VFEND 50 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- △
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - VFEND 50 mg
Zdravilo VFEND je širokospektralen triazolski antimikotik, indiciran pri odraslih in otrocih, starih 2 leti ali več, za:
-
zdravljenje invazivne aspergiloze
-
zdravljenje kandidemije pri nenevtropeničnih bolnikih
-
zdravljenje hudih, invazivnih, proti flukonazolu odpornih okužb s Candido (vključno s C. krusei)
-
zdravljenje hudih glivičnih okužb, ki jih povzročajo Scedosporium spp. in Fusarium spp.
Zdravilo VFEND je namenjeno predvsem uporabi pri bolnikih z napredujočimi, potencialno življenjsko nevarnimi okužbami.
Profilaksa invazivnih glivičnih okužb pri prejemnikih homolognih presadkov hematopoetskih matičnih celic (HSCT – haematopoietic stem cell transplant) z velikim tveganjem.
Odmerjanje
Pred začetkom in med zdravljenjem z vorikonazolom je treba spremljati in po potrebi korigirati elektrolitske motnje, kot so hipokaliemija, hipomagneziemija in hipokalciemija (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo VFEND je na voljo tudi v obliki 200 mg praška za raztopino za infundiranje ter 40 mg/ml praška za peroralno suspenzijo.
Zdravljenje
Odrasli
Zdravljenje je treba začeti z navedenim polnilnim odmerjanjem intravenskega ali peroralnega zdravila VFEND, da se 1. dan doseže plazemsko koncentracijo, ki je blizu stanja dinamičnega ravnovesja.
Glede na veliko peroralno biološko uporabnost (96 %, glejte poglavje 5.2) je menjava med intravensko in peroralno uporabo primerna, če je klinično indicirana.
Podrobne informacije o priporočilih za odmerjanje prikazuje naslednja preglednica:
| intravensko | peroralno | ||
| bolniki s telesno maso 40 kg in več* | bolniki s telesno maso manj kot 40 kg* | ||
| polnilni odmerek (prvih 24 ur) | 6 mg/kg vsakih 12 ur | 400 mg vsakih 12 ur | 200 mg vsakih 12 ur |
| vzdrževalni odmerek (po prvih 24 urah) | 4 mg/kg dvakrat na dan | 200 mg dvakrat na dan | 100 mg dvakrat na dan |
* To se nanaša tudi na bolnike, stare 15 let in več.
Trajanje zdravljenja
Trajanje zdravljenja mora biti čim krajše, odvisno od bolnikovega kliničnega in mikološkega odziva. Pri dolgotrajni izpostavljenosti vorikonazolu, daljši od 180 dni (6 mesecev), je treba natančno oceniti razmerje med koristmi in tveganji (glejte poglavji 5.1).
Prilagajanje odmerka (odrasli)
Če bolnikov odziv na zdravljenje ni zadosten, se lahko vzdrževalni odmerek pri peroralnem dajanju poveča na 300 mg dvakrat na dan. Pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg, se peroralni odmerek lahko poveča na 150 mg dvakrat na dan.
Če bolnik zdravljenja z večjim odmerkom ne more prenašati, peroralni odmerek zmanjšajte v korakih po 50 mg na vzdrževalni odmerek 200 mg dvakrat na dan (ali na 100 mg dvakrat na dan pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg).
Če se zdravilo uporablja za profilakso, glejte spodaj.
Otroci (2 do < 12 let) in mlajši mladostniki z majhno telesno maso (12 do 14 let in < 50 kg) Vorikonazol je treba pri mlajših mladostnikih z majhno telesno maso odmerjati kot pri otrocih, saj lahko presnavljajo vorikonazol na način, ki je bolj podoben presnovi pri otrocih kot pri odraslih.
