Topotekan Kabi 4 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Topotekan 4 mg
Samostojno zdravljenje s topotekanom je indicirano pri:
bolnicah z metastatskim rakom jajčnikov, če terapija prve izbire in tudi naslednje terapije niso bile uspešne.
bolnikih s ponovitvijo drobnoceličnega pljučnega raka, pri katerih ponovno zdravljenje s terapijo prve izbire ni primerno (glejte poglavje 5.1).
Topotekan v kombinaciji s cisplatinom je indiciran pri bolnicah s ponovitvijo raka materničnega vratu po zdravljenju z obsevanjem in bolnicah s stadijem IVB raka materničnega vratu. Pri bolnicah, ki so se predhodno zdravile s cisplatinom, mora preteči daljše obdobje brez zdravljenja, da se opraviči zdravljenje s kombinacijo (glejte poglavje 5.1).
Topotekan se sme uporabljati le v ustanovah, ki so specializirane za uporabo citotoksičnih kemoterapevtikov. Uporaba zdravila naj vedno poteka pod nadzorom zdravnika z izkušnjami na področju kemoterapije (glejte poglavje 6.6).
Pri uporabi zdravila v kombinaciji s cisplatinom je treba upoštevati tudi navodila za predpisovanje cisplatina.
Pred prvim ciklom zdravljenja s topotekanom morajo imeti bolniki izhodiščno število nevtrofilcev
≥ 1,5 x 109/l, število trombocitov ≥ 100 x 109/l in koncentracijo hemoglobina ≥ 9 g/dl (po transfuziji, če je le-ta potrebna).
Pred uporabo je treba zdravilo Topotekan Kabi rekonstituirati in nato še nadalje razredčiti (glejte poglavje 6.6).
Rak jajčnikov in drobnocelični pljučni rak Začetni odmerek
Priporočeni odmerek topotekana je 1,5 mg/m2 telesne površine na dan, v obliki intravenske infuzije, ki traja po 30 minut dnevno, v ciklih po 5 zaporednih dni in s tritedenskimi presledki med začetki vsakega cikla zdravljenja. Če ga bolniki dobro prenašajo, smemo z zdravljenjem nadaljevati, dokler bolezen napreduje (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Nadaljevalni odmerki
Pred naslednjo uporabo topotekana mora biti število nevtrofilcev ≥ 1 x 109/l, število trombocitov
≥ 100 x 109/l, vrednost hemoglobina pa ≥ 9 g/dl (po transfuziji, če je le-ta potrebna).
Standardna onkološka praksa za obvladovanje nevtropenije je bodisi uporaba topotekana z drugimi zdravili (npr. G-CSF) bodisi zmanjšanje odmerka za ohranitev števila nevtrofilcev.
Če izberete zmanjšanje odmerka pri bolnikih s hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev < 0,5 x 109/l), ki traja 7 ali več dni, ali s hudo nevtropenijo s povišano telesno temperaturo ali okužbo, ali pri bolnikih, ki jim je bilo treba zdravljenje odložiti zaradi nevtropenije, morate odmerek zmanjšati za 0,25 mg/m2/dan na 1,25 mg/m2/dan (ali ga po potrebi še dodatno zmanjšati do 1,0 mg/m2/dan).
Podobno je treba zmanjšati odmerke, če pade število trombocitov pod 25 x 109/l. Med kliničnimi preskušanji so topotekan prenehali uporabljati, če je bil odmerek že zmanjšan na 1,0 mg/m2 in ga je bilo treba zaradi neželenih učinkov še dodatno zmanjšati.
Rak materničnega vratu Začetni odmerek
Priporočeni odmerek topotekana je 0,75 mg/m2/dan. Bolnica ga 1., 2. in 3. dan prejme v obliki 30-minutne intravenske infuzije enkrat na dan. 1. dan po prejemu odmerka topotekana bolnica prejme še intravensko infuzijo cisplatina v odmerku 50 mg/m2/dan. Takšna shema zdravljenja se ponavlja vsakih 21 dni, 6 ciklov ali dokler bolezen napreduje.
Naslednji odmerki
Bolnica topotekana ne sme ponovno prejeti, če število nevtrofilcev ni večje ali enako 1,5 x 109/l, število trombocitov večje ali enako 100 x 109/l in vrednost hemoglobina večja ali enaka 9 g/dl (po transfuziji, če je le-ta potrebna).
Standardna onkološka praksa za obvladovanje nevtropenije je bodisi uporaba topotekana z drugimi zdravili (npr. G-CSF) bodisi zmanjšanje odmerka za ohranitev števila nevtrofilcev.
Če izberete zmanjšanje odmerka pri bolnicah s hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev manjše od 0,5 x 109/l), ki traja 7 ali več dni, ali s hudo nevtropenijo s povišano telesno temperaturo ali okužbo, ali pri bolnikih, ki jim je bilo treba zdravljenje odložiti zaradi nevtropenije, morate odmerek pri naslednjih ciklih zmanjšati za 20 % na 0,60 mg/m2/dan (ali po potrebi še dodatno zmanjšati na
0,45 mg/m2/dan).
Podobno je treba zmanjšati odmerke, če pade število trombocitov pod 25 x 109/l.
