Reblozyl 25 mg prašek za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Orodja
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Reblozyl 25 mg
Zdravilo Reblozyl je indicirano pri odraslih za zdravljenje anemije, pri kateri je potrebna transfuzija zaradi mielodisplastičnih sindromov (MDS) z zelo majhnim, majhnim do srednjim tveganjem (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Reblozyl je indicirano pri odraslih za zdravljenje anemije, povezane z beta-talasemijo, odvisno od transfuzije in neodvisno od transfuzije (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem hematoloških bolezni.
Odmerjanje
Pred vsakim dajanjem zdravila Reblozyl je treba pri bolniku preveriti raven hemoglobina (Hb).
Če prejme bolnik transfuzijo eritrocitov pred odmerjanjem, je treba pri odmerjanju upoštevati raven hemoglobina pred transfuzijo.
Priporočeni začetni odmerek zdravila Reblozyl je 1 mg/kg, enkrat vsake 3 tedne.
- Mielodisplastični sindromi
Priporočeni želeni razpon koncentracije Hb je med 10 g/dl in 12 g/dl. Spodaj so podane informacije o zvečanju odmerka v primeru nezadostnega odziva.
Preglednica 1: Zvečanje odmerka v primeru nezadostnega odziva
| Odmerek 1 mg/kg | Zvečanje odmerka |
| Če bolnik po vsaj 2 zaporednih odmerkih 1,0 mg/kg: • ni brez transfuzij eritrocitov ali • ne doseže koncentracije Hb ≥ 10 g/dl, zvečanje Hb pa je < 1 g/dl. |
• Odmerek je treba zvečati na 1,33 mg/kg. |
| Odmerek 1,33 mg/kg | Zvečanje odmerka |
| Če bolnik po vsaj 2 zaporednih odmerkih 1,33 mg/kg: • ni brez transfuzij eritrocitov ali • ne doseže koncentracije Hb ≥ 10 g/dl, zvečanje Hb pa je < 1 g/dl. |
• Odmerek je treba zvečati na 1,75 mg/kg. |
Odmerka se ne sme povečevati pogosteje kot vsakih 6 tednov (2 dajanji) in ne sme se preseči maksimalnega odmerka 1,75 mg/kg vsake 3 tedne. Odmerka ni dovoljeno povečati takoj po zakasnitvi odmerka.
Pri bolnikih z ravnjo Hb pred odmerkom > 9 g/dl, ki še niso dosegli neodvisnosti od transfuzije, bo po zdravnikovi presoji morda potrebno povečanje odmerka; tveganja, da raven Hb ob sočasni transfuziji naraste nad ciljno mejno vrednost, ni mogoče izključiti.
Če postane bolnik neodziven (tj. neodvisnost od transfuzije), je treba odmerek povečati za eno raven (glejte preglednico 2).
- β-talasemija, odvisna od transfuzije
Odmerek zdravila Reblozyl je treba pri bolnikih, ki se ne odzovejo, kar pomeni, da se pri njih potreba po transfuziji eritrocitov ne zmanjša vsaj za eno tretjino po ≥ 2 zaporednih odmerkih (6 tednov) z začetnim odmerkom 1,0 mg/kg, povečati na 1,25 mg/kg. Odmerek ne sme preseči maksimalnega odmerka 1,25 mg/kg vsake 3 tedne.
Če postane bolnik neodziven (če se breme transfuzije z eritrociti po začetnem odzivu znova poveča), je treba odmerek zdravila Reblozyl povečati za eno raven (glejte preglednico 3).
- β-talasemija, neodvisna od transfuzije
Pri bolnikih, ki ne dosežejo ali ne ohranijo odziva, ki je opredeljen kot zvišanje Hb pred odmerkom za ≥ 1 g/dl glede na izhodiščno vrednost po ≥ 2 zaporednih odmerkih (6 tednov) na enaki ravni odmerka (v odsotnosti transfuzij, tj. vsaj 3 tedne od zadnje transfuzije), je treba odmerek povečati za eno raven odmerka (glejte preglednico 3). Odmerek ne sme preseči maksimalnega odmerka 1,25 mg/kg vsake 3 tedne.
Povečanje na naslednjo raven odmerka
Povečanje na naslednjo raven odmerka glede na trenutni odmerek je navedeno spodaj.
Preglednica 2: Povečanje na naslednjo raven odmerka pri MDS
| Trenutni odmerek | Povečani odmerek |
| 0,8 mg/kg | 1 mg/kg |
| 1 mg/kg | 1,33 mg/kg |
| 1,33 mg/kg | 1,75 mg/kg |
Preglednica 3: Povečanje na naslednjo raven odmerka pri β-talasemiji
| Trenutni odmerek | Povečani odmerek |
| 0,6 mg/kg* | 0,8 mg/kg |
| 0,8 mg/kg | 1 mg/kg |
| 1 mg/kg | 1,25 mg/kg |
* Velja samo za β-talasemijo, neodvisno od transfuzije.
Zmanjšanje odmerka in odložitev odmerka
V primeru povečanja vrednosti hemoglobina > 2 g/dl v 3 tednih v odsotnosti transfuzije v primerjavi z vrednostjo hemoglobina pri prejšnjem odmerku je treba odmerek zdravila Reblozyl zmanjšati za eno raven.
Če je vrednost hemoglobina ≥ 12 g/dl v odsotnosti transfuzije vsaj 3 tedne, je treba ponovno odmerjanje odložiti, dokler ni vrednost hemoglobina ≤ 11,0 g/dl. Če pa se sočasno naglo poveča tudi vrednost hemoglobina v primerjavi z vrednostjo hemoglobina pri prejšnjem odmerku (> 2 g/dl v 3 tednih v odsotnosti transfuzije), je treba odmerek zmanjšati za eno raven po odložitvi odmerka.
Odmerka ne smemo zmanjšati pod 0,8 mg/kg (pri MDS ali β-talasemiji, odvisni od transfuzije) oziroma pod 0,6 mg/kg (pri β-talasemiji, neodvisni od transfuzije).
Zmanjšani odmerki med zdravljenjem z luspaterceptom so navedeni spodaj.
Preglednica 4: Zmanjšan odmerek pri MDS
| Trenutni odmerek | Zmanjšani odmerek |
| 1,75 mg/kg | 1,33 mg/kg |
| 1,33 mg/kg | 1 mg/kg |
| 1 mg/kg | 0,8 mg/kg |
Preglednica 5: Zmanjšan odmerek pri β-talasemiji
| Trenutni odmerek | Zmanjšani odmerek |
| 1,25 mg/kg | 1 mg/kg |
| 1 mg/kg | 0,8 mg/kg |
| 0,8 mg/kg | 0,6 mg/kg* |
*Velja samo za β-talasemijo, neodvisno od transfuzije.
Prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov
Navodila za prekinitev zdravljenja ali zmanjšanje odmerka zaradi neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem z luspaterceptom, so podana v preglednici 6.
Preglednica 6: Navodila za prilagajanje odmerka
| Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem* | Navodila za odmerjanje |
| Neželeni učinki stopnje 2 (glejte poglavje 4.8), vključno s hipertenzijo stopnje 2 (glejte poglavji 4.4 in 4.8) | • Prekinite zdravljenje. • Ponovno začnite s prejšnjim odmerkom, ko se neželeni učinek izboljša ali vrne v stanje ob izhodišču. |
| Hipertenzija stopnje ≥ 3 (glejte poglavji 4.4 in 4.8) | • Prekinite zdravljenje. • Ponovno začnite z zmanjšanim odmerkom, ko je krvni tlak kontroliran, skladno s smernicami za zmanjšanje odmerka. |
| Drugi vztrajni neželeni učinki stopnje ≥ 3 (glejte poglavje 4.8) | • Prekinite zdravljenje. • Ponovno začnite s prejšnjim ali zmanjšanim odmerkom, ko se neželeni učinek izboljša ali vrne v stanje ob izhodišču, skladno s smernicami za zmanjšanje odmerka. |
| Ekstramedularne hematopoetične (EMH) gmote, ki povzročajo resne zaplete (glejte poglavji 4.4 in 4.8) | • Prekinite zdravljenje. |
* Stopnja 1: blagi; stopnja 2: zmerni; stopnja 3: resni; stopnja 4: smrtno nevarni.
Izpuščeni odmerki
V primeru izpuščenega ali odloženega dajanja zdravila je treba pri bolniku takoj, ko je možno, nadaljevati zdravljenje z zdravilom Reblozyl, kot je predpisano, v razmiku najmanj 3 tedne med odmerki.
Bolniki, ki so izgubili odziv
Če bolniki nimajo več ustreznega odziva na zdravilo Reblozyl, je treba oceniti vzrok (npr. krvavitev). Po izključitvi običajnih vzrokov za izgubo hematološkega odziva je treba razmisliti o povečanju odmerka, kot je opisano zgoraj za posamezno indikacijo (glejte preglednico 2 in preglednico 3).
Prekinitev
Zdravljenje z zdravilom Reblozyl je treba prekiniti, če bolnik po 9 tednih zdravljenja (3 odmerkih) z največjo ravnjo odmerka nima zmanjšane potrebe po transfuziji (pri bolnikih z β-talasemijo, ki je odvisna od transfuzije), zvišanega hemoglobina glede na izhodiščno vrednost v odsotnosti transfuzij (pri bolnikih z β-talasemijo, ki je neodvisna od transfuzije) ali zmanjšanega bremena transfuzije, vključno z odsotnostjo zvečanja Hb glede na izhodiščno vrednost (pri bolnikih z MDS), in če ni drugih razlag za neodzivnost (npr. krvavitev, operacija, druge sočasne bolezni) ali če pride do nesprejemljive toksičnosti.
Posebne populacije
Starejši
Začetnega odmerka zdravila Reblozyl ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Podatkov za bolnike z β-talasemijo, stare ≥ 60 let, je malo.
Okvara jeter
Začetnega odmerka ni treba prilagajati za bolnike s skupnim bilirubinom nad zgornjo mejo normalne vrednosti (ULN – upper limit of normal) in/ali vrednostjo alanin-aminotransferaze (ALT) ali aspartat- aminotransferaze (AST) < 3 x ULN (glejte poglavje 5.2).
Zaradi pomanjkanja podatkov ni možno priporočilo o odmerjanju za bolnike z vrednostjo ALT ali AST ≥ 3 x ULN ali okvaro jeter stopnje ≥ 3 po CTCAE (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic (individualna ocenjena stopnja glomerularne filtracije [eGFR – estimated glomerular filtration rate] od 30 do 89 ml/min) začetnega odmerka ni treba prilagajati.
Zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov za bolnike s hudo okvaro ledvic (individualna eGFR < 30 ml/min) ni mogoče podati posebnega priporočila za odmerjanje (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z izhodiščno ledvično okvaro so opazili večjo izpostavljenost (glejte poglavje 5.2). Zato je treba te bolnike pozorno spremljati glede neželenih učinkov ter temu primerno prilagajati odmerek (glejte preglednico 6).
Pediatrična populacija
Zdravilo Reblozyl ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo mielodisplastičnih sindromov ali pri pediatričnih bolnikih, starih manj kot 6 let z β-talasemijo. Varnost in učinkovitost zdravila Reblozyl pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 18 let, še nista bili dokazani za β-talasemijo.
Za neklinične podatke glejte poglavje 5.3.
Način uporabe
Za subkutano uporabo
Po rekonstituciji je treba raztopino zdravila Reblozyl injicirati subkutano v nadlaket, stegno ali trebuh.
Natančen skupni volumen rekonstituirane raztopine, potreben za bolnika, je treba izračunati in odmerjeno količino počasi izvleči iz enoodmerne viale v injekcijsko brizgo.
Največji priporočeni volumen zdravila na posamezno mesto injiciranja je 1,2 ml. Če bolnik potrebuje več kot 1,2 ml, je treba skupni volumen rekonstituirane raztopine razdeliti v ločene injekcijske brizge s podobnim volumnom in jih injicirati na različnih mestih, in sicer na isti anatomski lokaciji, vendar na nasprotni strani telesa.
Če je potrebnih več aplikacij, morate za vsako subkutano injiciranje uporabiti novo injekcijsko brizgo in iglo. Več kot enega odmerka iz viale ni dovoljeno dati.
Če je bila raztopina zdravila Reblozyl po rekonstituciji shranjena v hladilniku, jo je treba vzeti iz hladilnika 15–30 minut pred injiciranjem in pustiti, da temperatura raztopine doseže sobno temperaturo. Tako bo aplikacija zdravila prijetnejša.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko
serije uporabljenega zdravila.
