Veklury 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: protivirusne učinkovine za sistemsko uporabo, učinkovine z direktnim delovanjem na viruse, oznaka ATC: J05AB16

Mehanizem delovanja

Remdesivir je adenozinsko nukleotidno predzdravilo, ki se presnovi v gostiteljskih celicah in oblikuje farmakološko aktivni presnovek, nukleozid trifosfat. Remdesivir trifosfat deluje kot analog adenozin trifosfata (ATP) in tekmuje z naravnim substratom ATP pri inkorporiranju v nastajajoče verige RNA s pomočjo od SARS-CoV-2 RNA odvisne RNA polimeraze, kar povzroči zapoznelo prekinitev verige med podvajanjem virusne RNA. Kot dodaten mehanizem lahko remdesivir trifosfat zavira tudi sintezo virusne RNA po vključitvi v matrično virusno RNA, kot posledica odčitavanja virusne polimeraze, ki se lahko pojavi v prisotnosti višjih koncentracij nukleotida. Če je v matrični virusni RNA prisoten nukleotid remdesivirja, je ogrožena učinkovitost vgradnje komplementarnega naravnega nukleotida, zaradi česar je zavrta sinteza virusne RNA.

Protivirusna aktivnost

Remdesivir je in vitro kazal aktivnost proti kliničnemu izolatu SARS-CoV-2 v primarnih epitelijskih celicah dihal pri človeku s koncentracijo 50-% učinkovitosti (EC50) 9,9 nM po 48 urah zdravljenja. Remdesivir je zaviral podvajanje SARS-CoV-2 v neprekinjenih celičnih linijah človeškega pljučnega epitelija Calu-3 in A549-hACE2 z vrednostma EC50 280 nM po 72 urah zdravljenja oz. 115 nM po

48 urah zdravljenja. Vrednosti EC50 remdesivirja proti SARS-CoV-2 v celicah Vero so bile 137 nM pri

24 urah in 750 nM pri 48 urah po zdravljenju.

Protivirusno aktivnost remdesivirja je od odmerka odvisno antagoniziral klorokinijev fosfat, ko so ti dve zdravili sočasni inkubirali pri klinično pomembnih koncentracijah v celicah HEp-2, okuženih z respiratornim sincicijskim virusom (RSV). Povečane vrednosti EC50 za remdesivir so opazili z večanjem koncentracij klorokinijevega fosfata. Z večanjem koncentracij klorokinijevega fosfata se je zmanjšalo nastajanje remdesivir trifosfata v celicah A549-hACE2, Hep-2 in normalnih človeških bronhialnih epitelijskih celicah.

Na podlagi testiranja in vitro je remdesivir ohranil podobno protivirusno aktivnost (večkratnik spremembe vrednosti EC50 pod 2,8-kratnikom mejne vrednosti občutljivosti in vitro) proti kliničnim izolatom različic SARS-CoV-2 v primerjavi z izolatom SARS-CoV-2 prejšnje linije (linija A), vključno z različicami alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351), gama (P.1), delta (B.1.617.2), epsilon (B.1.429), zeta (P.2), jota (B.1.526), kapa (B.1.617.1), lambda (C.37) in omikron (vključno z B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.2.86, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH 1.1, EG.1.2,

EG.5.1, EG.5.1.4, FL.22, HK.3, HV.1, JN.1, XBB, XBB.1.5, XBB.1.5.72, XBB.1.16, XBB.2.3.2,

XBB.1.6 in XBF). Pri teh različicah so bili večkratniki sprememb vrednosti EC50 med 0,2 in 0,3 v primerjavi z izolatom SARS-CoV-2 prejšnje linije (linija A). Pri uporabi replikonskega sistema SARS-CoV-2 je remdesivir ohranil podobno protivirusno aktivnost (večkratnik spremembe vrednosti

EC50 pod 2,5-kratnikom mejne vrednosti občutljivosti in vitro) proti podrazličicama omikron JN.1.7, JN.1.18, KP.2, KP.3, LB.1 in XBB.1.9.2 v primerjavi z referenčnim replikonom divjega tipa (linija B).

Odpornost

V celični kulturi

V celični kulturi so bili izbrani izolati SARS-CoV-2 z zmanjšano občutljivostjo na remdesivir. V eni selekciji z GS-441524, matičnim nukleozidom remdesivirja, so se pojavile skupine virusov, ki v od virusne RNA odvisni RNA polimerazi, izražajo kombinacijo aminokislinskih substitucij na mestih V166A, N198S, S759A, V792I, C799F in C799R, kar predstavlja EC50 kratnik sprememb od 2,7 do 10,4. Pri posamični uvedbi v rekombinantni virus divjega tipa z mestnospecifično mutagenezo so opazili od 1,7- do 3,5-krat zmanjšano občutljivost na remdesivir. V drugi selekciji z remdesivirjem z uporabo izolatov SARS-CoV-2, ki so v virusni polimerazi vsebovali substitucijo P323L, se je pojavila substitucija ene aminokisline na mestu V166L. Pri rekombinantnih virusih s substitucijami samo na mestu P323L ali s kombinacijo P323L+V166L je bila sprememba občutljivosti na remdesivir 1,3- oz. 1,5-kratna.

Profiliranje odpornosti remdesivirja v celični kulturi z uporabo glodavskega CoV mišjega virusa hepatitisa je opredelilo dve substituciji (F476L in V553L) v RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA, pri ostankih, ohranjenih med CoV, ki sta za 5,6-krat zmanjšali občutljivost na remdesivir. Uvedba ustreznih substitucij (F480L in V557L) v SARS-CoV je povzročila 6-krat zmanjšano občutljivost remdesivirja v celični kulturi in oslabljeno patogenezo SARS-CoV v mišjem modelu. Pri posamični uvedbi v rekombinantni virus SARS-CoV-2 sta ustrezni substituciji na mestih F480L in V557L vsaka povzročili 2-krat manjšo občutljivost na remdesivir.

