ISENTRESS 600 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - ISENTRESS 600 mg
Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem okužbe z virusom HIV. Odmerjanje
Zdravilo ISENTRESS je treba uporabljati v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Odrasli in pediatrična populacija
Za odrasle in pediatrične bolnike (s telesno maso najmanj 40 kg) je priporočeni odmerek 1.200 mg (dve 600 mg tableti) enkrat na dan, za zdravljenje predhodno nezdravljenih bolnikov ali bolnikov z virološko supresijo med začetnim zdravljenjem z zdravilom ISENTRESS 400 mg dvakrat na dan.
Na voljo so tudi dodatne farmacevtske oblike in jakosti:
Zdravilo ISENTRESS je na voljo tudi v obliki 400 mg tablet za uporabo dvakrat na dan pri odraslih ali otrocih in mladostnikih s telesno maso najmanj 25 kg, okuženih s HIV. 400 mg tablet se ne sme uporabljati za dajanje odmerka 1.200 mg enkrat na dan (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za
400 mg tablete).
Zdravilo ISENTRESS je na voljo tudi v obliki žvečljivih tablet in v obliki zrnc za peroralno suspenzijo. Za dodatne informacije glede odmerjanja žvečljivih tablet in zrnc za peroralno suspenzijo glejte ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Varnost in učinkovitost raltegravirja pri nedonošenčkih (manj kot 37 tednov gestacijske starosti) in novorojenčkih z majhno porodno maso (< 2.000 g) nista bili dokazani. Podatkov za to populacijo ni na voljo in priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Največji odmerek žvečljivih tablet je 300 mg dvakrat na dan. Ker imajo farmacevtske oblike različne farmakokinetične profile, se niti žvečljivih tablet niti zrnc za peroralno suspenzijo ne sme zamenjati s 400 mg tabletami ali 600 mg tabletami (glejte poglavje 5.2). Žvečljivih tablet in zrnc za peroralno suspenzijo niso preučevali pri mladostnikih (od 12 do 18 let) ali odraslih, okuženih z virusom HIV.
Starejše osebe
Podatkov o uporabi raltegravirja pri starejših osebah je malo (glejte poglavje 5.2), zato je treba zdravilo ISENTRESS pri njih uporabljati previdno.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo boleznijo jeter varnosti in učinkovitosti raltegravirja niso dokazali. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je treba zdravilo ISENTRESS zato uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Zdravila ISENTRESS 600 mg filmsko obložene tablete se ne sme uporabljati pri otrocih s telesno maso manj kot 40 kg.
Način uporabe
peroralna uporaba
Zdravilo ISENTRESS 600 mg tablete se lahko jemlje s hrano ali brez v odmerku 1.200 mg enkrat na dan.
Zaradi predvidenih sprememb farmakokinetičnega profila se tablet ne sme žvečiti, drobiti ali lomiti.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Splošno
Bolnikom je treba pojasniti, da trenutni načini protiretrovirusnega zdravljenja okužbe z virusom HIV ne pozdravijo, in da ni bilo dokazano, da bi lahko preprečili prenos virusa HIV na druge s krvjo.
Raltegravir ima relativno majhno genetsko bariero za odpornost. Zato se mora, če je le možno, raltegravir dajati z dvema drugima protiretrovirusnima učinkovinama. Tako se zmanjša možnost za virološki neuspeh ter razvoj odpornosti (glejte poglavje 5.1).
Za zdravljenje predhodno nezdravljenih bolnikov je iz kliničnih študij na voljo malo podatkov glede
uporabe raltegravirja v kombinaciji z dvema nukleozidnima zaviralcema reverzne transkriptaze (NRTI) (emtricitabin in tenofovirdizoproksil fumarat).
Depresija
Poročali so o depresiji, vključno s samomorilnimi mislimi in obnašanjem, predvsem pri bolnikih, ki so imeli depresijo ali psihiatrično bolezen v anamnezi. Pri bolnikih z depresijo ali psihiatrično boleznijo v anamnezi je potrebna previdnost.
Okvara jeter
Pri bolnikih s hudo boleznijo jeter varnosti in učinkovitosti raltegravirja niso dokazali. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je zato treba raltegravir uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Pri bolnikih z že obstoječo okvaro jeter, vključno s kroničnim hepatitisom, so bile nepravilnosti delovanja jeter med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem pogostejše. Te bolnike je treba spremljati v skladu z običajno prakso. Če se pri takšnih bolnikih pojavijo znaki poslabšanja bolezni jeter, je treba razmisliti o začasni ali trajni prekinitvi zdravljenja.
Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B ali kroničnim hepatitisom C, ki se zdravijo s kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem, obstaja večje tveganje za pojav resnih in potencialno smrtnih neželenih učinkov na jetra.
Osteonekroza
Čeprav so vzroki za osteonekrozo različni (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo in višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali še posebej pri bolnikih z napredovalo okužbo z boleznijo HIV in/ali pri dolgotrajnem kombiniranem protiretrovirusnem zdravljenju. Bolnikom je treba pojasniti, da morajo v primeru pojava bolečine v sklepih, okorelosti sklepov ali težav pri gibanju poiskati zdravniško pomoč.
Sindrom imunske reaktivacije
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega
protiretrovirusnega zdravljenja (CART - combination antiretroviral therapy) nastane vnetna reakcija
na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resno klinično stanje ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali fokalne okužbe z mikobakterijami in pljučnica, povzročena s Pneumocystis jiroveci (prej znana kot Pneumocystis carinii). Kakršne koli simptome vnetja je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno.
Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo
tudi več mesecev po začetku zdravljenja.
Atazanavir
Sočasna uporaba 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan z atazanavirjem je povzročila povečanje koncentracije raltegravirja v plazmi, zato sočasna uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Tipranavir/ritonavir
Sočasna uporaba 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan s tipranavirjem/ritonavirjem lahko povzroči zmanjšanje najmanjše koncentracije raltegravirja v plazmi, zato sočasna uporaba ni priporočljiva
(glejte poglavje 4.5). Antacidi
Sočasna uporaba 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan z antacidi, ki vsebujejo kalcijev karbonat ali aluminij/magnezij, je povzročila zmanjšanje koncentracije raltegravirja v plazmi, zato sočasna uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Močni induktorji encimov, ki presnavljajo zdravila
Močnih induktorjev encimov, ki presnavljajo zdravila, (npr. rifampicin) skupaj s 1.200 mg
raltegravirja enkrat na dan niso raziskali, vendar bi lahko povzročili zmanjšanje najnižje koncentracije
raltegravirja v plazmi, zato sočasna uporaba s 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan ni priporočljiva.
Miopatija in rabdomioliza
Poročali so o pojavu miopatije in rabdomiolize. Pri bolnikih, ki so že kdaj imeli miopatijo ali rabdomiolizo, in bolnikih, ki imajo kateri koli predispozicijski dejavnik, vključno z zdravljenjem z drugimi zdravili, ki so povezana z njima, je treba zdravilo uporabljati previdno (glejte poglavje 4.8).
Hude kožne in preobčutljivostne reakcije
Poročali so o hudih, potencialno življenjsko nevarnih kožnih reakcijah in kožnih reakcijah s smrtnim izidom pri bolnikih, ki so jemali raltegravir, v večini primerov skupaj z drugimi zdravili, povezanimi s takšnimi reakcijami. To vključuje primere Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize. Poročali so tudi o preobčutljivostnih reakcijah, za katere so bili značilni izpuščaj, sistemski znaki in včasih moteno delovanje organov, vključno z odpovedjo jeter. Če se pojavijo znaki ali simptomi hudih kožnih reakcij ali preobčutljivostnih reakcij (npr. hud izpuščaj ali izpuščaj, ki ga spremlja zvišana telesna temperatura, splošno slabo počutje, utrujenost, bolečine v mišicah ali sklepih,
mehurji, spremembe v ustih, konjunktivitis, edem obraza, hepatitis, eozinofilija, angioedem, lahko pa tudi drugi), takoj prenehajte zdravljenje z raltegravirjem in drugimi zdravili, ki bi tudi lahko bila vzrok
za to. Spremljati je treba klinično stanje (vključno z jetrnimi aminotransferazami) in uvesti ustrezno
zdravljenje. Odlašanje s prenehanjem uporabe raltegravirja ali drugih zadevnih zdravil po pojavu
hudega izpuščaja lahko povzroči življenjsko nevarne reakcije.
Izpuščaj
Izpuščaj se je pogosteje pojavil pri že zdravljenih bolnikih, ki so prejemali raltegravir in darunavir, kot
pri bolnikih, ki so prejemali raltegravir brez darunavirja ali darunavir brez raltegravirja (glejte poglavje 4.8).
Laktoza
To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
In vitro je raltegravir šibek zaviralec prenašalcev organskih anionov (OAT - organic anion transporter) OAT1 (IC50 je 109 µM) in OAT3 (IC50 je 18.8 µM). Pri sočasni uporabi raltegravirja
1.200 mg enkrat na dan z občutljivimi substrati OAT1 in/ali OAT3 je potrebna previdnost.
In vitro študije kažejo, da raltegravir ni substrat za encime citokroma P450 (CYP), ne zavira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A, ne zavira UDP glukuronoziltransferaz (UGT) 1A1 in 2B7, ne inducira CYP3A4 in ni zaviralec P-glikoproteina (P-gp), proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP - breast cancer resistance protein), polipeptidov za prenos organskih anionov
(OATP - organic anion-transporting polypeptides) OATP1B1, OATP1B3, prenašalcev organskih
kationov (OCT - organic cation transporters) OCT1 in OCT2 ali proteinov za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE - multidrug and toxin extrusion proteins) MATE1 in MATE2-K. Na osnovi teh podatkov se ne pričakuje, da bi raltegravir vplival na farmakokinetiko zdravil, ki so substrati za te
encime ali prenašalce.
Na osnovi in vitro ter in vivo študij se raltegravir v glavnem izloča s presnavljanjem z glukuronidacijo
z UGT1A1.
Farmakokinetika raltegravirja se znatno razlikuje tako med različnimi bolniki kot pri posameznem
bolniku.
Vpliv raltegravirja na farmakokinetiko drugih zdravil
V študijah medsebojnega delovanja, pri uporabi 400 mg raltegravirja dvakrat na dan, raltegravir ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko etravirina, maraviroka, tenofovirdizoproksil fumarata, hormonskih kontraceptivov, metadona, midazolama ali boceprevirja. Te izsledke je mogoče prenesti na 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan in zato odmerka teh učinkovin ni treba prilagoditi.