Trombembolični dogodki
Pri bolnikih z β-talasemijo so o trombemboličnih dogodkih poročali pri 3,6 % (8/223) bolnikov, zdravljenih z luspaterceptom v dvojno slepi fazi ključne študije pri bolnikih, odvisnih od transfuzije, in pri 0,7 % (1/134) bolnikov med odprto fazo ključne študije pri bolnikih, neodvisnih od transfuzije. Poročani trombembolični dogodki so vključevali globoko vensko trombozo (GVT), trombozo portalne vene, pljučne embole, ishemično možgansko kap in površinski tromboflebitis (glejte poglavje 4.8). Vsi bolniki s trombemboličnimi dogodki so imeli splenektomijo in najmanj en dodatni dejavnik tveganja za razvoj trombemboličnih dogodkov (npr. anamneza trombocitoze ali sočasna uporaba nadomestnega hormonskega zdravljenja). Pojav trombemboličnih dogodkov ni bil povezan z zvišanimi vrednostmi hemoglobina. Potencialno korist zdravljenja z luspaterceptom je treba pretehtati glede na potencialno tveganje za trombembolične dogodke pri bolnikih z β-talasemijo in splenektomijo ter drugimi dejavniki tveganja za nastanek trombemboličnih dogodkov. Pri bolnikih z višjo
stopnjo tveganja za β-talasemijo je treba upoštevati tromboprofilakso v skladu s trenutnimi
kliničnimi smernicami.
Pri bolnikih z MDS so o trombemboličnih dogodkih poročali pri 3,9 % (13/335) bolnikov zdravljenih z luspaterceptom. Poročani trombembolični dogodki so vključevali cerebralno ishemijo in cerebrovaskularni inzult pri 1,2 % (4/335) bolnikov. Vsi trombembolični dogodki so se pojavili pri bolnikih s pomembnimi dejavniki tveganja (atrijska fibrilacija, možganska kap ali srčno popuščanje in periferna vaskularna bolezen) in niso korelirali z zvišanimi vrednostmi Hb ali trombocitov ali hipertenzijo.
Ekstramedularne hematopoetične gmote
Pri bolnikih z β-talasemijo, odvisno od transfuzije, so pri 3,2 % (10/315) bolnikov, zdravljenih z luspaterceptom v ključni študiji in v dolgoročni spremljevalni študiji, opazili ekstramedularne hematopoetične (EMH) gmote. Simptomi kompresije hrbtenjače zaradi EMH gmot so se pojavili pri 1,9 % (6/315) bolnikov, zdravljenih z luspaterceptom (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije, so pri 6,3 % (6/96) bolnikov, zdravljenih z luspaterceptom v ključni študiji, opazili EMH gmote. Kompresija hrbtenjače zaradi EMH gmot se je pojavila pri 1 % (1/96) bolnikov, zdravljenih z luspaterceptom. Med odprtim delom študije so EMH gmote opazili pri 2 dodatnih bolnikih, skupno pri 8/134 (6,0 %) bolnikov (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z EMH gmotami lahko pride do poslabšanja gmot in zapletov med zdravljenjem. Znaki in simptomi so lahko različni, odvisno od anatomske lokacije. Bolnike je treba ob uvajanju zdravljenja in med zdravljenjem spremljati glede simptomov in znakov ali zapletov, ki so posledica EMH gmot, in jih zdraviti v skladu s kliničnimi smernicami. V primeru resnih zapletov zaradi EMH gmot je treba zdravljenje z luspaterceptom prekiniti.
Zvišan krvni tak
V ključnih študijah pri bolnikih z MDS in bolnikih z β-talasemijo se je pri bolnikih, zdravljenih z luspaterceptom, v povprečju zvišal sistolični in diastolični krvni tlak za do 5 mmHg glede na izhodiščno vrednost (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije, zdravljenih z luspaterceptom, so v prvih 12 mesecih zdravljenja opazili povečano incidenco hipertenzije (glejte poglavje 4.8).
Zdravljenje se sme začeti le, če je krvni tlak v zadostni meri nadzorovan. Pred vsakim dajanjem luspatercepta je treba spremljati krvni tlak. Mogoče bo potrebna prilagoditev ali preložitev odmerka luspatercepta, bolnike pa je treba zdraviti zaradi hipertenzije skladno s trenutnimi kliničnimi smernicami (glejte preglednico 6 v poglavju 4.2). V primeru vztrajne hipertenzije ali poslabšanja obstoječe hipertenzije je treba pretehtati potencialno korist zdravljenja z zdravilom Reblozyl.
Travmatski zlom
Pri bolnikih z β-talasemijo, odvisno od transfuzije, so opazili travmatske zlome pri 0,4 % (1/223) bolnikov, ki so se zdravili z luspaterceptom.
Pri bolnikih z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije, so opazili travmatske zlome pri 8,3 % (8/96) bolnikov, zdravljenih z luspaterceptom. Bolnike je treba seznaniti s tveganjem za travmatski zlom.
Pomožne snovi
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Vsebnost polisorbata 80
To zdravilo vsebuje 0,1 mg polisorbata 80 v eni viali s 25-mg odmerkom ali 0,3 mg polisorbata 80 v eni viali s 75-mg odmerkom, kar je enako 0,2 mg/ml. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Formalnih kliničnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Sočasna uporaba pripravkov za kelacijo železa ni imela nobenega vpliva na farmakokinetiko luspatercepta.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z zdravilom Reblozyl in še najmanj 3 mesece po njem. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Reblozyl morajo ženske v rodni dobi opraviti test nosečnosti in prejeti kartico za bolnice.
Nosečnost
Pri nosečnicah zdravljenja z zdravilom Reblozyl ni dovoljeno uvesti (glejte poglavje 4.3). Podatkov o uporabi zdravila Reblozyl pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Reblozyl je med nosečnostjo kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Če bolnica zanosi, je treba zdravljenje z zdravilom Reblozyl prekiniti.
Dojenje
Ni znano, ali se luspatercept in/ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Luspatercept so zaznali v mleku podgan v obdobju laktacije (glejte poglavje 5.3). Zaradi neznanih neželenih učinkov luspatercepta pri novorojenčkih/dojenčkih se je treba odločiti za prenehanje dojenja v času zdravljenja z zdravilom Reblozyl in še 3 mesece po zadnjem odmerku ali za prekinitev zdravljenja z zdravilom Reblozyl, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Učinek luspatercepta na plodnost pri ljudeh ni znan. Na podlagi ugotovitev pri živalih lahko luspatercept poslabša plodnost pri ženskah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Reblozyl ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Sposobnost odziva pri opravljanju takih dejavnosti je lahko slabša zaradi tveganja za utrujenost, vrtoglavico, omotico ali sinkopo (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba svetovati, naj bodo previdni, dokler ne bodo ocenili, kako zdravilo vpliva na njihovo sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Mielodisplastični sindromi
Najpogostejši poročani neželeni učinki zdravila Reblozyl pri bolnikih (najmanj 15 % bolnikov) so bili utrujenost, driska, navzea, astenija, omotica, periferni edem in bolečine v hrbtu. Najpogosteje poročani neželeni učinki stopnje ≥ 3 (najmanj 2 % bolnikov) so vključevali dogodke, povezane s hipertenzijo (12,5 %), sinkopo (3,6 %), dispnejo (2,7 %), utrujenost (2,4 %) in trombocitopenijo (2,4 %). Najpogosteje poročani resni neželeni učinki zdravila (najmanj 1 % bolnikov) so bili okužba sečil (1,8 %), dispneja (1,5 %) in bolečine v hrbtu (1,2 %).
Astenija, utrujenost, navzea, driska, hipertenzija, dispneja, omotica in glavobol so se pogosteje pojavili v prvih 3 mesecih zdravljenja.
Do prekinitve zdravljenja zaradi neželenega učinka je prišlo pri 10,1 % bolnikov, zdravljenih z luspaterceptom. Najpogostejši razlog za prekinitev zdravljenja v skupini, zdravljeni z luspaterceptom, je bilo napredovanje osnovne MDS.
Do zakasnitve prejema odmerka zaradi vrednosti Hb ≥ 12 g/dl pred odmerkom je prišlo pri 24,3 % bolnikov, ki so prejemali luspatercept.
β-talasemija, odvisna od transfuzije
Najpogostejši poročani neželeni učinki zdravila pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Reblozyl (najmanj 15 % bolnikov), so bili glavobol, bolečine v kosteh in artralgija. Najpogosteje poročani neželeni učinek stopnje ≥ 3 je bila hiperurikemija. Najbolj resni neželeni učinki, o katerih so poročali, so vključevali trombembolične dogodke: globoka venska tromboza, ishemična možganska kap, tromboza portalne vene in pljučna embolija (glejte poglavje 4.4).
Bolečine v kosteh, astenija, utrujenost, omotica in glavobol so se pogosteje pojavili v prvih 3 mesecih
zdravljenja.
Do prekinitve zdravljenja zaradi neželenega učinka je prišlo pri 2,6 % bolnikov, zdravljenih z luspaterceptom. Neželeni učinki, ki so vodili do prekinitve zdravljenja v skupini z luspaterceptom, so bili artralgija, bolečine v hrbtu, bolečine v kosteh in glavobol.
β-talasemija, neodvisna od transfuzije
Neželeni učinki, o katerih so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Reblozyl, najpogosteje poročali (najmanj 15 % bolnikov), so bili bolečine v kosteh, glavobol, artralgija, bolečine v hrbtu, prehipertenzija in hipertenzija. Neželeni učinek stopnje ≥ 3, o katerem so najpogosteje poročali, in najresnejši neželeni učinek (najmanj 2 % bolnikov) je bil travmatski zlom. Kompresija hrbtenjače zaradi EMH gmot se je pojavila pri 1 % bolnikov.
Bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, okužba zgornjih dihal, artralgija, glavobol in prehipertenzija so se pogosteje pojavili v prvih 3 mesecih zdravljenja.
Večina neželenih učinkov ni bila resnih in zaradi njih ni bila potrebna prekinitev zdravljenja. Do prekinitve zdravljenja zaradi neželenega učinka je prišlo pri 3,1 % bolnikov, ki so se zdravili z luspaterceptom. Neželeni učinki, zaradi katerih je bila potrebna prekinitev zdravljenja, so bili kompresija hrbtenjače, ekstramedularna hematopoeza in artralgija.
Seznam neželenih učinkov
Največja pogostnost vsakega neželenega učinka, ki so jo opazili in poročali pri bolnikih v ključnih študijah z bolniki z MDS, bolniki z β-talasemijo in dolgoročni spremljevalni študiji, je prikazana spodaj v preglednici 7. Neželeni učinki so navedeni v skladu z organskimi sistemi in prednostnimi izrazi. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1000 do <1/100), redki (≥1/10 000 do <1/1000), zelo redki (<1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 7: Neželeni učinki zdravila pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Reblozyl za MDS in/ali β-talasemijo v štirih ključnih študijah
| Organski sistem | Prednostni izraz | Pogostnost (vse stopnje) za MDS | Pogostnost(vse stopnje) za β-talasemijo |
| Infekcijske in parazitske bolezni | bronhitis | pogosti | pogostia |
| okužba sečil | zelo pogosti | pogostia | |
| okužba dihal | pogosti | ||
| okužba zgornjih dihal | pogosti | zelo pogostia | |
| gripa | pogosti | zelo pogosti | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ekstramedularna hematopoezaVI | neznana pogostnostVII | pogosti |
| trombocitopenija | pogosti | ||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostI, VI | pogosti | pogosti |
| Presnovne in prehranske motnje | hiperurikemija | pogosti | pogosti |
| dehidracija | pogosti | ||
| zmanjšan apetit | pogosti | ||
| neravnovesje elektrolitovIX | zelo pogosti | ||
| Psihiatrične motnje | nespečnost | pogosti | zelo pogostib |
| anksioznost | pogosti | pogosti | |
| razdražljivost | pogosti | ||
| stanje zmedenosti | pogosti | ||
| Bolezni živčevja | omotica | zelo pogosti | zelo pogosti |
| glavobol | zelo pogosti | zelo pogosti | |
| migrena | pogostib | ||
| kompresija hrbtenjačeVI | pogosti | ||
| sinkopa/presinkopa | pogosti | pogostia | |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | vrtoglavica/položajna vrtoglavica | pogosti | pogostia |
| Srčne bolezni | atrijska fibrilacija | pogosti | |
| srčno popuščanje | pogosti | ||
| Žilne bolezni | prehipertenzija | zelo pogostib | |
| hipertenzijaII, VI | zelo pogosti | zelo pogosti | |
| tahikardija | pogosti | ||
| trombembolični dogodkiIV, VI | pogosti | pogosti | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | kašelj | zelo pogosti | |
| epistaksa | pogosti | pogostib | |
| dispnejaVIII | zelo pogosti | pogosti | |
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhu | pogosti | zelo pogostib |
| nelagodje v trebuhu | pogosti | ||
| driska | zelo pogosti | zelo pogostia | |
| navzea | zelo pogosti | zelo pogosti | |
| Bolezni kože in podkožja | hiperhidroza | pogosti | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečine v hrbtu | zelo pogosti | zelo pogosti |
| artralgijaVI | pogosti | zelo pogosti | |
| bolečine v kostehVI | pogosti | zelo pogosti | |
| mialgija | pogosti | ||
| šibkost mišic | pogosti | ||
| Bolezni sečil | proteinurija | pogostib | |
| albuminurija | pogostib | ||
| poškodba ledvicX | pogosti | ||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | nekardialna bolečina v prsnem košu | pogosti | |
| gripi podobna bolezen | pogosti | ||
| utrujenost | zelo pogosti | zelo pogostia | |
| astenija | zelo pogosti | zelo pogosti | |
| reakcija na mestu injiciranjaIII, VI | pogosti | pogosti | |
| periferni edem | zelo pogosti | ||
| Preiskave | zvišana alanin aminotransferaza | pogosti | pogostiV |
| zvišana aspartataminotransferaza | pogosti | zelo pogostiV | |
| zvišan bilirubin v krvi | pogosti | zelo pogostiV | |
| zvišana gama- glutamiltransferaza | pogosti | ||
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | travmatski zlomVI | pogostib |
Štiri ključne študije so ACE-536-MDS-001 (MDS z refraktarnostjo pri ESA [erythropoiesis-stimulating agent – zdravilo, ki stimulira eritropoezo] ali neprenašanjem ESA), ACE-536-MDS-002 (MDS), ACE-536-B-THAL-001 (β-talasemija, odvisna od transfuzije) in ACE-536-B-THAL-002 (β-talasemija, neodvisna od transfuzije).