Odmerjanje pri bolnikih z ledvično okvaro
Samostojno zdravljenje (rak jajčnikov in drobnocelični pljučni rak)
Za zdravljenje bolnikov z očistkom kreatinina < 20 ml/min ni mogoče priporočiti ustreznih
odmerkov, ker je na voljo premalo podatkov. Omejena količina podatkov, ki je na voljo, kaže, da je treba pri zdravljenju bolnikov z zmerno ledvično okvaro odmerek zmanjšati. Priporočeni odmerek topotekana kot samostojnega zdravila pri zdravljenju bolnic z rakom jajčnikov in bolnikov z drobnoceličnim pljučnim rakom, ki imajo očistek kreatinina med 20 in 39 ml/min, je 0,75 mg/m2 na dan, 5 zaporednih dni.
Kombinirano zdravljenje (rak materničnega vratu)
Med kliničnimi študijami zdravljenja raka materničnega vratu je bilo zdravljenje s topotekanom v kombinaciji s cisplatinom uvedeno le pri bolnicah, ki so imele vrednost serumskega kreatinina manjšo ali enako 1,5 mg/dl. Če med zdravljenjem s kombinacijo topotekan/cisplatin vrednost serumskega kreatinina preseže 1,5 mg/dl, je priporočljivo pregledati navodila za predpisovanje cisplatina glede kakršnegakoli zmanjšanja odmerka cisplatina ali nadaljevanju zdravljenja. Če se pri bolnicah z rakom materničnega vratu zdravljenje s cisplatinom ukine, za nadaljevanje zdravljenja samo s topotekanom ni zadostnih podatkov.
Pediatrični bolniki
Izkušnje pri otrocih so nezadostne, zato ni mogoče dati priporočil za zdravljenje pediatričnih bolnikov z zdravilom Topotekan Kabi (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Zdravilo Topotekan Kabi je kontraindicirano pri:
-
bolnikih, ki imajo v anamnezi hudo preobčutljivostno reakcijo na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov;
-
bolnicah, ki dojijo (glejte poglavje 4.6);
-
bolnikih, ki imajo hudo depresijo kostnega mozga že pred začetkom prvega cikla, kar je razvidno iz izhodiščnega števila nevtrofilcev < 1,5 x 109/l in/ali števila trombocitov
< 100 x 109/l.
Hematološka toksičnost je odvisna od odmerka, zato je treba bolnikom redno nadzorovati celotno krvno sliko, vključno s trombociti (glejte poglavje 4.2).
Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan povzroči hudo mielosupresijo. Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom, so poročali o mielosupresiji, ki je povzročila sepso in smrti zaradi sepse (glejte poglavje 4.8).
S topotekanom povzročena nevtropenija lahko povzroči nevtropenični kolitis. Med kliničnimi preskušanji s topotekanom so poročali o smrtnih izidih zaradi nevtropeničnega kolitisa. Pri bolnikih s povišano telesno temperaturo, nevtropenijo in odgovarjajočo obliko bolečine v trebuhu je treba pomisliti na možnost nevtropeničnega kolitisa.
Med uporabo topotekana so bili opisani primeri intersticijske pljučne bolezni, nekateri s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Med osnovnimi dejavniki tveganja so anamneza intersticijske pljučne bolezni, pljučna fibroza, rak pljuč, izpostavljenost prsnega koša obsevanju in uporaba pnevmotoksičnih zdravil in/ali kolonijo stimulirajočih faktorjev. Bolnike je treba kontrolirati glede pljučnih simptomov, ki kažejo na intersticijsko pljučno bolezen (npr. kašelj, povišana telesna temperatura, dispneja in/ali hipoksija); če je diagnoza intersticijske pljučne bolezni potrjena, je treba zdravljenje s topotekanom prekiniti.
Uporaba samega topotekana in topotekana v kombinaciji s cisplatinom je pogosto povezana s pojavom klinično pomembne trombocitopenije. To je treba upoštevati, npr. pri bolnikih, pri katerih obstaja večje tveganje za pojav krvavitve tumorja.
Kot je bilo pričakovati, se bolniki v slabšem telesnem stanju (PS>1) slabše odzivajo na zdravilo in pri njih tudi pogosteje opažamo zaplete, kot so povišana telesna temperatura, okužbe in sepsa (glejte poglavje 4.8). Pomembno je, da se bolnikovo telesno stanje ob začetku zdravljenja natančno oceni in zagotovi, da se ne poslabša na telesno stanje 3.
Z uporabo topotekana za zdravljenje bolnikov s hudo okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 20 ml/min) ali s hudo okvaro jetrne funkcije, ki je posledica ciroze (serumski bilirubin
≥ 10 mg/dl), ni dovolj izkušenj. Pri teh skupinah bolnikov zdravljenje s topotekanom ni priporočljivo.
Le manjše število bolnikov z okvaro jeter (vrednost serumskega bilirubina med 1,5 in 10 mg/dl) je prejelo odmerek 1,5 mg/m2 po 5 dni na vsake tri tedne. Pri tem so opazili manjši očistek topotekana. Vseeno za sedaj ni na voljo zadostnih podatkov, da bi priporočili odmerek za to skupino bolnikov.