V kliničnih preskušanjih

V študiji NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) je bila med 61 bolniki, pri katerih so bili na voljo

podatki o sekvenciranju ob izhodišču in po izhodišču, stopnja nastajajočih substitucij v

RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA, pri bolnikih, zdravljenih z remdesivirjem, podobna kot pri placebu. Pri 2 bolnikih, zdravljenih z remdesivirjem, so bile opažene substitucije v RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA, ki so bile predhodno ugotovljene v poskusih selekcije odpornosti (V792I ali C799F) in povezane z nizkim večkratnikom spremembe občutljivosti na remdesivir (≤ 3,4-kratnik). Nobena druga substitucija RNA polimeraze, odvisne od virusne RNA, opažena pri bolnikih, zdravljenih z remdesivirjem, ni bila povezana z odpornostjo proti remdesivirju.

V študiji GS-US-540-5773 so bile med 19 bolniki, zdravljenimi z remdesivirjem, pri katerih so bili na voljo podatki o sekvenciranju ob izhodišču in po izhodišču, stopnje nastajajočih substitucij v

RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA (nsp12), opažene pri 4 bolnikih. Substitucije T76I, A526V, A554V in C697F niso bile povezane z odpornostjo proti remdesivirju (≤ 1,45-kratna sprememba občutljivosti). Učinka substitucije E665K na občutljivost na remdesivir zaradi odsotnosti podvajanja ni bilo mogoče določiti.

V študiji GS-US-540-9012 je bila med 244 bolniki, pri katerih so bili na voljo podatki o sekvenciranju ob izhodišču in po izhodišču, stopnja nastajajočih substitucij v RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA, pri bolnikih, zdravljenih z remdesivirjem, podobna kot pri placebu. Pri enem bolniku, zdravljenem z remdesivirjem, se je pojavila ena substitucija v RNA polimerazi, odvisni od RNA (A376V), in je bila povezana z zmanjšanjem občutljivosti na remdesivir in vitro (12,6-kratnik).

Nobena druga substitucija v RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA, ali drugih beljakovinah replikacijsko-transkripcijskega kompleksa, opažena pri bolnikih, zdravljenih z remdesivirjem, ni bila povezana z odpornostjo proti remdesivirju.

V študiji GS-US-540-5912 so se med 60 bolniki, pri katerih so bili na voljo podatki o sekvenciranju ob izhodišču in po izhodišču, substitucije v RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA, pojavile pri 8 bolnikih, zdravljenih z remdesivirjem. Pri 4 bolnikih, zdravljenih z remdesivirjem, so se pojavile substitucije v RNA polimerazi, odvisni od RNA (M794I, C799F ali E136V), ki so bile povezane z zmanjšano občutljivostjo na remdesivir in vitro (≤ 3,5-krat). Nobena druga substitucija v

RNA polimerazi, odvisni od RNA, opažena pri bolnikih, zdravljenih z remdesivirjem, ni bila povezana

z odpornostjo na remdesivir.

V študiji GS-US-540-5823 so med bolnikih, pri katerih so bili na voljo podatki o sekvenciranju ob izhodišču in po izhodišču, substitucije v RNA polimerazi, odvisni od virusne RNA (A656P in G670V), opazili pri enem od 23 bolnikov, zdravljenih z remdesivirjem. Opažene substitucije niso bile povezane z odpornostjo proti remdesivirju.

Klinična učinkovitost in varnost

Klinična preskušanja pri osebah z boleznijo COVID-19

Študija NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776)

Randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje je ocenjevalo dajanje remdesivirja 200 mg enkrat na dan na prvi dan, ki mu je sledilo dajanje remdesivirja 100 mg enkrat na dan v trajanju do 9 dni (v skupnem trajanju zdravljenja do 10 dni v obliki intravenskega dajanja) pri hospitaliziranih odraslih bolnikih s COVID-19 z dokazano vpletenostjo spodnjih dihal. V preskušanje je bilo vključenih 1.062 hospitaliziranih bolnikov: 159 (15 %) bolnikov z blago/zmerno boleznijo

(15 % v obeh skupinah zdravljenja) ter 903 (85 %) bolniki s hudo boleznijo (85 % v obeh skupinah

zdravljenja). Blaga/zmerna bolezen je bila opredeljena kot SpO2 > 94 % in hitrost dihanja

< 24 vdihov/minuto ter brez potrebe po dodajanju kisika; huda bolezen je bila opredeljena kot SpO2

≤ 94 % na sobnem zraku, hitrost dihanja ≥ 24 vdihov/min in potreba po dodajanju kisika ali mehanskem predihavanju. Skupaj 285 bolnikov (26,8 %) (n = 131 je prejelo remdesivir) je bilo na mehanskem predihavanju/zunajtelesni membranski oksigenaciji (ECMO-Extracorporeal Membrane Oxygenation). Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1, stratificirani in po resnosti bolezni ob vključitvi, za prejemanje remdesivirja (n = 541) ali placeba (n = 521), skupaj s standardno oskrbo.

Izhodiščna povprečna starost je bila 59 let in 36 % bolnikov je bilo starih 65 ali več let. 64 % bolnikov je bilo moških, 53 % je bilo belcev, 21 % je bilo črncev in 13 % je bilo Azijcev. Najpogostejše soobolevnosti so bile hipertenzija (51 %), debelost (45 %) in sladkorna bolezen tipa 2 (31 %); porazdelitev sočasnih obolenj je bila med obema skupinama zdravljenja podobna.

Približno 38,4 % (208/541) bolnikov je prejelo 10-dnevni cikel zdravljenja z remdesivirjem.