Priporočena shema odmerjanja je:
| intravensko | peroralno | |
| polnilni odmerek (prvih 24 ur) | 9 mg/kg vsakih 12 ur | ni priporočljivo |
| vzdrževalni odmerek (po prvih 24 urah) | 8 mg/kg dvakrat na dan | 9 mg/kg dvakrat na dan(največji odmerek 350 mg dvakrat na dan) |
Opomba: Na podlagi populacijske farmakokinetične analize pri 112 imunsko oslabelih otrocih, starih od 2 do < 12 let, in 26 imunsko oslabelih mladostnikih, starih od 12 do < 17 let.
Priporočljivo je, da zdravljenje začnemo z intravensko obliko, o peroralni uporabi pa razmislimo le po pomembnem kliničnem izboljšanju. Treba je upoštevati, da intravenski odmerek 8 mg/kg povzroči približno 2-krat večjo izpostavljenost vorikonazolu kot peroralni odmerek 9 mg/kg.
Ta priporočila o peroralnem odmerjanju pri otrocih temeljijo na študijah, v katerih so vorikonazol uporabljali v obliki praška za peroralno suspenzijo. Bioekvivalentnost praška za peroralno suspenzijo in tablet v pediatrični populaciji ni raziskana. Upoštevaje domnevno omejeni gastro-enterični čas prehoda pri pediatričnih bolnikih je mogoče, da je absorpcija iz tablet pri pediatričnih bolnikih drugačna kot pri odraslih. Zato je pri otrocih, starih od 2 do < 12 let, priporočljiva uporaba peroralne suspenzije.
Vsi drugi mladostniki (12 do 14 let in ≥ 50 kg; 15 do 17 let, ne glede na telesno maso)
Vorikonazol je treba odmerjati kot pri odraslih.
Prilagajanje odmerka (otroci [2 do < 12 let] in mlajši mladostniki z majhno telesno maso [12 do 14 let in < 50 kg])
Če je bolnikov odziv na zdravljenje nezadosten, se odmerek lahko povečuje v korakih po 1 mg/kg (ali v korakih po 50 mg, če je bil na začetku uporabljen največji peroralni odmerek 350 mg). Če bolnik zdravljenja ne prenaša, odmerek zmanjšujemo v korakih po 1 mg/kg (ali v korakih po 50 mg, če je bil na začetku uporabljen največji peroralni odmerek 350 mg).
Uporaba pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 12 let, z insuficienco jeter ali ledvic ni raziskana (glejte poglavji 5.2).
Profilaksa pri odraslih in otrocih
Profilakso je treba začeti na dan transplantacije, uporablja pa se lahko največ 100 dni. Profilaksa mora biti čim krajša, trajanje pa naj bo odvisno od tveganja za pojav invazivne glivične okužbe (IGO), ki se kaže kot nevtropenija ali imunosupresija. Pri neprekinjeni imunosupresiji ali bolezni presadka proti prejemniku (GVHD - graft versus host disease) lahko traja največ 180 dni po transplantaciji (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Priporočeni režim odmerjanja pri profilaksi je enak kot pri zdravljenju pri ustreznih starostnih skupinah. Glejte preglednice zdravljenja zgoraj.
Trajanje profilakse
Varnosti in učinkovitosti uporabe vorikonazola, daljše od 180 dni, v kliničnih preskušanjih niso ustrezno raziskali.
Uporaba vorikonazola pri profilaksi, daljši od 180 dni (6 mesecev), zahteva natančno oceno razmerja med koristmi in tveganji (glejte poglavji 5.1).
Naslednja navodila veljajo tako za zdravljenje kot tudi za profilakso
Prilagajanje odmerka
Če profilaksa ni učinkovita ali se pojavijo z zdravljenjem povezani neželeni učinki, odmerka ni
priporočljivo prilagajati. Če se pojavijo z zdravljenjem povezani neželeni učinki, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom in uporabi drugih antimikotikov (glejte poglavji 4.8).
