Topiramat Teva 200 mg filmsko obložene tablete

Monoterapija pri odraslih bolnikih, mladostnikih in otrocih, starejših od 6 let, s parcialnimi napadi s sekundarno generalizacijo ali brez nje in primarno generaliziranimi tonično-kloničnimi napadi,

Dodatna terapija pri otrocih, starih 2 leti ali več, mladostnikih in odraslih bolnikih z napadi parcialnega izvora s sekundarno generalizacijo ali brez nje ali primarno generaliziranimi tonično-kloničnimi napadi in za zdravljenje napadov, povezanih z Lennox-Gastautovim sindromom,

Pri odraslih bolnikih za profilakso migrenskega glavobola po natančnem vrednotenju mogočih alternativnih možnosti zdravljenja. Topiramat ni namenjen akutnemu zdravljenju.”

Splošno

Priporočljivo je, da zdravilo uvedete v majhnem odmerku, ki ga nato postopno zvečujete do učinkovitega odmerka. Odmerek in hitrost zviševanja prilagodite kliničnemu odzivu bolnika.

Zdravilo Topiramat Teva je na voljo v obliki filmsko obloženih tablet in trdih kapsul. Priporočljivo je, da filmsko obloženih tablet ne drobite. Trde kapsule so na voljo za tiste bolnike, ki ne morejo pogoltniti tablet, npr. za otroke in starostnike.

Trdo kapsulo zdravila Topiramat Teva lahko bolnik pogoltne celo ali pa jo zaužije tako, da jo previdno odpre in celotno vsebino kapsule strese na majhno količino (čajno žličko) mehke hrane. To mešanico zdravila in hrane naj bolnik pogoltne takoj in je ne sme žvečiti. Poleg tega mešanice tudi ne sme shranjevati za kasnejšo uporabo.

Da bi dosegli optimalen učinek zdravljenja z zdravilom Topiramat Teva ni potrebno spremljati plazemskih koncentracij topiramata. V redkih primerih lahko dodatek zdravila Topiramat Teva k zdravljenju s fenitoinom zahteva prilagoditev odmerka fenitoina za doseganje optimalnega kliničnega učinka.

Dodajanje ali odtegnitev fenitoina in karbamazepina v dodatnem zdravljenju z zdravilom Topiramat Teva lahko zahteva prilagoditev odmerka zdravila Topiramat Teva

Zdravilo Topiramat Teva lahko bolnik jemlje ne glede na obroke.

Pri bolnikih z ali brez epileptičnih napadov oziroma epilepsije v anamnezi je treba antiepileptike, vključno s topiramatom, ukinjati postopoma, da bi kar najbolj zmanjšali nevarnost za pojav epileptičnih napadov ali za povečanje njihove pogostnosti. V kliničnih preskušanjih so dnevne odmerke zmanjševali v razmikih po en teden, in sicer za 50-100 mg pri odraslih z epilepsijo in za

25-50 mg pri odraslih, ki so prejemali topiramat v odmerkih do 100 mg/dan za profilakso migrene. V pediatričnih kliničnih preskušanjih so bolnikom postopoma ukinjali topiramat v času 2 do 8 tednov.

Monoterapija epilepsije

Splošno

Pri ukinitvi sočasne terapije z drugimi antiepileptiki, da bi uvedli monoterapijo s topiramatom, je treba upoštevati morebitne vplive ukinitve na obvladovanje epileptičnih napadov. Priporočljivo je postopno ukinjanje sočasno uporabljenega antiepileptika, in sicer za približno eno tretjino odmerka na vsaka 2 tedna, razen kadar je zaradi varnosti potrebna hitra ukinitev sočasno uporabljenega antiepileptika.

Po ukinitvi zdravil, ki inducirajo encime, se koncentracija topiramata poveča. Če je klinično indicirano, bo potrebno zmanjšati odmerek zdravila Topiramat Teva (topiramat).

Odrasli

Odmerek zdravila in hitrost prilagajanja odmerka sta odvisna od bolnikovega kliničnega odziva. Zdravljenje začnite z odmerkom 25 mg, ki naj ga bolnik jemlje vsak večer en teden. Nato odmerek povečujte v tedenskih oziroma dvotedenskih presledkih po 25 ali 50 mg/dan, in ga razdelite v dva odmerka na dan. Če bolnik slabo prenaša to shemo zdravljenja, lahko uporabite manjše odmerke ali pa daljše razmike med posameznimi povečanji odmerka.

Priporočeni začetni ciljni odmerek za monoterapijo s topiramatom pri odraslih je 100-200 mg/dan, razdeljen na dva enaka odmerka. Največji priporočeni dnevni odmerek je 500 mg/dan v dveh enakih

odmerkih. Nekateri bolniki z refraktarnimi oblikami epilepsije so dobro prenašali monoterapijo s topiramatom v odmerkih 1000 mg/dan. Podana priporočila za odmerjanje veljajo za vse odrasle, vključno s starostniki, ki nimajo ledvične osnovne bolezni.