V nekaterih študijah je sočasna uporaba 400 mg tablet raltegravirja dvakrat na dan skupaj z darunavirjem povzročila zmerno, a klinično nepomembno, zmanjšanje koncentracije darunavirja v plazmi. Glede na velikost učinka, opaženega pri uporabi 400 mg tablet raltegravirja dvakrat na dan, je mogoče pričakovati, da vpliv 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan na koncentracijo darunavirja v plazmi verjetno ni klinično pomemben.
Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko raltegravirja
Induktorji encimov, ki presnavljajo zdravila
Vpliv zdravil, ki so močni induktorji UGT1A1, kot je npr. rifampicin, na odmerek 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan, ni znan, vendar je glede na zmanjšanje najmanjše koncentracije raltegravirja pri odmerku 400 mg dvakrat na dan verjetno, da sočasna uporaba zmanjša najmanjšo koncentracijo raltegravirja in zato sočasna uporaba s 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan ni priporočljiva. Vpliv drugih močnih induktorjev encimov, ki presnavljajo zdravila, npr. fenitoina in fenobarbitala, na UGT1A1 ni znan, zato sočasna uporaba s 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan ni priporočljiva. V študijah medsebojnega delovanja efavirenz ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan, zato je skupaj s priporočenim odmerkom raltegravirja mogoče uporabljati druge, manj močne induktorje (npr. efavirenz, nevirapin, rifabutin, glukokortikoide, šentjanževko, pioglitazon).
Zaviralci UGT1A1
Sočasna uporaba atazanavirja s 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan je značilno povečala koncentracijo raltegravirja v plazmi, zato sočasna uporaba 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan in atazanavirja ni priporočljiva.
Antacidi
Sočasna uporaba 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan z antacidi, ki vsebujejo aluminij/magnezij ali kalcijev karbonat, verjetno klinično pomembno zmanjša najmanjšo koncentracijo raltegravirja v plazmi. Na osnovi teh ugotovitev sočasna uporaba antacidov, ki vsebujejo aluminij/magnezij ali kalcijev karbonat, in 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan ni priporočljiva.
Zdravila, ki zvišajo pHv želodcu
Populacijska farmakokinetična analiza v študiji ONCEMRK (protokol 292) je pokazala, da sočasna
uporaba 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan z zaviralci protonske črpalke ali antagonisti histaminskih receptorjev H2 ne povzroči statistično značilnih sprememb v farmakokinetiki raltegravirja. Rezultati učinkovitosti in varnosti so bili v prisotnosti in odsotnosti teh učinkovin, ki spreminjajo pH v želodcu,
primerljivi. Na osnovi teh podatkov se zaviralci protonske črpalke in antagonisti histaminskih receptorjev H2 lahko uporabljajo sočasno s 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan.
Dodatni razmisleki
Študij za ovrednotenje medsebojnega delovanja ritonavirja, tipranavirja/ritonavirja, boceprevirja ali
etravirina in 1.200 mg (2 x 600 mg) raltegravirja enkrat na dan niso izvedli. Velikost spremembe
izpostavljenosti raltegravirju (uporabljenem kot 400 mg raltegravirja dvakrat na dan) z ritonavirjem, boceprevirjem ali etravirinom je bila majhna, vpliv tipranavirja/ritonavirja pa je bil večji (razmerje geometričnih sredin Ctrough = 0,45, razmerje geometričnih sredin AUC = 0,76). Sočasna uporaba
1.200 mg raltegravirja enkrat na dan in tipranavirja/ritonavirja ni priporočljiva.
Predhodne študije s 400 mg raltegravirja dvakrat na dan so pokazale, da sočasna uporaba
tenofovirdizoproksil fumarata (sestavina kombinacije emtricitabin/tenofovirdizoproksil fumarat)
poveča izpostavljenost raltegravirju. Ugotovljeno je bilo, da kombinacija emtricitabin/tenofovirdizoproksil fumarat poveča biološko uporabnost 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan za 12 %, vendar njen vpliv ni klinično pomemben. Zato je sočasna uporaba kombinacije
emtricitabin/tenofovirdizoproksil fumarat in 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan dovoljena.
Vse študije medsebojnega delovanja so bile izvedene pri odraslih.
Obsežne študije medsebojnega delovanja zdravil so bile izvedene s 400 mg raltegravirja dvakrat na dan, s 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan pa je bilo izvedenih malo takšnih študij.
Preglednica 1 prikazuje vse podatke študij medsebojnega delovanja, ki so na voljo, in priporočila glede sočasne uporabe.
Preglednica 1Podatki o farmakokinetičnih interakcijah
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Interakcija(mehanizem, če je znan) | Priporočila za sočasnouporabo |
| PROTIRETROVIRUSNA ZDRAVILA | ||
| Zaviralci proteaz (PI) | ||
| atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dvakrat na dan) | raltegravir AUC ↑ 41 % raltegravir C12ur ↑ 77 % raltegravir Cmax ↑ 24 % | Odmerka raltegravirja (400 mg dvakrat na dan) ni treba prilagajati. |
| (zaviranje UGT1A1) | ||
| atazanavir(raltegravir 1.200 mg enkratni odmerek) | raltegravir AUC ↑ 67 % raltegravir C24ur ↑ 26 % raltegravir Cmax ↑ 16 % | Sočasna uporabaraltegravirja (1.200 mg enkrat na dan) nipriporočljiva. |
| (zaviranje UGT1A1) | ||
| tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dvakrat na dan) | raltegravir AUC ↓ 24 % raltegravir C12ur ↓ 55 % raltegravir Cmax ↓ 18 % | Odmerka raltegravirja (400 mg dvakrat na dan) ni treba prilagajati. |
| (indukcija UGT1A1) | ||
| ekstrapolirano iz študije 400 mg dvakrat na dan | Sočasna uporabaraltegravirja (1.200 mg enkrat na dan) nipriporočljiva. | |
| Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI) | ||
| efavirenz(raltegravir 400 mg enkratni odmerek) | raltegravir AUC ↓ 36 % raltegravir C12ur ↓ 21 % raltegravir Cmax ↓ 36 %(indukcija UGT1A1) | Odmerka raltegravirja (400 mg dvakrat na dan in 1.200 mg enkrat na dan) ni treba prilagajati. |
| efavirenz(raltegravir 1.200 mg enkratni odmerek) | raltegravir AUC ↓ 14 % raltegravir C24ur ↓ 6 % raltegravir Cmax ↓ 9 % | |
| (indukcija UGT1A1) | ||
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Interakcija(mehanizem, če je znan) | Priporočila za sočasnouporabo |
| etravirin(raltegravir 400 mg dvakrat na dan) | raltegravir AUC ↓ 10 % raltegravir C12ur ↓ 34 % raltegravir Cmax ↓ 11 % | Odmerka raltegravirja |
| (indukcija UGT1A1) | (400 mg dvakrat na dan in1.200 mg enkrat na dan) ali | |
| etravirin AUC ↑ 10 %etravirin C12ur ↑ 17 % etravirin Cmax ↑ 4 % | etravirina ni treba prilagajati. | |
| Nukleozidni in nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze | ||
| tenofovirdizoproksil fumarat (raltegravir 400 mg dvakrat na dan) | raltegravir AUC ↑ 49 % raltegravir C12ur ↑ 3 % raltegravir Cmax ↑ 64 % | |
| (mehanizem interakcije ni znan) | ||
| tenofovir AUC ↓ 10 %tenofovir C24ur ↓13 % tenofovir Cmax ↓ 23 % | Odmerka raltegravirja (400 mg dvakrat na dan in1.200 mg enkrat na dan) ali tenofovirdizoproksil fumarata ni treba prilagajati. | |
| emtricitabin in tenofovirdizoproksil fumarat (raltegravir 1.200 mg(2 x 600 mg) enkrat na dan) | Populacijska farmakokinetičnaanaliza je pokazala, da je vpliv emtricitabina/tenofovirdizoproksil fumarata na farmakokinetiko raltegravirja minimalen (12 %zvišanje relativne biološkeuporabnosti); ta vpliv ni statistično značilen in tudi ne klinično pomemben. | |
| (mehanizem interakcije ni znan) | ||
| Inhibitorji CCR5 | ||
| maravirok(raltegravir 400 mg dvakrat na dan) | raltegravir AUC ↓ 37 % raltegravir C12ur ↓ 28 % raltegravir Cmax ↓ 33 %(mehanizem interakcije ni znan) | Odmerka raltegravirja (400 mg dvakrat na dan in1.200 mg enkrat na dan) ali maraviroka ni treba prilagajati. |
| maravirok AUC ↓ 14 %maravirok C12ur ↓10 % maravirok Cmax ↓ 21 % | ||
| PROTIVIRUSNA ZDRAVILA PROTI HCV | ||
| Zaviralci NS3/4A proteaz (PI) | ||
| boceprevir(raltegravir 400 mg enkratni odmerek) | raltegravir AUC ↑ 4 %raltegravir C12ur ↓25 %raltegravir Cmax ↑11 % | Odmerka raltegravirja (400 mg dvakrat na dan in1.200 mg enkrat na dan) ali |
| boceprevirja ni treba | ||
| (mehanizem interakcije ni znan) | prilagajati. | |