Prilagajanje odmerka pri sočasni uporabi
Fenitoin se lahko uporablja sočasno z vorikonazolom, če se vzdrževalni odmerek vorikonazola poveča z 200 mg na 400 mg peroralno dvakrat na dan (s 100 mg na 200 mg peroralno dvakrat na dan pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg); glejte poglavji 4.5.
Sočasni uporabi vorikonazola in rifabutina se je treba, če je le mogoče, izogniti. Če je sočasna uporaba nujno potrebna, pa se vzdrževalni odmerek vorikonazola lahko poveča z 200 mg na 350 mg peroralno dvakrat na dan (s 100 mg na 200 mg peroralno dvakrat na dan pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg); glejte poglavji 4.5.
Efavirenz se lahko uporablja sočasno z vorikonazolom, če se vzdrževalni odmerek vorikonazola poveča na 400 mg vsakih 12 ur, odmerek efavirenza pa zmanjša za 50 %, tj. na 300 mg enkrat na dan. Ko se zdravljenje z vorikonazolom konča, je treba znova preiti na začetno odmerjanje efavirenza (glejte poglavji 4.5).
Starejši
Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Ledvična okvara
Ledvična okvara ne vpliva na farmakokinetiko peroralno uporabljenega vorikonazola. Zato pri bolnikih z blago do hudo ledvično okvaro peroralnega odmerjanja ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Vorikonazol se hemodializira z očistkom 121 ml/min. Štiriurna hemodializa ne odstrani toliko vorikonazola, da bi bilo treba prilagoditi odmerek.
Jetrna okvara
Pri bolnikih z blago do zmerno cirozo jeter (Child-Pugh A in B), ki dobivajo vorikonazol, je priporočljivo uporabiti standardno polnilno odmerjanje, vzdrževalni odmerek pa prepoloviti (glejte poglavje 5.2).
Vorikonazola niso raziskovali pri bolnikih s hudo kronično cirozo jeter (Child-Pugh C).
Na voljo so omejeni podatki o varnosti zdravila VFEND pri bolnikih z nenormalnimi testi jetrne funkcije (aspartat-aminotransferaza [AST], alanin-aminotransferaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ali celotni bilirubin > 5-kratna zgornja meja normalne vrednosti).
Vorikonazol je bil povezan z zvišanjem testov jetrne funkcije in kliničnimi znaki okvare jeter, kot na primer ikterusom, zato ga smemo pri bolnikih s hudo jetrno okvaro uporabiti le, če korist odtehta možno tveganje. Bolnike s hudo jetrno okvaro je treba natančno spremljati glede toksičnih učinkov zdravila (glejte poglavje 4.8).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila VFEND pri otrocih, mlajših od 2 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Zdravilo VFEND filmsko obložene tablete je treba vzeti vsaj eno uro pred jedjo ali najmanj eno uro po jedi.
Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sočasna uporaba vorikonazola je kontraindicirana z zdravili, katerih presnova je močno odvisna od CYP3A4 in katerih povečana koncentracija v plazmi vodi do resnih in/ali življenjsko ogrožajočih reakcij (glejte poglavje 4.5):
-
terfenadinom, astemizolom,
-
cisapridom,
-
pimozidom, lurasidonom,
-
kinidinom,
-
ivabradinom,
-
alkaloidi ergot (ergotamin, dihidroergotamin),
-
sirolimusom,
-
naloksegolom,
-
tolvaptanom,
-
finerenonom in
-
venetoklaksom. Sočasna uporaba je kontraindicirana na začetku zdravljenja in med titriranjem odmerka venetoklaksa.
Sočasna uporaba vorikonazola je kontraindicirana z zdravili, ki inducirajo CYP3A4 in pomembno zmanjšajo plazemsko koncentracijo vorikonazola:
-
Sočasna uporaba z rifampicinom, karbamazepinom, dolgodelujočimi barbiturati, kot je fenobarbital in šentjanževko (glejte poglavje 4.5).