Primarni klinični opazovani dogodek je bil čas do okrevanja v 29 dneh po randomizaciji, opredeljen kot odpust iz bolnišnice (z omejitvami aktivnosti ali brez njih in s potrebo po dodajanja kisiku na domu ali brez nje) ali hospitalizacija, vendar brez potrebe po dodajanju kisika ali stalni zdravstveni oskrbi. Mediani čas do okrevanja je bil v skupini z remdesivirjem 10 dni, v primerjavi s 15 dnevi v skupini s placebom (razmerje stopnje okrevanja 1,29; 95-% IZ 1,12 do 1,49; p < 0,001).

V stratumu bolnikov z blago do zmerno boleznijo ob vključitvi (n = 159) niso opazili razlike v času do okrevanja. Mediana časa okrevanja v skupini z remdesivirjem je bila 5 dni, v skupini s placebom pa

7 dni (razmerje stopnje okrevanja 1,10; [95-% IZ 0,8 do 1,53]); obeti izboljšanja po ordinalni lestvici v skupini z remdesivirjem na 15. dan v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, so bili naslednji: razmerje obetov 1,2; [95-% IZ 0,7 do 2,2, p = 0,562].

Med bolniki s hudo boleznijo ob vključitvi (n = 903) je bila mediana časa okrevanja 12 dni v skupini, ki je prejemala remdesivir, v primerjavi z 19 dnevi v skupini, ki je prejemala placebo (razmerje stopnje okrevanja 1,34; [95-% IZ 1,14 do 1,58]; p < 0,001); obeti izboljšanja po ordinalni lestvici v skupini z remdesivirjem na 15. dan v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, so bili naslednji: razmerje obetov 1,6; [95-% IZ 1,3 do 2,0].

Na splošno so bili obeti za izboljšanje na ordinalni lestvici na 15. dan večji v skupini, ki je prejemala remdesivir, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (razmerje obetov 1,6; [95-% IZ 1,3 do 1,9], p < 0,001).

Smrtnost v 29 dneh v celokupni populaciji je bila 11,6 % v skupini z remdesivirjem in 15,4 % v skupini s placebom (razmerje ogroženosti, 0,73; [95-% IZ 0,52 do 1,03]; p = 0,07). Naknadna analiza smrtnosti v 29 dneh po ordinalni lestvici je prikazana v preglednici 8.

Preglednica 8: Izidi smrtnosti v 29 dneh po ordinalni lestvici^a ob izhodišču – preskušanje NIAID ACTT-1

1. Ni vnaprej določena analiza.

2. Razmerja ogroženosti za podskupine glede na izhodiščni rezultat na ordinalni lestvici izhajajo iz nestratificiranega Coxovega modela sorazmernih tveganj.

Študija GS-US-540-5773 pri bolnikih s hudo boleznijo COVID-19

V randomiziranem, odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju (študija 5773) pri bolnikih, starih vsaj 12 let, s potrjeno okužbo s SARS-CoV-2, nasičenostjo kisika ≤ 94 % na sobnem zraku in radiološkimi znaki pljučnice, so primerjali 200 bolnikov, ki so remdesivir prejemali 5 dni, s

197 bolniki, ki so remdesivir prejemali 10 dni. Vsi bolniki so 1. dan prejeli 200 mg remdesivirja in naslednje dni 100 mg enkrat na dan, skupaj s standardno oskrbo. Primarni opazovani dogodek je bil klinični status 14. dne, ocenjen na 7-stopenjski ordinalni lestvici, ki je obsegal vse od odpusta iz bolnišnice do povečanja ravni kisika in podpore s predihavanjem do smrti.

Obeti za izboljšanje po 14 dneh pri bolnikih, randomiziranih na 10-dnevni režim remdesivirja, v primerjavi s tistimi, randomiziranimi na 5-dnevni režim, so bili 0,67 (razmerje obetov); [95-% IZ 0,46 do 0,98]. V tej študiji so opazili statistično značilno neravnovesje izhodiščnega kliničnega statusa. Po prilagoditvi za izhodiščne razlike med skupinama so bili obeti za izboljšanje po 14 dneh 0,75 (razmerje obetov); [95-% IZ 0,51 do 1,12]. Statistično značilnih razlik v stopnjah okrevanja ali umrljivosti v skupini z režimom 5 dni oz. 10 dni po prilagoditvi za izhodiščne razlike med skupinama ni bilo. 28-dnevna umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila v skupini s 5-dnevnim režimom zdravljenja 12 %, v skupini z 10-dnevnim režimom zdravljenja pa 14 %.

Študija GS-US-540-9012 pri bolnikih s potrjenim COVID-19 s povečanim tveganjem za napredovanje bolezni

Randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano, multicentrično klinično preskušanje za ocenjevanje ambulantnega zdravljenja z remdesivirjem pri 562 bolnikih, vključno z 8 mladostniki (starimi 12 let in več, ki so tehtali najmanj 40 kg), s potrjenim COVID-19 in vsaj enim dejavnikom tveganja za napredovanje bolezni do hospitalizacije. Dejavniki tveganja za napredovanje bolezni so bili: starost ≥ 60 let, kronična pljučna bolezen, hipertenzija, srčno-žilna ali cerebro-vaskularna bolezen, sladkorna bolezen, debelost, imunokompromitiranost, kronična blaga ali zmerna ledvična bolezen, kronična jetrna bolezen, trenutno rakavo obolenje ali srpastocelična bolezen. Cepljeni bolniki so bili izključeni iz študije.

Bolniki, zdravljeni z remdesivirjem, so 1. dan prejeli 200 mg, naslednje dni pa 100 mg enkrat na dan; skupaj so intravensko zdravljenje prejemali 3 dni. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 1 : 1, stratificirani glede na bivanje v ustanovi za zdravstveno nego (da/ne), starost (< 60 v primerjavi z

≥ 60 let) in regijo (ZDA v primerjavi z ostalimi državami), na prejemanje remdesivirja (n = 279) ali placeba (n = 283) poleg standardne oskrbe.