Farmakokinetičnih študij medsebojnega delovanja in vivo pri ljudeh niso izvedli.
Topotekan ne zavira encimov človeškega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). V populacijski študiji niso zasledili, da bi sočasno dajanje granisetrona, ondansetrona, morfina ali kortikosteroidov imelo pomemben vpliv na farmakokinetiko celokupnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike).
Pri sočasni uporabi topotekana z drugimi kemoterapevtiki bo morda zaradi boljšega prenašanja potrebno zmanjšati odmerek vsakega zdravila. Pri sočasni uporabi s spojinami platine pride do izrazite interakcije, ki je odvisna od zaporedja dajanja zdravil, in sicer od tega ali damo pripravek s platino na
1. ali 5. dan dajanja topotekana. Če dajemo cisplatin ali karboplatin na 1. dan dajanja topotekana, je potrebno zaradi boljšega prenašanja zmanjšati odmerek teh zdravil v primerjavi z odmerki, ki jih lahko dajemo, kadar damo platinove spojine na 5. dan uporabe topotekana.
Pri dajanju topotekana (0,75 mg/m2/dan 5 zaporednih dni) in cisplatina (60 mg/m2/dan na 1. dan) 13 bolnicam z rakom jajčnikov so 5. dan opazili rahlo povečanje vrednosti AUC (12 %, n = 9) in Cmax (23 %, n = 11). Verjetnost, da bi to povečanje imelo klinični pomen, je majhna.
Kot velja za vsako citotoksično kemoterapijo, morate svetovati uporabo učinkovite kontracepcijske metode, če se kateri od partnerjev zdravi s topotekanom.
Predklinične raziskave so pokazale, da topotekan povzroča smrt in deformacije zarodka oziroma ploda (glejte poglavje 5.3). Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi topotekan škoduje plodu, zato je ženskam v rodni dobi potrebno svetovati, da med zdravljenjem s topotekanom ne smejo zanositi. Če bolnica uporablja topotekan med nosečnostjo ali če zanosi med zdravljenjem s topotekanom, je treba bolnico opozoriti na možne nevarnosti za plod.
Topotekan je v obdobju dojenja kontraindiciran (glejte poglavje 4.3). Čeprav ni znano, če se topotekan izloča v materino mleko, morajo matere ob začetku zdravljenja s topotekanom prenehati dojiti.
V študijah vpliva na sposobnost razmnoževanja pri podganah niso ugotovili učinkov na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3). Ker pa je topotekan, tako kot druga citotoksična zdravila, genotoksičen, vpliva na plodnost, vključno s plodnostjo moških, ni mogoče izključiti.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Če utrujenost in astenija ne mineta, je pri vožnji ali upravljanju s stroji potrebna previdnost.
V preskušanjih za določitev ustreznega odmerka, v katere je bilo vključenih 523 bolnic s ponovitvijo raka jajčnikov in 631 bolnikov s ponovitvijo drobnoceličnega pljučnega raka, so ugotovili, da pri zdravljenju s topotekanom kot samostojnim zdravilom odmerek omejuje hematološka toksičnost.
Toksičnost je bila predvidljiva in reverzibilna. Znakov kumulativne hematološke ali nehematološke toksičnosti niso ugotovili.
Pri kombiniranem zdravljenju raka materničnega vratu s cisplatinom med kliničnimi preskušanji so bili neželeni učinki topotekana enaki kot pri samostojnem zdravljenju s topotekanom. Pri bolnikih, ki so se zdravili s topotekanom v kombinaciji s cisplatinom, je bila celotna hematološka toksičnost manjša kot pri samostojnem zdravljenju s topotekanom, vendar večja kot pri samostojnem zdravljenju s cisplatinom.
Pri dajanju topotekana v kombinaciji s cisplatinom so opazili dodatne neželene učinke, vendar pa so bili ti neželeni učinki opaženi tudi pri samostojnem zdravljenju s cisplatinom in jih niso pripisali topotekanu. Za celoten seznam neželenih učinkov, povezanih s cisplatinom, glejte podatke za predpisovanje cisplatina.
V nadaljevanju je naveden povzetek podatkov o varnosti topotekana kot samostojnega zdravila.
V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, razvrščeni v razrede po organskih sistemih in po absolutni pogostnosti (vsi učinki, o katerih so poročali). Pogostnost je definirana z izrazi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, < 1/100), redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), vključno s posameznimi primeri, in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Infekcijske in parazitske bolezni |
| Zelo pogosti: okužba |
| Pogosti: sepsa |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema |
| Zelo pogosti: nevtropenija s sočasno povišano telesno temperaturo, nevtropenija (glejte Bolezniprebavil), trombocitopenija, anemija, levkopenija |
| Bolezni imunskega sistema |
| Pogosti: preobčutljivostna reakcija, vključno z izpuščajem |
| Redki: anafilaktična reakcija, angioedem, urtikarija |
| Presnovne in prehranske motnje |
| Zelo pogosti: anoreksija (ki je lahko huda) |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora |
| Redki: intersticijska pljučna bolezen |
| Bolezni prebavil |
| Zelo pogosti: navzea, bruhanje in driska (vsi so lahko hudi), zaprtje, abdominalna bolečina* in mukozitis*Poročali so o pojavu nevtropeničnega kolitisa, vključno z usodnim nevtropeničnim kolitisom, kotzapletu s topotekanom povzročene nevtropenije (glejte poglavje 4.4). |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov |
| Pogosti: hiperbilirubinemija |
| Bolezni kože in podkožja |
| Zelo pogosti: alopecija |
| Pogosti: pruritus |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije |
| Zelo pogosti: pireksija, astenija, utrujenost |
| Pogosti: splošno slabo počutje |
| Zelo redki: ekstravazacija* |
| *O ekstravazaciji so poročali zelo redko. Reakcije so bile blage, specifično zdravljenje pa običajno ni bilo potrebno. |
Pojavnost zgoraj navedenih neželenih učinkov je lahko pogostejša pri bolnikih s slabšim telesnim stanjem (glejte poglavje 4.4).