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Interakcija(mehanizem, če je znan) | Priporočila za sočasnouporabo |
| ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE OKUŽB | ||
| Učinkovine za zdravljenje okužb z mikobakterijami | ||
| rifampicin(raltegravir 400 mg enkratni odmerek) | raltegravir AUC ↓ 40 % raltegravir C12ur ↓ 61 % raltegravir Cmax ↓ 38 %(indukcija UGT1A1) | Rifampicin zmanjša plazemske koncentracijeraltegravirja. Če je sočasnauporaba rifampicina nujna, je treba razmisliti o podvojitvi odmerka raltegravirja (400 mgdvakrat na dan). |
| ekstrapolirano iz študije 400 mg dvakrat na dan | Sočasna uporabaraltegravirja (1.200 mg enkrat na dan) nipriporočljiva. | |
| SEDATIVI | ||
| midazolam(raltegravir 400 mg dvakrat na dan) | midazolam AUC ↓ 8 % midazolam Cmax ↑ 3 % | Odmerka raltegravirja (400 mg dvakrat na dan in1.200 mg enkrat na dan) ali midazolama ni treba prilagajati. |
| Ti rezultati kažejo, daraltegravir ne inducira in ne zavira CYP3A4. Vpliva raltegravirja na farmakokinetiko zdravil, ki so substrati za CYP3A4, setako ne pričakuje. | ||
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Interakcija(mehanizem, če je znan) | Priporočila za sočasnouporabo |
| ANTACIDI S KOVINSKIMI KATIONI | ||
| antacid z magnezijevim in aluminijevim hidroksidom (raltegravir 400 mg dvakrat nadan) | raltegravir AUC ↓ 49 % raltegravir C12ur ↓ 63 % raltegravir Cmax ↓ 44 % | |
| 2 uri pred raltegravirjem raltegravir AUC ↓ 51 % raltegravir C12ur ↓ 56 % raltegravir Cmax ↓ 51 % | ||
| 2 uri po raltegravirju raltegravir AUC ↓ 30 % raltegravir C12ur ↓57 % raltegravir Cmax ↓24 %6 ur pred raltegravirjem raltegravir AUC ↓ 13 % raltegravir C12ur ↓50 % raltegravir Cmax ↓10 %6 ur po raltegravirju raltegravir AUC ↓ 11 % raltegravir C12ur ↓49 % raltegravir Cmax ↓10 % | Antacidi z aluminijem in magnezijem zmanjšajo plazemske koncentracijeraltegravirja. Sočasnauporaba raltegravirja(400 mg dvakrat na dan in 1.200 mg enkrat na dan) z antacidi, ki vsebujejo aluminij in/ali magnezij, nipriporočljiva. | |
| (kelacija kovinskih kationov) | ||
| antacid z magnezijevim in aluminijevim hidroksidom (raltegravir 1.200 mg enkratni odmerek) | 12 ur po raltegravirju raltegravir AUC ↓ 14 % raltegravir C24 ur ↓58% raltegravir Cmax ↓14 % | |
| (kelacija kovinskih kationov) | ||
| antacid s kalcijevim karbonatom(raltegravir 400 mg dvakrat nadan) | raltegravir AUC ↓ 55 % raltegravir C12ur ↓ 32 % raltegravir Cmax ↓ 52 % | Odmerka raltegravirja (400 mg dvakrat na dan) ni treba prilagajati. |
| (kelacija kovinskih kationov) | ||
| antacid s kalcijevim karbonatom(raltegravir 1.200 mg enkratniodmerek) | raltegravir AUC ↓ 72 % raltegravir C24 ur ↓ 48% raltegravir Cmax ↓ 74 % | Sočasna uporabaraltegravirja (1.200 mg enkrat na dan) nipriporočljiva. |
| 12 ur po raltegravirju raltegravir AUC ↓ 10 % raltegravir C24 ur ↓57% raltegravir Cmax ↓2 % | ||
| (kelacija kovinskih kationov) | ||
| Zdravila po terapevtskihpodročjih | Interakcija(mehanizem, če je znan) | Priporočila za sočasnouporabo |
| Drugi KOVINSKI KATIONI | ||
| železove soli | Pričakovano:raltegravir AUC ↓(kelacija kovinskih kationov) | Pričakovati je, da sočasno dajanje železovih soli zmanjša plazemskekoncentracije raltegravirja;omejitev tega učinka se lahko omogoči tako, da medjemanjem železovih soli in uporabo raltegravirja minetavsaj dve uri. |
| ANTAGONISTI HISTAMINSKIH RECEPTORJEV H2 IN ZAVIRALCI PROTONSKEČRPALKE | ||
| omeprazol(raltegravir 400 mg dvakrat na dan) | raltegravir AUC ↑ 37 % raltegravir C12ur ↑ 24 % raltegravir Cmax ↑ 51 % | |
| (povečana topnost) | ||
| famotidin(raltegravir 400 mg dvakrat na dan) | raltegravir AUC ↑ 44 %raltegravir C12ur ↑ 6 % raltegravir Cmax ↑ 60 % | |
| (povečana topnost) | Odmerka raltegravirja (400 mg dvakrat na dan in 1.200 mg enkrat na dan) ni treba prilagajati. | |
| učinkovine, ki spreminjajo pH v želodcu:zaviralci protonske črpalke (npr. omeprazol), antagonisti histaminskih receptorjev H2 (npr. famotidin, ranitidin, cimetidin)(raltegravir 1.200 mg) | Populacijska farmakokinetičnaanaliza je pokazala, da učinkovine, ki spreminjajo pH v želodcu, minimalno vplivajo nafarmakokinetiko raltegravirja (8,8 % zmanjšanje relativne biološke uporabnosti); ta vpliv ni statistično značilen in tudi ne klinično pomemben. | |
| (večja topnost zdravila) | ||
| HORMONSKI KONTRACEPTIVI | ||
| etinilestradiol | etinilestradiol AUC ↓ 2 % | Odmerka raltegravirja |
| norelgestromin | etinilestradiol Cmax ↑ 6 % | (400 mg dvakrat na dan in |
| (raltegravir 400 mg dvakrat na | norelgestromin AUC ↑ 14 % | 1.200 mg enkrat na dan) ali |
| dan) | norelgestromin Cmax ↑ 29 % | hormonskih kontraceptivov |
| (estrogenskih in/ali | ||
| progesteronskih) ni treba | ||
| prilagajati. | ||
| OPIOIDNI ANALGETIKI | ||
| metadon | metadon AUC ↔ | Odmerka raltegravirja |
| (raltegravir 400 mg dvakrat na | metadon Cmax ↔ | (400 mg dvakrat na dan in |
| dan) | 1.200 mg enkrat na dan) ali | |
| metadona ni treba | ||
| prilagajati. | ||
Nosečnost
Ni podatkov o uporabi raltegravirja 1.200 mg enkrat na dan pri nosečnicah. Večje število podatkov o
uporabi raltegravirja 400 mg dvakrat na dan v prvem trimesečju pri nosečnicah (več kot
1.000 predvidenih izpostavljenih nosečnosti) ne kaže na njegovo malformacijsko toksičnost. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Manjše število podatkov o uporabi raltegravirja 400 mg dvakrat na dan v drugem in/ali tretjem trimesečju pri nosečnicah (med 300 in 1.000 predvidenih izpostavljenih nosečnosti) ne kaže na povečano tveganje za njegovo feto/neonatalno toksičnost.
Uporaba raltegravirja 1.200 mg med nosečnostjo ni priporočljiva.
Register nosečnic, ki so se med nosečnostjo zdravile s protiretrovirusnimi zdravili
Za spremljanje izidov nosečnosti (izidov za mater in plod) pri bolnicah, ki so med nosečnostjo nenamenoma jemale raltegravir, je bil vzpostavljen register nosečnic, ki so se med nosečnostjo zdravile s protiretrovirusnimi zdravili. Zdravnike prosimo, da takšne bolnice zabeležijo v ta register.
Pri odločanju o uporabi protiretrovirusnih zdravil za zdravljenje okužbe z virusom HIV pri nosečnicah in s tem o zmanjševanju tveganja za prenos virusa HIV na novorojenca je za opredelitev varnosti za plod praviloma treba upoštevati podatke iz študij na živalih kot tudi klinične izkušnje pri nosečnicah.
Dojenje
Raltegravir/presnovki se v materino mleko izločajo v tolikšnem obsegu, da je možen učinek na dojene novorojence/otroke. Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje raltegravirja/presnovkov v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3).
Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.
Priporočljivo je, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo, da se prepreči prenos virusa HIV na
dojenčka.
Plodnost
Vpliva na plodnost pri samcih in samicah podgan pri odmerkih do 600 mg/kg/dan, ki so povzročili
3-krat višjo izpostavljenost kot pri priporočenem odmerku za človeka, niso opazili.
Pri nekaterih bolnikih, ki so se zdravili z režimom, ki je vseboval raltegravir, so poročali o pojavu omotice. Omotica lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
V randomiziranih kliničnih preskušanjih so raltegravir 400 mg dvakrat na dan dajali v kombinaciji s fiksnimi ali optimiziranimi osnovnimi režimi zdravljenja predhodno nezdravljenim (n = 547) in predhodno zdravljenim (n = 462) odraslim do 96 tednov. Nadaljnjih 531 predhodno nezdravljenih
odraslih je prejemalo raltegravir 1.200 mg enkrat na dan z emtricitabinom in tenofovirdizoproksil fumaratom do 96 tednov. Glejte poglavje 5.1.
Neželeni učinki med zdravljenjem, o katerih so najpogosteje poročali, so bili glavobol, navzea in bolečine v trebuhu. Resna neželena učinka, o katerih so najpogosteje poročali, sta bila sindrom imunske obnove in izpuščaj. V kliničnih preskušanjih so bile stopnje prekinitve zdravljenja z raltegravirjem zaradi neželenih učinkov 5 % ali manj.
Resen neželeni učinek, o katerem so občasno poročali v obdobju trženja 400 mg odmerka raltegravirja dvakrat na dan, je bila rabdomioliza.