Pediatrična populacija (otroci, starejši od 6 let)

Odmerek zdravila in hitrost prilagajanja odmerka pri otrocih sta odvisna od bolnikovega kliničnega odziva. Zdravljenje otrok, starejših od 6 let, začnite z odmerkom od 0,5 do 1 mg/kg vsak večer en teden. Nato odmerek povečujte v tedenskih ali dvotedenskih presledkih po 0,5 do 1 mg/kg/dan, in ga razdelite v dva odmerka na dan. Če otrok slabo prenaša to shemo zdravljenja, lahko uporabite tudi

manjše odmerke ali daljše razmike med posameznimi povečanji odmerka.

Priporočeni začetni ciljni odmerek za monoterapijo s topiramatom pri otrocih, starejših od 6 let, je od 100 mg/dan (to je približno 2,0 mg/kg/dan pri otrocih starih 6-16 let), odvisno od otrokovega kliničnega odziva.

Dodatno zdravljenje epilepsije (pri parcialnih epileptičnih napadih z ali brez sekundarne

generalizacije, primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadih ali epileptičnih napadih v povezavi z Lennox-Gastautovim sindromom).

Odrasli

Zdravljenje začnite z odmerkom od 25-50 mg vsak večer en teden. Poročali so tudi o uporabi manjših začetnih odmerkov, vendar le-teh niso sistematično proučevali. Nato odmerek povečujte v tedenskih oziroma dvotedenskih presledkih po 25-50 mg/dan, in ga razdelite v dva odmerka na dan. Pri nekaterih bolnikih bo zdravljenje lahko učinkovito že pri jemanju zdravila enkrat na dan.

V kliničnih preskušanjih dodatnega zdravljenja je bil 200 mg odmerek najmanjši še učinkovit odmerek. Običajen dnevni odmerek zdravila je od 200-400 mg, razdeljen na dva enaka odmerka. Podana priporočila za odmerjanje zdravila veljajo za vse odrasle, vključno s starostniki, ki nimajo ledvične bolezni (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija (otroci, stari 2 leti ali več)

Priporočeni skupni dnevni odmerek zdravila Topiramat Teva (topiramat) za dodatno zdravljenje je približno 5 do 9 mg/kg/dan v dveh enakih odmerkih. Zdravljenje začnite z odmerkom 25 mg (ali manj, t.j. v razponu od 1 do 3 mg/kg/dan) vsak večer, en teden. Nato odmerek povečujte v tedenskih ali dvotedenskih presledkih po 1 do 3 mg/kg/dan (ki naj ga prejmejo v dveh enakih odmerkih), da boste dosegli optimalen klinični odziv.

Preučevali so dnevne odmerke do 30 mg/kg/dan in otroci so jih običajno dobro prenašali. Migrena

Odrasli

Priporočeni skupni dnevni odmerek topiramata za profilakso migrenskih glavobolov je 100 mg/dan, razdeljen na dva enaka odmerka. Zdravljenje začnite z odmerkom 25 mg vsak večer en teden. Nato odmerek povečujte v tedenskih ali dvotedenskih presledkih po 25 mg/dan. Če bolnik ne prenaša te sheme zdravljenja, lahko uporabite tudi daljše razmike med posameznimi povečanji odmerka.

Pri nekaterih bolnikih je lahko učinkovit že skupni dnevni odmerek 50 mg/dan, uporabljali pa so tudi dnevne odmerke do 200 mg/dan. Ta odmerek je lahko primeren za nekatere bolnike, vendar je potrebna previdnost zaradi povečanega tveganja za pojav neželenih učinkov.

Pediatrični bolniki

Zaradi nezadostnih podatkov o njegovi varnosti in učinkovitosti, zdravilo Topiramat Teva (topiramat) ni priporočljivo za zdravljenje ali preprečevanje migrene pri otrocih.

Splošna priporočila za odmerjanje zdravila Topiramat Teva pri posebnih populacijah bolnikov

Ledvična okvara

Pri predpisovanju topiramata bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic (ClCR ≤ 60 ml/min) je potrebna previdnost, ker sta pri njih plazemski in ledvični očistek topiramata zmanjšana. Za doseganje

stanja dinamičnega ravnovesja po vsakem odmerku, je pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic lahko potrebno več časa.

Ker se topiramat s hemodializo izloči iz plazme, je treba bolnikom s končno odpovedjo ledvic na

dializi dati dodaten odmerek zdravila Topiramat Teva na dan hemodialize v velikosti približno polovice dnevnega odmerka. Dodatni odmerek se daje razdeljen na dva odmerka na začetku in koncu hemodialize. Dodatni odmerek je lahko različen glede na lastnosti uporabljenih dializnih aparatov.

Jetrna okvara

Pri predpisovanju topiramata bolnikom z zmerno do resno jetrno okvaro je potrebna previdnost, ker je pri njih očistek topiramata zmanjšan.

Starostniki

Pri starostnikih ni potrebno prilagajati odmerkov, če delovanje ledvic ni prizadeto.

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino, alurno rdeče AC (200 mg) ali katerokoli pomožno snov.