V nadaljevanju navedena pogostnost hematoloških in nehematoloških neželenih dogodkov se nanaša na poročila o neželenih dogodkih, ki so bili ali bi lahko bili povezani z zdravljenjem s topotekanom.
Hematološki
Nevtropenija: Med prvim ciklom zdravljenja je imelo 55 % bolnikov hudo obliko nevtropenije (število nevtrofilcev < 0,5 x 109/l), ki je pri 20 % bolnikov trajala ≥ 7 dni, pri 77 % pa ves čas (39 % ciklov zdravljenja). Ob hudi nevtropeniji so med prvim ciklom zdravljenja pri 16 % bolnikov opazili povišano telesno temperaturo ali različne okužbe, 23 % bolnikov pa je imelo takšne neželene učinke ves čas (6 % ciklov zdravljenja). Mediana časa do začetka hude nevtropenije je bila 9 dni, mediana trajanja nevtropenije pa 7 dni. Huda nevtropenija je pri 11 % vseh ciklov zdravljenja trajala več kot 7 dni. 11 % vseh bolnikov (4 % ciklov zdravljenja), ki so se zdravili v kliničnih preskušanjih (vključno z bolniki s hudo nevtropenijo in s tistimi, pri katerih se nevtropenija ni pojavila), je imelo povišano telesno temperaturo, pri 26 % (9 % ciklov zdravljenja) pa so se pojavile okužbe. Poleg tega je pri 5 % vseh zdravljenih bolnikov (1 % ciklov zdravljenja) prišlo do sepse (glejte poglavje 4.4).
Trombocitopenija: Huda oblika (število trombocitov manjše od 25 x 109/l) pri 25 % bolnikov (8 % ciklov zdravljenja); zmerna (število trombocitov med 25,0 in 50,0 x 109/l) pri 25 % bolnikov (15 % ciklov zdravljenja). Mediana časa do pojava hude trombocitopenije je bila 15. dan, mediana trajanja trombocitopenije pa 5 dni. V 4 % ciklov zdravljenja so bile uporabljene transfuzije trombocitov.
Poročila o resnih zapletih, povezanih s trombocitopenijo, vključno s smrtnimi primeri in krvavitvami tumorjev, so bila redka.
Anemija: Zmerna do huda (Hb ≤ 8,0 g/dl) pri 37 % bolnikov (14 % ciklov zdravljenja). 52 % bolnikov je prejelo transfuzijo eritrocitov (21 % ciklov zdravljenja).
Nehematološki
Pogostejši nehematološki učinki so bile gastrointestinalne težave, kot so navzea (52 %), bruhanje (32 %), driska (18 %), zaprtje (9 %) in mukozitis (15 %). Hude oblike (3. ali 4. stopnje) motenj so ugotavljali v naslednjih odstotkih: navzea 4 %, bruhanje 3 %, driska 2 %, mukozitis 1 %.
4 % bolnikov je imelo blage bolečine v trebuhu.
Med zdravljenjem s topotekanom so pri približno 25 % bolnikov opazili utrujenost, pri 16 % pa astenijo. Pojavnost tako hude oblike utrujenosti kot astenije (3. ali 4. stopnje) je bila 3 %.
Popolna ali izrazita alopecija se je pojavila pri 30 % bolnikov, delna pa pri 15 % bolnikov.
Drugi hujši učinki, ki so se pojavili pri bolnikih in so jih ocenili kot posledico ali možno posledico zdravljenja s topotekanom, so bili anoreksija (12 %), splošno slabo počutje (3 %) in hiperbilirubinemija (1 %).
O preobčutljivostnih reakcijah, vključno z izpuščajem, urtikarijo, angioedemom in anafilaktičnimi reakcijami, so poročali redko. Med kliničnimi preskušanji so o izpuščaju poročali pri 4 % bolnikov in o pruritusu pri 1,5 % bolnikov.
Farmakološke lastnosti - Topotekan 4 mg
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), oznaka ATC: L01XX17
Protitumorsko delovanje topotekana vključuje zaviranje encima topoizomeraze I, tesno povezanega s podvojevanjem DNA, saj sprošča torzijsko napetost, ki nastopa pred napredujočimi replikacijskimi vilicami. Topotekan zavira delovanje topoizomeraze I, tako da stabilizira kovalentni kompleks tega encima in ene verige DNA, ki je vmesni produkt katalitičnega mehanizma. Celična posledica zaviranja topoizomeraze I s topotekanom je razpad posameznih verig DNA, na katere se veže encim, na dele.