Povprečna starost ob izhodišču je bila 50 let (pri čemer je bilo 30 % bolnikov starih 60 let ali več); 52 % je bilo moških, 80 % je bilo belcev, 8 % je bilo temnopoltih, 2 % je bilo Azijcev, 44 % je bilo Hispancev ali Latinoameričanov; mediani indeks telesne mase je bil 30,7 kg/m². Najpogostejša sočasna obolenja so bila sladkorna bolezen (62 %), debelost (56 %) in hipertenzija (48 %). Mediana

(Q1, Q3) trajanja simptomov pred zdravljenjem je bilo 5 (3,6) dni; mediana virusnega bremena ob izhodišču je bilo 6,3 log10 kopij/ml. Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni so bile v skupinah, ki so prejemale remdesivir in placebo, uravnotežene. Naknadna raziskovalna analiza neobveznih vzorcev bioloških označevalcev je pokazala, da je bilo ob izhodišču 14,8 % bolnikov serološko pozitivnih in 37,7 % serološko negativnih (47,5 % jih ni privolilo v neobvezno zbiranje bioloških označevalcev).

Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov s hospitalizacijo zaradi COVID-19 (opredeljen kot najmanj 24 ur akutne oskrbe) ali 28-dnevna smrtnost zaradi vseh vzrokov. Dogodki (hospitalizacija zaradi COVID-19 ali 28-dnevna smrtnost zaradi vseh vzrokov) so se pojavili pri 2 (0,7 %) bolnikih, zdravljenih z remdesivirjem, v primerjavi s 15 (5,3 %) bolniki, ki so bili sočasno randomizirani na placebo, kar pomeni 87-odstotno zmanjšanje hospitalizacije zaradi COVID-19 ali smrtnosti zaradi vseh vzrokov v primerjavi s placebom (razmerje ogroženosti, 0,134 [95-% IZ; 0,031 do 0,586];

p = 0,0076). Zmanjšanje absolutnega tveganja je bilo 4,6 % (95-% IZ; 1,8 % do 7,5 %). Na 28. dan niso opazili smrti. Šest od 17 dogodkov hospitalizacije se je zgodilo pri udeležencih z znanim serološkim statusom ob izhodišču (serološko pozitivni: n = 0 v skupini z remdesivirjem in n = 2 v skupini s placebom; serološko negativni: n = 2 v skupini z remdesivirjem in n = 2 v skupini s placebom). Enajst od 17 primerov hospitalizacije se je zgodilo pri udeležencih z neznanim serološkim statusom ob izhodišču v skupini s placebom in nobeden v skupini, ki je prejemala remdesivir. Zaradi majhnega števila bolnikov z znanim serološkim statusom in splošne nizke pojavnosti dogodkov ni mogoče sklepati o učinkovitosti v podskupinah, stratificiranih glede na serološki status.

Študija GS-US-540-5912 pri bolnikih s COVID-19 in okvaro ledvic

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani klinični študiji (študija GS-US-540-5912) so ocenjevali remdesivir 200 mg enkrat na dan 1 dan, ki mu je sledil remdesivir 100 mg enkrat na dan

4 dni (skupaj do 5 dni intravenskega zdravljenja) pri 243 hospitaliziranih odraslih bolnikih s potrjeno okužbo s COVID-19 in okvaro ledvic. V preskušanje je bilo vključenih 90 bolnikov (37 %) z akutno ledvično poškodbo (opredeljeno kot 50-odstotno povečanje ravni serumskega kreatinina v 48 urah, ki je kljub podpornemu zdravljenju trajalo ≥ 6 ur), 64 bolnikov (26 %) s kronično ledvično boleznijo (eGFR < 30 ml/min) in 89 bolnikov (37 %) s končno ledvično boleznijo (eGFR < 15 ml/min), ki so potrebovali hemodializo. Bolniki so bili randomizirani v razmerju 2 : 1, stratificirani glede na končno ledvično bolezen, potrebo po kisiku z visokim pretokom in regijo (ZDA v primerjavi z ostalimi državami) na prejemanje remdesivirja (n = 163) ali placeba (n = 80) poleg standardne oskrbe.

Ob izhodišču je bila povprečna starost 69 let (62 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več); 57 % bolnikov je bilo moških, 67 % belcev, 26 % temnopoltih in 3 % Azijcev. Najpogostejši izhodiščni dejavniki tveganja so bili hipertenzija (89 %), sladkorna bolezen (79 %) in srčno-žilne ali cerebrovaskularne bolezni (51 %); porazdelitev dejavnikov tveganja je bila med obema skupinama zdravljenja podobna. Skupno 45 bolnikov (19 %) je bilo ob začetku zdravljenja na visokem pretoku kisika, 144 (59 %) na nizkem pretoku kisika in 54 (22 %) na sobnem zraku; noben bolnik ni bil na invazivnem mehanskem predihavanju. Skupno 182 bolnikov (75 %) ni bilo na nadomestnem zdravljenju ledvic, 31 bolnikov (13 %) pa je prejelo cepivo proti COVID-19. Študija se je predčasno zaključila zaradi težav z izvedljivostjo, zaradi manjšega števila vključenih udeležencev od pričakovanega pa je imela premajhno moč za oceno primarnih (smrt zaradi vseh vzrokov ali invazivno mehansko predihavanje do 29. dne) in sekundarnih opazovanih dogodkov učinkovitosti.

QT

V temeljitem preskušanju intervala QT/QTc, v katerem je 60 zdravih prostovoljcev prejelo 600 mg

remdesivirja v obliki enkratnega zdravljenja, niso opazili učinka na interval QTc. Pediatrična populacija

Študija GS-US-540-5823 je odprta študija z eno skupino, v katero je bilo vključenih 58 bolnikov od rojstva do starosti manj kot 18 let, v kateri so ocenjevali farmakokinetiko in varnost remdesivirja pri 53 bolnikih, starih najmanj 28 dni, ki so tehtali najmanj 3 kg, s COVID-19. Opazovani dogodki učinkovitosti so bili sekundarni in so bili analizirani opisno, zato jih je treba interpretirati previdno.