I Preobčutljivost vključuje edem veke, preobčutljivost na zdravilo, otekanje obraza, periorbitalni edem, edem obraza, angioedem, otekanje ustnic, izpuščaj zaradi zdravila.
II Hipertenzija vključuje esencialno hipertenzijo, hipertenzijo in hipertenzivno krizo.
III Reakcije na mestu injiciranja vključujejo eritem na mestu injiciranja, pruritus na mestu injiciranja, oteklino na mestu injiciranja in izpuščaj na mestu injiciranja.
IV Trombembolični dogodki vključujejo globoko vensko trombozo, trombozo portalne vene, ishemično možgansko kap in pljučno embolijo.
V Pogostnost temelji na laboratorijskih vrednostih katere koli stopnje.
VI Glejte poglavje 4.8 Opis izbranih neželenih učinkov.
VII O njih so poročali le v obdobju po prihodu zdravila na trg.
VIII Dispneja vključuje dispnejo pri naporu za ACE-536-MDS-002.
IX Neravnovesje elektrolitov vključuje bolezni kostne presnove, presnove kalcija, magnezija in fosforja ter bolezni neravnovesja elektrolitov in tekočin.
XNeželeni učinek vključuje podobne/združene izraze.
a Neželeni učinki, ki so jih opazili v študiji ACE-536-B-THAL-001 β-talasemije, odvisne od transfuzije.
b Neželeni učinki, ki so jih opazili v študiji ACE-536-B-THAL-002 β-talasemije, neodvisne od transfuzije.
Opis izbranih neželenih učinkov
Bolečine v kosteh
Pri 2,4 % bolnikov z MDS, ki so se zdravili z luspaterceptom, so poročali o bolečinah v kosteh, pri čemer so bili vsi dogodki stopnje 1 do 2.
O bolečinah v kosteh so poročali pri 19,7 % bolnikov z β-talasemijo, odvisno od transfuzije, ki so se zdravili z luspaterceptom (placebo 8,3 %), pri čemer je bila večina dogodkov (41/44) stopnje 1 do 2, 3 dogodki pa so bili stopnje 3. Od 44 dogodkov je bil 1 dogodek resen, 1 dogodek pa je privedel do ukinitve zdravljenja. Bolečine v kosteh so bile najpogostejše v prvih 3 mesecih (16,6 %) v primerjavi z meseci 4 do 6 (3,7 %).
O bolečinah v kosteh so poročali pri 36,5 % bolnikov z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije, zdravljenih z luspaterceptom (placebo 6,1 %), pri čemer je bila večina dogodkov (32/35) stopnje 1 do 2, 3 dogodki pa so bili stopnje 3. Noben bolnik ni prekinil zdravljenja zaradi bolečin v kosteh.
Artralgija
Pri 7,2 % bolnikov z MDS, ki so se zdravili z luspaterceptom, so poročali o artralgiji, pri čemer je bilo 0,6 % dogodkov stopnje ≥ 3.
Pri 19,3 % bolnikov z β-talasemijo, odvisno od transfuzije, ki so se zdravili z luspaterceptom (placebo 11,9 %), so poročali o artralgiji, ki je pri 2 bolnikih (0,9 %) privedla do prekinitve zdravljenja.
O artralgiji so poročali pri 29,2 % bolnikov z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije, zdravljenih z luspaterceptom (placebo 14,3 %), pri čemer je bila večina dogodkov (26/28) stopnje 1 do 2, 2 dogodka pa sta bila stopnje 3. Artralgija je privedla do prekinitve zdravljenja pri 1 bolniku (1 %).
Hipertenzija
Pri bolnikih z MDS in β-talasemijo, ki so se zdravili z luspaterceptom, sta se izhodiščna sistolični in diastolični krvni tlak zvišala za do 5 mmHg, česar niso opazili pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
O dogodkih povezanih s hipertenzijo so poročali pri 12,5 % bolnikov z MDS, zdravljenih z luspaterceptom (placebo 9,2 %). O dogodkih povezanih s hipertenzijo stopnje 3 so poročali pri 25/335 bolnikov (7,5 %), zdravljenih z luspaterceptom (placebo 3,9 %).
O hipertenziji so poročali pri 19,8 % bolnikov z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije, zdravljenih z luspaterceptom (placebo 2 %). Večina dogodkov (16/19) je bila stopnje 1 do 2, 3 dogodki pa so bili stopnje 3 (3,1 %) pri bolnikih, zdravljenih z luspaterceptom (placebo 0 %). Pri bolnikih z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije, zdravljenih z luspaterceptom, so v prvih 8−12 mesecih opažali povečano incidenco hipertenzije. Glejte poglavje 4.4.
O hipertenziji so poročali pri 8,1 % bolnikov z β-talasemijo, odvisno od transfuzije, ki so se zdravili z luspaterceptom (placebo 2,8 %). Glejte poglavje 4.4. O dogodkih stopnje 3 so poročali pri 4 bolnikih (1,8 %), ki so se zdravili z luspaterceptom (placebo 0 %)
Preobčutljivost
Preobčutljivostne reakcije so vključevale edem vek, preobčutljivost na zdravilo, otekanje obraza, periorbitalni edem, edem obraza, angioedem, otekanje ustnic in izpuščaj zaradi zdravila.
Pri bolnikih z MDS, ki so se zdravili z luspaterceptom, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah pri
4,6 % bolnikov (placebo 2,6 %), pri čemer so bili vsi dogodki stopnje 1 do 2.
Obrazni edem se je pojavil pri 3,1 % bolnikov z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije (placebo 0 %).
O preobčutljivostnih reakcijah so poročali pri 4,5 % bolnikov z β-talasemijo, odvisno od transfuzije, ki so se zdravili z luspaterceptom (placebo 1,8 %), pri čemer so bili vsi dogodki stopnje 1 do 2.
Preobčutljivost je privedla do prekinitve zdravljenja pri 1 bolniku (0,4 %).
Reakcija na mestu injiciranja
Reakcije na mestu injiciranja so vključevale eritem na mestu injiciranja, pruritus na mestu injiciranja, oteklino na mestu injiciranja in izpuščaj na mestu injiciranja.
O reakcijah na mestu injiciranja so poročali pri 3,6 % bolnikov z MDS.
O reakcijah na mestu injiciranja so poročali pri 2,2 % bolnikov z β-talasemijo, odvisno od transfuzije (placebo 1,8 %), pri čemer so bili vsi dogodki stopnje 1 in noben ni povzročil prekinitve zdravljenja.
O reakcijah na mestu injiciranja so poročali pri 5,2 % bolnikov z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije (placebo 0 %), pri čemer so bili vsi dogodki stopnje 1 in noben ni povzročil prekinitve zdravljenja.
Trombembolični dogodki
Trombembolični dogodki so vključevali globoko vensko trombozo, trombozo portalne vene, ishemično kap in pljučno embolijo.
O trombemboličnih dogodkih so poročali pri 3,9 % bolnikov z MDS (placebo 3,9 %).
Trombembolični dogodki, o katerih so poročali, so vključevali cerebralno ishemijo in cerebrovaskularni inzult pri 1,2 % bolnikov. Vsi trombembolični dogodki so se pojavili pri bolnikih s pomembnimi dejavniki tveganja (atrijska fibrilacija, možganska kap ali srčno popuščanje in periferna vaskularna bolezen) in niso korelirali z zvišanimi vrednostmi Hb, trombocitov ali hipertenzijo. Glejte poglavje 4.4.
Trombembolični dogodki so se pojavili pri 3,6 % bolnikov z β-talasemijo, odvisno od transfuzije, ki so se zdravili z luspaterceptom (placebo 0,9 %)
Trombembolični dogodek (površinski tromboflebitis) se je pojavil pri 0,7 % bolnikov v odprti fazi ključne študije pri bolnikih z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije.
O vseh trombemboličnih dogodkih so poročali pri bolnikih, ki so imeli splenektomijo in so imeli najmanj en drug dejavnik tveganja. Glejte poglavje 4.4.
Ekstramedularne hematopoetične gmote
EMH gmote so se pojavile pri 10/315 (3,2 %) bolnikov z β-talasemijo, odvisno od transfuzije, ki so prejemali luspatercept (placebo 0 %). Pet dogodkov je bilo stopnje 1−2, 4 dogodki so bili stopnje 3 in 1 dogodek je bil stopnje 4. Trije bolniki so prekinili zdravljenje zaradi EMH gmot. Glejte
poglavje 4.4.
EMH gmote so se pojavile pri 6/96 (6,3 %) bolnikov z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije, ki so prejemali luspatercept (placebo 2 %). Večina (5/6) dogodkov je bila stopnje 2, 1 dogodek pa je bil stopnje 1. En bolnik je zaradi EMH gmot zdravljenje prekinil. Med odprtim delom študije so EMH gmote opazili pri 2 dodatnih bolnikih, skupno pri 8/134 (6 %) bolnikov. Večina (7/8) dogodkov je bila stopnje 1−2 in jih je bilo možno obravnavati s standardnimi kliničnimi ukrepi. Pri 6/8 bolnikov so
po nastopu dogodka nadaljevali z luspaterceptom. Glejte poglavje 4.4. EMH gmote se lahko pojavljajo tudi po podaljšanem zdravljenju z luspaterceptom (tj. po 96 tednih).
Kompresija hrbtenjače
Kompresija hrbtenjače ali simptomi zaradi EMH gmot so se pojavili pri 6/315 (1,9 %) bolnikov z β-talasemijo, odvisno od transfuzije, ki so prejemali luspatercept (placebo 0 %). Štirje bolniki so prekinili zdravljenje zaradi simptomov kompresije hrbtenjače stopnje ≥ 3.
Kompresija hrbtenjače zaradi EMH gmot se je pojavila pri 1/96 (1 %) bolniku z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije, z anamnezo EMH gmot, ki je prejemal luspatercept (placebo 0 %). Ta bolnik je zaradi kompresije hrbtenjače stopnje 4 zdravljenje prekinil. Glejte poglavje 4.4.
Travmatski zlom
Travmatski zlom se je pojavil pri 1 (0,4 %) bolniku z β-talasemijo, odvisno od transfuzije, ki je prejemal luspatercept (placebo 0 %).
Travmatski zlom se je pojavil pri 8 (8,3 %) bolnikih z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije, ki so prejemali luspatercept (placebo 2 %), pri čemer so pri 4 (4,2 %) bolnikih, zdravljenih z luspaterceptom, in pri 1 bolniku (2 %), ki je prejemal placebo, poročali o dogodkih stopnje ≥ 3.