Ponovitev raka jajčnikov
Opravljena je bila primerjalna raziskava delovanja topotekana in paklitaksela pri bolnicah z rakom jajčnikov, ki so jih pred tem zdravili s kemoterapijo na osnovi platine (n = 112 oziroma 114). Stopnja odzivnosti na zdravljenje (95 % interval zaupanja) je znašala 20,5 % (13 %, 28 %) oziroma 14 %
(8 %, 20 %), mediana časa do napredovanja pa 19 tednov za topotekan in 15 tednov za paklitaksel (razmerje tveganja 0,7 [0,6, 1,0]). Mediana celotnega časa preživetja je bila 62 tednov pri uporabi topotekana in 53 tednov pri zdravljenju s paklitakselom (razmerje tveganja 0,9 [0,6, 1,3]).
Odzivnost na zdravilo za celoten program raziskav raka jajčnikov (n = 392, pri bolnicah, ki so se pred tem zdravile s cisplatinom ali cisplatinom in paklitakselom) je bila 16 %. Mediani odzivni čas je v kliničnih preskušanjih znašal od 7,6 do 11,6 tednov. Pri bolnicah, ki se jim je bolezen kljub zdravljenju s cisplatinom ponovila v roku 3 mesecev, ali ki se niso odzvale na zdravilo (n = 186), pa je bila odzivnost 10 %.
Pri vrednotenju teh podatkov je treba upoštevati vsa dejstva o varnosti zdravila; hematološka toksičnost je še posebej pomembna (glejte poglavje 4.8).
Izvedena je bila še dodatna, retrospektivna analiza podatkov, pridobljenih pri 523 bolnicah, pri katerih se je rak jajčnikov ponovil. Skupno so zasledili 87 popolnih ali delnih odzivov, od česar se jih je 13 pojavilo med cikloma 5 ali 6, trije pa v poznejših ciklih. Od bolnic, ki so prejele več kot 6 ciklov zdravljenja, jih je 91 % dokončalo raziskavo, kot je bilo predvideno, ali pa so jih zdravili, dokler je bolezen napredovala. Le 3 % bolnic je udeležbo v raziskavi prekinilo zaradi neželenih učinkov.
Ponovitev drobnoceličnega pljučnega raka
V preskušanjih III. faze so primerjali zdravljenje s peroralnim topotekanom v kombinaciji z najboljšo podporno oskrbo [NPO] [n=71] in NPO samo [n=70]. Raziskava je bila opravljena pri bolnikih, pri katerih je po zdravljenju s terapijo prve izbire prišlo do ponovitve [mediana časa do napredovanja, ki je minil od zdravljenja s terapijo prve izbire: 84 dni za zdravljenje s peroralnim topotekanom v kombinaciji z NPO; 90 dni za zdravljenje z NPO samo] in pri katerih zdravljenje z intravensko obliko kemoterapije ni bilo primerno. Celotno preživetje v skupini, ki je dobivala peroralni topotekan in NPO, je bilo statistično značilno boljše kot v skupni, ki je bila deležna le NPO (vrednost p za log-rank
= 0,0104). Nekorigirano razmerje tveganja med skupino s peroralnim topotekanom in NPO ter skupino s samo NPO je bilo 0,64 (95 % interval zaupanja: 0,45, 0,90). Mediana časa preživetja bolnikov, ki so bili zdravljeni s topotekanom v kombinaciji z NPO, je bila 25,9 tednov [95 % interval zaupanja 18,3; 31,6] pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z NPO samo, pa 13,9 tednov [95 % interval zaupanja 11,1; 18,6] [p=0.0104].
Odprte ocene navedbe simptomov bolnikov samih so pokazale dosleden trend k boljšemu simptomatskemu stanju v skupini, zdravljeni s peroralnim topotekanom in NPO.
Za oceno učinkovitosti peroralnega topotekana v primerjavi z intravenskim topotekanom pri bolnikih, ki se jim je pojavila ponovitev ≥ 90 dni po koncu ene predhodne sheme kemoterapije, sta bili narejeni ena študija II. faze (študija 065) in ena študija III. faze (študija 396) (glejte tabelo 1). Na podlagi odprte ocene lestvice simptomov po navedbi bolnikov samih v obeh teh študijah sta peroralni in intravenski topotekan pri bolnikih s ponovitvijo občutljivega drobnoceličnega pljučnega raka dosegla podobno ublažitev simptomov.