Zdravljenje migrene med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, če ne uporabljajo učinkovite metode kontracepcije.

Kadar je zaradi zdravstvenih razlogov treba hitro ukiniti zdravilo, je priporočeno ustrezno spremljanje bolnika (za dodatne podatke glejte poglavje 4.2).

Enako, kot pri drugih antiepileptičnih zdravilih, pri uporabi topiramata pri nekaterih bolnikih lahko pride do povečanja pogostnosti ali pojava novih vrst epileptičnih napadov. Ta pojav je lahko posledica prekomernega odmerjanja, zmanjšanja plazemskih koncentracij sočasno uporabljenih antiepileptičnih zdravil, napredovanja bolezni ali pa je paradoksalen.

Med zdravljenjem s topiramatom je zelo pomembna zadostna hidracija bolnika, ki lahko zmanjša tveganje za nastanek nefrolitiaze (glejte spodaj). Poleg tega lahko z ustrezno hidracijo pred in med različnimi dejavnostmi, na primer telesno vadbo ali izpostavljenostjo visokim temperaturam, zmanjšamo tudi tveganje za pojav neželenih učinkov zaradi vročine (glejte poglavje 4.8).

O oligohidrozi (zmanjšanju potenja) so poročali v povezavi z zdravljenjem z topiramatom. Zmanjšano potenje in povečanje telesne temperature se lahko pojavijo zlasti pri majhnih otrocih, ki so izpostavljeni visokim temperaturam okolja.

Motnje razpoloženja in depresija

Med zdravljenjem s topiramatom so opažali povečano pojavnost motenj razpoloženja in depresije.

Samomor in samomorilne misli

Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z antiepileptiki, so poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih s placebom nadzorovanih preskušanj antiepileptikov.

Mehanizem tveganja še ni znan, vendar razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja za topiramat.

V dvojno slepih kliničnih preskušanjih so se s samomorom povezani dogodki (suicide related events (SREs) - samomorilno razmišljanje, poskus samomora, samomor) pri bolnikih, ki so se zdravili s topiramatom, pojavljali s pogostnostjo 0,5% (pri 46 bolnikih na 8.652 zdravljenih bolnikov) in s skoraj trikrat višjo pojavnostjo kot pri placebu (0,2%; pri 8 bolnikih na 4.045 zdravljenih bolnikov).

Bolnike je treba spremljati, da boste pri njih ugotovili znake samomorilnih misli in samomorilnega vedenja ter jim po potrebi uvedli ustrezno zdravljenje. Bolnikom (in njihovim negovalcem) tudi svetujte, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnih misli ali samomorilnega vedenja.

Ledvčni kamni

Pri nekaterih bolnikih, še posebej pri tistih, ki so nagnjeni k ledvičnim kamnom, lahko obstaja povečano tveganje za nastanek ledvičnih kamnov in za pojav s tem povezanih znakov in simptomov, na primer ledvičnih kolik, ledvičnih bolečin in bolečin v ledvenem predelu.

Med dejavnike tveganja za ledvične kamne so ledvični kamni v preteklosti, ledvični kamni v družinski anamnezi in hiperkalciurija, vendar noben od teh dejavnikov tveganja ne more zanesljivo napovedati pojava ledvičnih kamnov med zdravljenjem s topiramatom. Poleg tega imajo lahko povečano tveganje tudi bolniki, ki jemljejo druga zdravila, katerih uporaba je povezana s pojavom ledvičnih kamnov.

Zmanjšano delovanje jeter

Pri bolnikih z jetrno okvaro je treba topiramat uporabljati previdno, ker je pri njih očistek topiramata lahko zmanjšan.

Akutna miopija in sekundarni glavkom zaprtega zakotja

Pri bolnikih, ki jemljejo topiramat, so poročali o sindromu, ki je sestavljen iz akutne miopije v

povezavi s sekundarnim glavkomom zaprtega zakotja. Med simptome sodi akuten pojav zmanjšane ostrine vida in/ali očesnih bolečin. Oftalmološki pregled lahko pokaže miopijo, splitvenje sprednje očesne komore, očesno hiperemijo (pordelost) in zvišan očesni tlak. Midriaza je lahko prisotna ali pa ne. Ta sindrom je lahko povezan tudi s supraciliarnim izlivom, ki povzroči pomik očesne leče in šarenice naprej ter sekundarni glavkom zaprtega zakotja. Simptomi se običajno pojavijo v enem mesecu po uvedbi terapije s topiramatom. V nasprotju s primarnim glavkomom zaprtega zakotja, ki se le redko pojavlja pred starostjo 40 let, so o sekundarnem glavkomu zaprtega zakotja v povezavi z

jemanjem topiramata poročali tako pri otrocih kot pri odraslih bolnikih. Za njegovo zdravljenje je potrebna čimj hitrejša ukinitev topiramata po presoji lečečega zdravnika in uvedba ustreznih ukrepov za zmanjšanje očesnega tlaka. Z omenjenimi ukrepi običajno lahko dosežemo zmanjšanje očesnega tlaka.

