zdravljenjem in vsaj še 6 mesecev po koncu zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6).

• cepljenje

  Med zdravljenjem z zdravilom Fludara in po njem se je treba izogibati cepljenju z živimi cepivi.

• možnosti ponovnega zdravljenja po začetnem zdravljenju z zdravilom Fludara

  Če zdravljenje z zdravilom Fludara ni učinkovito, se je treba nadaljnjemu zdravljenju s klorambucilom izogniti, kajti pri večini bolnikov, pri katerih je zdravilo Fludara neučinkovito, je neučinkovit tudi klorambucil.

• pomožne snovi

  Ena viala zdravila Fludara 50 mg prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg), kar pomeni, da je v bistvu brez natrija.

V kliničnem preskušanju, v kateri so za zdravljenje refraktarne kronične limfocitne levkemije (KLL) uporabljali zdravilo Fludara (intravensko) v kombinaciji s pentostatinom (deoksikoformicinom), je bila incidenca usodnih pljučnih toksičnih učinkov nesprejemljivo velika. Zato uporaba zdravila Fludara v kombinaciji s pentostatinom ni priporočljiva.

Dipiridamol in drugi inhibitorji privzema adenozina lahko zmanjšajo terapevtsko učinkovitost zdravila Fludara.

Klinične študije in in vitro preskušanja so pokazale, da lahko uporaba zdravila Fludara v kombinaciji s citarabinom poveča maksimalno intracelularno koncentracijo in intracelularno izpostavljenost Ara-CTP (aktivni presnovek citarabina) v levkemičnih celicah, vendar ne vpliva na plazemsko koncentracijo Ara-C in stopnjo izločanja Ara-C.

• plodnost

  Ženske v rodni dobi je potrebno seznaniti z možno nevarnostjo za plod.

  Tako ženske v rodni dobi kot tudi spolno aktivni moški morajo med zdravljenjem in vsaj še 6 mesecev po koncu zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte tudi poglavje 4.4).

• nosečnost

  Predklinični podatki pri podganah so pokazali, da zdravilo Fludara in/ali njeni presnovki prehajajo skozi placento. Izsledki študij embriotoksičnosti z intravensko uporabo zdravila Fludara pri podganah in kuncih so pokazali, da obstaja embrioletalni in teratogeni potencial ob predvidenih terapevtskih odmerkih (glejte poglavje 5.3).

  Podatkov o uporabi zdravila Fludara v prvem trimesečju nosečnosti je malo.

  Zdravila Fludara se ne sme uporabljati med nosečnostjo, če ni zares nujno (npr. v življenjsko nevarnih okoliščinah; ni varnejšega drugačnega načina zdravljenja, ne da bi bila ogrožena terapevtska korist; zdravljenju se ni mogoče izogniti). Zdravilo Fludara lahko škoduje plodu.

  Uporaba zdravila Fludara pride v poštev le, če možne koristi upravičujejo možna tveganja za plod.

• dojenje

  Ni znano, ali se zdravilo in njegovi presnovki izločajo v materinem mleku.

  Predklinični podatki kažejo, da fludarabinfosfat in/ali njegovi presnovki prehajajo iz materine krvi v mleko.

  Zaradi možnih hudih neželenih učinkov zdravila Fludara na dojenčka, je uporaba zdravila kontraindicirana pri doječih materah (glejte poglavje 4.3).

Zdravilo Fludara lahko zmanjša sposobnost vožnje in upravljanja strojev, saj so med zdravljenjem opažali utrujenost, šibkost, motnje vida, zmedenost, razdražljivost in konvulzije.

Povzetek varnostnega profila

Po izkušnjah z uporabo zdravila Fludara so med najpogostejšimi neželenimi učinki mielosupresija (nevtropenija, trombocitopenija in anemija), okužbe vključno s pljučnico, kašelj, zvišana telesna temperatura, utrujenost, šibkost, navzeja, bruhanje in diareja. Med drugimi pogosto opisanimi učinki so mrzlica, edem, splošno slabo počutje, periferna nevropatija, motnje vida, anoreksija, mukozitis,

stomatitis in kožni izpuščaji. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Fludara, so se pojavljale resne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o smrtih kot posledicah resnih neželenih učinkov.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Spodnja preglednica navaja neželene pojave po organskih sistemih po klasifikaciji MedDRA (MedDRA SOCs – MedDRA system organ classes). Pogostnosti temeljijo na podatkih kliničnih preskušanj, ne glede na vzročno povezanost z zdravilom Fludara. Redke neželene reakcije so bile v glavnem ugotovljene v obdobju trženja.

Za opis posameznega neželenega učinka je naveden najustreznejši izraz po MedDRA. Sinonimi ali sorodna stanja niso navedena, a jih je treba prav tako upoštevati. Poimenovanje neželenih učinkov temelji na MedDRA, verzija 12.0.

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki z neznano pogostnostjo v obdobju trženja

• Bolezni živčevja

  • možganska krvavitev

  • levkoencefalopatija (glejte poglavje 4.4)

  • akutna toksična levkoencefalopatija (glejte poglavje 4.4)

  • sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS) (glejte poglavje 4.4)

• Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

  • pljučna krvavitev

• Bolezni sečil

  • hemoragični cistitis

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika Center za zastrupitve

Zaloška cesta 2 SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Veliki odmerki zdravila Fludara so bili povezani z levkoencefalopatijo, akutno toksično levkoencefalopatijo in sindromom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS). Med simptomi so lahko glavobol, navzea in bruhanje, konvulzije, motnje vida (npr. izguba vida),

spremenjeno občutenje in fokalni nevrološki izpadi. Med dodatnimi učinki so lahko optični nevritis in

papilitis, zmedenost, somnolenca, agitiranost, parapareza/kvadripareza, spastičnost mišic in inkontinenca, ireverzibilni toksični učinki na osrednje živčevje, katerih značilnost so z zamikom nastala slepota, koma in smrt. Veliki odmerki so povezani tudi s hudo trombocitopenijo in nevtropenijo zaradi supresije kostnega mozga.

Pri prevelikem odmerjanju zdravila Fludara ni znanega specifičnega antidota. Zdravljenje obsega prekinitev zdravljenja z zdravilom Fludara in podporno zdravljenje.