Povzetek neželenih učinkov v preglednici
Spodaj so po organskih sistemih našteti neželeni učinki, ki so bili po oceni raziskovalcev vzročno
povezani z raltegravirjem (samim ali v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili), kot tudi
neželeni učinki poročani v obdobju trženja zdravila. Pogostnost je navedena kot pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinkiraltegravir (sam ali v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | občasni | genitalni herpes, folikulitis, gastroenteritis, herpessimpleks, okužba s herpes virusom, herpes zoster,gripa, absces bezgavk, molluscum contagiosum,nazofaringitis, okužba zgornjih dihalnih poti |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami in polipi) | občasni | kožni papilom |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | občasni | anemija, anemija zaradi pomanjkanja železa, bolečina v bezgavkah, limfadenopatija,nevtropenija, trombocitopenija |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | sindrom imunske obnove, preobčutljivost na zdravilo, preobčutljivost |
| Presnovne in prehranske motnje | pogostiobčasni | zmanjšanje apetitakaheksija, sladkorna bolezen, dislipidemija, hiperholesterolemija, hiperglikemija,hiperlipidemija, hiperfagija, povečan apetit,polidipsija, motnja prerazporeditve telesnegamaščevja |
| Psihiatrične motnje | pogostiobčasni | nenormalne sanje, nespečnost, nočne more, nenormalno obnašanje, depresijaduševne motnje, poskus samomora, anksioznost, stanje zmedenosti, depresivno razpoloženje, huda oblika depresije, nespečnost srednje faze, sprememba razpoloženja, panični napad, motnjespanja, samomorilne misli, samomorilno vedenje (predvsem pri bolnikih, ki so v preteklosti že kdaj imeli psihiatrične motnje) |
| Bolezni živčevja | pogostiobčasni | omotica, glavobol, psihomotorična hiperaktivnostamnezija, sindrom karpalnega kanala, kognitivne motnje, motnje pozornosti, posturalna omotica,motnje okušanja, hipersomnija, hipestezija,letargija, motnje spomina, migrena, perifernanevropatija, parestezija, zaspanost, tenzijski glavobol, tremor, slaba kakovost spanca |
| Očesne bolezni | občasni | motnje vida |
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | pogostiobčasni | vrtoglavicatinitus |
| Srčne bolezni | občasni | palpitacije, sinusna bradikardija, ventrikularne ekstrasistole |
| Žilne bolezni | občasni | naval vročine, hipertenzija |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinkiraltegravir (sam ali v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili) |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | občasni | disfonija, epistaksa, kongestija nosu |
| Bolezni prebavil | pogostiobčasni | napihnjenost trebuha, bolečine v trebuhu, driska,flatulenca, navzea, bruhanje, dispepsijagastritis, nelagodje v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, občutljivost v trebuhu,anorektalno nelagodje, zaprtje, suha usta, nelagodje v epigastriju, erozivni duodenitis, spahovanje, gastroezofagealna refluksna bolezen, gingivitis, glositis, odinofagija, akutnipankreatitis, peptični ulkus, krvavitev iz danke |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | občasni | hepatitis, jetrna steatoza, alkoholni hepatitis, odpoved jeter |
| Bolezni kože in podkožja | pogostiobčasni | izpuščajakne, alopecija, akneiformen dermatitis, suhakoža, eritem, upadlost obraza, hiperhidroza,lipoatrofija, pridobljena lipodistrofija, lipohipertrofija, nočno znojenje, prurigo, pruritus, generaliziran pruritus, makularen izpuščaj, makulo-papulozen izpuščaj, pruritičen izpuščaj, poškodbe kože, urtikarija, kseroderma,Stevens-Johnsonov sindrom, izpuščaj z eozinofilijo in sistemskimi simptomi kot posledica zdravljenja z zdravilom (DRESS – Drug Rashwith Eosinophilia and Systemic Symptoms) |
| Bolezni mišično-skeletnegasistema in vezivnega tkiva | občasni | artralgija, artritis, bolečine v hrbtu, bolečina v ledvenem predelu, mišično-skeletna bolečina,mialgija, bolečina v vratu, osteopenija, bolečina v okončini, tendinitis, rabdomioliza |
| Bolezni sečil | občasni | odpoved ledvic, nefritis, nefrolitiaza, nokturija,ledvična cista, okvara ledvic, tubulointersticijskinefritis |
| Motnje reprodukcije in dojk | občasni | erektilna disfunkcija, ginekomastija, menopavzalni simptomi |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinkiraltegravir (sam ali v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili) |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | pogostiobčasni | astenija, utrujenost, pireksijanelagodje v prsih, mrzlica, edem obraza,povečanje maščobnega tkiva, občutek živčnosti, splošno slabo počutje, submandibularna tvorba,periferni edem, bolečina |
| Preiskave | pogostiobčasni | zvišana alanin-aminotransferaza, atipični limfociti, zvišana aspartat-aminotransferaza, zvišani trigliceridi v krvi, zvišana lipaza, zvišana pankreatična amilaza v krvizmanjšano absolutno število nevtrofilcev, zvišana alkalna fosfataza, znižani albumini v krvi, zvišana amilaza v krvi, zvišan bilirubin v krvi, zvišan holesterol v krvi, zvišan kreatinin v krvi, zvišana glukoza v krvi, zvišana sečnina v krvi, zvišana kreatin fosfokinaza, zvišana glukoza v krvi na tešče, prisotnost glukoze v urinu, zvišani lipoproteini velike gostote (HDL), povišano internacionalno normalizirano razmerje, zvišani lipoproteini majhne gostote (LDL), zmanjšano število trombocitov, pozitiven izvid eritrocitov v urinu, povečan obseg pasu, povečanje telesnemase, zmanjšano število belih krvnih celic |
| Poškodbe in zastrupitve terpostopkovni zapleti | občasni | nenamerno preveliko odmerjanje |
Opis izbranih neželenih učinkov
V študijah z raltegravirjem 400 mg dvakrat na dan pri predhodno zdravljenih in nezdravljenih bolnikih, pri katerih je bilo uvedeno zdravljenje z raltegravirjem v kombinaciji z drugimi
protiretrovirusnimi zdravili, so poročali o pojavu rakavih obolenj. Specifična rakava obolenja so po
vrsti in deležu ustrezala pričakovanim pri bolnikih z močno imunsko pomanjkljivostjo. V teh študijah
je bilo tveganje za nastanek raka v skupini, ki je prejemala raltegravir, in v skupini, ki je prejemala
primerjalne učinkovine, podobno.
Pri bolnikih, ki so se zdravili z raltegravirjem, so poročali o nenormalnih laboratorijskih vrednostih kreatin-kinaze (2.-4. stopnje). Poročali so o pojavu miopatije in rabdomiolize. Pri bolnikih, ki so že kdaj imeli miopatijo ali rabdomiolizo, in pri bolnikih, ki imajo kateri koli predispozicijski dejavnik
zanju, vključno z zdravljenjem z drugimi zdravili, ki so povezana z njima, je treba zdravilo uporabljati
previdno (glejte poglavje 4.4).
Poročali so o primerih osteonekroze, predvsem pri bolnikih, ki so imeli splošno znane dejavnike
tveganja, napredovalo bolezen HIV ali pa so se dolgotrajno zdravili s kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem (CART). Pogostnost osteonekroze ni znana (glejte poglavje 4.4).
Pri z virusom HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo se lahko ob uvedbi
kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART) pojavi vnetna reakcija na asimptomatične ali
rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so o avtoimunskih boleznih (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Pri vsakem od naslednjih kliničnih neželenih učinkov je bil vsaj en resen: genitalni herpes, anemija, sindrom imunske obnove, depresija, duševne motnje, poskus samomora, gastritis, hepatitis, odpoved ledvic, nenamerno preveliko odmerjanje.
V kliničnih študijah pri že zdravljenih bolnikih so ne glede na vzrok izpuščaj pogosteje opazili pri
bolnikih, ki so prejemali raltegravir in darunavir, kot pri bolnikih, ki so prejemali raltegravir brez darunavirja ali darunavir brez raltegravirja. Pojavnost izpuščaja, ki je bil po oceni raziskovalca
vzročno povezan z zdravilom, je bila podobna. Delež izpuščaja (ne glede na vzrok), prilagojen glede na izpostavljenost, je bil 10,9 oz. 4,2 oz. 3,8 na 100 bolnikov-let; delež z zdravilom povezanega izpuščaja pa 2,4 oz. 1,1 oz. 2,3 na 100 bolnikov-let. Izpuščaji, ki so jih opazili v kliničnih študijah, so
bili po jakosti blagi do zmerni in niso vodili v prenehanje zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Bolniki, sočasno okuženi z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C
V kliničnih preskušanjih je bilo 79 bolnikov sočasno okuženih s hepatitisom B, 84 bolnikov sočasno okuženih s hepatitisom C, in 8 bolnikov sočasno okuženih s hepatitisom B in C; zdravili so se z raltegravirjem v kombinaciji z drugimi zdravili za HIV-1. Pri bolnikih s sočasno okužbo z virusom hepatitisa B in/ali virusom hepatitisa C je bil varnostni profil raltegravirja na splošno podoben kot pri bolnikih brez sočasne okužbe z virusom hepatitisa B in/ali virusom hepatitisa C, čeprav so bili deleži nenormalnih vrednosti AST in ALT nekoliko večji v podskupini, ki je bila sočasno okužena z virusom
hepatitisa B in/ali virusom hepatitisa C.
V 96. tednu so pri predhodno že zdravljenih bolnikih s sočasno okužbo, ki so se zdravili z raltegravirjem, o odstopanju vrednosti AST stopnje 2 ali večje od normalnih laboratorijskih vrednosti, kar predstavlja poslabšanje stopnje v primerjavi z izhodiščem, poročali pri 29 % bolnikov, o takšnem odstopanju vrednosti ALT pri 34 % bolnikov, o takšnem odstopanju vrednosti skupnega bilirubina pa
pri 13 % bolnikov. Pri vseh ostalih bolnikih, ki so se zdravili z raltegravirjem, so o odstopanju vrednosti AST poročali pri 11 % bolnikov, o odstopanju vrednosti ALT pri 10 % bolnikov in o odstopanju vrednosti skupnega bilirubina pri 9 % bolnikov. V 240. tednu so pri predhodno
nezdravljenih bolnikih s sočasno okužbo, ki so se zdravili z raltegravirjem, o odstopanju vrednosti AST stopnje 2 ali večje od normalnih laboratorijskih vrednosti, kar predstavlja poslabšanje stopnje v primerjavi z izhodiščem, poročali pri 22 % bolnikov, o takšnem odstopanju ALT pri 44 % bolnikov, o takšnem odstopanju vrednosti skupnega bilirubina pa pri 17 % bolnikov. Pri vseh ostalih bolnikih, ki
so se zdravili z raltegravirjem, so o odstopanju vrednosti AST poročali pri 13 % bolnikov, o odstopanju vrednosti ALT pri 13 % bolnikov in o odstopanju vrednosti skupnega bilirubina pri 5 % bolnikov.
Pediatrična populacija
ISENTRESS 600 mg tablet niso preučevali pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 4.2).
Otroci in mladostniki, stari od 2 do 18 let
Raltegravir pri odmerjanju dvakrat na dan so preučevali v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi učinkovinami v študiji IMPAACT P1066 pri 126 z virusom HIV-1 okuženih otrocih in mladostnikih, starih od 2 do 18 let, ki so se že zdravili s protiretrovirusnimi učinkovinami (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Izmed 126 bolnikov jih je 96 prejelo priporočeni odmerek raltegravirja dvakrat na dan.
Pri teh 96 otrocih in mladostnikih so bile pogostnost, vrsta in resnost z zdravilom povezanih neželenih učinkov do 48. tedna primerljive s tistimi, ki so jih opazili pri odraslih.
Pri enem bolniku so se pojavili z zdravilom povezani neželeni učinki psihomotorična hiperaktivnost
3. stopnje, nenormalno obnašanje in nespečnost. Pri enem bolniku se je pojavil resen z zdravilom povezan alergijski izpuščaj 2. stopnje.