Nezdravljen zvišan znotrajočesni tlak katerekoli etiologije lahko vodi do hudih posledic, vključno s trajno izgubo vida.

Metabolična acidoza

Zdravljenje s topiramatom je povezano z nastankom hiperkloremične metabolne acidoze brez anionske vrzeli (t.j. zmanjšana koncentracije hidrogenkarbonata v serumu pod normalno referenčno vrednost, brez respiratorne alkaloze).

Glede na osnovne pogoje, je potrebno pri zdravljenju s topiramatom ustrezno vrednotenje, vključno z merjenjem serumskih ravni hidrogenkarbonata. Če so prisotni znaki ali simptomi (kot na primer Kussmaulovo globoko dihanje, dispneja, anoreksija, navzea, bruhanje, prekomerna utrujenost, tahikardija ali aritmija), ki kažejo na metabolično acidozo, je potrebno spremljanje serumskih ravni hidrogenkarbonatov. Če se razvije metabolična acidoza, je potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerkov ali prekinitvi zdravljenja s topiramatom (z zmanjševanjem odmerkov).

Zmanjšanje koncentracije hidrogenkarbonata v serumu je posledica zaviralnega učinka topiramata na encim karboanhidrazo v ledvicah. Običajno pride do zmanjšanja koncentracije hidrogenkarbonata že zgodaj v poteku zdravljenja, čeprav se lahko pojavi tudi kadarkoli med zdravljenjem. Takšna zmanjšanja so običajno blaga do zmerna (povprečno za 4 mmol/l pri odmerkih 100 mg/dan ali več pri odraslih oziroma za približno 6 mg/kg/dan pri otrocih). Le redko je prišlo do zmanjšanja koncentracije pod 10 mmol/l. Bolezni ali terapije, ki povečujejom nagnjenost k acidozi (na primer ledvične bolezni, hude bolezni dihal, status epilepticus, driska, kirurški poseg, ketogena dieta ali nekatera zdravila), lahko še dodatno prispevajo k zmanjševanju koncentracije hidrogenkarbonata v serumu zaradi uporabe topiramata. Kronična metabolična acidoza povečuje tveganje za nastanek ledvičnih kamnov in lahko vodi v osteopenijo.

Pri otrocih lahko kronična metabolična acidoza zmanjša hitrost rasti. Pri otrocih in pri odraslih niso sistematično preučevali vpliva zdravljenja s topiramatom na kosti.

Odvisno od bolnikovih osnovnih bolezni priporočamo pri zdravljenju s topiramatom ustrezne preiskave, vključno z določanjem serumske koncentracije hidrogenkarbonata. Če se pojavi trdovratna metabolična acidoza, po potrebi zmanjšajte odmerek topiramata ali pa ga (s postopnim zmanjševanjem odmerka) popolnoma ukinite.

Pri bolnikih z boleznimi ali zdravili, ki predstavljajo povečano tveganje za pojav metabolične acidoze, je treba topiramat uporabljati previdno.

Prehranski dodatki

Med zdravljenjem s topiramatom lahko pri nekaterih bolnikih pride do zmanjšanja telesne mase. Pri bolnikih, ki se zdravijo s topiramatom je priporočeno spremljanje telesne mase. Če bolnik med zdravljenjem s topiramatom hujša, priporočamo prehranske dodatke ali povečan vnos hrane.

Poslabšanje kognitivnih funkcij

Poslabšanje kognitivnih funkcij pri epilepsiji so večstranske in so lahko posledica osnovnega vzroka epilepsije ali antileptičnega zdravljena. V literaturi so poročali o poslabšanju kognitivnih funkcij pri odraslih, ki so bili zdravljeni s topiramatom, zato je potrebno odmerek zmanjšati ali prekiniti zdravljenje. Vendar pa so študije o poslabšanju kognitivnih funkcij pri otrocih, ki so zdravljeni s topiramatom nezadostne in njihov vpliv v zvezi s tem še ni pojasnjen.

Pomožne snovi

Zdravilo Topiramat Teva vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

200 mg: To zdravilo vsebuje alurno rdeče AC (E129) in lahko povzroči alergijske reakcije.

Vpliv zdravila Topiramat Teva na druge antiepileptike

Dodatek zdravila Topiramat Teva drugim antiepileptikom (fenitoinu, karbamazepinu, valprojski kislini, fenobarbitalu, primidonu) ne vpliva na njihove plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja, razen pri nekaterih bolnikih, pri katerih lahko dodatek zdravila Topiramat Teva zdravljenju s fenitoinom povzroči povečanje plazemske koncentracije fenitoina, ki bi lahko nastalo kot posledica zaviranja poliformne izooblike specifičnega encima (CYP2C19). Zaradi tega morate pri vsakem bolniku, ki jemlje fenitoin in ima klinične znake ali simptome toksičnosti, spremljati koncentracijo fenitoina.