Imunogenost
V kliničnih študijah, v katere so bili vključeni bolniki z MDS, je analiza 395 bolnikov, zdravljenih z luspaterceptom in pri katerih se je ugotavljalo prisotnost protiteles proti luspaterceptu, pokazala, da je bilo 36 (9,1 %) bolnikov z MDS pozitivnih na protitelesa proti luspaterceptu, ki so se pojavila med zdravljenjem, vključno z 18 (4,6 %) bolniki z MDS, ki so imeli nevtralizirajoča protitelesa proti luspaterceptu.
V kliničnih študijah, v katere so bili vključeni bolniki z β-talasemijo, odvisno od transfuzije, in bolniki z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije, je analiza 380 bolnikov z β-talasemijo, zdravljenih z luspaterceptom in pri katerih se je ugotavljala prisotnost protiteles proti luspaterceptu, pokazala, da je bilo 7 (1,84 %) bolnikov pozitivnih na protitelesa proti luspaterceptu, ki so se pojavila med zdravljenjem, vključno s 5 bolniki (1,3 %), ki so imeli nevtralizirajoča protitelesa proti luspaterceptu.
Koncentracije luspatercepta v serumu so bile v prisotnosti protiteles proti luspaterceptu običajno nižje. Resnih sistemskih preobčutljivostnih reakcij pri bolnikih s protitelesi proti luspaterceptu ni bilo.
Povezave med vrsto preobčutljivostih reakcij ali reakcij na mestu aplikacije in prisotnostjo protiteles proti luspaterceptu ni bilo.
Bolniki, pri katerih so se med zdravljenjem pojavila protitelesa proti luspaterceptu, so pogosteje poročali o resnem neželenem dogodku, ki se je pojavil med zdravljenjem (69,4 % [25/36] bolnikov, pozitivnih na protitelesa proti luspaterceptu, v primerjavi s 45,7 % [164/359] bolnikov, negativnih na protitelesa proti luspaterceptu), ali o neželenem dogodku stopnje 3 ali 4, ki se je pojavil med zdravljenjem (77,8 % [28/36] bolnikov, pozitivnih na protitelesa proti luspaterceptu, v primerjavi s
56,8 % [204/359] bolnikov, negativnih na protitelesa proti luspaterceptu) v primerjavi z bolniki brez protiteles proti luspaterceptu v skupini bolnikov z MDS, odvisnim od transfuzije.
Druge posebne populacije
Bolniki z MDS brez prstanastih sideroblastov (RS-)
Pri RS- bolnikih je bolj verjetno, da se pojavijo resni neželeni dogodki, neželeni dogodki stopnje 5, ki se pojavijo med zdravljenjem, ter neželeni dogodki, ki vodijo v ukinitev zdravljenja ali zmanjšanje odmerka zdravila v primerjavi z bolniki s prstanastimi sideroblasti (RS+). V študiji ACE-536-MDS-002 so RS- bolniki kazali večjo incidenco nekaterih neželenih učinkov v primerjavi z RS+ bolniki v obeh skupinah zdravljenja. Pri primerjavi podskupin RS v skupini z luspaterceptom so se pogosteje pojavljali astenija, navzea, bruhanje, dispneja, kašelj, trombembolični dogodki, povišanje alanin aminotransferaze, povišanje aspartat aminotransferaze in trombocitopenije v RS- podskupini.
Bolniki z MDS in statusom mutacije SF3B1 nemutirani
Pri bolnikih s statusom mutacije SF3B1 nemutirani je bolj verjetno, da se pojavijo neželeni dogodki stopnje 3 ali 4, ki se pojavijo med zdravljenjem, resni neželeni dogodki, neželeni dogodki stopnje 5, ki se pojavijo med zdravljenjem, ter neželeni dogodki, ki vodijo v ukinitev zdravljenja, zmanjšanje odmerka in prekinitev zdravljenja, v primerjavi z bolniki s statusom mutacije SF3B1 mutirani. Znani neželeni učinki luspatercepta s pogostnostjo, ki je bila ≥ 3 % višja v podskupini z luspaterceptom brez
mutacije SF3B1, so vključevali bruhanje, dispnejo in hipertenzijo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Reblozyl 25 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zdravljenje slabokrvnosti, druga zdravila za zdravljenje slabokrvnosti, oznaka ATC: B03XA06.
Mehanizem delovanja
Luspatercept, učinkovina za dozorevanje eritrocitov je rekombinantni fuzijski protein, ki veže izbrane ligande superdružine transformirajočih rastnih faktorjev β (TGF-β). Z vezavo na specifične endogene ligande (npr. GDF-11, aktivin B) luspatercept zavira signalne poti Smad2/3, kar povzroči dozorevanje eritrocitov z ekspanzijo in diferenciacijo eritroidnih prekurzorjev (normoblastov) pozne stopnje v kostnem mozgu, s čimer ponovno vzpostavi učinkovito eritropoezo. Signalizacija Smad2/3 je
neobičajno velika pri modelih bolezni, za katere je značilna neučinkovita eritropoeza, tj. MDS in β-talasemija, ter v kostnem mozgu bolnikov z MDS.
Somatske mutacije pri bolnikih z MDS
Luspatercept je pokazal klinično korist in ugodnost v primerjavi z epoetinom alfa pri več genomskih mutacijah, ki se pogosto pojavljajo pri MDS z nižjim tveganjem, z izjemo mutacij gena CBL.
Klinična učinkovitost in varnost
Mielodisplastični sindromi
Učinkovitost in varnost luspatercepta so ocenili v multicentrični, randomizirani, odprti, z učinkovino nadzorovani študiji faze 3 COMMANDS (ACE-536-MDS-002), v kateri so primerjali luspatercept z epoetinom alfa pri bolnikih z anemijo zaradi MDS z zelo majhnim, majhnim ali srednjim tveganjem po mednarodnem revidiranem prognostičnem ocenjevalnem sistemu (IPSS-R – International Prognostic Scoring System-Revised) ali z mielodisplastično/mieloproliferativno neoplazmo s prstanastimi sideroblasti in trombocitozo (MDS/MPN RS-T) pri bolnikih, ki še niso prejemali ESA (z endogenimi vrednostmi sEPO < 500 e./l) in potrebujejo transfuzije eritrocitov. Da so bili primerni za
vključitev v študijo, so morali bolniki v obdobju najmanj 8 tednov neposredno pred randomizacijo potrjeno prejeti od 2 do 6 enot eritrocitov/8 tednov. Bolniki z MDS z delecijo 5q (del5q) so bili izključeni iz študije.
Bolniki so se zdravili najmanj 24 tednov, razen če so se pri njih pojavile nesprejemljive toksičnosti ali so preklicali privolitev ali pa so izpolnili katera koli druga merila za ukinitev zdravljenja. V primeru klinične koristi (opredeljene kot zmanjšanje transfuzije za ≥ 2 enoti pRBC/8 tednov v primerjavi z izhodiščem) in odsotnosti napredovanja bolezni se je zdravljenje nadaljevalo po 24. tednu. Na podlagi rezultatov teh ocen so bolniki bodisi prenehali z zdravljenjem in vstopili v obdobje spremljanja po
zdravljenju ali pa so nadaljevali z odprtim zdravljenjem (z luspaterceptom ali epoetinom alfo) tako dolgo, dokler so bila izpolnjena zgoraj navedena merila ali dokler se pri bolniku niso pojavile nesprejemljive toksičnosti ali je preklical privolitev ali pa je izpolnil katera koli druga merila za
ukinitev zdravljenja.
Skupno je bilo 363 bolnikov randomiziranih za prejemanje luspatercepta subkutano (N = 182) v odmerku 1,0 mg/kg vsake 3 tedne ali epoetina alfa (N = 181) v odmerku 450 e./kg vsak teden. Randomizacija je bila stratificirana glede na obremenitev, povezano s transfuzijo eritrocitov, status RS
in izhodiščno raven endogenega serumskega eritropoetina (sEPO). Dovoljeni sta bili dve ravni zvečanja odmerka luspatercepta (na 1,33 mg/kg in na 1,75 mg/kg). V primeru neželenih učinkov so dajanje odmerkov preložili in nato zmanjšali odmerke. Če se je koncentracija hemoglobina zvečala za ≥ 2 g/dl glede na prejšnji cikel, so odmerke zmanjšali. Dajanje odmerkov so preložili, če je bila koncentracija hemoglobina pred odmerkom ≥ 12 g/dl. Vsi bolniki so dobili najboljšo podporno nego, ki je po potrebi vključevala transfuzije eritrocitov, uporabo antibiotikov in protivirusno in antimikotično zdravljenje ter prehransko podporo. BSC za to študijo je izključevala uporabo ESA zunaj zdravljenja v študiji. Ključne osnovne značilnosti bolezni pri bolnikih z MDS v študiji ACE- 536-MDS-002 so prikazane v preglednici 8.
Preglednica 8: Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni pri bolnikih z MDS v študiji ACE-536-MDS-002
| luspatercept (N = 182) |
epoetin alfa (N = 181) |
|
| Demografski podatki | ||
| Starosta (leta) mediana (najmanj, največ) |
74 (46; 93) | 74 (31; 91) |
|
Starostne kategorije, n (%) ≤ 64 let ≥75 |
27 (14,8) |
25 (13,8) |
| Spol, n (%) moški ženski |
109 (59,9) |
92 (50,8) |
|
Rasa, n (%) Azijci |
19 (10,4) |
25 (13,8) |
| Značilnosti bolezni | ||
| Hb (g/dl), n (%)b mediana (najmanj, največ) |
7,80 (4,7; 9,2) | 7,80 (4,5; 10,2) |
| Čas od prvotne diagnoze MDS (meseci)c mediana |
7,97 | 5,13 |
|
Kategorije vrednosti EPO v serumu (e/l) b, n (%) ≤ 200 |
145 (79,7) |
144 (79,6) 37 (20,4) 85,370 |
| Serumski feritin (μg/l) mediana (najmanj, največ) |
623,00 |
650,00 |
| Transfuzijsko breme v izhodišču/8 tednov)e (enote pRBC), n (%) < 4 enote ≥ 4 enote |
118 (64,8) 64 (35,2) |
111 (61,3) 70 (38,7) |
| Klasifikacija MDS SZO 2016 v izhodišču, n (%) MDS-SLD MDS-MLD MDS-RS-SLD MDS-RS-MLD |
1 (0,5) |
4 (2,2) 47 (26,0) 6 (3,3) 118 (65,2) 5 (2,8) |
| MDS/MPN-RS-T manjka |
0 | 1 (0,6) |
| Kategorija stopnje tveganja po IPSS-R, n (%) zelo nizka nizka vmesna drugo/manjka |
16 (8,8) 130 (71,4) 34 (18,7) 2 (1,1) |
17 (9,4) 133 (73,5) 29 (16,0) 2 (1,1) |
| Status prstanastih sideroblastov (po merilih SZO), n (%) RS+ RS- manjka |
133 (73,1) 49 (26,9) 0 |
130 (71,8) 50 (27,6) 1 (0,6) |
| Status mutacije SF3B1, n (%) mutirani nemutirani manjka |
114 (62,6) 65 (35,7) 3 (1,6) |
101 (55,8) 72 (39,8) 8 (4,4) |
Hb = hemoglobin; IPSSR = revidirani Mednarodni točkovni sistem za napoved poteka bolezni (International Prognostic Scoring System-Revised); MDS-SLD = MDS z displazijo ene linije; MDS-MLD = MDS z displazijo več linij; MDS-RS-SLD = MDS s prstanastimi sideroblasti z displazijo ene linije; MDS-RS-MLD = MDS s prstanastimi sideroblasti z displazijo več linij; MDS/MPN-RS-T = mielodisplastične/mieloproliferativne neoplazme s prstanastimi sideroblasti in trombocitozo; RS+ = s prstanastimi sideroblasti; RS- = brez prstanastih sideroblastov; SF3B1 = mutacija MDS v podenoti 1A faktorja za spajanje 3B
a Starost je bila izračunana na podlagi datuma podpisa privolitve po poučitvi.
b Po uporabi zgoraj navedenega pravila 14/3 dni (uporabijo se lahko le vrednosti Hb, izmerjene vsaj 14 dni po transfuziji, razen v primeru dodatne transfuzije v obdobju 3 dni po oceni Hb; če se izvede dodatna transfuzija v obdobju 3 dni po oceni Hb, se uporabi ta ocena vrednosti Hb, četudi je pridobljena < 14 dni po prejšnji transfuziji), je izhodiščna vrednost Hb (učinkovitost) opredeljena kot najmanjša vrednost Hb iz evidenc centralnega laboratorija ali lokalnega laboratorija ali vrednost Hb pred transfuzijo iz evidenc o transfuziji, ki je bila ocenjena v obdobju 35 dni pred prvim odmerkom študijskega zdravila, če je ta vrednost na voljo.
c Število mesecev od datuma prvotne diagnoze do datuma privolitve po poučitvi.
d Vrednost EPO v izhodišču je bila opredeljena kot največja vrednost EPO v obdobju 35 dni pred prvim odmerkom študijskega zdravila.
e Zbrano v obdobju 8 tednov pred randomizacijo.