Pri enem bolniku so se pojavile z zdravilom povezane nenormalne laboratorijske vrednosti AST (4. stopnje) in ALT (3. stopnje), ki so veljale za resne.
Dojenčki in malčki, stari od 4 tedne do manj kot 2 leti
Raltegravir pri odmerjanju dvakrat na dan so v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi
učinkovinami v študiji IMPAACT P1066 preučevali tudi pri 26 z virusom HIV-1 okuženih dojenčkih in malčkih, starih od 4 tedne do manj kot 2 leti (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Pri teh 26 dojenčkih in malčkih so bile pogostnost, vrsta in resnost z zdravilom povezanih neželenih učinkov do 48. tedna primerljive s tistimi, ki so jih opazili pri odraslih.
Pri enem bolniku se je pojavil resen, z zdravilom povezan, alergijski izpuščaj 3. stopnje, zaradi katerega je bilo zdravljenje prekinjeno.
Novorojenčki, izpostavljeni HIV-1
V študiji IMPAACT P1110 (glejte poglavje 5.2) so bili primerni dojenčki gestacijske starosti vsaj 37 tednov in s telesno maso vsaj 2 kg. Šestnajst (16) novorojenčkov je v prvih 2 tednih življenja prejelo 2 odmerka zdravila ISENTRESS, 26 novorojenčkov pa je 6 tednov prejemalo odmerke vsak dan; vse novorojenčke so spremljali 24 tednov. Ugotovili niso nobenih z zdravilom povezanih
kliničnih neželenih učinkov, zabeležili pa so tri z zdravilom povezane laboratorijske neželene učinke
(en primer prehodne nevtropenije 4. stopnje pri prejemniku sheme za preventivo prenosa z matere na
otroka (PMTCT), ki je vključevala zidovudin, ter dva primera zvišanja bilirubina (enega 1. in enega
2. stopnje), za katera je bilo ocenjeno, da nista resna in nista zahtevala specifičnega zdravljenja).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Posebne informacije o zdravljenju v primeru prevelikega odmerjanja raltegravirja niso na voljo. V primeru prevelikega odmerjanja so primerni standardni podporni ukrepi, npr. odstranitev
neabsorbiranega zdravila iz prebavil in uvedba kliničnega nadzora (vključno s spremljanjem elektrokardiograma). Po potrebi je treba uvesti ustrezno podporno zdravljenje. Upoštevati je treba, da je raltegravir za klinično uporabo na voljo v obliki kalijeve soli. Obseg izločanja raltegravirja s
hemodializo ni znan.
Farmakološke lastnosti - ISENTRESS 600 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, zaviralci integraze, oznaka ATC: J05AJ01
Mehanizem delovanja
Raltegravir je zaviralec integraze in deluje proti virusu humane imunske pomanjkljivosti (HIV-1) tako, da z zaviranjem integraze prepreči vgradnjo virusne DNA v celično DNA gostitelja. Raltegravir zavira katalitsko aktivnost integraze. Integraza je encim virusa HIV, ki je potreben za razmnoževanje
virusa HIV. Zavrtje integraze prepreči kovalentno insercijo ali integracijo genoma virusa HIV v
celični genom gostitelja. Genomi virusa HIV, ki se ne morejo integrirati, ne morejo neposredno proizvajati novih kužnih virusnih delcev in tako se z zavrtjem integracije prepreči nadaljnje širjenje virusne okužbe.
Protivirusna aktivnost in vitro
Na celičnih kulturah humanih T-limfoidnih celic, okuženih z za celično linijo prilagojeno varianto
virusa HIV-1 H9IIIB, je raltegravir v koncentracijah 31± 20 nM povzročil 95 % inhibicijo (IC95) replikacije virusa HIV-1 (v primerjavi z netretiranimi, z virusom okuženimi kulturami). Poleg tega je raltegravir zaviral razmnoževanje virusa v kulturah z mitogenom aktiviranih humanih perifernih monocitov, okuženih z različnimi, predvsem kliničnimi izolati virusa HIV-1, vključno z izolati
5 podtipov, razen podtipa B, in izolati, odpornimi na zaviralce reverzne transkriptaze in zaviralce
proteaze. V enem infekcijskem ciklu je raltegravir inhibiral okužbo 23 HIV izolatov, ki so predstavljali 5 podtipov, razen podtipaB, in 5 cirkulirajočih rekombinantnih oblik z vrednostmi IC50 od 5 do 12 nM.
Odpornost
Večina virusov, izoliranih pri bolnikih, ki se na zdravljenje z raltegravirjem niso odzvali, je imela visoko stopnjo odpornosti na raltegravir, ki je bila posledica pojava dveh ali več mutacij v integrazi.
Pri večini so bile prisotne mutacije aminokisline 155 (N155 sprememba na H), aminokisline 148 (Q148 sprememba na H, K ali R) ali aminokisline 143 (Y143 sprememba na H, C ali R) skupaj s še eno ali več dodatnimi mutacijami integraze (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Mutacije so zmanjšale občutljivost virusa za raltegravir. Z dodatnimi mutacijami se je občutljivost za raltegravir še dodatno zmanjšala. Dejavniki, ki zmanjšajo verjetnost pojava odpornosti, vključujejo manjše izhodiščno virusno breme in uporabo drugih aktivnih protiretrovirusnih zdravil. Mutacije, povezane z odpornostjo proti raltegravirju, so običajno povezane tudi z odpornostjo proti zaviralcu prenosa zapisa integraze elvitegravirju. Mutacije aminokisline 143 so povezane z večjo odpornostjo proti raltegravirju kot elvitegravirju, mutacija E92Q pa je povezana z večjo odpornostjo proti elvitegravirju kot raltegravirju. Virusi z mutacijo aminokisline 148 skupaj z eno ali več drugimi mutacijami, povezanimi z odpornostjo proti raltegravirju, so lahko klinično pomembno odporni tudi
proti dolutegravirju.
Klinične izkušnje
Dokaz za učinkovitost raltegravirja temelji na analizi podatkov iz obdobja 96 tednov dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanj (BENCHMRK 1 in BENCHMRK 2, protokol 018 in 019) pri z virusom HIV-1 okuženih odraslih bolnikih, ki so se predhodno že zdravili s protiretrovirusnimi učinkovinami, na analizi podatkov iz obdobja 240 tednov randomiziranega, dvojno slepega, z učinkovino nadzorovanega preskušanja (STARTMRK,
protokol 021) pri z virusom HIV-1 okuženih odraslih bolnikih, ki se še niso zdravili s protiretrovirusnimi učinkovinami, ter na analizi podatkov iz obdobja 96 tednov randomiziranega, dvojno slepega, z učinkovino nadzorovanega preskušanja (ONCEMRK, protokol 292) pri z virusom HIV-1 okuženih odraslih bolnikih, ki se še niso zdravili s protiretrovirusnimi učinkovinami.
Učinkovitost
Predhodno že zdravljeni odrasli bolniki (400 mg dvakrat na dan)
Študiji BENCHMRK 1 in BENCHMRK 2 (multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani preskušanji) sta vrednotili varnost in protiretrovirusno učinkovitost raltegravirja v odmerku 400 mg dvakrat na dan pri z virusom HIV okuženih bolnikih, starih 16 let ali starejših, z
dokazano odpornostjo na vsaj 1 zdravilo iz vsake od 3 skupin protiretrovirusnih zdravil (NRTI-ji, NNRTI-ji in PI-ji) v primerjavi s placebom v kombinaciji z optimiziranim osnovnim zdravljenjem
(OBT - optimized background therapy). Pred randomizacijo so raziskovalci določili OBT na osnovi
bolnikovega predhodnega zdravljenja in na osnovi testiranja genotipske in fenotipske odpornosti virusa.
Pri bolnikih v skupini, ki je prejemala raltegravir v odmerku 400 mg dvakrat na dan, in bolnikih v skupini, ki je prejemala placebo, so bile demografske značilnosti (spol, starost in rasa) ter izhodiščne značilnosti primerljive. Bolniki so se predhodno zdravili z 12 protiretrovirusnimi zdravili (mediana
vrednost), zdravljenje pa je trajalo 10 let (mediana vrednost). Bolniki so se v sklopu optimiziranega osnovnega zdravljenja zdravili s 4 protiretrovirusnimi zdravili (mediana vrednost).
Rezultati 48-tedenske in 96-tedenske analize
V preglednici 2 so prikazani dolgotrajni izidi (po 48 in 96 tednih) zdravljenja s priporočenim odmerkom raltegravirja v odmerku 400 mg dvakrat na dan iz združenih študij BENCHMRK 1 in BENCHMRK 2.