Dojenčki, otroci in mladostniki (kohorte 1–4 in 8) (n = 53): bolniki, ki so tehtali ≥ 40 kg, so 1. dan prejeli 200 mg remdesivirja, naslednje dni pa remdesivir 100 mg enkrat na dan (tj. odmerek za odrasle); bolniki, ki so tehtali od ≥ 3 kg do < 40 kg, so 1. dan prejeli remdesivir 5 mg/kg, naslednje dni pa remdesivir 2,5 mg/kg enkrat na dan. Mediana (razpon) izpostavljenost remdesivirju je bila 5 (1;

10) dni.

Mediana starost ob izhodišču je bila 7 let (razpon: od 0,1 do 17 let); 57 % je bilo žensk; mediana telesne mase je bila 24,6 kg (razpon: od 4 kg do 192 kg). Devetnajst bolnikov (37 %) je bilo debelih (ITM za starost ≥ 95. percentil), in sicer 7 (58 %) iz kohorte 1, 2 (17 %) iz kohorte 2, 3 (27 %) iz

kohorte 3, 3 (27 %) iz kohorte 4 in 4 (80 %) iz kohorte 8. Ob izhodišču je bilo 12 bolnikov (23 %) na invazivnem mehanskem predihavanju (rezultat 2 na 7-točkovni ordinalni lestvici), 18 (34 %) na neinvazivnem predihavanju ali na visokem pretoku kisika (rezultat 3); 10 (19 %) na nizkem pretoku kisika (rezultat 4), 13 (25 %) pa na sobnem zraku (rezultat 5). Celokupno mediano (Q1, Q3) trajanje simptomov in hospitalizacije pred prvim odmerkom remdesivirja je bilo 5 (3; 7) dni oziroma 1 (1; 3) dan.

V kohortah 1–4 in 8 je bila mediana (Q1, Q3) spremembe kliničnega stanja od izhodišča (ocenjenem na 7-točkovni ordinalni lestvici v razponu od smrti [rezultat 1] do odpusta iz bolnišnice [rezultat 7])

+2,0 (1,0; 4,0) točke na 10. dan. Med bolniki z ordinalnim rezultatom ≤ 5 ob izhodišču je bil delež tistih z ≥ 2-točkovnim izboljšanjem kliničnega stanja na 10. dan 75,0 % (39/52); mediani (Q1, Q3) čas do okrevanja je bil 7 (5; 16) dni. Do 10. dneva je bilo odpuščenih skupno 60 % bolnikov. Večina bolnikov, 92 % (49/53), je poleg remdesivirja prejela vsaj eno sočasno zdravilo za zdravljenje

COVID-19, vključno z imunskimi modulatorji in protivnetnimi zdravili. Med študijo so v teh kohortah

umrli 3 bolniki.

Novorojenčki, nedonošenčki in dojenčki (kohorte 5–7) (n = 5): donošeni novorojenčki, ki so bili stari od 14 do manj kot 28 dni in so tehtali najmanj 2,5 kg, so 1. dan prejeli 5 mg/kg remdesivirja, ki mu je naslednje dni sledilo dajanje 2,5 mg/kg remdesivirja enkrat na dan; donošeni novorojenčki, ki so bili stari manj kot 14 dni in so tehtali najmanj 2,5 kg ob rojstvu, ter nedonošenčki in dojenčki, ki so bili stari manj kot 56 dni in tehtali najmanj 1,5 kg ob rojstvu, so 1. dan prejeli 2,5 mg/kg remdesivirja, ki mu je naslednje dni sledilo dajanje 1,25 mg/kg remdesivirja enkrat na dan. Varnost in učinkovitost pri teh bolnikih še nista bili dokazani. Med študijo v teh kohortah ni umrl noben bolnik.

Farmakokinetične lastnosti remdesivirja so preučili pri zdravih prostovoljcih in bolnikih s COVID-19. Absorpcija

Farmakokinetične lastnosti remdesivirja in prevladujočega presnovka GS-441524 v obtoku so ocenili pri zdravih odraslih prostovoljcih. Po intravenski uporabi sheme odmerjanja remdesivirja pri odraslih so največjo koncentracijo v plazmi ne glede na stopnjo odmerka ugotovili ob koncu infundiranja, nato pa je naglo upadla s približno enournim razpolovnim časom. Največje koncentracije v plazmi za

GS-441524 so opazili 1,5 do 2,0 uri po začetku 30-minutnega infundiranja. Porazdelitev

Približno 93 % remdesivirja se veže na beljakovine v človeški plazmi (podatki ex-vivo), prosta frakcija pa znaša od 6,4 % do 7,4 %. Vezava je neodvisna od koncentracije zdravila v razponu od 1 do 10 μM, brez znakov o nasičenosti vezave remdesivirja. Po enkratnem odmerku 150 mg [¹⁴C]-remdesivirja zdravim prostovoljcem je bilo razmerje radioaktivnosti [¹⁴C] v krvi v primerjavi s plazmo približno 0,68 pri 15 minutah ob začetku infundiranja, in se je sčasoma povečalo ter doseglo razmerje 1,0 pri

5. urah, kar kaže na diferencialno porazdelitev remdesivirja in njegovih presnovkov v plazmi ali celičnih sestavinah krvi.