Rezultati učinkovitosti so povzeti spodaj
Preglednica 9: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z MDS v študiji ACE-536-MDS-002
| Opazovani dogodek | luspatercept (N = 182) |
epoetin alfa (N = 181)) |
| Primarni opazovani dogodek | ||
| • Neodvisnost od transfuzije eritrocitov 12 tednov s povezanim sočasnim povprečnim zvečanjem Hb ≥ 1,5 g/dl (1. −24. teden) |
110 (60,4) (52,9; 67,6) |
63 (34,8) (27,9; 42,2) |
| število odzivnih bolnikov (stopnja odziva %) (95-% IZ) |
25,4 (15,8; 35,0) | |
|
p-vrednost |
< 0,0001 | |
|
razmerje obetov (95-% IZ)a |
3,1 (2,0; 4,8) | |
| Sekundarni opazovani dogodki | ||
| • HI-E po IWG ≥ 8 tednov (1. −24. teden)b | ||
| število odzivnih bolnikov (stopnja odziva %) (95-% IZ) |
135 (74,2) (67,2; 80,4) |
96 (53,0) (45,5; 60,5) |
| skupna razlika tveganja (95-% IZ)a | 21,5 (12,2; 30,7) | |
|
p-vrednost |
< 0,0001 | |
|
razmerje obetov (95-% IZ)a |
2,8 (1,8; 4,5) | |
| • Neodvisnost od transfuzije eritrocitov 24 tednov (1. −24. teden) | ||
| število odzivnih bolnikov (stopnja odziva %) (95-% IZ) |
87 (47,8) (40,4; 55,3) |
56 (30,9) (24,3; 38,2) |
| skupna razlika tveganja (95-% IZ)a | 16,3 (7,1; 25,4) | |
|
p-vrednost |
0,0003 | |
|
razmerje obetov (95-% IZ)a |
2,3 (1,4; 3,7 | |
| • Neodvisnost od transfuzije eritrocitov ≥ 24 tednov (1. −48. teden) |
163 | 167 |
|
število odzivnih bolnikov (stopnja odziva %) |
99 (60,7) (52,8; 68,3) |
66 (39,5) (32,1; 47,4) |
| skupna razlika tveganja (95-% IZ)a | 6,27 (5,47; 7,19) | 8,72 (7,40; 10,28) |
| p-vrednost | p < 0,0001c | |
| razmerje obetov (95-% IZ)a | 2,6 (1,6; 4,3) |
EOT = zaključek zdravljenja (End of treatment) Hb=hemoglobin; NE = ni mogoče oceniti; RBC = transfuzija eritrocitov (red blood transfusion)
a Na podlagi testa CMH, stratificiranega glede na izhodiščno obremenitvijo, povezano s transfuzijo eritrocitov (< 4, ≥ 4 enote pRBC), status RS (RS+, RS-) in raven sEPO (≤ 200, > 200 e./l). Predstavljena je 1-stranska p-vrednost.
b HI-E = hematološko izboljšanje – eritroid. Delež bolnikov, ki ustrezajo merilom HI-E in merilom mednarodne delovne skupine (IWG) iz leta 2006, se je v obdobju zaporednega 56-dnevnega obdobja navedenega zdravljenja ohranil. Pri bolnikih z izhodiščno, s transfuzijo eritrocitov povezano obremenitvijo ≥ 4 enote/8 tednov je bilo HI-E opredeljeno kot zmanjšanje transfuzije eritrocitov za najmanj 4 enote/8 tednov. Pri bolnikih z izhodiščno, s transfuzijo eritrocitov povezano obremenitvijo < 4 enote/8 tednov, je bilo HI-E opredeljeno kot povprečno zvečanje hemoglobina za ≥ 1,5 g/dl za 8 tednov v odsotnosti transfuzij eritrocitov.
c Nominalna p-vrednost
Učinek zdravljenja z luspaterceptom na neodvisnost od transfuzije eritrocitov ≥ 12 tednov in zvečanje Hb ≥ 1,5 g/dl je bil večji kot pri epoetinu alfa v vseh klinično relevantnih podskupinah glede na izhodiščne demografske značilnosti in večini podskupin glede na značilnosti bolezni, razen pri bolnikih brez prstanastih sideroblastov, kjer je bil učinek zdravljenja z luspaterceptom primerljiv z epoetinom alfa.
Mielodisplastični sindromi pri bolnikih z refraktarnostjo pri ESA ali neprenašanjem ESA
V multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji faze III MEDALIST (ACE-536-MDS-001) pri odraslih bolnikih z MDS zelo majhnega, majhnega ali zmernega tveganja in anemijo s prstanastimi sideroblasti (≥ 15 %), zaradi katere je potrebna transfuzija eritrocitov (≥ 2 enoti/8 tednov), sta bila ocenjeni učinkovitost in varnost luspatercepta na podlagi IPSS-R. Bolniki z MDS z del5q ali brez prstanastih sideroblastov (RS-) niso bili vključeni v študijo. Bolniki so se morali predhodno zdraviti z ESA, na katerega so morali imeti nezadostni odziv, morali so biti neprimerni za ESA (ugotovljeno je bilo, da se na zdravljenje z ESA s serumskim eritropoetinom (EPO) > 200 e./l verjetno ne bodo odzvali) ali pa zdravljenja z ESA niso prenašali.
Bolnike v obeh skupinah so zdravili 24 tednov, nato pa so zdravljenje nadaljevali, če so imeli bolniki klinično korist in odsotnost napredovanja bolezni. Študija je bila za analize razkrita, ko so vsi bolniki prejeli vsaj 48 tednov zdravljenja ali so zdravljenje prekinili.
Vseh 229 bolnikov je bilo randomiziranih v skupine za prejemanje luspatercepta 1,0 mg/kg (N = 153) ali placeba (N = 76) subkutano vsake 3 tedne. Zdravljenje v trajanju 24 tednov je skupaj zaključilo 128 (83,7 %) bolnikov, ki so prejemali luspatercept, in 68 (89,5 %) bolnikov, ki so prejemali placebo.
Zdravljenje v trajanju 48 tednov je skupaj zaključilo 78 (51 %) bolnikov, ki so prejemali luspatercept, in 12 (15,8 %) bolnikov, ki so prejemali placebo. Dovoljena je bila titracija odmerka do 1,75 mg/kg.
Glede na raven hemoglobina je bilo mogoče odmerek preložiti ali zmanjšati. Vsi bolniki so bili primerni za prejemanje najboljše podporne oskrbe (BSC – Best Supportive Care), ki je po potrebi vključevala transfuzijo eritrocitov, uporabo pripravkov za keliranje železa, uporabo antibiotikov in protivirusno in antimikotično zdravljenje ter prehransko podporo. Ključne izhodiščne značilnosti randomiziranih bolnikov z MDS v študiji ACE-536-MDS-001 so prikazane v preglednici 10
Preglednica 10: Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni pri bolnikih z MDS z < 5 % blastnih celic v kostnem mozgu v študiji ACE-536-MDS-001
| luspatercept (N = 153) | placebo (N = 76) | |
| Demografski podatki | ||
| Starosta (leta) mediana (najmanj, največ) |
71 (40; 95) | 72 (26; 91) |
| Starostne kategorije, n (%) < 64 let 65–74 let ≥75 |
29 (19,0) 72 (47,1) 52 (34,0) |
16 (21,1) 29 (38,2) 31 (40,8) |
| Spol, n (%) moški ženski |
94 (61,4) 59 (38,6) |
50 (65,8) 26 (34,2) |
| Rasa, n (%) temnopolti belopolti ni zbrano ali poročano drugo |
1 (0,7) 107 (69,9) 44 (28,8) 1 (0,7) |
0 (0,0) 51 (67,1) 24 (31,6) 1 (1,3) |
| Značilnosti bolezni | ||
| Kategorije vrednosti EPO v serumu (e./l)b, n (%) < 200 200 do 500 > 500 manjka |
88 (57,5) 43 (28,1) 21 (13,7) 1 (0,7) |
50 (65,8) 15 (19,7) 11 (14,5) 0 |
| Vrednost feritina v serumu (μg/l) mediana (najmanj, največ) |
1089,2 (64; 5968) |
1122,1 (165; 5849) |
| Po IPSS-R, stopnja tveganja, n (%) zelo nizka nizka vmesna drugo |
18 (11,8) 109 (71,2) 25 (16,3) 1 (0,7) |
6 (7,9) 57 (75,0) 13 (17,1) 0 |
| S transfuzijo eritrocitov povezane obremenitve/8 tednov, n (%) ≥ 6 enot ≥ 6 in < 8 enot ≥ 8 in < 12 enot ≥ 12 enot < 6 enot ≥ 4 in <6 enot < 4 enote |
66 (43,1) 35 (22,9) 24 (15,7) 7 (4,6) 87 (56,9) 41 (26,8) 46 (30,1) |
33 (43,4) 15 (20,2) 17 (22,4) 1 (1,3) 43 (56,6) 23 (30,3) 20 (26,3) |
| Hbd (g/dl) mediana (najmanj, največ) |
7,6 (6; 10) | 7,6 (5; 9) |
| SF3B1, n (%) mutirani nemutirani manjka |
149 (92,2) 12 (7,8) 0 |
65 (85,5) 10 (13,2) 1 (1,3) |
EPO = eritropoetin; Hb = hemoglobin; IPSS-R = revidirani Mednarodni točkovni sistem za napoved poteka bolezni
(International Prognostic Scoring System-Revised)
a Starost je bila izračunana na podlagi datuma podpisa prostovoljnega pristanka.
b Izhodiščna EPO je bila opredeljena kot najvišja vrednost EPO v 35 dneh od prvega odmerka zdravila v preskušanju.
c Zbrano v 16 tednih pred randomizacijo.
d Izhodiščna vrednost Hb je bila opredeljena kot zadnja izmerjena vrednost na datum prvega odmerka raziskovanega zdravila (IP) ali pred njim. Po uporabi pravila 14/3 dni je bila izhodišča vrednost hemoglobina opredeljena kot najnižja vrednost hemoglobina znotraj 35 dni na datum prvega odmerka raziskovanega zdravila ali pred njim.
Rezultati učinkovitosti so povzeti spodaj.