Tabela 1. Povzetek preživetja, deleža odziva in časa do napredovanja pri bolnikih z drobnoceličnim pljučnim rakom, zdravljenih s peroralnim topotekanom ali intravenskim topotekanom
| Študija 065 | Študija 396 | ||||
| Peroralni In | travenski | Peroralni | Intravenski | ||
| topotekan t | opotekan | topotekan | topotekan | ||
| (n = 52) ( | n = 54) | (n = 153) | (n = 151) | ||
| Mediano preživetje (tedni) | 32,3 25 | ,1 | 33,0 | 35,0 | |
| (95 % IZ) | (26,3, 40,9) ( | 21,1, 33,0) | (29,1, 42,4) | (31,0, 37,1) | |
| Razmerje tveganja (95 % IZ) | 0,88 (0,59, 1,31) | 0,88 (0,7, 1,11) | |||
| Delež odziva (%) | 23,1 | 14,8 | 18,3 | 21,9 | |
| (95 % IZ) | (11,6, 34,5) | (5,3, 24,3) | (12,2, 24,4) | (15,3, 28,5) | |
| Razlika v deležu odziva (%) | 8,3 (-6,6, 23,1) | -3,6 (-12,6, 5,5) | |||
| (95 % IZ) | |||||
| Mediani čas do | 14,9 | 13,1 | 11,9 | 14,6 | |
| napredovanja (tedni) | |||||
| (95 % IZ) | (8,3, 21,3) | (11,6, 18,3) | (9,7, 14,1) | (13,3, 18,9) | |
| Razmerje tveganja (95 % IZ) | 0,90 (0,60, 1,35) | 1,21 (0,96, 1,53) | |||
n = celotno število zdravljenih bolnikov IZ = interval zaupanja
V drugem randomiziranem preskušanju III. faze so primerjali intravenski topotekan s ciklofosfamidom, Adriamycin-om (doksorubicin) in vinkristinom (CAV). Pri bolnikih s ponovitvijo občutljivega drobnoceličnega pljučnega raka je bil celoten odstotek odziva na topotekan 24,3 %, na skupino CAV pa 18,3 %. Mediana časa do napredovanja je bila v obeh skupinah podobna, in sicer pri topotekanu 13,3 tedna, pri skupini CAV pa 12,3 tedna. Mediana časa preživetja bolnikov v skupini, ki je prejemala topotekan, je bila 25,0 tednov, v skupini, ki je prejemala kombinacijo CAV, pa 24,7 tedna. Razmerje tveganja za preživetje z intravenskim topotekanom relativno glede na skupino CAV je bilo 1,04 (95 % interval zaupanja: 0,78-1,40).
Odstotek odziva na topotekan pri kombiniranem režimu zdravljenja drobnoceličnega pljučnega raka [n = 480] pri bolnikih s ponovitvijo bolezni, dovzetne za zdravljenje s terapijo prve izbire, je bil 20,2 %. Mediana časa preživetja je bila 30,3 tednov (95 % interval zaupanja: 27,6, 33,4).
V skupini bolnikov z neodzivnim drobnoceličnim pljučnim rakom (obliko, ki se ne odziva na zdravljenje s terapijo prve izbire) je bil odziv na topotekan 4,0 %.
Rak materničnega vratu
Randomizirano primerjalno preskušanje III. faze, ki ga je izvedla ginekološka onkološka skupina (GOG 0179), je primerjalo topotekan in cisplatin (n = 147) s cisplatinom samim (n = 146) pri zdravljenju histološko potrjenega persistentnega rekurentnega raka materničnega vratu ali raka materničnega vratu v stadiju IVB, kjer kurativno zdravljenje s kirurškim posegom in/ali obsevanjem ni bilo primerno. Pri vmesni analizi je imela kombinacija topotekana in cisplatina statistično značilno korist na skupno preživetje v primerjavi z zdravljenjem s samim cisplatinom (log-rank p = 0,033).
Rezultati študije GOG-0179
| Vključene bolnice (ITT populacija) | ||
| cisplatin | cisplatin | |
| 50 mg/m2 1. dan | 50 mg/m2 1. dan + | |
| na 21 dni | topotekan | |
| 0,75 mg/m2/dan x 3 | ||
| na 21 dni | ||
| Preživetje (meseci) | (n = 146) | (n = 147) |
| Mediana vrednost (95 % | 6,5 (5,8, 8,8) | 9,4 (7,9, 11,9) |
| interval zaupanja) | ||
| Razmerje tveganja (95 % | 0,76 (0,59-0,98) | |
| interval zaupanja) | ||
| Log rank p-vrednost | 0,033 | |
| Bolnice brez predhodne kemoradioterapije s cisplatinom | ||
| cisplatin | topotekan/cisplatin | |
| Preživetje (meseci) | (n = 46) | (n = 44) |
| Mediana vrednost (95 % | 8,8 (6,4, 11,5) | 15,7 (11,9, 17,7) |
| interval zaupanja) | ||
| Razmerje tveganja (95 % | 0,51 (0,31, 0,82) | |
| interval zaupanja) | ||
| Bolnice s predhodno kemoradioterapijo s cisplatinom | ||
| cisplatin | topotekan/cisplatin | |
| Preživetje (meseci) | (n = 72) | (n = 69) |
| Mediana vrednost (95 % | 5,9 (4,7, 8,8) | 7,9 (5,5, 10,9) |
| interval zaupanja) | ||
| Razmerje tveganja (95 % | 0,85 (0,59, 1,21) | |
| interval zaupanja) | ||
Pri bolnicah (n = 39) s ponovitvijo bolezni v 180 dneh po kemoradioterapiji s cisplatinom je bila mediana vrednost preživetja v skupini, ki je prejemala topotekan in cisplatin, 4,6 meseca (95 % interval zaupanja: 2,6, 6,1), v skupini, ki je prejemala cisplatin, pa 4,5 meseca (95 % intervala zaupanja: 2,9, 9,6), razmerje tveganja 1,15 (0,59, 2,23). Pri bolnicah (n = 102) s ponovitvijo bolezni po 180 dneh je bila mediana vrednost preživetja v skupini, ki je prejemala topotekan in cisplatin, 9,9 meseca (95 % interval zaupanja: 7; 12,6), v skupini, ki je prejemala cisplatin, pa 6,3 meseca (95 % interval zaupanja: 4,9, 9,5), razmerje tveganja 0,75 (0,49, 1,16).