-
Efavirenz:
Sočasna uporaba standardnih odmerkov vorikonazola z odmerki efavirenza v velikosti 400 mg enkrat na dan ali več je kontraindicirana (glejte poglavje 4.4.
-
Ritonavir:
Sočasna uporaba z velikimi odmerki ritonavirja (400 mg in več, dvakrat na dan) je kontraindicirana (glejte poglavje 4.4.
Preobčutljivost
Pri predpisovanju zdravila VFEND bolnikom, preobčutljivim za druge azole, je potrebna previdnost (glejte tudi poglavje 4.8).
Srce in ožilje
Vorikonazol je bil povezan s podaljšanjem intervala QTc. Pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo vorikonazol in imajo dejavnike tveganja, kot so predhodno jemanje kardiotoksičnih zdravil, kardiomiopatija, hipokaliemija in določena sočasno uporabljana zdravila, so bili opisani redki primeri torsades de pointes. Vorikonazol je treba pazljivo predpisati bolnikom s potencialno proaritmičnimi stanji, kot so:
-
prirojeno ali pridobljeno podaljšanje intervala QTc,
-
kardiomiopatija, posebej ob prisotnem popuščanju srca,
-
sinusna bradikardija,
-
obstoječe simptomatske aritmije,
-
sočasno zdravljenje z zdravili, ki podaljšujejo interval QTc. Pred začetkom zdravljenja z vorikonazolom in med njim je treba spremljati in po potrebi korigirati elektrolitske motnje, kot so hipokaliemija, hipomagneziemija in hipokalciemija (glejte poglavje 4.2). Na zdravih prostovoljcih je bila izvedena študija, ki je preučevala učinek enkratnega odmerka vorikonazola, v višini 4-kratnega običajnega dnevnega odmerka, na interval QTc. Pri nobenem od
preskušancev ni prišlo do podaljšanja intervala prek potencialno klinično pomembnega praga 500 milisekund (glejte poglavje 5.1).
Hepatotoksičnost
V kliničnih preskušanjih so med zdravljenjem z vorikonazolom ugotavljali hude jetrne reakcije (med drugim klinični hepatitis, holestazo in fulminantno odpoved jeter, tudi s smrtnimi primeri). Primere jetrnih reakcij so opažali predvsem pri bolnikih s hudimi že obstoječimi boleznimi (zlasti hematološkimi malignomi). Med bolniki brez drugih prepoznavnih dejavnikov tveganja so se pojavile prehodne jetrne reakcije, vključno s hepatitisom in ikterusom. Jetrna disfunkcija je bila po prekinitvi zdravljenja običajno reverzibilna (glejte poglavje 4.8).
Nadzor delovanja jeter
Bolnike, ki dobivajo zdravilo VFEND, je treba skrbno nadzorovati glede hepatotoksičnosti. Klinična obravnava mora obsegati laboratorijsko oceno delovanja jeter (zlasti AST in ALT) na začetku zdravljenja z zdravilom VFEND in vsaj enkrat tedensko v prvem mesecu zdravljenja. Trajanje zdravljenja mora biti čim krajše, če pa se na podlagi ocene koristi in tveganj zdravljenje nadaljuje (glejte poglavje 4.2), se lahko pogostost nadzora zmanjša na enkrat mesečno, če ni sprememb vrednosti testov jetrne funkcije.
Če se vrednosti testov jetrne funkcije izrazito zvečajo, je treba zdravljenje z zdravilom VFEND prekiniti, razen če medicinska ocena koristi in tveganj zdravljenja za bolnika upravičuje nadaljnjo uporabo.