Preglednica 11: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z MDS v študiji ACE-536-MDS-002
| Opazovani dogodek | luspatercept (N = 153) | placebo (N = 76) |
| Primarni opazovani dogodek | ||
|
58 (37,9) | 10 (13,2) |
|
24,56 (14,48; 34,64) | |
|
Razmerje obetov (95-% IZ)a |
5,065 (2,278; 11,259) | |
|
p-vrednosta |
< 0,0001 | |
| Sekundarni opazovalni dogodki | ||
|
43 (28,1) | 6 (7,9) |
|
20,00 (10,92; 29,08) | |
|
Razmerje obetov (95-% IZ)a |
5,071 (2,002; 12,844) | |
|
p-vrednosta |
0,0002 | |
|
51 (33,3) | 9 (11,8) |
|
21,37 (11,23; 31,51) | |
|
Razmerje obetov (95-% IZ)a |
4,045 (1,827; 8,956) | |
|
p-vrednosta |
0,0003 | |
|
Pogostnost transfuzijskih dogodkovc
|
6,26 (5,56; 7,05) | 9,20 (7,98; 10,60) |
|
Relativno tveganje v primerjavi s placebom |
0,68 (0,58; 0,80) | |
|
6,27 (5,47; 7,19) | 8,72 (7,40; 10,28) |
| Relativno tveganje v primerjavi s placebom | 0,72 (0,60; 0,86) | |
|
Transfuzijske enote eritrocitovc
|
7,2 (0,58) |
12,8 (0,82) |
| Povprečna razlika najmanjših kvadratov (luspatercept v primerjavi s placebom) 95-% IZ za povprečje najmanjših kvadratov |
-5,6 (1,01) -7,6; -3,6 |
|
| Izhodiščna transfuzijska obremenitev ≥ 6 enot/8 tednov Povprečje najmanjših kvadratov 95-% IZ za povprečje najmanjših kvadratov |
18,9 (0,93) 17,1; 20,8 |
23,7 (1,32) 21,1; 26,4 |
|
Povprečna razlika najmanjših kvadratov (luspatercept v primerjavi s placebom) 95-% IZ za povprečje najmanjših kvadratov |
-4,8 (1,62) -8,0; -1,6 |
|
|
Povprečje najmanjših kvadratov |
7,5 (0,57) |
11,8 (0,82) |
| Povprečna razlika najmanjših kvadratov (luspatercept v primerjavi s placebom) 95-% IZ za povprečje najmanjših kvadratov |
-4,3 (1,00) -6,3; -2,3 |
|
| Izhodiščna transfuzijska obremenitev ≥ 6 enot/8 tednov Povprečje najmanjših kvadratov 95-% IZ za povprečje najmanjših kvadratov |
19,6 (1,13) 17,4; 21,9 |
22,9 (1,60) 19,7; 26,0 |
| Povprečna razlika najmanjših kvadratov (luspatercept v primerjavi s placebom) 95-% IZ za povprečje najmanjših kvadratov |
-3,3 (1,96) -7,1; 0,6 |
RBC-TI: neodvisnost od transfuzije eritrocitov; IZ: interval zaupanja; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel.
a CMH test, stratificiran za povprečno izhodiščno transfuzijsko breme (≥ 6 enot v primerjavi z < 6 enot na 8 tednov) in izhodiščno vrednost IPSS-R (zelo nizka ali nizka v primerjavi z vmesnimi).
b Ob načrtovanem obisku za oceno v 25. tednu so bolniki, ki po oceni od zdravljenja niso imeli več koristi, zdravljenje prekinili; le nekaj bolnikov, ki so prejemali placebo, je kasneje prispevalo podatke za oceno in primerjavo z luspaterceptom (N = 12 v primerjavi z N = 78).
c Analiza post-hoc glede na izhodiščno potrebo po transfuziji.
Pri vseh analiziranih podskupinah, ki so uporabljale čas neodvisnosti od transfuzije ≥ 12 tednov (od 1. do 24. tedna), so opazili učinek zdravljenja v korist luspatercepta, tudi pri bolnikih z visoko izhodiščno endogeno ravnjo EPO (200–500 e/l) (23,3 % v primerjavi z 0 %, raziskovalna analiza).
Za skupino s transfuzijsko obremenitvijo ≥ 8 enot/8 tednov so na voljo le omejeni podatki. Varnost in učinkovitost nista bili ugotovljeni pri bolnikih s transfuzijskim bremenom > 12 enot/8 tednov.
Ugotovitve raziskovalne analize
Preglednica 12: Rezultati raziskovalne analize učinkovitosti pri bolnikih z MDS v študiji ACE-536-MDS-001
| Opazovani dogodek | luspatercept (N = 153) | placebo (N = 76) |
| mHI-Ea • 1.–24. teden Število odzivnih bolnikov (stopnja odziva v %) |
81 (52,9) |
9 (11,8) |
| (95-% IZ) | (44,72; 61,05) | (5,56; 21,29) |
| Zmanjšanje transfuzije eritrocitov za 4 enote/8 tednov, n (%) | 52/107 (48,6) | 8/56 (14,3) |
| Povprečno zvišanje ravni Hb ≥ 1,5 g/dl v 8 tednih, n (%) | 29/46 (63,0) | 1/20 (5,0) |
| • 1.–48. teden Število odzivnih bolnikov (stopnja odziva v %) |
90 (58,8) | 13 (17,1) |
| (95-% IZ) | (50,59; 66,71) | (9,43; 27,47) |
| Zmanjšanje transfuzije eritrocitov za 4 enote/8 tednov, n (%) | 58/107 (54,2) | 12/56 (21,4) |
| Povprečno zvišanje ravni Hb ≥ 1,5 g/dl v 8 tednih, n (%) | 32/46 (69,6) | 1/20 (5,0) |
| Povprečna sprememba od povprečne izhodiščne vrednosti feritina v serumu s pripisom glede na izhodiščno vrednost (populacija ITT) | ||
| Povprečna sprememba od povprečne izhodiščne vrednosti feritina v serumu v tednih od 9 do 24 (µg/l)b Povprečje najmanjših kvadratov |
9,9 (47,09) | 190,0 (60,30) |
| 95 % IZ za povprečje najmanjših kvadratov | -82,9; 102,7 | 71,2; 308,8 |
| Primerjava zdravljenja (luspatercept v primerjavi s placebom)c | ||
| Povprečna razlika najmanjših kvadratov (SE) | -180,1 (65,81) | |
| 95-% IZ za povprečno razliko najmanjših kvadratov | -309,8; -50,4 |
Hb = hemoglobin
a mHI-E = modificirano hematološko izboljšanje – eritroid. Delež bolnikov, ki ustrezajo merilom HI-E in merilom mednarodne delovne skupine (IWG) iz leta 2006, se je v obdobju zaporednega 56-dnevnega obdobja navedenega zdravljenja ohranil. Pri bolnikih z izhodiščno, s transfuzijo eritrocitov povezano obremenitvijo ≥ 4 enote/8 tednov je bil mHI-E opredeljen kot zmanjšanje transfuzije eritrocitov za najmanj 4 enote/8 tednov. Pri bolnikih z izhodiščno, s transfuzijo eritrocitov povezano obremenitvijo < 4 enote/8 tednov je bil mHI-E opredeljen kot povprečno povečanje hemoglobina za ≥ 1,5 g/dl za 8 tednov v odsotnosti transfuzij eritrocitov.
b Če bolnik ni imel vrednosti feritina v serumu v določenem intervalu po izhodiščni vrednosti, je bila vrednost feritina v serumu pripisana iz izhodiščne vrednosti.
c Analiza kovariance je bila uporabljena za primerjavo razlike pri zdravljenju med skupinami (vključno z nazivno p- vrednostjo) s spremembo serumskega feritina kot odvisno spremenljivko, skupino zdravljenja (2 ravni) kot faktorjem in izhodiščno vrednostjo serumskega feritina kot sospremenljivkami, stratificiranimi s povprečno izhodiščno potrebo po transfuziji eritrocitov (≥ 6 enot v primerjavi z < 6 enotami eritrocitov na 8 tednov) in izhodiščno vrednostjo IPSS-R (zelo nizka ali nizka v primerjavi z vmesnimi).
Med bolniki, ki so se odzvali na zdravljenje z luspaterceptom, je bila mediana trajanja najdaljšega obdobja neodvisnosti od transfuzije eritrocitov 30,6 tedna.
Skupno 62,1 % (36/58) bolnikov, odzivnih na luspatercept, ki so dosegli neodvisnost od transfuzije eritrocitov ≥ 8 tednov od 1.–24. tedna, je bilo v času analize opaziti 2 ali več epizod neodvisnosti od transfuzije eritrocitov.
β-talasemija, odvisna od transfuzije
Učinkovitost in varnost luspatercepta sta bili ocenjeni v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji faze III BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001) pri odraslih bolnikih z anemijo, povezano z β-talasemijo, odvisno od transfuzije, pri katerih je bila potrebna transfuzija eritrocitov (6–20 enot eritrocitov/24 tednov), in v času, daljšem od 35 dni, ni bilo obdobja brez transfuzije.
Tako bolniki v skupini, zdravljeni z luspaterceptom kot v skupini s placebom so bili zdravljeni najmanj 48 in do 96 tednov. Po razkritju so bolniki, ki so prejemali placebo, lahko prešli na luspatercept.
Vseh 336 odraslih bolnikov je bilo randomiziranih v skupine za prejemanje luspatercepta 1,0 mg/kg (N = 224) oziroma placeba (N = 112) subkutano vsake 3 tedne. Dovoljena je bila titracija odmerka do 1,25 mg/kg. Glede na raven hemoglobina je bilo mogoče odmerek preložiti ali zmanjšati. Vsi bolniki so bili primerni za prejemanje najboljše podporne oskrbe, ki je po potrebi vključevala transfuzijo eritrocitov, pripravke za keliranje železa, uporabo antibiotikov, protivirusno in antimikotično zdravljenje ter prehransko podporo. Iz študije so bili izključeni bolniki s Hb S/β-talasemijo ali alfa (α)-talasemijo ali bolniki z večjimi okvarami organov (jetrne bolezni, bolezni srca, pljučne bolezni, ledvična insuficienca). Bolniki z nedavno GVT ali možgansko kapjo ali nedavno uporabo ESA, imunosupresivov ali hidroksisečnine so bili tudi izključeni. Ključne izhodiščne značilnosti bolnikov z β-talasemijo v študiji ACE-536-B-THAL-001 so prikazane v preglednici 13.
Preglednica 13: Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni pri bolnikih z β-talasemijo, odvisno od transfuzije, v študiji ACE-536-B-THAL-001
| luspatercept (N = 224) | placebo (N = 112) | |
| Demografski podatki | ||
| Starost (leta) mediana (najmanj, največ) |
30,0 (18; 66) | 30,0 (18; 59) |
|
Starostne skupine, n (%) ≤ 32 |
129 (57,6) |
63 (56,3) |
|
Spol, n (%) moški |
92 (41,1) |
49 (43,8) |
|
Rasa, n (%) Azijci |
81 (36,2) |
36 (32,1) |
| Značilnosti bolezni | ||
| Prag hemoglobina pred transfuzijoa, 12-tedensko obdobje uvajanja (g/dl) mediana (najmanj, največ) |
9,30 (4,6; 11,4) |
9,14 (6,2; 11,5) |
| Izhodiščna, s transfuzijo povezana obremenitev 12 tednov mediana (najmanj, največ) (enote/12 tednov) (12. teden do 1. dneva) |
6,12 (3,0; 14,0) |
6,27 (3,0; 12,0) |
|
Skupine genske mutacije pri β-talasemiji, n (%) β0/β0 |
68 (30,4) |
35 (31,3) |
a12-tedenski prag pred transfuzijo je bil opredeljen kot povprečje vseh dokumentiranih vrednosti Hb pred transfuzijo za bolnike v 12 tednih pred 1. dnem 1. cikla.
b Kategorija "manjka" vključuje bolnike v populaciji, ki za navedeni parameter niso imeli rezultata.
Rezultati za analizo slepe študije so bili razkriti, ko so vsi bolniki zdravilo prejemali najmanj 48 tednov ali so zdravljenje prekinili.
Rezultati učinkovitosti so povzeti spodaj.
Preglednica 14: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z β-talasemijo, odvisno od transfuzije, v študiji ACE-536-B-THAL-001
| Opazovani dogodek | luspatercept (N = 224) | placebo (N = 112) |
| Primarni opazovani dogodek | ||
| ≥ 33-% zmanjšanje potrebe po transfuziji eritrocitov od izhodiščne, z zmanjšanjem za najmanj 2 enoti za 12 zaporednih tednov v primerjavi z 12-tedenskim intervalom pred zdravljenjem | ||
| 13.–24. teden | 47 (21,0) | 5 (4,5) |
|
Razlika v deležih (95-% IZ)a |
16,5 (10,0; 23,1) | |
|
p-vrednostb |
< 0,0001 | |
| Sekundarni opazovalni dogodki | ||
| 37.–48. teden | 44 (19,6) | 4 (3,6) |
|
Razlika v deležih (95-% IZ)a |
16,1 (9,8; 22,3) | |
|
p-vrednostb |
< 0,0001 | |
| ≥ 50-% zmanjšanje potrebe po transfuziji eritrocitov od izhodiščne, z zmanjšanjem za najmanj 2 enoti za 12 zaporednih tednov v primerjavi z 12-tedenskim intervalom pred zdravljenjem | ||
| 13.–24. teden | 16 (7,1) | 2 (1,8) |
|
Razlika v deležih (95-% IZ)a |
5,4 (1,2; 9,5) | |
|
p-vrednostb |
0,0402 | |
| 37.–48. teden | 23 (10,3) | 1 (0,9) |
|
Razlika v deležih (95-% IZ)a |
9,4 (5,0; 13,7) | |
|
p-vrednostb |
0,0017 |
IZ: interval zaupanja.
a Razlika v deležih (luspatercept + najboljša podporna oskrba – placebo + najboljša podporna oskrba) in 95-% IZ, ocenjeni na podlagi brezpogojnega natančnega testa.
b p-vrednost iz Cochran-Mantel-Haenszlovega testa, stratificirana po geografski regiji.