Preglednica 2Rezultati učinkovitosti po 48 in 96 tednih zdravljenja
združeni podatki študij BENCHMRK
1 in 2 parameter
48 tednov 96 tednov
| raltegravir | placebo + | raltegravir | placebo + OBT |
| 400 mg | OBT | 400 mg | (n = 237) |
dvakrat na dan + OBT (n = 462)
(n = 237)
dvakrat na dan + OBT (n = 462)
| odstotek HIV-RNA < 400 kopij/ml(95-odstotni IZ) | ||||
| vsi bolniki†izhodiščne značilnosti‡ | 72 (68, 76) | 37 (31, 44) | 62 (57, 66) | 28 (23, 34) |
| HIV-RNA > 100.000 kopij/ml | 62 (53, 69) | 17 (9, 27) | 53 (45, 61) | 15 (8, 25) |
| ≤ 100.000 kopij/ml | 82 (77, 86) | 49 (41, 58) | 74 (69, 79) | 39 (31, 47) |
| število celic CD4 ≤ 50 celic/mm3 | 61 (53, 69) | 21 (13, 32) | 51 (42, 60) | 14 (7, 24) |
| > 50 in | 80 (73, 85) | 44 (33, 55) | 70 (62, 77) | 36 (25, 48) |
| ≤ 200 celic/mm3 | ||||
| > 200 celic/mm3 | 83 (76, 89) | 51 (39, 63) | 78 (70, 85) | 42 (30, 55) |
| rezultat občutljivosti (GSS)§ | ||||
| 0 | 52 (42, 61) | 8 (3, 17) | 46 (36, 56) | 5 (1, 13) |
| 1 | 81 (75, 87) | 40 (30, 51) | 76 (69, 83) | 31 (22, 42) |
| 2 in več | 84 (77, 89) | 65 (52, 76) | 71 (63, 78) | 56 (43, 69) |
| odstotek HIV-RNA < 50 kopij/ml | ||||
| (95-odstotni IZ) | ||||
| vsi bolniki †izhodiščne značilnosti‡ | 62 (57, 67) | 33 (27, 39) | 57 (52, 62) | 26 (21, 32) |
| HIV-RNA > 100.000 kopij/ml | 48 (40, 56) | 16 (8, 26) | 47 (39, 55) | 13 (7, 23) |
| ≤ 100.000 kopij/ml | 73 (68, 78) | 43 (35, 52) | 70 (64, 75) | 36 (28, 45) |
| število celic CD4 ≤ 50 celic/mm3 | 50 (41, 58) | 20 (12, 31) | 50 (41, 58) | 13 (6, 22) |
| > 50 in | 67 (59, 74) | 39 (28, 50) | 65 (57, 72) | 32 (22, 44) |
| ≤ 200 celic/mm3 | ||||
| > 200 celic/mm3 | 76 (68, 83) | 44 (32, 56) | 71 (62, 78) | 41 (29, 53) |
| rezultat občutljivosti (GSS) § | ||||
| 0 | 45 (35, 54) | 3 (0, 11) | 41 (32, 51) | 5 (1, 13) |
| 1 | 67 (59, 74) | 37 (27, 48) | 72 (64, 79) | 28 (19, 39) |
| 2 in več | 75 (68, 82) | 59 (46, 71) | 65 (56, 72) | 53 (40, 66) |
| povprečna sprememba števila CD4 celic(95-odstotni IZ), celice/mm3 | ||||
vsi bolniki‡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110,
137)
49 (35, 63)
| izhodiščne značilnosti‡ | |||||
| HIV-RNA > 100.000 kopij/ml | 126 (107, 144) | 36 (17, 55) | 140 (115, | 40 (16, 65) | |
| 165) | |||||
| ≤ 100.000 kopij/ml | 100 (86, 115) | 49 (33, 65) | 114 (98, | 53 (36, 70) | |
| 131) | |||||
| število celic CD4 ≤ 50 celic/mm3 | 121 (100, 142) | 33 (18, 48) | 130 (104, | 42 (17, 67) | |
| 156) | |||||
| > 50 in | 104 (88, 119) | 47 (28, 66) | 123 (103, | 56 (34, 79) | |
| ≤ 200 celic/mm3 | 144) | ||||
združeni podatki študij BENCHMRK
1 in 2
48 tednov 96 tednov
parameter
raltegravir 400 mg dvakrat na dan + OBT
(n = 462)
placebo + OBT
(n = 237)
raltegravir 400 mg dvakrat na dan + OBT
(n = 462)
placebo + OBT (n = 237)
| > 200 celic/mm3 | 104 (80, 129) | 54 (24, 84) | 117 (90, | 48 (23, 73) |
| 143) | ||||
| rezultat občutljivosti (GSS)§0 | 81 (55, 106) | 11 (4, 26) | 97 (70, 124) | 15 (-0, 31) |
| 1 | 113 (96, 130) | 44 (24, 63) | 132 (111, | 45 (24, 66) |
154)
2 in več 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108,
159)
90 (57, 123)
† Nedokončano zdravljenje je označeno kot neuspešno: zdravljenje pri bolnikih, ki so predčasno prenehali z zdravljenjem, je tako označeno kot neuspešno. Naveden je odstotek bolnikov z odzivom in pripadajoči 95-odstotni interval zaupanja.
‡ Pri analizi po prognostičnih faktorjih je virološki neuspeh opredeljen od vrednosti < 400 in 50 kopij/ml naprej. Pri povprečni spremembi
števila celic CD4 je virološki neuspeh opredeljen od izhodišča naprej.
§ Rezultat genotipske občutljivosti (GSS; “Genotypic Sensitivity Score”) je definiran kot skupno število peroralnih protiretrovirusnih zdravil pri optimiziranem osnovnem zdravljenju na katera so bili izolati virusa pri testiranju genotipske odpornosti genotipsko občutljivi. Pri bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili z enfuvirtidom, je uporaba enfuvirtida pri optimiziranem osnovnem zdravljenju pri GSS označena kot uporaba aktivnega zdravila. Podobno je uporaba darunavirja pri optimiziranem osnovnem zdravljenju pri bolnikih, ki se predhodno še niso zdravili z darunavirjem, označena kot uporaba enega od aktivnih zdravil.
Raltegravir je dosegel virološke odzive (z uporabo metode nedokončanje = neuspeh)
HIV RNA < 50 kopij/ml pri 61,7 % bolnikov po 16 tednih, pri 62,1 % po 48 tednih in pri 57,0 % po 96 tednih. Nekaterim bolnikom se je med 16. in 96. tednom pojavil virusni preobrat. Med dejavniki,
povezanimi z neuspehom, so visoko izhodiščno virusno breme in OBT, ki ni vključevalo vsaj enega
močnega aktivnega sredstva.
Prehod na raltegravir (400 mg dvakrat na dan)
V študijah SWITCHMRK 1 in 2 (protokola 032 & 033) so ovrednotili bolnike, okužene s HIV, ki so
bili na supresivni terapiji (HIV RNA < 50 kopij/ml, stabilen režim > 3 mesece), in sicer 2 tableti z 200 mg lopinavirja (+) in 50 mg ritonavirja dvakrat na dan ter vsaj 2 nukleozidna zaviralca reverzne transkriptaze, in ki so jih randomizirali 1:1, tako da so nadaljevali z jemanjem po 2 tableti z lopinovirjem (+) ritonavirjem dvakrat na dan (n = 174 oz. n = 178) ali pa so lopinavir (+) ritonavir zamenjali z raltegravirjem v odmerku 400 mg dvakrat na dan (n = 174 oz. n = 176). Bolniki z
virološkim neuspehom v preteklosti niso bili izključeni. Število predhodnih protiretrovirusnih terapij
ni bilo omejeno.
Ti študiji sta bili prekinjeni, potem ko primarna analiza učinkovitosti v 24. tednu ni pokazala, da
raltegravir ni slabši v primerjavi z lopinavirjem (+) ritonavirjem. V obeh študijah se je v 24. tednu supresija HIV RNA na manj kot 50 kopij/ml ohranila pri 84,4 % bolnikov v skupini, ki je prejemala raltegravir, in pri 90,6 % bolnikov v skupini, ki je prejemala lopinavir (+) ritonavir (z uporabo metode
nedokončanje = neuspeh). Glede potrebe po uporabi raltegravirja skupaj z dvema drugima
učinkovinama glejte poglavje 4.4.
Predhodno nezdravljeni odrasli bolniki (400 mg dvakrat na dan)
V preskušanju STARTMRK (multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino nadzorovano preskušanje) pri predhodno nezdravljenih s HIV okuženih bolnikih s HIV RNA > 5.000 kopij/ml so ocenjevali varnost in protiretrovirusno aktivnost raltegravirja v odmerku 400 mg dvakrat na dan v
primerjavi z efavirenzem v odmerku 600 mg pred spanjem, v kombinaciji z emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksil fumaratom. Stratifikacija randomiziranih bolnikov je bila izvedena na osnovi vrednosti HIV RNA (≤ 50.000 kopij/ml in > 50.000 kopij/ml) in hepatitis B ali C statusa (pozitiven ali
negativen).
Demografske (spol, starost in rasa) in izhodiščne značilnosti bolnikov so bile med skupino, ki je prejemala raltegravir v odmerku 400 mg dvakrat na dan, in skupino, ki je prejemala efavirenz v odmerku 600 mg pred spanjem, primerljive.
Rezultati 48-tedenske in 240-tedenske analize
Pri upoštevanju učinkovitosti kot primarnega opazovanega dogodka je bil delež bolnikov, ki so dosegli
HIV RNA < 50 kopij/ml v 48. tednu, v skupini, ki je prejemala raltegravir 241/280 (86,1 %), v skupini, ki je prejemala efavirenz pa 230/281 (81,9 %). Razlika v zdravljenju (raltegravir - efavirenz),
ki je bila 4,2 % pri upoštevanju 95-odstotnega intervala zaupanja (-1,9, 10,3), je pokazala, da
raltegravir ni inferioren v primerjavi z efavirenzem (p-vrednost za neinferiornost < 0,001). Razlika v zdravljenju (raltegravir – efavirenz) v 240. tednu je bila 9,5 % pri upoštevanju 95-odstotnega intervala zaupanja (1,7, 17,3). Rezultati po 48. in 240. tednih preskušanja STARTMRK so za bolnike, ki so prejemali priporočeni odmerek 400 mg raltegravirja dvakrat na dan, prikazani v preglednici 3.
Preglednica 3Rezultati učinkovitosti po 48 in 240 tednih zdravljenja
študija STARTMRK 48 tednov 240 tednov
parameter
raltegravir 400 mg dvakrat na
efavirenz 600 mg pred
raltegravir 400 mg dvakrat
na dan
efavirenz 600 mg
pred spanjem
| 189 (174, | 163 (148, | 374 (345, 403) | 312 (284, 339) |
| 204) | 178) |
| dan spanjem(n = 281) (n = 282) | (n = 281) | (n = 282) | ||
| odstotek HIV-RNA < 50 kopij/ml | ||||
| (95-odstotni IZ)vsi bolniki† | 86 (81, 90) | 82 (77, 86) | 71 (65, 76) | 61 (55, 67) |
| izhodiščne značilnosti‡ | ||||
| HIV-RNA > 100.000 kopij/ml | 91 (85, 95) | 89 (83, 94) | 70 (62, 77) | 65 (56, 72) |
| ≤ 100.000 kopij/ml | 93 (86, 97) | 89 (82, 94) | 72 (64, 80) | 58 (49, 66) |
| število celic CD4 ≤ 50 celic/mm3 | 84 (64, 95) | 86 (67, 96) | 58 (37, 77) | 77 (58, 90) |
| > 50 in ≤ 200 celic/mm3 | 89 (81, 95) | 86 (77, 92) | 67 (57, 76) | 60 (50, 69) |
| > 200 celic/mm3 | 94 (89, 98) | 92 (87, 96) | 76 (68, 82) | 60 (51, 68) |
| virusni podtip B | 90 (85, 94) | 89 (83, 93) | 71 (65, 77) | 59 (52, 65) |
| virusni podtipi, razen B | 96 (87, 100) | 91 (78, 97) | 68 (54, 79) | 70 (54, 82) |
| povprečna sprememba števila CD4celic (95-odstotni IZ), celice/mm3 | ||||
vsi bolniki‡
| izhodiščne značilnosti‡ | ||||
| HIV-RNA > 100,000 kopij/ml | 196 (174, | 192 (169, | 392 (350, 435) | 329 (293, 364) |
| 219) | 214) | |||
| ≤ 100,000 kopij/ml | 180 (160, | 134 (115, | 350 (312, 388) | 294 (251, 337) |
| 200) | 153) | |||
| število celic CD4 ≤ 50 celic/mm3 | 170 (122, | 152 (123, | 304 (209, 399) | 314 (242,386) |
| 218) | 180) | |||
| > 50 in ≤ 200 celic/mm3 | 193 (169, | 175 (151, | 413 (360, 465) | 306 (264, 348) |
| 217) | 198) | |||
| > 200 celic/mm3 | 190 (168, | 157 (134, | 358 (321, 395) | 316 (272, 359) |
| 212) | 181) | |||
| virusni podtip B | 187 (170, | 164 (147, | 380 (346, 414) | 303 (272, 333) |
| 204) | 181) | |||
| virusni podtipi, razen B | 189 (153, | 156 (121, | 332 (275, 388) | 329 (260, 398) |
| 225) | 190) | |||
študija STARTMRK 48 tednov 240 tednov
parameter
raltegravir 400 mg
dvakrat na dan
(n = 281)
efavirenz 600 mg pred spanjem
(n = 282)
raltegravir 400 mg dvakrat
na dan (n = 281)
efavirenz 600 mg
pred spanjem (n = 282)
† Nedokončano zdravljenje je označeno kot neuspešno: zdravljenje pri bolnikih, ki so predčasno prenehali z zdravljenjem, je tako označeno kot neuspešno. Naveden je odstotek bolnikov z odzivom in pripadajoči 95-odstotni interval zaupanja.