Študija farmakokinetičnih interakcij pri bolnikih z epilepsijo je pokazala, da dodatek topiramata lamotriginu ne vpliva na plazemske koncentracije lamotrigina v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerkih topiramata od 100 do 400 mg/dan. Poleg tega tudi ni bilo sprememb v plazemskih koncentracijah topiramata v stanju dinamičnega ravnovesja med ali po ukinitvi zdravljenja z lamotriginom (srednji odmerek je bil 327 mg/dan).

Topiramat zavira delovanje encina CYP 2C19 in lahko vpliva na druge učinkovine, ki se presnavljajo s tem encimom (npr. diazepam, imipramin, moklobemid, progvanil, omeprazol).

Vpliv drugih antiepileptikov na zdravilo Topiramat Teva

Fenitoin in karbamazepin zmanjšujeta plazemsko koncentracijo zdravila Topiramat Teva. Pri dodatku (ali ukinitvi) fenitoina ali karbamazepina zdravilu Topiramat Teva je lahko potrebna prilagoditev odmerka zdravila Topiramat Teva. To opravite s titracijo odmerka do doseganja kliničnega učinka. Pri dodatku ali ukinitvi valprojske kisline pa ni klinično pomembnih sprememb plazemske koncentracije zdravilaTopiramat Teva, zato v tem primeru ni potrebna prilagoditev odmerka zdravila Topiramat Teva.

Vplivi teh interakcij so povzeti v nadaljevanju:

Interakcije z drugimi zdravili

Digoksin

V študiji enkratnih odmerkov se je površina pod krivuljo plazemske koncentracije digoksina v odvisnosti od časa (AUC) zmanjšala za 12 % zaradi sočasne uporabe zdravila Topiramat Teva. Klinični pomen tega izsledka še ni znan. Kadar dodajate ali ukinjate zdravilo Topiramat Teva pri bolnikih, ki se

zdravijo z digoksinom, morate biti zelo pozorni na rutinsko spremljanje koncentracije digoksina vserumu.

Zaviralci osrednjega živčevja

Sočasne uporabe zdravila Topiramat Teva z alkoholom ali drugimi zdravili, ki delujejo zaviralno na osrednje živčevje, niso ovrednotili v kliničnih študijah. Priporočljivo je, da zdravila Topiramat Teva ne uporabljate sočasno z alkoholom ali drugimi zdravili, ki delujejo zaviralno na osrednje živčevje.

Šentjanževka (Hypericum perforatum)

Pri sočasni uporabi šentjanževke in topiramata lahko pride do zmanjšanja plazemske koncentracije, ki vodi v neučinkovitost topiramata. Tega medsebojnega delovanja niso preučevali v nobeni klinični študiji.

Peroralni kontraceptivi

V študiji farmakokinetičnih interakcij zdravil pri zdravih prostovoljkah s sočasno uporabo kombiniranega peroralnega kontraceptiva, ki je vseboval 1 mg noretisterona (NET) in 35 μg

etinilestradiola (EE), so ugotovili, da zdravljenje z zdravilom Topiramat Teva brez jemanja drugih zdravil v odmerkih od 50 do 200 mg/dan ni povezano s statistično pomembnimi spremembami srednje stopnje izpostavljenosti (AUC) kateri od obeh sestavin peroralnega kontraceptiva. V drugi študiji je bila izpostavljenost etinilestradiolu statistično značilno zmanjšana pri odmerkih topiramata 200 mg/dan (za 18

%), 400 mg/dan (za 21 %) ali 800 mg/dan (za 30 %), ko so ga uporabljali kot dodatno zdravilo pri bolnicah z epilepsijo, ki so jemale valprojsko kislino. V obeh študijah zdravilo Topiramat Teva (v odmerkih od 50–200 mg/dan pri zdravih prostovoljkah in 200-800 mg/dan pri bolnicah z epilepsijo) ni bistveno vplivalo na izpostavljenost noretisteronu. Čeprav se je pri odmerkih od 200 do 800 mg/dan pojavilo od odmerka odvisno zmanjšanje izpostavljenosti etinilestradiolu, ni bilo bistvenih od odmerka odvisnih sprememb v stopnji izpostavljenosti etinilestradiolu pri odmerkih od 50 do 200 mg/dan (pri zdravih prostovoljkah). Klinični pomen opisanih sprememb ni znan. Pri bolnicah, ki jemljejo kombinirane peroralne kontraceptive sočasno z zdravilom Topiramat Teva, je torej treba pomisliti na možnost zmanjšane kontracepcijske učinkovitosti zdravila in močnejše vmesne krvavitve. Bolnicam, ki jemljejo estrogenska kontracepcijska sredstva, morate torej naročiti, naj vas obvestijo o kakršnihkoli spremembah v pojavljanju vmesnih krvavitev, ker je kontracepcijska učinkovitost kontraceptiva lahko zmanjšana, tudi če ne pride do vmesne krvavitve.

Litij

Pri zdravih prostovoljcih so opazili zmanjšanje sistemske izpostavljenosti litiju (za 18 % pri AUC) med sočasno uporabo s topiramatom v odmerkih po 200 mg/dan. Pri bolnikih z bipolarno motnjo zdravljenje s topiramatom v odmerkih po 200 mg/dan ni vplivalo na farmakokinetiko litija, vendar so opazili povečanje sistemske izpostavljenosti (za 26 % pri AUC) pri jemanju topiramata v odmerkih do 600 mg/dan. Pri sočasni uporabi litija s topiramatom je torej treba spremljati koncentracije litija.