Ugotovitve raziskovalne analize
Preglednica 15: Rezultati raziskovalne analize učinkovitosti pri bolnikih z β-talasemijo, odvisno od transfuzije, v študiji ACE-536-B-THAL-001
| Opazovani dogodek | luspatercept (N = 224) | placebo (N = 112) |
| ≥ 33-% zmanjšanje potrebe po transfuziji eritrocitov od izhodiščne, z zmanjšanjem za najmanj 2 enoti za 12 zaporednih tednov v primerjavi z 12-tedenskim intervalom pred zdravljenjem | ||
| Poljubnih zaporednih 12 tednov* | 173 (77,2) | 39 (34,8) |
|
Razlika v deležih (95-% IZ)a |
42,4 (31,5; 52,5) | |
| Poljubnih zaporednih 24 tednov* | 116 (51,8) | 3 (2,7) |
|
Razlika v deležih (95-% IZ)a |
49,1 (41,3; 56,2) | |
| ≥ 50-% zmanjšanje od izhodiščne vrednosti za breme transfuzije eritrocitov z zmanjšanjem vsaj 2 enot v 12 zaporednih tednih v primerjavi z 12-tedenskim intervalom predzdravljenjem | ||
| Poljubnih zaporednih 12 tednov* | 112 (50,0) | 9 (8,0) |
|
Razlika v deležih (95-% IZ)a |
42,0 (32,7; 49,9) | |
| Poljubnih zaporednih 24 tednov* | 53 (23,7) | 1 (0,9) |
|
Razlika v deležih (95-% IZ)a |
22,8 (16,5; 29,1) | |
| Povprečna sprememba najmanjših kvadratov od izhodišča pri potrebi po transfuziji (enot eritrocitov/48 tednov) | ||
| 1.–48. teden Povprečje najmanjših kvadratov |
-4,69 | +1,17 |
|
Povprečna razlika najmanjših kvadratov (luspatercept-placebo) |
-5,86 (-7,04; -4,68) |
|
| 49.–96. teden Povprečje najmanjših kvadratov |
-5,43 | +1,80 |
|
Povprečna razlika najmanjših kvadratov (luspatercept-placebo) |
-7,23 (-13,84; -0,62) |
ANCOVA = analiza kovariance; IZ: interval zaupanja.
a Razlika v deležih (luspatercept + najboljša podporna oskrba – placebo + najboljša podporna oskrba) in 95-% IZ, ocenjeni na podlagi brezpogojnega natančnega testa.
b Ocene temeljijo na modelu ANCOVA z geografskimi regijami in izhodiščnimi potrebami po transfuziji kot sospremenljivkami.
*Bolniki, ki so prejemali placebo, so ocenjeni do obdobja pred prehodom na zdravljenje z luspaterceptom. Pri analizah v teku v katerem koli zaporednem 12./24. tednu skupina, ki je prejemala luspatercept, ni vključevala bolnikov s placebom, ki so prešli na zdravljenje z luspaterceptom.
V skupini, zdravljeni z luspaterceptom, so v 48. tednu opazili znižanje povprečne ravni feritina v serumu glede na izhodiščno vrednost, v skupini, ki je prejemala placebo, pa so se vrednosti feritina povečale (-235,56 µg/l v primerjavi s +107,03 µg/l, kar je povzročilo povprečno razliko najmanjših kvadratov za zdravljenje -342,59 µg/l) (95-% IZ: -498,30, -186,87).
Skupno 85 % (147/173) bolnikov, ki so se odzvali na luspatercept in so dosegli najmanj 33-% zmanjšanje potrebe po transfuzijah v poljubnem zaporednem 12-tedenskem intervalu, je v času analize doseglo 2 ali več epizodi odziva.
β-talasemija, neodvisna od transfuzije
Učinkovitost in varnost luspatercepta sta bili ocenjeni v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji faze 2 BEYOND (ACE-536-B-THAL-002) pri odraslih bolnikih z anemijo, povezano z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije (koncentracija Hb ≤ 10 g/dl).
Skupno 145 odraslih bolnikov, ki so dobivali transfuzije eritrocitov (0−5 enot eritrocitov v obdobju 24 tednov pred randomizacijo), s koncentracijo Hb v izhodišču ≤ 10,0 g/dl (opredeljeno kot povprečje vsaj 2 meritev Hb v presledku ≥ 1 teden v 4 tednih pred randomizacijo) je bilo randomiziranih v skupino za prejemanje luspatercepta (N = 96) ali placeba (N = 49) subkutano vsake 3 tedne. Ob randomizaciji so bili bolniki stratificirani glede na koncentracijo Hb v izhodišču in njihov tedenski rezultat domene utrujenost/oslabelost (T/W – Tiredness/Weakness) pri merilu izida po poročanju bolnika z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije (NTDT-PRO – Non-Transfusion-Dependent β-Thalassaemia – Patient-Reported Outcome). Dovoljena je bila titracija odmerka do 1,25 mg/kg. Glede na raven Hb je bilo mogoče odmerek preložiti ali zmanjšati. V 48 tednih zdravljenja so pri skupno 53 % bolnikov, zdravljenih z luspaterceptom (N = 51), in 92 % bolnikov, zdravljenih s placebom (N = 45), povečali odmerek na 1,25 mg/kg. Od bolnikov, ki so prejemali luspatercept, je bilo 96 % bolnikov izpostavljenih 6 mesecev ali dlje, 86 % jih je bilo izpostavljenih 12 mesecev ali več.
Skupno 89 (92,7 %) bolnikov, ki so prejemali luspatercept, in 35 (71,4 %) bolnikov, ki so prejemali placebo, je zaključilo 48 tednov zdravljenja.
Vsi bolniki so bili primerni za prejemanje najboljše podporne oskrbe, ki je po potrebi vključevala transfuzije eritrocitov, pripravke za keliranje železa, uporabo antibiotikov in protivirusno in antimikotično zdravljenje ter prehransko podporo. Dovoljeno je bilo sočasno zdravljenje anemije s transfuzijami krvi po presoji zdravnika, in sicer pri nizkih ravneh hemoglobina, simptomih, povezanih z anemijo (npr. hemodinamična ali pljučna prizadetost, ki zahteva zdravljenje), ali komorbidnostih. Iz študije so bili izključeni bolniki s Hb S/β-talasemijo ali alfa (α)-talasemijo ali bolniki z večjimi okvarami organov (jetrne bolezni, bolezni srca, pljučne bolezni, ledvična insuficienca), aktivnim hepatitisom C ali B ali virusom HIV. Bolniki z nedavno GVT ali možgansko kapjo ali nedavno uporabo ESA, imunosupresivov ali hidroksisečnine, s kroničnim zdravljenjem z antikoagulansi ali nekontrolirano hipertenzijo so bili tudi izključeni. Le omejeno število bolnikov s komorbidnostmi, povezanimi z osnovno anemijo, kot so pljučna hipertenzija, bolezni jeter in ledvic ter sladkorna bolezen, je bilo vključeno v študijo.
Ključne izhodiščne značilnosti bolezni pri populaciji, namenjeni za zdravljenje (ITT – Intention-To-Treat), z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije, v študiji ACE-536-B-THAL-002 so prikazane v preglednici 16.
Preglednica 16: Izhodiščne demografske značilnosti in značilnosti bolezni pri bolnikih z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije, v študiji ACE-536-B-THAL-002
| Populacija ITT | ||
| luspatercept (N = 96) | placebo (N = 49) | |
| Demografski podatki | ||
| Starost (leta) mediana (najmanj, največ) |
39,5 (18; 71) |
41 (19; 66) |
|
Spol, n (%) moški |
40 (41,7) |
23 (46,9) |
|
Rasa, n (%) azijska |
31 (32,3) |
13 (26,5) |
| Značilnosti bolezni | ||
|
Diagnoza β-talasemije, n (%) β-talasemija |
63 (65,6) |
34 (69,4) |
| Raven Hb v izhodiščua (g/dl) mediana (najmanj, največ) |
8,2 (5,3; 10,1) |
8,1 (5,7; 10,1) |
| Bolniki s kategorijo povprečne ravni Hba (g/dl) v izhodišču, n (%) < 8,5 |
55 (57,3) |
29 (59,2) |
| Rezultatb domene NTDT-PRO T/W v izhodišču, n (%) mediana (najmanj, največ) |
4,3 (0; 9,5) |
4,1 (0,4; 9,5) |
| Kategorija rezultatab domene NTDT-PRO T/W v izhodišču, n (%) ≥ 3 |
66 (68,8) | 35 (71,4) |
| Transfuzijsko breme v izhodišču (enot/24 tednov) mediana (najmanj, največ) |
0 (0; 4) | 0 (0; 4) |
| Splenektomija, n (%) da |
34 (35,4) | 26 (53,1) |
| MRI LIC (mg/g suhe mase)c, n mediana (najmanj, največ) |
95 3,9 (0,8; 39,9) |
47 4,1 (0,7; 28,7) |
| Volumen vranice MRI (cm3), n mediana (najmanj, največ) |
60 879,9 (276,1; 2419,0) |
22 1077,0 (276,5; 2243,0) |
| Uporaba ICT v izhodišču, n (%) | 28 (29,2) | 16 (32,7) |
| Serumski feritin v izhodišču (μg/l)d mediana (najmanj, največ) |
456,5 (30,0; 3528,0) | 360,0 (40,0; 2265,0) |
Hb = hemoglobin; HbE = hemoglobin E; ICT = terapija s keliranjem železa (Iron Chelation Therapy); LIC = koncentracija železa v jetrih (liver iron concentration); največ = največja vrednost; najmanj = najmanjša vrednost; MRI = slikanje z magnetno resonanco; NTDT-PRO T/W = rezultat domene utrujenost in oslabelost pri merilu izida po poročanju bolnika z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije;
a Povprečje vsaj 2 vrednosti Hb, ugotovljenih s strani centralnega laboratorija v 28-dnevnem presejalnem obdobju.
b Izhodišče je opredeljeno kot povprečje nemanjkajočih rezultatov domene utrujenost in oslabelost NTDT-PRO v 7 dneh pred 1. odmerkom 1. dan.
c Vrednost LIC je vrednost, pridobljena iz elektronskega obrazca za poročilo o primeru (eCRF – electronic Case Report Form), ali vrednost, izpeljana iz parametra T2*, R2* ali R2, odvisno od tehnik in programske opreme, uporabljene za MRI LIC.
d Povprečni serumski feritin v izhodišču so izračunali v 24 tednih na 1. dan 1. odmerka ali pred 1. dnem 1. odmerka. ICT v izhodišču so izračunali v 24 tednih na 1. dan 1. odmerka ali pred 1. dnem 1 odmerka.
Rezultati učinkovitosti so povzeti spodaj.
Preglednica 17: Rezultati učinkovitosti bolnikov z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije, v študiji ACE-536-B-THAL-002
| Populacija ITT | ||
| Opazovani dogodek | luspatercept (N = 96) | placebo (N = 49) |
| Primarni opazovali dogodek Povečanje povprečnega Hb za ≥ 1 g/dl v primerjavi z izhodiščem v intervalu 12 zaporednih tednov (v odsotnosti transfuzij) |
||
| • 13. −24. teden Stopnja odzivaa, n [(%) (95-% IZ)]b |
74 [(77,1) (67,4; 85,0)] |
0,0 [(0,0) (0,0; 7,3)] |
| p-vrednostc | < 0,0001 |
IZ = interval zaupanja; Hb = hemoglobin
a Opredeljeno kot število bolnikov s povečanjem Hb ≥ 1,0 g/dl v primerjavi z izhodiščem v odsotnosti transfuzij eritrocitov (tj. povprečje ≥ 2 meritev Hb z razmikom ≥ 1 teden v 4 tednih pred 1. odmerkom 1. dan).
b 95-% IZ za stopnjo odziva (%) so ocenili na podlagi Clopper-Pearsonovega eksaktnega testa.
c Razmerje obetov (luspatercept v primerjavi s placebom) s 95-% IZ in p-vrednost so ocenili na podlagi testa CMH, stratificiranega po kategoriji Hb v izhodišču (< 8,5 v primerjavi z ≥ 8,5 g/dl) in kategoriji rezultata domene NTDT-PRO T/W v izhodišču (≥ 3 v primerjavi z < 3), ki sta bili ob randomizaciji opredeljeni kot sospremenljivki.
Opomba: bolniki z manjkajočimi vrednostmi Hb v 13.-24. tednu so bili v analizi opredeljeni kot neodzivni.