‡ Pri analizi po prognostičnih faktorjih je virološki neuspeh opredeljen od vrednosti < 50 in 400 kopij/ml naprej. Pri povprečni spremembi
števila celic CD4 je virološki neuspeh opredeljen od izhodišča naprej. Opombe: Analiza temelji na vseh razpoložljivih podatkih.
Raltegravir in efavirenz so dajali z emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksil fumaratom.
Predhodno nezdravljeni odrasli bolniki (1.200 mg [2 x 600 mg] enkrat na dan)
V študiji ONCEMRK (multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, z učinkovino nadzorovano
preskušanje; protokol 292) so ocenili varnost in protiretrovirusno delovanje 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan + emtricitabina (+) tenofovirdizoproksil fumarata v primerjavi s 400 mg raltegravirja dvakrat na dan v kombinaciji z emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksil fumaratom pri predhodno
nezdravljenih bolnikih, okuženih s HIV, ki so imeli HIV RNA > 1,000 kopij/ml. Randomizacija je bila
stratificirana glede na vrednost HIV RNA ob presejanju (≤ 100.000 kopij/ml in > 100.000 kopij/ml) in glede na status hepatitisa B ali C (pozitiven ali negativen).
Med skupino, ki je prejemala 1.200 raltegravirja enkrat na dan, in skupino, ki je prejemala 400 mg
raltegravirja dvakrat na dan, so bile demografske (spol, starost in rasa) in izhodiščne značilnosti
bolnikov primerljive.
Rezultati 48-tedenske in 96-tedenske analize
Glede na primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil delež bolnikov, ki so 48. teden dosegli HIV RNA < 40 kopij/ml, v skupini, ki je prejemala 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan, 472/531 (88,9 %) in v skupini, ki je prejemala 400 mg raltegravirja dvakrat na dan, 235/266 (88,3 %). Razlika med zdravljenjema (1.200 mg raltegravirja enkrat na dan in 400 mg raltegravirja dvakrat na dan) je bila
0,5 % in s 95 % IZ (-4,2; 5,2); kar kaže, da sta shemi 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan in 400 mg
raltegravirja dvakrat na dan primerljivi.
V 96. tednu je bil delež bolnikov, ki so dosegli HIV RNA < 40 kopij/ml, v skupini, ki je prejemala
1.200 mg raltegravirja enkrat na dan, 433/531 (81,5 %) in v skupini, ki je prejemala 400 mg raltegravirja dvakrat na dan, 213/266 (80,1 %). Razlika med zdravljenjem (1.200 mg raltegravirja enkrat na dan in 400 mg raltegravirja dvakrat na dan) je bila 1,5 % in s 95 % IZ (-4,4, 7,3). Izidi
študije ONCEMRK v 48. tednu in 96. tednu so prikazani v preglednici 4.
Preglednica 4Rezultati učinkovitosti po 48 in 96 tednih
študija ONCEMRK48 tednov 96 tednov
| parameter | 600 mg(1.200 mgenkrat na dan)(n = 531) | 400 mg dvakrat na dan(n = 266) | 600 mg(1.200 mgenkrat na dan)(n = 531) | 400 mg dvakrat na dan(n = 266) |
| odstotek HIV-RNA < 40 kopij/ml (95-odstotni IZ) | ||||
| vsi bolniki† | 88,9 (85,9; 91,4) | 88,3 (83,9; 91,9) | 81,5 (78,0; 84,8) | 80,1 (74,8; 84,7) |
| izhodiščne značilnosti‡ | ||||
| HIV-RNA > 100.000 kopij/ml | 86,7 (80,0; 91,8) | 83,8 (73,4; 91,3) | 84,7 (77,5; 90,3) | 82,9 (72,0; 90,8) |
| ≤ 100.000 kopij/ml | 97,2 (94,9; 98,7) | 97,7 (94,3; 99,4) | 91,9 (88,5; 94,5) | 93,0 (89,1; 97,1) |
| število celic CD4 ≤ 200 celic/mm3 | 85,1 (74,3; 92,6) | 87,9 (71,8; 96,6) | 79,0 (66,8: 88,3) | 80 (61,4; 92,3) |
| > 200 celic/mm3 | 95,6 (93,2; 97,3) | 94,5 (90,6; 97,1) | 91,4 (88,3; 93,9) | 92,2 (87,6; 95,5) |
| virusni podtip B | 94,6 (91,4; 96,8) | 93,7 (89,0; 96,8) | 90,0 (86,0; 93,2) | 88,9 (83,0; 93,3) |
| virusni podtipi, razen B | 93,6 (89,1; 96,6) | 93,2 (84,9; 97,8) | 89,5 (84,1; 93,6) | 94,4 (86,2; 98,4) |
| povprečna sprememba števila celicCD4 (95-odstotni IZ), celic/mm3vsi bolniki ‡ | 232 (215, 249) | 234 (213, 255) | 262 (243, 280) | 262 (236, 288) |
| izhodiščne značilnosti‡HIV-RNA > 100.000 kopij/ml | 276 (245, 308) | 256 (218, 294) | 297 (263, 332) | 281 (232, 329) |
| ≤ 100.000 kopij/ml | 214 (194, 235) | 225 (199, 251) | 248 (225, 270) | 254 (224, 285) |
| število celic CD4 ≤ 200 celic/mm3 | 209 (176, 243) | 209 (172, 245) | 239 (196, 281) | 242 (188, 296) |
| > 200 celic/mm3 | 235 (216, 255) | 238 (214, 262) | 265 (245, 286) | 265 (237, 294) |
| virusni podtip B | 232 (209, 254) | 240 (213, 266) | 270 (245, 296) | 267 (236, 297) |
| virusni podtipi, razen B | 233 (205, 261) | 226 (191, 261) | 246 (219, 274) | 259 (211, 307) |
raltegravir
raltegravir
raltegravir
raltegravir
† Nedokončano zdravljenje je označeno kot neuspešno: zdravljenje pri bolnikih, ki so predčasno prenehali z zdravljenjem, je tako označeno kot neuspešno. Naveden je odstotek bolnikov z odzivom in pripadajoči 95-odstotni interval zaupanja.
‡ Pri analizi po prognostičnih faktorjih je virološki neuspeh prenesen naprej za odstotek < 40 kopij/ml. Pri povprečni spremembi števila celic CD4 je virološki neuspeh opredeljen od izhodišča naprej.
Shemi 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan in 400 mg raltegravirja dvakrat na dan sta bili uporabljeni z emtricitabinom (+) tenofovirdizoproksil fumaratom.
Absorpcija
Pri zdravih prostovoljcih je bila absorpcija raltegravirja po enkratnem peroralnem odmerku na tešče
hitra, tmax je bil dosežen približno 3 ure po zaužitju odmerka. Pri odmerkih v razponu od 100 mg do 1.600 mg se vrednosti AUC in Cmax raltegravirja povečujejo sorazmerno z odmerkom. Pri odmerkih v
razponu od 100 do 800 mg se vrednost C12 ur raltegravirja povečuje sorazmerno z odmerkom, pri odmerkih v razponu od 100 mg do 1.600 mg pa nekoliko manj kot sorazmerno z odmerkom.
Pri odmerjanju dvakrat na dan je stanje dinamičnega ravnovesja hitro doseženo, približno v prvih
2 dneh po začetku zdravljenja. Akumulacija AUC in Cmax je majhna ali je ni. Opazili so rahlo akumulacijo C12 ur. Absolutna biološka uporabnost raltegravirja ni bila določena.
Raltegravir v odmerku 1.200 mg enkrat na dan se prav tako absorbira hitro – mediani tmax po uporabi na tešče je ~1,5 do 2 uri – in doseže ostrejši vrh absorpcije s težnjo k večji Cmax v primerjavi z raltegravirjem dvakrat na dan (ena 400-mg tableta dvakrat na dan). Poleg tega ima 600-mg oblika,
uporabljena v odmerni shemi 1.200 mg enkrat na dan (2 x 600 mg), v primerjavi s 400-mg obliko večjo relativno biološko uporabnost (za 21 do 66 %). Po absorpciji imata obe obliki raltegravirja podobno sistemsko farmakokinetiko. Po uporabi 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan so bili pri bolnikih AUC0-24 v stanju dinamičnega ravnovesja 53,7 h·µM, C24 75,6 nM in mediani tmax 1,50 ure.