Risperidon

Študije medsebojnega delovanja zdravil, ki so jih opravili z enkratnim odmerjanjem pri zdravih prostovoljcih ali večkratnim odmerjanjem pri bolnikih z bipolarno motnjo, so dale podobne rezultate. Pri sočasni uporabi s topiramatom v vedno večjih odmerkih (po 100, 250 in 400 mg/dan) so opazili zmanjšanje sistemske izpostavljenosti risperidonu (danem v odmerkih od 1 do 6 mg/dan) (za 16 % pri AUC v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerkih 250 mg/dan oziroma za 33 % pri odmerkih 400 mg/dan). Vendar razlike v AUC aktivne frakcije risperidona pri zdravljenju samo z risperidonom in v kombinaciji s topiramatom niso bile statistično značilne. Opazili so le minimalne spremembe v farmakokinetiki aktivne frakcije (risperidon in 9-hidroksirisperidon), brez sprememb pri 9-hidroksirisperidonu. Poleg tega ni bilo pomembnih sprememb niti v sistemski izpostavljenosti aktivni frakciji risperidona ali v sistemski izpostavljenosti topiramatu. V primerih, ko so obstoječemu zdravljenju z risperidonom (1-6 mg/dan) dodali topiramat, so pogosteje poročali o neželenih učinkih, kot pred uvedbo topiramata (250-400 mg/dan). Pred uvedbo topiramata so o neželenih učinkih poročali pri 54 %, po uvedbi pa pri 90 % bolnikov. Po dodatku topiramata so najpogosteje poročali o somnolenci (27 % po in 12% pred uvedbo topiramata), parestezijah (22 % in 0 %) in navzei (18 % in 9 %).

Hidroklorotiazid (HCTZ)

V študiji medsebojnega delovanja zdravil, opravljeni pri zdravih prostovoljcih, so ovrednotili farmakokinetiko HCTZ (25 mg na 24 ur) in topiramata (96 mg na 12 ur) v stanju dinamičnega ravnovesja pri ločeni in sočasni uporabi. Izsledki študije so pokazali, da se je po dodatku HCTZ topiramatu Cmax topiramata povečala za 27 %, AUC pa za 29 %. Klinični pomen te spremembe ni znan. Pri dodatku HCTZ zdravljenju s topiramatom bo lahko potrebna prilagoditev odmerka

topiramata. Sočasna uporaba topiramata ni bistveno vplivala na farmakokinetiko HCTZ v stanju dinamičnega ravnovesja. Izvidi kliničnih laboratorijskih preiskav so pokazali zmanjšanje serumske koncentracije kalija po jemanju topiramata ali HCTZ, ki je bilo večje, kadar so bolniki prejemali HCTZ in topiramat sočasno.

Metformin

V študiji medsebojnega delovanja zdravil, opravljeni pri zdravih prostovoljcih, so ovrednotili farmakokinetiko metformina in topiramata v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja, če so metformin uporabljali samostojno ali sočasno s topiramatom. Izsledki študije so pokazali, da se je srednja vrednost Cmax metformina povečala za 18 %, srednja vrednost AUC0-12h pa za 25 %, medtem, ko se je srednja vrednost količnika CL/F zmanjšala za 20 %, pri sočasni uporabi metformina in topiramata. Topiramat ni vplival na tmax metformina. Klinični pomen vpliva topiramata na farmakokinetiko metformina ni pojasnjen. Zdi se, da je pri sočasni uporabi topiramata in metforminoma plazemski očistek topiramata pri peroralni uporabi zmanjšan, vendar velikost spremembe očistka ni znana. Tudi klinični pomen vpliva metformina na farmakokinetiko topiramata ni pojasnjen.

Pri dodatku ali ukinitvi zdravila Topiramat Teva bolnikom, ki se zdravijo z metforminom, je treba biti zelo pozoren na rutinsko spremljanje bolnikov, da bi pri njih dosegli zadosten nadzor sladkorne bolezni.

Pioglitazon

V študiji medsebojnega delovanja zdravil, opravljeni pri zdravih prostovoljcih, so ovrednotili farmakokinetiko topiramata in pioglitazona v stanju dinamičnega ravnovesja, kadar so ju uporabljali ločeno ali skupaj. Opazili so 15 % zmanjšanje vrednosti AUCτ,ss za pioglitazon, brez sprememb v vrednosti Cmax,ss, vendar ta izsledek ni bil statistično značilen. Poleg tega so ugotovili 13 % zmanjšanje vrednosti Cmax,ss in 16 % zmanjšanje vrednosti AUCτ,ss za aktiven hidroksi presnovek, pa tudi 60 % zmanjšanje vrednosti Cmax,ss in AUCτ,ss za aktiven keto presnovek. Klinični pomen teh izsledkov ni znan. Pri dodatku zdravila Topiramat Teva zdravljenju s pioglitazonom ali pri dodatku pioglitazona zdravljenju z zdravilom Topiramat Teva je treba biti zelo pozoren na rutinsko spremljanje bolnikov, da bi pri njih dosegli zadosten nadzor sladkorne bolezni.