Pediatrični bolniki
Topotekan so proučevali tudi pri otrocih, vendar so podatki o učinkovitosti in varnosti pri tej skupini bolnikov maloštevilni.
Med odprtim preskušanjem pri otrocih (n = 108, razpon starosti: dojenčki do 16 let) z rekurentnim ali napredovalim solidnim tumorjem so otroci topotekan prejemali v začetnem odmerku 2,0 mg/m2 v obliki 30-minutne infuzije 5 dni. Zdravljenje se je ponavljalo vsake 3 tedne in trajalo do 1 leta, odvisno od odziva na zdravljenje. Vključene so bile naslednje vrste tumorjev: Ewingov sarkom/primitivni nevroektodermalni tumor, nevroblastom, osteoblastom in rabdomiosarkom.
Protitumorsko delovanje je bilo dokazano predvsem pri bolnikih z nevroblastomom. Pri otrocih z rekurentnimi in neodzivnimi solidnimi tumorji je bila toksičnost topotekana podobna toksičnosti, ki je že bila opažena pri odraslih bolnikih. V tej študiji je šestinštirideset (43 %) bolnikov po 192 (42,1 %) ciklih prejelo G-CSF, petinšestdeset (60 %) bolnikov je po 139 (30,5 %) ciklih prejelo transfuzijo eritrocitov, petdeset (46 %) bolnikov pa po 159 (34,9 %) ciklih transfuzijo trombocitov. Pri otrocih z neodzivnimi solidnimi tumorji je bil v farmakokinetični študiji na osnovi od odmerka pogojene toksičnosti za mielosupresijo določen največji tolerantni odmerek 2,0 mg/m2/dan pri uporabi G-CSF
in 1,4 mg/m2/dan brez uporabe G-CSF (glejte poglavje 5.2).
Ugotovili so, da je plazemski očistek topotekana po intravenskem infundiranju v odmerku
0,5-1,5 mg/m2 5 zaporednih dni pri času infundiranja 30 minut visok, in sicer 62 l/h (SD 22), kar pomeni približno 2/3 pretoka krvi skozi jetra. Topotekan ima tudi velik volumen porazdelitve, približno 132 l (SD 57), in sorazmerno kratek razpolovni čas, 2-3 ure. Med primerjavo farmakokinetičnih parametrov niso ugotovili razlik med farmakokinetičnimi podatki v 5 dneh uporabe topotekana. Površina pod krivuljo je naraščala približno sorazmerno z velikostjo odmerka. Med vsakodnevno uporabo se topotekan kopiči le malo ali sploh ne. Prav tako ni znakov, da bi se farmakokinetika po večkratnem odmerjanju spremenila. Predklinične študije kažejo, da se topotekan le malo veže na beljakovine v plazmi (35 %), precej enakomerno pa se razporedi med krvnimi celicami in plazmo.
Izločanje topotekana je pri človeku le delno raziskano. V glavnem se presnavlja s hidrolizo laktonskega obroča do karboksilata z odprtim obročem.
Presnova predstavlja < 10 % izločanja topotekana. Presnovek N-desmetil (za katerega so v celičnem testu dokazali, da ima podobno ali manjšo aktivnost kot izvorna učinkovina) so odkrili v urinu, plazmi in blatu. Tako za skupni topotekan kot topotekan lakton je srednje razmerje AUC-jev presnovek: izvorna učinkovina manjše od 10 %. V urinu so odkrili O-glukuronidacijski presnovek topotekana in N-desmetil topotekan.
Celokupno izločanje z zdravilom povezanih snovi po petih dnevnih odmerkih topotekana je bilo od 71 do 76 % intravensko prejetega odmerka. Z urinom se izloči približno 51 % skupnega topotekana in
3 % N-desmetil topotekana. Ocenjeno je, da se z blatom izloči 18 % skupnega topotekana in 1,7 % N-desmetil topotekana. Presnovek N-desmetil predstavlja v povprečju manj kot 7 % (razpon 4-9 %) skupnih z zdravilom povezanih snovi prisotnih v urinu in blatu. Topotekan-O-glukuronid in N-desmetil topotekan-O-glukuronid sta v urinu v manj kot 2,0 %.
V raziskavi in vitro, v kateri so uporabili mikrosome človeških jeter, so opazili nastanek majhne količine N-demetiliranega topotekana. Topotekan in vitro ni zaviral delovanja humanih encimov P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ali CYP4A. Prav tako ni
zaviral humanih citosolnih encimov dihidropirimidina in ksantin oksidaze.