Biotransformacija

Remdesivir se v celicah izčrpno presnovi v farmakološki aktivni nukleozidni analog trifosfat

GS-443902 (nastaja v celicah). Presnovna aktivacijska pot vključuje hidrolizo s pomočjo esteraz, ki povzroči nastajanje vmesnega presnovka, GS-704277. V jetrih sta karboksilesteraza 1 in katepsin A esterazi, odgovorni za 80 % oziroma 10 % presnove remdesivirja. Cepitev fosforamidata, ki ji sledi fosforilacija, oblikuje aktivni trifosfat GS-443902. Defosforilacija vseh fosforiliranih presnovkov lahko povzroči nastanek nukleozidnega presnovka GS-441524, ki se sam po sebi ne re-fosforilizira učinkovito. Zaradi decianacije remdesivirja in/ali njegovih presnovkov, ki ji sledi kasnejša pretvorba, pri kateri posreduje rodanoza, nastane tiocianatni anion. Opažene ravni tiocianata, zaznane po dajanju 100 mg in 200 mg remdesivirja, so bile znatno manjše od endogenih ravni v človeški plazmi.

Izločanje

Po enkratnem i.v. odmerku 150 mg [¹⁴C]-remdesivirja je bila povprečna skupna rekuperacija odmerka 92 %, od tega približno 74 % odmerka v urinu in 18 % v blatu. Večina odmerka remdesivirja, rekuperiranega v urinu, je bila v obliki GS-441524 (49 %), medtem ko je bilo 10 % odmerka rekuperiranega kot remdesivir. Ti podatki kažejo, da je ledvični očistek glavna pot izločanja za

GS-441524. Mediana končna razpolovna doba remdesivirja je 1 ura, GS-441524 pa 27 ur.

Farmakokinetika remdesivirja in njegovih presnovkov pri odraslih s COVID-19

Farmakokinetične izpostavljenosti remdesivirju in njegovim presnovkom pri odraslih s COVID-19 so podane v preglednici 9.

Preglednica 9: Farmakokinetični parametri^a remdesivirja in njegovih presnovkov

(GS-441524 in GS-704277) pri večkratnih odmerkih po intravenskem dajanju

remdesivirja 100 mg odraslim s COVID-19

IZ = interval zaupanja; ND = ni zaznavno (not detectable) (24 ur po odmerku)

1. Ocene populacijske farmakokinetike za 30-minutno intravensko infuzijo remdesivirja v trajanju 3 dni (študija GS-US-540-9012, n = 148).

2. Ocene geometrične sredine.

Druge posebne populacije

Spol, rasa in starost

Na podlagi spola, rase in starosti so farmakokinetične razlike kar zadeva izpostavljenost remdesivirju ocenili s populacijsko farmakokinetično analizo. Spol in rasa nista vplivala na farmakokinetiko remdesivirja in njegovih presnovkov (GS-441524 in GS-704277). Farmakokinetične izpostavljenosti presnovku GS-441524 so bile pri hospitaliziranih bolnikih s COVID-19, starih ≥ 60 let, zmerno povečane, vendar pri teh bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno.

Nosečnost

V študiji CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) so bile povprečne izpostavljenosti (AUCtau, Cmax in Ctau) remdesivirju in njegovima presnovkoma (GS-441524 in GS-704277) pri nosečih in nenosečih ženskah v rodni dobi primerljive.

Pediatrični bolniki

Za napoved farmakokinetičnih izpostavljenosti pri 50 pediatričnih bolnikih, starih od ≥ 28 dni do

< 18 let, ki so tehtali ≥ 3 kg (študija GS-US-540-5823), so uporabili populacijske farmakokinetične

modele za remdesivir in njegove presnovke v obtoku (GS-704277 in GS-441524), razvite na podlagi združenih podatkov iz študij pri zdravih osebah ter pri odraslih in pediatričnih bolnikih s COVID-19 (preglednica 10). Geometrične povprečne izpostavljenosti (AUCtau, Cmax in Ctau) so bile pri bolnikih, ki so bili stari od ≥ 28 dni do < 18 let in so tehtali ≥ 3 kg (kohorte 1–4 in 8, n = 50), pri danih odmerkih v primerjavi z odraslimi hospitaliziranimi bolniki s COVID-19 od 1 % do 40 % višje za remdesivir , od 26 % nižje do 4 % višje za GS-441524 in od 13 % nižje do 95 % višje za GS-704277. Razlike niso bile ocenjene kot klinično pomembne. Plazemske izpostavljenosti pomožni snovi SBECD so bile na splošno podobne pri vseh pediatričnih bolnikih pri odmerkih, danih v študiji GS-US-540-5823, in so bile podobne v primerjavi z odraslimi z normalnim delovanjem ledvic, vendar so podatki zelo omejeni.

Preglednica 10: Ocena farmakokinetičnih parametrov^a remdesivirja v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja, študiji GS-441524 in GS-704277 pri pediatričnih in odraslih hospitaliziranih bolnikih s COVID-19

1. Farmakokinetični parametri so bili simulirani z modeliranjem populacijske farmakokinetike z 0,5-urnim trajanjem infuzije remdesivirja.

2. Ocene geometričnega povprečja.

Pediatrični hospitalizirani bolniki so iz študije GS-US-540-5823; bolniki so 1. dan prejeli 200 mg remdesivirja, naslednje dni pa remdesivir 100 mg enkrat na dan (kohorti 1 in 8), ali 5 mg/kg 1. dan, naslednje dni pa remdesivir 2,5 mg/kg enkrat na dan (kohorte 2–4), s skupnim trajanjem zdravljenja do 10 dni.

Odrasli hospitalizirani bolniki so iz študije CO-US-540-5844 (randomizirana študija 3. faze za vrednotenje varnosti in protivirusne aktivnosti remdesivirja pri bolnikih s hudim COVID-19); bolniki so 1. dan prejeli 200 mg remdesivirja, naslednje dni pa remdesivir 100 mg enkrat na dan (skupno trajanje zdravljenja 10 dni).