Gliburid

V študiji medsebojnega delovanja zdravil, opravljeni pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, so ovrednotili farmakokinetiko gliburida v stanju dinamičnega ravnovesja (v odmerku 5 mg/dan), kadar so ga uporabljali samostojno ali sočasno s topiramatom (v odmerku 150 mg/dan). Med jemanjem topiramata so opazili 25 % zmanjšanje vrednosti AUC24 za gliburid. Tudi stopnja sistemske izpostavljenosti aktivnim presnovkom je bila zmanjšana, in sicer za 13 % pri

4-trans-hidroksi-gliburidu (M1) in za 15 % pri 3-cis-hidroksigliburidu (M2). Sočasna uporaba gliburida ni vplivala na farmakokinetiko topiramata v stanju dinamičnega ravnovesja.

Pri dodatku topiramata zdravljenju z gliburidom ali pri dodatku gliburida k zdravljenju s topiramatom je treba biti zelo pozoren na rutinsko spremljanje bolnikov, da bi pri njih dosegli zadosten nadzor sladkorne bolezni.

Druge oblike interakcij

Zdravila, ki povečajo nagnjenost k nastanku ledvičnih kamnov

Pri sočasni uporabi z drugimi zdravili, ki povečajo nagnjenost k nastanku nefrolitiaze, lahko zdravilo Topiramat Teva poveča tveganje za nefrolitiazo. Med uporabo zdravila Topiramat Teva se je treba izogibati tovrstnim zdravilom, ker lahko ustvarijo fiziološko okolje, ki povečuje tveganje za nastanek ledvičnih kamnov.

Valprojska kislina

Sočasna uporaba topiramata in valprojske kisline je bila povezana s pojavom hiperamonemije z ali brez encefalopatije pri bolnikih, ki so ti dve zdravili dobro prenašali posamezno. V večini primerov so se znaki

in simptomi ublažili po ukinitvi katerega od obeh zdravil. Ta neželeni učinek ni posledica farmakokinetične interakcije med zdravili. Razlog, zakaj se med monoterapijo s topiramatom ter pri njegovi sočasni uporabi z drugimi antiepileptiki pojavi hiperamonijemija še ni bil ugotovljen.

Dodatne študije farmakokinetičnih interakcij med zdravili

Opravljene so bile klinične študije za oceno morebitnih farmakokinetičnih interakcij med topiramatom in drugimi zdravili. Spremembe v vrednostih Cmax ali AUC zaradi tovrstnih interakcij so povzete v nadaljevanju. Drugi stolpec (koncentracija sočasno uporabljenega zdravila) opisuje, kaj se zgodi s koncentracijo sočasno uporabljenega zdravila, navedenega v prvem stolpcu, pri dodatku topiramata. Tretji stolpec (koncentracija topiramata) pa opisuje, kako lahko sočasna uporaba zdravila iz prvega stolpca vpliva na koncentracijo topiramata.

Povzetek izsledkov dodatnih kliničnih študij farmakokinetičnih interakcij med zdravili

Topiramat je teratogen pri miših, podganah in zajcih. Pri podganah topiramat prehaja skozi posteljnično pregrado.

Ni zadostnih in dobro nadzorovanih študij z zdravilom Topiramat Teva pri nosečnicah.

Podatki iz registra nosečnosti Velike Britanije in Severne Amerike (NAAED - North American Antiepileptic Drug) kažejo, da imajo otroci, ki so izpostavljeni monoterapiji s topiramatom v prvem trimesečju, večje tveganje za pojav prirojenih malformacij (npr. kraniofacialne defekte, kot so zajčja ustnica/volčje žrelo, hipospadije in anomalije, ki vključujejo več telesnih sistemov). Podatki iz registra nosečnosti NAAED so pri monoterapiji s topiramatom pokazali približno 3-krat višjo pojavnost hudih prirojenih malformacij v primerjavi z referenčno skupino, ki ni prejemala antiepileptičnih zdravil. Poleg tega je bila v skupini, zdravljeni s topiramatom večja pojavnost nizke porodne teže (manj kot

2500 gramov) kot pri referenčni skupini.

Poleg tega podatki kažejo, da lahko obstaja povečano tveganje za pojav teratogenih učinkov povezanih z uporabo kombinirane terapije z antiepileptiki v primerjavi z monoterapijo.

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati ustrezno kontracepcijo.

Študije pri živalih so pokazale, da se topiramat izloča v mleko samic. Izločanje topiramata v materino mleko tudi pri človeku ni bilo preučevano v nadzorovanih študijah. Na voljo so omejeni podatki, ki kažejo obsežno izločanje topiramata v materino mleko tudi pri človeku. Ker se številne učinkovine izločajo v mleko se je treba odločiti, ali naj mati preneha dojiti, ali pa ji boste začasno ali popolnoma ukinili zdravljenje s topiramatom, pri čemer je treba upoštevati pomembnost zdravila za mater (glejte poglavje 4.4).