Pri dajanju v kombinaciji s cisplatinom (cisplatin 1. dan, topotekan od 1. do 5. dne) je bil 5. dan očistek topotekana v primerjavi s 1. dnem manjši (19,1 l/h/m2 v primerjavi z 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (glejte poglavje 4.5).
Plazemski očistek pri bolnikih z okvaro jeter (serumski bilirubin med 1.5 in 10 mg/dl) se je v primerjavi s kontrolno skupino znižal na približno 67 %. Razpolovni čas topotekana se je podaljšal za 30 %, volumen porazdelitve pa se ni bistveno spremenil. Plazemski očistek celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike) se je pri teh bolnikih v primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal le za približno 10 %.
Plazemski očistek pri bolnikih z ledvično okvaro (očistek kreatinina 41-60 ml/min) se je v primerjavi s kontrolno skupino zmanjšal na približno 67 %. Volumen porazdelitve je bil malo manjši, zato se je razpolovni čas podaljšal le za 14 %. Pri bolnikih z zmerno hudo ledvično okvaro se je plazemski očistek zmanjšal na 34 % vrednosti pri bolnikih v kontrolni skupini. Srednji razpolovni čas se je z 1,9 ure podaljšal na 4,9 ur.
V populacijski študiji številni dejavniki, vključno s starostjo, telesno maso in ascitesom, niso pomembno vplivali na očistek celotnega topotekana (aktivne in neaktivne oblike).
Pediatrični bolniki
Farmakokinetika topotekana, ki so ga dajali v obliki 30-minutne infuzije 5 dni, je bila ovrednotena v dveh študijah. V eni študiji so otroci (stari od 2 do 12 let, n = 18), mladostniki (stari od 12 do 16 let, n = 9) in mlajši odrasli (stari od 16 do 21 let, n = 9) z neodzivnim solidnim tumorjem prejemali odmerek od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2. V drugi študiji so otroci (n = 8), mladostniki (n = 3) in mlajši odrasli (n = 3) z levkemijo prejemali odmerek od 2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2. V teh študijah ni bilo zaznati očitnih razlik v farmakokinetiki topotekana pri otrocih, mladostnikih in mlajših odraslih s solidnim tumorjem ali levkemijo, vendar pa je podatkov premalo, da bi lahko podali definitivne zaključke.
Farmacevtski podatki - Topotekan 4 mg
manitol (E421) vinska kislina (E334)
klorovodikova kislina (E507) (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (E524) (za uravnavanje pH)
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprte viale
2 leti
Rekonstituirana raztopina
Pripravek je potrebno uporabiti takoj po rekonstituciji, saj ne vsebuje protibakterijskih konzervansov.
Razredčena raztopina
Fizikalnokemijska stabilnost zdravila po razredčenju v priporočenih raztopinah za infundiranje (glejte poglavje 6.6) je dokazana za 48 ur pri 2 C do 8 C in pri 25 C.
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme preseči 24 ur pri 2 C do 8 C, razen če je bila rekonstitucija/razredčenje izvedena v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Zdravilo je pakirano v tubularnih 6 ml vialah iz prozornega, brezbarvnega stekla tipa I, zaprtih z
20 mm gumijastim zamaškom (flurotec lyotec) in zapečatenih z 20 mm snemno (flip-off) aluminijsko prekrivno zaporko.
Zdravilo Topotekan Kabi je na voljo v škatlah z 1 vialo in 5 vialami. Vsaka viala je lahko pakirana v skrčljivi foliji in je lahko/lahko ni pakirana v plastičnem vsebniku.
Zdravilo Topotekan Kabi 4 mg viale morate rekonstituirati z 4 ml vode za injekcije. Rekonstituirana raztopina je rumene do rumeno-zelene barve in vsebuje 1 mg topotekana na ml.
Ustrezno količino tako pripravljene raztopine morate še dodatno razredčiti z 0,9 % m/v intravensko infuzijsko raztopino natrijevega klorida ali s 5 % m/v intravensko infuzijsko raztopino glukoze, da nastane končni pripravek s koncentracijo med 0,01 in 0,5 miligramov/ml.
Pri tem morate upoštevati običajne postopke za ustrezno ravnanje z zdravili proti raku in njihovo odstranjevanje, in sicer:
-
Osebje mora biti ustrezno usposobljeno za rekonstitucijo zdravila.
-
Pri rokovanju z zdravilom ne smejo sodelovati nosečnice.
-
Osebje, ki pripravlja in daje zdravilo, mora med rekonstitucijo nositi zaščitna oblačila, masko, zaščitna očala in rokavice.
-
Vse pripomočke, ki jih potrebujete pri dajanju zdravila ali čiščenju, tudi rokavice, morate odvreči v vreče za shranjevanje nevarnih odpadkov, ki so namenjene sežigu pri visokih temperaturah. Odpadno tekočino lahko sperete z veliko količino vode.
-
Ob naključnem stiku zdravila s kožo ali z očmi morate le-to takoj sprati z velikimi količinami vode.
Ostanke zdravila in vse materiale, uporabljene za rekonstitucijo, razredčenje in dajanje, je treba uničiti skladno s standardnimi bolnišničnimi postopki, ki veljajo za citotoksična zdravila, in upoštevaje veljavno zakonodajo o odstranjevanju nevarnih odpadkov.