Delovanje jeter je treba spremljati tako pri otrocih kot pri odraslih. Resni dermatološki neželeni učinki
-
Fototoksičnost
Poleg tega je bilo zdravilo VFEND povezano s fototoksičnostjo, vključno z reakcijami, kot so efelide, lentigo, aktinična keratoza in psevdoporfirija. Pri sočasni uporabi učinkovin, ki povzročajo povečano občutljivost na svetlobo (npr. metotreksat, itd.) obstaja povečano tveganje za kožne reakcije/toksičnost za kožo. Priporočljivo je, da se vsi bolniki, vključno z otroci, med zdravljenjem z zdravilom VFEND izogibajo izpostavljenosti neposredni sončni svetlobi in sledijo ukrepom, kot so zaščitna oblačila in krema za zaščito pred soncem z visokim zaščitnim faktorjem.
-
Ploščatocelični karcinom kože
Pri bolnikih, med katerimi so nekateri v preteklosti poročali o fototoksičnih reakcijah, so poročali o ploščatoceličnemu karcinomu kože (vključno s ploščatoceličnim karcinomom kože in situ oziroma Bowenovo boleznijo). Če se fototoksične reakcije pojavijo, mora bolnika obravnavati več zdravnikov specialistov. Razmisliti je treba o prekinitvi zdravljenja z zdravilom VFEND in uporabi drugih antimikotikov ter bolnika napotiti k dermatologu. Če pa se zdravljenje z zdravilom VFEND nadaljuje, je treba bolnike redno in sistematično dermatološko ocenjevati, da se omogoči zgodnje odkrivanje in obravnavanje predrakavih lezij. Če se odkrijejo predrakave lezije na koži ali ploščatocelični karcinom kože, je treba zdravljenje z zdravilom VFEND prekiniti (glejte spodnje poglavje Dolgotrajno zdravljenje).
-
Hudi kožni neželeni učinki
Pri uporabi vorikonazola so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (SCAR – severe cutaneous adverse reactions), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS), toksično epidermalno nekrolizo (TEN) ter reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), ki so lahko življenjsko nevarni ali smrtni. Če se bolniku pojavi izpuščaj, ga je treba skrbno spremljati in jemanje zdravila VFEND prekiniti, če lezije napredujejo.
Neželeni učinki na nadledvični žlezi
Pri bolnikih, ki so prejemali azole, vključno z vorikonazolom, so poročali o reverzibilnih primerih insuficience nadledvične žleze. O insuficienci nadledvične žleze so poročali pri bolnikih, ki so prejemali azole sočasno s kortikosteroidi ali brez njih. Pri bolnikih, ki prejemajo azole brez kortikosteroidov, je insuficienca nadledvične žleze povezana z neposrednim zaviranjem steroidogeneze z azoli. Pri bolnikih, ki jemljejo kortikosteroide, z vorikonazolom povezano zaviranje njihove presnove s CYP3A4 lahko povzroči presežek kortikosteroidov in supresijo nadledvične žleze (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki so prejemali vorikonazol sočasno s kortikosteroidi, so poročali tudi o Cushingovem sindromu, s posledično insuficienco nadledvične žleze ali brez nje.
Bolnike, ki se dolgotrajno zdravijo z vorikonazolom in kortikosteroidi (vključno z inhalacijskimi kortikosteroidi, npr. budezonidom in intranazalnimi kortikosteroidi), je treba natančno nadzirati glede okvare delovanja skorje nadledvične žleze tako med zdravljenjem kot ob prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo znaki in simptomi Cushingovega sindroma ali insuficience nadledvične žleze.
Dolgotrajno zdravljenje
Pri dolgotrajni izpostavljenosti (pri zdravljenju ali profilaksi), daljši od 180 dni (6 mesecev), je treba natančno oceniti razmerje med koristmi in tveganji, zato morajo zdravniki razmisliti o potrebi po zmanjšanju izpostavljenosti zdravilu VFEND (glejte poglavji 5.1).
V povezavi z dolgotrajnim zdravljenjem z zdravilom VFEND so poročali o ploščatoceličnem karcinomu kože (vključno s ploščatoceličnim karcinomom kože in situ oziroma Bowenovo boleznijo) (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih s presadkom so poročali o neinfektivnem periostitisu, ki ga spremlja zvišanje ravni fluorida in alkalne fosfataze. Če se pri bolniku pojavi bolečina v skeletu in rezultati radiološke preiskave nakazujejo na periostitis, je treba po obravnavi s strani več zdravnikov specialistov razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom VFEND (glejte poglavje 4.8).