Okvara ledvic

Farmakokinetiko remdesivirja in njegovih presnovkov (GS-441524 in GS-704277) ter pomožne snovi SBECD so ocenili pri zdravih osebah, osebah z blago (eGFR 60–89 ml/min), zmerno (eGFR 30–

59 ml/min) in hudo (eGFR 15–29 ml/min) okvaro ledvic ali končno ledvično odpovedjo (eGFR

< 15 ml/min) na hemodializi ali brez hemodialize po enkratnem odmerku do 100 mg remdesivirja (preglednica 11); in v študiji 3. faze pri bolnikih s COVID-19 močno zmanjšanim delovanjem ledvic (eGFR < 30 ml/minuto), ki so prejemali remdesivir v odmerku 200 mg na 1. dan, čemur je sledilo 100 mg od 2. do 5. dneva (preglednica 12).

Ledvična funkcija ali čas dajanja remdesivirja ob dializi nista vplivala na farmakokinetično izpostavljenost remdesivirju. Izpostavljenost presnovku GS-704277, GS-441524 in SBECD je bila pri osebah z okvaro ledvic do 2,8-krat, 7,9-krat oziroma 20-krat večja kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic, kar se na podlagi omejenih razpoložljivih podatkov o varnosti ne šteje za klinično pomembno. Pri bolnikih z okvaro ledvic, vključno s tistimi na dializi, prilagoditev odmerka remdesivirja ni potrebna.

Preglednica 11: Statistična primerjava farmakokinetičnih parametrov^a remdesivirja in presnovkov (GS-441524 in GS-704277) pri enkratnih odmerkih med odraslimi osebami z zmanjšanim delovanjem ledvic^b (blaga, zmerna, huda okvara ledvic in končna ledvična odpoved) in odraslimi osebami^a z normalnim delovanjem ledvic

IZ = interval zaupanja; GLSM = geometrično povprečje najmanjših kvadratov (geometric least-squares mean)

1. Izpostavljenost je bila ocenjena z uporabo nekompartmentalne analize iz namenske študije GS-US-540-9015 1. faze za okvaro ledvic; uporabljeni so bili enkratni odmerki do 100 mg; za vsakega udeleženca z okvaro ledvic je bil vključen ustrezen odrasel udeleženec z normalnim delovanjem ledvic (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), istega spola in s podobnim indeksom telesne mase (ITM (± 20 %)) ter starostjo (± 10 let).

   Preiskovanci z zmanjšanim delovanjem ledvic in ustrezni odrasli preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic so prejemali enak odmerek remdesivirja.

2. Vrednost eGFR je bila izračunana z uporabo enačbe za prilagojeno prehrano pri ledvični bolezni (MDRD – Modification of Diet in Renal Disease) in je navedena v ml/min/1,73 m².

3. Razmerje je izračunano za primerjavo farmakokinetičnih parametrov testa (preiskovanci z zmanjšanim delovanjem ledvic) z referenčnimi (preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic).

4. AUC0-72h za preiskovance na hemodializi

Preglednica 12: Farmakokinetični parametri^a remdesivirja in presnovkov (GS-441524 in

GS-704277) po intravenskem odmerjanju remdesivirja (200 mg na 1. dan, nato 100 mg na 2. do 5. dan) pri odraslih s COVID-19 in močno zmanjšanim delovanjem ledvic (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²)

1. Ocene populacijske farmakokinetike za 5-dnevno 30-minutno intravensko infundiranje remdesivirja (študija GS-US-540-5912, n = 90).

2. Ocene geometričnega povprečja.

Okvara jeter

Farmakokinetiko remdesivirja in njegovih presnovkov (GS-441524 in GS-704277) so ocenili pri zdravih osebah in osebah z zmerno ali hudo okvaro jeter (razred B ali C po Child-Pughu) po enkratnem odmerku 100 mg remdesivirja. V primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter je bila povprečna izpostavljenost (AUCinf, Cmax) remdesivirjua in GS-704277 primerljiva z izpostavljenostjo pri zmerni okvari jeter, pri hudi okvari jeter pa je bila do 2,4-krat večja, vendar zvišanje ni bilo ocenjeno kot klinično pomembno.

Hospitalizacija

Farmakokinetične izpostavljenosti remdesivirju pri hospitaliziranih bolnikih s hudo pljučnico zaradi COVID-19 so bile na splošno znotraj razpona izpostavljenosti pri nehospitaliziranih bolnikih. Ravni presnovkov GS-704277 in GS-441524 so bile zmerno povišane.

Interakcije In vitro:

Remdesivir je zaviral CYP3A4. Pri fiziološko pomembnih koncentracijah (stanje dinamičnega ravnovesja) remdesivir ali njegova presnovka GS-441524 in GS-704277 nista zavirala CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 in 2D6. Remdesivir ni časovno odvisen zaviralec encimov CYP450.

Remdesivir je induciral CYP1A2 in potencialno CYP3A4, ne pa CYP2B6.

Podatki ne kažejo, da bi remdesivir ali njegova presnovka GS-441524 in GS-704277 klinično pomembno zavirali UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 ali 2B7. Remdesivir je zaviral UGT1A1, njegova presnovka pa ne.

Za GS-441524 in GS-704277 je bil edini encim, pri katerem je bila presnova zaznavna, UGT1A3.

Remdesivir je zaviral OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 in OATP1B3. Pri fiziološko pomembnih koncentracijah remdesivir in njegovi presnovki niso zavirali P-gP in BCRP (glejte poglavje 4.5).

In vivo:

Na podlagi kliničnih študij medsebojnega delovanja z remdesivirjem ni pričakovati nobenih klinično pomembnih medsebojnih delovanj s substrati CYP1A2, CYP3A4 (vključno z deksametazonom), UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1, OATP1B1 in OATP1B3.

natrijev sulfobutilbetadeksat

klorovodikova kislina (za prilagoditev vrednosti pH) (E507)

natrijev hidroksid (za prilagoditev vrednosti pH) (E524)

Zdravila ne smemo mešati ali dajati v isti namenski liniji sočasno z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki

so omenjena v poglavju 6.6.