Raltegravir v odmerku 400 mg dvakrat na dan se lahko jemlje skupaj s hrano ali brez. V ključnih študijah varnosti in učinkovitosti so z virusom HIV okuženi bolniki raltegravir jemali ne glede na obrok hrane. Pri ponavljajočih se odmerkih raltegravirja, ki so jih bolniki jemali po obroku z zmerno vsebnostjo maščob, se vrednost AUC raltegravirja ni klinično pomembno spremenila. V primerjavi z jemanjem zdravila na tešče je bila večja za 13 %. Pri jemanju raltegravirja po obroku z zmerno vsebnostjo maščob je bila vrednost C12 ur raltegravirja večja za 66%, vrednost Cmax pa za 5 % kot pri
jemanju na tešče. Pri jemanju raltegravirja po obroku z veliko vsebnostjo maščob sta bili vrednosti
AUC in Cmax raltegravirja večji za približno 2-krat, vrednost C12 ur pa za 4,1-krat. Pri jemanju raltegravirja po obroku z majhno vsebnostjo maščob se je vrednost AUC zmanjšala za 46 %, vrednost Cmax pa za 52 %. Vrednost C12 ur se ni bistveno spremenila. Kaže, da se variabilnost farmakokinetičnih lastnosti v prisotnosti hrane v primerjavi s stanjem na tešče poveča.
600 mg tablete raltegravirja (2 x 600 mg enkrat na dan) se lahko jemljejo s hrano ali brez. Študija vpliva hrane z enkratnim odmerkom je pokazala, da je bil učinek hrane pri odmerku 1.200 mg enkrat na dan po obroku z veliko vsebnostjo maščob in obroku z majhno vsebnostjo maščob podoben ali manjši kot pri odmerku 400 mg dvakrat na dan. Uporaba 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan po obroku z majhno vsebnostjo maščob je povzročila zmanjšanje AUC0-last za 42 %, zmanjšanje Cmax za 52 % in zmanjšanje C24 ur za 16 %. Uporaba po obroku z veliko vsebnostjo maščob je povzročila povečanje AUC0-last za 1,9 %, zmanjšanje Cmax za 28 % in zmanjšanje C24 ur za 12 %.
Na splošno je bila opažena znatna variabilnost farmakokinetičnih lastnosti raltegravirja. V študijah
BENCHMRK 1 in 2 je bil koeficient variacije (CV) variabilnosti vrednosti C12 ur med
osebami = 212 %, pri posamezni osebi pa = 122 %. Razlogi za variabilnost so med drugim lahko tudi
razlike pri sočasnem jemanju s hrano in sočasnem zdravljenju z drugimi zdravili.
Porazdelitev
Pri koncentracijah od 2 do 10 µM je vezava raltegravirja na plazemske proteine približno 83 %. Pri podganah raltegravir z lahkoto prehaja preko placente, vendar pa v možgane ne prehaja v pomembnejšem obsegu.
V dveh študijah pri bolnikih, okuženih z virusom HIV-1, ki so prejemali raltegravir 400 mg dvakrat na dan, so raltegravir hitro zaznali v cerebrospinalni tekočini. V prvi študiji (n = 18) je mediana koncentracija v cerebrospinalni tekočini znašala 5,8 % (v intervalu od 1 do 53,5 %) odgovarjajoče koncentracije v plazmi. V drugi študiji (n = 16) je mediana koncentracija v cerebrospinalni tekočini znašala 3 % (v intervalu od 1 do 61 %) odgovarjajoče koncentracije v plazmi. Ti mediani deleži so približno 3- do 6-krat nižji kot prosta frakcija raltegravirja v plazmi.
Biotransformacija in izločanje
Navidezni razpolovni čas raltegravirja je približno 9 ur s krajšim razpolovnim časom α-faze (~1 ura), ki predstavlja velik del AUC. Po peroralni uporabi z radioaktivnim izotopom označenega raltegravirja se je približno 51 % odmerka izločilo z blatom, približno 32 % odmerka pa z urinom. V blatu je bil prisoten le raltegravir, ki je v največji meri verjetno nastal pri hidrolizi raltegravirjevega glukuronida in se izločil z žolčem, kar so opazili v predkliničnih raziskavah. V urinu so odkrili dve komponenti:
raltegravir in raltegravirjev glukuronid, in sicer je raltegravir predstavljal približno 9 % odmerka, raltegravirjev glukuronid pa 23 % odmerka. Glavna snov v obtoku je bil raltegravir, na katerega je odpadlo približno 70 % skupne radioaktivnosti, preostala radioaktivnost v plazmi je bila posledica
raltegravirjevega glukuronida. Študije z uporabo za izooblike selektivnih kemičnih zaviralcev in s
cDNA- izraženih UDP-glukuronoziltransferaz (UGT) kažejo, da je UGT1A1 glavni encim, odgovoren za tvorbo raltegravirjevega glukuronida. Ti podatki kažejo, da glukuronidacija z UGT1A1 pri človeku predstavlja glavni mehanizem očistka raltegravirja.
Polimorfizem UGT1A1
Primerjava med 30 osebami z genotipom *28/*28 in 27 osebami z divjim genotipom je pokazala, da je bilo geometrijsko srednje razmerje (90-odstotni IZ) vrednosti AUC 1,41 (0,96; 2.09), geometrijsko
srednje razmerje vrednosti C12 ur pa 1,91 (1,43; 2,55). Pri osebah z zmanjšano aktivnostjo UGT1A1
zaradi genetskega polimorfizma odmerka ni treba prilagajati. Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija
Na podlagi primerjalne študije farmacevtskih oblik pri zdravih odraslih prostovoljcih imajo žvečljive tablete in zrnca za peroralno suspenzijo višjo peroralno biološko razpoložljivost kot 400 mg tablete. V tej študiji je jemanje žvečljivih tablet z obrokom z veliko maščobami vodilo do povprečno 6 % znižanja AUC, 62 % znižanja Cmax in 188 % zvišanja C12ur v primerjavi z jemanjem na tešče. Jemanje žvečljivih tablet z obrokom z veliko maščobami ne vpliva na farmakokinetiko raltegravirja do klinično pomembne stopnje, zato se lahko žvečljive tablete jemlje ne glede na hrano. Vpliva hrane na zrnca za
peroralno suspenzijo niso raziskovali.
Preglednica 5 prikazuje farmakokinetične parametre za 400 mg tablete, žvečljive tablete in zrnca za
peroralno suspenzijo glede na telesno maso.
Preglednica 5Farmakokinetični parametri raltegravirja v študiji IMPAACT P1066 po aplikaciji odmerkov, navedenih v poglavju 4.2 (brez novorojenčkov)
| telesna masa | farmacevtska oblika | odmerek | N* | geometrijska sredina(% KV†)AUC0-12ur (μM●ur) | geometrijska sredina(% KV†)C12ur (nM) |
| ≥ 25 kg | filmsko obloženatableta | 400 mg dvakrat na dan | 18 | 14,1 (121 %) | 233 (157 %) |
| ≥ 25 kg | žvečljiva tableta | Odmerjanje glede na telesno maso. Glejte preglednico zaodmerjanje žvečljivihtablet. | 9 | 22,1 (36 %) | 113 (80 %) |
| 11 do manj kot 25 kg | žvečljiva tableta | Odmerjanje glede na telesno maso. Glejte preglednico zaodmerjanje žvečljivihtablet. | 13 | 18,6 (68 %) | 82 (123 %) |
| 3 do manj kot 20 kg | peroralna suspenzija | Odmerjanje glede na telesno maso. Glejte preglednico za odmerjanje zrnc zaperoralno suspenzijo. | 19 | 24,5 (43 %) | 113 (69 %) |
| *Število bolnikov z rezultati obsežne farmakokinetike pri jemanju končnega priporočenega odmerka.†Geometrijski koeficient variacije. | |||||
Starejše osebe
V starostnem razponu, v katerem so izvedli študije s 400 mg raltegravirja dvakrat na dan, starost ni
klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko raltegravirja. V starostnem razponu, raziskanem v študiji ONCEMRK s 1.200 mg (2 x 600 mg) raltegravirja enkrat na dan, starost ni klinično pomembno
vplivala na farmakokinetiko raltegravirja.
Spol, rasa, etnična pripadnost in telesna masa
Farmakokinetika se pri odraslih med uporabo 400 mg raltegravirja dvakrat na dan ni klinično pomembno razlikovala glede na spol, raso, etnično pripadnost ali telesno maso, tako da ni bilo ugotovljenega klinično pomembnega učinka raltegravirja na farmakokinetiko. Tudi za 1.200 mg raltegravirja (2 x 600 mg) enkrat na dan populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnega vpliva spola, rase, etnične pripadnosti ali telesne mase.
Okvara ledvic
Ledvični očistek nespremenjene učinkovine je manj pomembna pot izločanja. Pri odraslih bolnikih s hudo ledvično insuficienco se farmakokinetika klinično ni pomembneje razlikovala od
farmakokinetike pri zdravih osebah (glejte poglavje 4.2 v SmPCju za 400 mg dvakrat na dan). Ker
obseg izločanja raltegravirja pri dializi ni znan, se je treba jemanju zdravila pred dializo izogibati. S
1.200 mg raltegravirja enkrat na dan niso izvedli študij pri bolnikih z okvaro ledvic, vendar glede na rezultate s 400 mg tabletami dvakrat na dan klinično pomembnega učinka ni pričakovati.
Okvara jeter
Raltegravir se v glavnem izloča z glukuronidacijo, ki poteka v jetrih. Med odraslimi bolniki z zmerno
jetrno insuficienco in zdravimi osebami ni bilo nobenih klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki. Vpliva hude jetrne insuficience na farmakokinetiko raltegravirja niso raziskovali (glejte poglavji 4.2 in 4.4 v SmPCju za 400 mg dvakrat na dan). S 1.200 mg raltegravirja enkrat na dan niso izvedli študij pri bolnikih z okvaro jeter, vendar glede na rezultate s 400 mg tabletami dvakrat na dan pri bolnikih z
blago ali zmerno okvaro jeter klinično pomembnega učinka ni pričakovati.
Farmacevtski podatki - ISENTRESS 600 mg
Jedro tablete
-
mikrokristalna celuloza
-
hipromeloza 2910
-
magnezijev stearat
-
premrežen natrijev karmelozat
Filmska obloga
-
laktoza monohidrat
-
hipromeloza 2910
-
titanov dioksid
-
triacetin
-
rumeni železov oksid
-
črni železov oksid
Tablete lahko vsebujejo tudi sledove karnauba voska.
Shranjujte v tesno zaprti plastenki s sušilnim sredstvom za zagotovitev zaščite pred vlago.
Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno polipropilensko zaporko, z indukcijskim tesnilom in sušilnim sredstvom iz silikagela.
Na voljo sta dve velikosti pakiranja: 1 plastenka s 60 tabletami in multi pakiranje, ki vsebuje 180 (3 plastenke po 60) tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.