Uporaba pri epilepsiji

Nosečnice je treba, pred predpisovanjem topiramata, temeljito poučiti o znanih tveganjih nenadzorovane epilepsije za nosečnost in tveganjih, ki jih predstavlja uporaba zdravila za plod.

Uporaba pri profilaksi migrene

Topiramat je kontraindiciran med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite metode kontracepcije (glejte poglavje 4.3 in 4.5 interakcije s peroralnimi kontraceptivi).

Topiramat deluje na osrednji živčni sistem in lahko povzroči zaspanost, omotico iali druge podobne simptome. Povzroči lahko tudi motnje vida in/ali zamegljeni vid. Ti neželeni učinki so lahko nevarni pri tistih bolnikih, ki vozijo vozila ali upravljajo s stroji, še posebej dokler ni znan vpliv zdravila na bolnika.

Študije o vplivu zdravila na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.

Varnost topiramata so ovrednotili s pomočjo podatkovne baze kliničnih preskušanj za 4.111 bolnikov (3.182 bolnikov, zdravljenih s topiramatom, in 929 bolnikov, prejemalo placebo), ki so sodelovali v 20 dvojno slepih preskušanjih, ter 2.847 bolnikov, ki so sodelovali v 34 odprtih preskušanjih dodatnega zdravljenja primarno generaliziranih tonično-kloničnih epileptičnih napadov, parcialnih epileptičnih napadov, epileptičnih napadov povezanih z Lennox-Gastautovim sindromom ter pri monoterapiji novo diagnosticirane ali pred kratkim diagnosticirane epilepsije in profilaksi migrene. Po jakosti so bili neželeni učinki večinoma blagi do zmerni. Neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih preskušanjih in v okviru postmarketinških izkušenj z uporabo zdravila (označeno z *), so podani v Preglednici 1, skupaj z incidencami v kliničnih preskušanjih. Uporabljene so naslednje kategorije pogostnosti:

zelo pogosti ≥ 1/10 pogosti ≥ 1/100 do < 1/10 občasni ≥ 1/1.000 do ≤ 1/100

redki ≥ 1/10.000 do ≤ 1/1.000

zelo redki, <1/10.000

neznana ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov

Najpogostejši neželeni učinki (incidenca > 5 % in večja incidenca kot pri placebu za najmanj 1 indikacijo v dvojno slepih nadzorovanih študijah s topiramatom): anoreksija, zmanjšan apetit, bradifrenija, depresija, motnja ekspresivnega govora, nespečnost, motnje koordinacije, zmanjšana pozornost, omotica, disartrija, disgevzija, hipoestezija, letargija, motnje spomina, nistagmus, parestezije, somnolenca, tremor, diplopija, zamegljen vid, driska, slabost, utrujenost, razdražljivost in hujšanje.

Pediatrična populacija

Neželeni učinki, o katerih so v dvojno slepih nadzorovanih preskušanjih pogosteje poročali pri otrocih kot pri odraslih (≥ 2-krat):

zmanjšanje apetita, povečanje apetita, hiperkloremična acidoza, hipokaliemija, nenormalno vedenje, agresivnost,

apatija,

nezmožnost zaspati, samomorilne misli, motnje pozornosti, letargija,

motnje v cirkadianem ritmu spanja, slaba kakovost spanja,

povečano solzenje, sinusna bradikardija, nenormalno počutje in motnje hoje.

Neželeni učinki, o katerih so poročali samo pri otrocih in ne pri odraslih v dvojno slepih nadzorovanih preskušanjih:

eozinofilija,

psihomotorična hiperaktivnost, vrtoglavica,

bruhanje, hipertermija,

zvišana telesna temperatura in težave z učenjem.

Preglednica 1: Neželeni učinki topiramata

Znaki in simptomi

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja topiramata. Med njegove znake in simptome sodijo konvulzije, zaspanost, motnje govora, zamegljen vid, diplopija, motnje mišljenja, letargija, motnje koordinacije, stupor, hipotenzija, trebušne bolečine, vznemirjenost, omotica in depresija. Klinične posledice prevelikega odmerjanja v večini primerov niso bile hude, vendar so poročali tudi o smrtnih primerih po prevelikem odmerjanju več učinkovin, vključno s topiramatom.

Preveliko odmerjanje topiramata lahko povzroči hudo metabolično acidozo (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje

Če je pri akutnem prevelikem odmerjanju topiramata bolnik zdravilo zaužil pred kratkim, mu je trebanemudoma izprazniti želodec, z izpiranjem želodca ali s sprožanjem bruhanja. Raziskave so pokazale, da se in vitro topiramat adsorbira s pomočjo aktivnega oglja. Uvedite ustrezno podporno zdravljenje in zagotovite dobro hidracijo bolnika. Raziskave so pokazale tudi, da je hemodializa učinkovit način za odstranjevanje topiramata iz telesa.