Skupno 77,1 % bolnikov, zdravljenih z luspaterceptom, je doseglo povečanje povprečnega Hb za ≥ 1,0 g/dl v primerjavi z izhodiščem v intervalu 12 zaporednih tednov (v odsotnosti transfuzij) (13. do 24. teden). Ta učinek je trajal pri 57,3 % bolnikov, ki so dosegli 144. teden zdravljenja.
Pediatrična populacija
Mielodisplastični sindromi
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Reblozyl za vse podskupine pediatrične populacije pri mielodisplastičnih sindromih (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
β-talasemija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij zdravilom Reblozyl za eno ali več podskupin pediatrične populacije, starejše od 6 let, z β-talasemijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Pri zdravih prostovoljcih in bolnikih se luspatercept pri subkutanem dajanju počasi absorbira; vrednost Cmax v serumu so najpogosteje opazili približno 7 dni po odmerku pri vseh ravneh odmerkov. Analiza populacijske farmakokinetike (FK) kaže, da je absorpcija luspatercepta v obtok linearna v razponu proučenih odmerkov in da mesto subkutane aplikacije (nadlaket, stegno ali trebuh) nima bistvenega vpliva na absorpcijo. Variabilnost površine pod krivuljo (AUC) med posamezniki je bila približno 37 % tako pri bolnikih z β-talasemijo kot tudi MDS.
Porazdelitev
Pri priporočenih odmerkih je bila geometrična sredina navideznega volumna porazdelitve 9,56 l za bolnike z MDS in 7,26 l za bolnike z β-talasemijo. Majhen volumen porazdelitve kaže, da je luspatercept omejen predvsem na zunajcelično tekočino, kar je skladno z njegovo veliko molekulsko maso.
Biotransformacija
Pričakuje se, da se bo luspatercept kataboliziral v aminokisline s splošnim postopkom
razgradnje beljakovin.
Izločanje
Za luspatercept se ne pričakuje izločanje v urin zaradi njegove velike molekulske mase, ki je nad pragom velikosti za očistek z glomerularno filtracijo. Pri priporočenih odmerkih je bila geometrična sredina povprečnega navideznega celotnega očistka 0,47 l/dan za bolnike z MDS in 0,44 l/dan za bolnike z β-talasemijo. Geometrična sredina povprečnega razpolovnega časa v serumu je bila približno 14,1 dneva za bolnike z MDS oziroma 11 dni za bolnike z β-talasemijo.
Linearnost/nelinearnost
Povečanje vrednosti Cmax in AUC v serumu za luspatercept je približno sorazmerno s povečanjem odmerka z 0,125 na 1,75 mg/kg. Očistek luspatercepta ni bil odvisen od odmerka ali časa.
Pri dajanju vsake tri tedne doseže koncentracija luspatercepta v serumu stanje dinamičnega
ravnovesja po 3 odmerkih, z razmerjem kopičenja približno 1,5. Odziv Hb
Pri bolnikih, ki so prejemali < 4 enote transfuzije eritrocitov v 8 tednih pred študijo, se je raven hemoglobina zvišala v 7 dneh od začetka zdravljenja, zvišanje pa je bilo v korelaciji s časom povečanja vrednosti Cmax za luspatercept. Največje povprečno zvišanje vrednosti hemoglobina so opazili po prvem odmerku, dodatna manjša zvišanja pa so opazili po naslednjih odmerkih. Vrednosti hemoglobina so se vrnile na izhodiščno vrednost približno 6 do 8 tednov po zadnjem odmerku (z 0,6 na 1,75 mg/kg). Povečanje izpostavljenosti luspaterceptu v serumu (AUC) je bilo povezano z večjim zvišanjem vrednosti hemoglobina pri bolnikih z MDS z refraktarnostjo pri ESA ali neprenašanjem ESA ali β-talasemijo.
Pri bolnikih z β-talasemijo, neodvisno od transfuzije, ki so imeli izhodiščno transfuzijsko obremenitev od 0 do 5 enot v 24 tednih, je bilo naraščanje serumske izpostavljenosti luspaterceptu (časovno povprečna AUC) povezano z večjo verjetnostjo doseganja zvečanja Hb (≥ 1 g/dl ali ≥ 1,5 g/dl) in daljšim trajanjem takih zvečanj Hb. Ocenili so, da je serumska koncentracija luspatercepta, ki doseže 50 % največjega spodbujevalnega učinka na produkcijo Hb, 7,6 μg/ml.
Posebne populacije
Starejši
Populacijska farmakokinetična analiza za luspatercept je vključevala bolnike z MDS, stare od 27 do 95 let, oz. bolnike z β-talasemijo, stare od 18 do 71 let, pri čemer je bila mediana starost 72,5 leta za bolnike z MDS in 33 let za bolnike z β-talasemijo. Med starostnimi skupinami pri bolnikih z MDS (≤ 64, 65–74 in ≥ 75 let) ali pri bolnikih z β-talasemijo (od 18 do 71 let) ni bilo klinično pomembne razlike med vrednostjo AUC ali očistkom.
Okvara jeter
Populacijska farmakokinetična analiza za luspatercept je vključevala bolnike z normalnim delovanjem jeter (BIL, ALT in AST ≤ ULN; N = 62 pri bolnikih z β-talasemijo oz. N = 311 pri bolnikih z MDS), blago okvaro jeter (BIL > 1–1,5 x ULN in ALT ali AST > ULN; N = 89 pri bolnikih z β-talasemijo oz. N = 126 pri bolnikih z MDS), zmerno okvaro jeter (BIL > 1,5–
3 x ULN, kateri koli ALT ali AST; N = 157 pri bolnikih z β-talasemijo oz. N = 32 pri bolnikih z
MDS) ali hudo okvaro jeter (BIL > 3 x ULN, kateri koli ALT ali AST; N = 73 pri bolnikih z
β-talasemijo oz. N = 1 pri bolnikih z MDS), kot je določeno z merili za okvaro delovanja jeter ameriškega Nacionalnega inštituta za rakava obolenja. Ni bilo opaženo, da bi okvara delovanja jeter katere koli kategorije, povišani jetrni encimi (ALT ali AST, do 3 x ULN) in zvišan skupni BIL (4–246 μmol/l) vplivali na očistek luspatercepta. Med skupinami različnih kategorij okvare delovanja jeter niso ugotovili klinično pomembnih razlik povprečnega stanja dinamičnega ravnovesja za Cmax in AUC. Farmakokinetični podatki za bolnike z jetrnimi encimi (ALT ali AST) ≥ 3 x ULN so nezadostni. Farmakokinetični podatki za bolnike s cirozo jeter (razredi A, B in C po Child-Pugh) niso na voljo, saj namenska študija ni bila izvedena.
Okvara ledvic
Populacijska farmakokinetična analiza za luspatercept je vključevala bolnike z normalnim delovanjem ledvic (individualna eGFR ≥ 90 ml/min; N = 302 pri bolnikih z β-talasemijo oz. N = 169 pri bolnikih z MDS), blago okvaro ledvic (individualna eGFR od 60 do 89 ml/min; N = 74 pri bolnikih z β-talasemijo oz. N = 204 pri bolnikih z MDS) ali zmerno okvaro ledvic (individualna eGFR od 30 do 59 ml/min; N = 4 pri bolnikih z β-talasemijo oz. N = 88 pri bolnikih z MDS) po formuli MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). Izpostavljenost
luspaterceptu v serumu v stanju dinamičnega ravnovesja (AUC) je bila od 24 % do 41 % večja pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Ni dovolj farmakokinetičnih podatkov za bolnike s hudo okvaro ledvic (individualna eGFR < 30 ml/min) ali ledvično boleznijo v zadnjem stadiju.
Drugi intrinzični dejavniki
Naslednje populacijske značilnosti nimajo klinično pomembnega učinka na AUC ali očistek
luspatercepta: spol in rasa (Azijci v primerjavi z belopoltimi).
Naslednje značilnosti bolezni ob izhodišču niso imele klinično pomembnega učinka na očistek luspatercepta: raven eritropoetina v serumu (2,4–1680 e./l pri bolnikih z β-talasemijo oz. 7,80–2920 e./l pri bolnikih z MDS), s transfuzijo eritrocitov povezana obremenitev (0–
43,4 enote/24 tednov), MDS s prstanastimi sideroblasti, β-talasemija genotip (β0/β0 v
primerjavi z ne-β0/β0) in splenektomija.
Volumen porazdelitve in očistek luspatercepta se povečata s povečanjem telesne mase (33–124 kg), kar podpira režim odmerjanja na osnovi telesne mase.
Farmacevtski podatki - Reblozyl 25 mg
citronska kislina monohidrat (E330) natrijev citrat (E331)
polisorbat 80 (E433) saharoza
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala 5 let
Po rekonstituciji
Za zdravilo, shranjeno v originalnem vsebniku, sta bili kemična in fizična stabilnost rekonstituiranega zdravila po odprtju dokazani za do 8 ur pri sobni temperaturi (≤ 25 °C) ali do 24 ur pri temperaturi 2 °C–8 °C.
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ga uporabnik ne uporabi takoj, je sam odgovoren za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo, ki ne sme trajati dlje kot 24 ur pri temperaturi 2 °C–8 °C.
Rekonstituirane raztopine ne zamrzujte.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).
Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Reblozyl 25 mg prašek za raztopino za injiciranje
3-ml viala iz stekla tipa I s hidrofobno notranjo oblogo, ki je zaprta z zamaškom iz
bromobutilne gume in aluminijasto zaporko z rumeno polipropilensko dvižno zaporko.
Reblozyl 75 mg prašek za raztopino za injiciranje
3-ml viala iz stekla tipa I s hidrofobno notranjo oblogo, ki je zaprta z zamaškom iz
bromobutilne gume in aluminijasto zaporko z oranžno polipropilensko dvižno zaporko.
Velikost pakiranja: 1 viala
Zdravilo Reblozyl je treba pred aplikacijo previdno rekonstituirati. Izogibati se je treba
močnemu tresenju.
Rekonstitucija zdravila
Zdravilo Reblozyl je na voljo kot liofiliziran prašek za rekonstitucijo pred uporabo. Za rekonstitucijo zdravila Reblozyl uporabljajte samo sterilno vodo za injekcije.
Rekonstituirati je treba ustrezno število vial zdravila Reblozyl za ustrezen odmerek. Da bi zagotovili ustrezen odmerek, je treba za rekonstitucijo uporabiti injekcijsko brizgo z ustreznimi graduacijskimi oznakami.
Za rekonstitucijo sledite naslednjim korakom:
-
Barvno zaporko odstranite z viale in obrišite zgornji del z alkoholnim robčkom.
-
Reblozyl 25 mg prašek za raztopino za injiciranje
Dodajte 0,68 ml vode za injekcije v vialo s pomočjo injekcijske brizge z ustrezno graduacijo z iglo, s katero usmerite tok tekočine na liofiliziran prašek. Pustite stati eno minuto. Iz vsake 25 mg viale za enkratni odmerek je mogoče dobiti najmanj 0,5 ml
50 mg/ml luspatercepta.
Reblozyl 75 mg prašek za raztopino za injiciranje
Dodajte 1,6 ml sterilne vode za injekcije v vialo s pomočjo injekcijske brizge z ustrezno graduacijo z iglo, s katero usmerite tok tekočine na liofiliziran prašek. Pustite stati eno minuto. Iz vsake 75 mg viale za enkratni odmerek je mogoče dobiti najmanj 1,5 ml
50 mg/ml luspatercepta.
-
Zavrzite iglo in brizgo, ki ste ju uporabili za rekonstitucijo. Ne uporabljajte ju za subkutano aplikacijo.
-
Vialo nežno vrtite 30 sekund. Prenehajte vrteti in pustite vialo v pokončnem položaju
30 sekund.
-
Poglejte, ali je v viali še kaj neraztopljenega praška. Če opazite neraztopljen prašek,
ponovite 4. korak, da se prašek popolnoma raztopi.
-
Obrnite vialo in jo 30 sekund nežno vrtite v obrnjenem položaju. Vialo postavite nazaj v pokončni položaj in pustite stati 30 sekund.
-
Še sedemkrat ponovite 6. korak, da zagotovite popolno rekonstitucijo materiala ob stenah viale.
-
Pred dajanjem preglejte rekonstituirano raztopino. Pravilno premešana rekonstituirana raztopina zdravila Reblozyl je brezbarvna do rahlo rumena, bistra do rahlo opalescentna raztopina brez vidnih tujkov. Ne uporabljajte, če opazite neraztopljene delce ali tujke.
-
Če raztopine ne uporabite takoj, glejte poglavje 6.3 za pogoje shranjevanja.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.