Zaprte viale

5 let

Rekonstituirana in razredčena raztopina za infundiranje

Razredčeno raztopino remdesivirja za infundiranje shranjujte do 24 ur pri temperaturi do 25 °C ali

48 ur v hladilniku (od 2 °C do 8 °C).

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Viala iz prozornega stekla tipa I, zaporka iz elastomera in aluminijasta zapiralna obroba s flip-off

pokrovčkom.

Velikost pakiranja: 1 viala

Raztopino za infundiranje pripravite pod aseptičnimi pogoji in na isti dan, kot jo nameravate dati. Remdesivir je treba pred dajanjem pregledati s prostim očesom glede prisotnosti trdnih delcev in obarvanosti vedno, ko raztopina ali vsebnik to omogočata. Če opazite kaj od navedenega, je treba raztopino zavreči in pripraviti svežo raztopino.

Remdesivir je treba pred dajanjem v obliki intravenske infuzije, ki mora trajati od 30 do 120 minut, rekonstituirati z 19 ml sterilne vode za injiciranje in razredčiti z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.

Priprava raztopine remdesivirja za infundiranje

Rekonstitucija

Iz shrambe odstranite potrebno število vial za enkratno uporabo. Za vsako vialo:

• Aseptično rekonstituirajte remdesivir v obliki praška za koncentrat za raztopino za infundiranje z dodajanjem 19 ml sterilne vode za injekcije z uporabo injekcijske brizge in igle primerne velikosti za posamezno vialo, nato pa vstavite iglo v sredino zamaška viale.

  • Vialo zavrzite, če vakuum v vialo ne povleče sterilne vode za injekcije.

• Za rekonstitucijo praška remdesivirja uporabljajte samo sterilno vodo za injekcije.

• Vialo začnite takoj stresati in jo stresajte 30 sekund.

• Vsebina viale naj se 2 do 3 minute useda. Nastati mora bistra raztopina.

• Če vsebina viale ni povsem raztopljena, vialo ponovno 30 sekund stresajte in dovolite, da se vsebina 2 do 3 minute useda. Ta postopek ponavljajte, dokler je potrebno, da je vsa vsebina viale povsem raztopljena.

• Preglejte vialo in zagotovite, da zaporka vsebnika ni poškodovana in da v raztopini ni trdih

  delcev.

• Razredčite takoj po rekonstituciji.

  Redčenje

  Potrebna je previdnost, da se prepreči nenamerna kontaminacija z mikrobi. Ker v zdravilu ni konzervansa ali bakteriostatične učinkovine, je treba pri pripravi končne parenteralne raztopine uporabiti aseptično tehniko. Priporoča se, da se daje takoj po pripravi, če je le mogoče.

  Odrasli in pediatrični bolniki (ki tehtajo najmanj 40 kg)

• Na podlagi preglednice 13 določite volumen natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) raztopine za

  injiciranje, ki ga morate izvleči iz infuzijske vreče.

  Preglednica 13: Priporočena navodila za redčenje — remdesivir v obliki rekonstituiranega praška za koncentrat za raztopino za infundiranje

  Odmerek remdesivirja	Volumen infuzijske vreče z natrijevim kloridom9 mg/ml (0,9 %), ki jo je treba uporabiti	Volumen, ki ga je treba izvleči in zavreči iz infuzijske vreče z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %)	Potrebni volumen rekonstituiranega remdesivirja
  200 mg(2 viali)	250 ml	40 ml	2 × 20 ml
  	100 ml	40 ml	2 × 20 ml
  100 mg(1 viala)	250 ml	20 ml	20 ml
  	100 ml	20 ml	20 ml

  OPOMBA: 100 ml je treba pridržati za bolnike s hudimi omejitvami za vnos tekočin, npr. z ARDS ali ledvično odpovedjo.

• Potrebni volumen natrijevega klorida 9 mg/ml izvlecite iz vreče z uporabo injekcijske brizge in

  igle primerne velikosti v skladu s preglednico 13 ter ga zavrzite.

• Izvlecite potrebni volumen remdesivirja z uporabo injekcijske brizge primerne velikosti v skladu s preglednico 13. Morebitni neuporabljen ostanek v viali z remdesivirjem zavrzite.

• Potrebni volumen remdesivirja prenesite v izbrano infuzijsko vrečo.

• Vrečo 20-krat nežno obrnite, da premešate raztopino v vreči. Ne stresajte.

• Pripravljena raztopina je stabilna 24 ur pri sobni temperaturi (od 20 °C do 25 °C) ali 48 ur v

  hladilniku (pri 2 °C do 8 °C).

  Pediatrični bolniki (stari najmanj 4 tedne, ki tehtajo od 3 kg do manj kot 40 kg)

• Koncentrat remdesivirja 100 mg/20 ml (5 mg/ml) nadalje razredčite z 0,9-% natrijevim

  kloridom na koncentracijo 1,25 mg/ml.

• Celoten potrebni volumen remdesivirja 1,25 mg/ml raztopine za infundiranje se izračuna na podlagi pediatričnih režimov odmerjanja glede na telesno maso, 5 mg/kg za polnilni odmerek in 2,5 mg/kg za vsak vzdrževalni odmerek.

• Za odmerjanje pri pediatričnih bolnikih je treba uporabiti majhne infuzijske vreče 0,9-% natrijevega klorida (npr. 25, 50 ali 100 ml) ali injekcijsko brizgo ustrezne velikosti. Priporočeni odmerek se aplicira z intravensko infuzijo v skupnem volumnu, ki je odvisen od odmerka, za doseganje ciljne koncentracije remdesivirja 1,25 mg/ml.

• Za dajanje volumnov<50 ml se lahko uporabi injekcijska brizga.

  Ko je infuzija končana, izpirajte z najmanj 30 ml natrijevega klorida 9 mg/ml. Odstranjevanje

  Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.