Neželeni učinki na vid
Poročali so o dolgotrajnih neželenih učinkih na vid, ki so vključevali zamegljen vid, optični nevritis in edem papile vidnega živca (glejte poglavje 4.8).
Ledvični neželeni učinki
Pri hudo bolnih bolnikih, zdravljenih z zdravilom VFEND, so poročali o akutni ledvični odpovedi. Z vorikonazolom zdravljeni bolniki pogosto hkrati dobivajo nefrotoksična zdravila in imajo sočasne bolezni, ki lahko poslabšajo delovanje ledvic (glejte poglavje 4.8).
Nadzor delovanja ledvic
Bolnike je treba nadzorovati, da bi odkrili nenormalno delovanje ledvic. Nadzor mora vključevati laboratorijske preiskave, zlasti kreatinin v serumu.
Nadzor delovanja pankreasa
Bolnike, še posebej otroke, z dejavniki tveganja za akutni pankreatitis (npr. nedavna kemoterapija, presaditev matičnih krvotvornih celic [HSCT – haematopoietic stem cell transplantation]) je treba med zdravljenjem z zdravilom VFEND skrbno nadzorovati. V tej klinični situaciji bo morda treba razmisliti o spremljanju serumske amilaze ali lipaze.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost pri pediatričnih preskušancih, mlajših od dveh let, nista bili dokazani (glejte poglavji 5.1). Vorikonazol je indiciran pri pediatričnih bolnikih, starih dve leti ali več. Pri pediatrični populaciji so poročali o večji pogostnosti zvišanja ravni jetrnih encimov (glejte
poglavje 4.8). Tako pri otrocih kot pri odraslih je treba spremljati delovanje jeter. Pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 12 let, ki imajo malabsorpcijo in zelo majhno telesno maso glede na starost,
je biološka uporabnost peroralno uporabljenega zdravila lahko omejena. V takšnem primeru je vorikonazol priporočljivo uporabiti intravensko.
-
Resni dermatološki neželeni učinki (vključno s ploščatoceličnim karcinomom)
Pri pediatrični populaciji je pogostnost fototoksičnih reakcij večja. Poročali so o razvoju v smeri ploščatoceličnega karcinoma, zato je pri tej populaciji treba uporabiti strožje ukrepe za zaščito pred svetlobo. Pri otrocih, pri katerih se zaradi svetlobe pojavljajo starostne poškodbe na koži, kot so lentigo ali efelide, je priporočljivo izogibanje soncu in kontrolni pregledi pri dermatologu, tudi po prekinitvi zdravljenja.
Profilaksa
V primeru pojava z zdravljenjem povezanih neželenih učinkov (hepatotoksičnost, hude kožne reakcije, vključno s fototoksičnostjo in ploščatoceličnim karcinomom, hude ali dolgotrajne motnje vida ter periostitis), je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom in uporabi drugih antimikotikov.
Fenitoin (substrat CYP2C9 in močan induktor CYP450)
Med sočasno uporabo fenitoina in vorikonazola je priporočljivo natančno nadziranje koncentracije fenitoina. Vorikonazola in fenitoina se ne sme uporabljati sočasno, razen če korist odtehta tveganje (glejte poglavje 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; zaviralec in substrat CYP3A4)
Med sočasno uporabo vorikonazola in efavirenza je potrebno odmerek vorikonazola povečati na 400 mg vsakih 12 ur, odmerek efavirenza pa zmanjšati na 300 mg vsakih 24 ur (glejte poglavja 4.5).
Glazdegib (substrat CYP3A4)
Pri sočasni uporabi vorikonazola se pričakuje povečanje koncentracije glazdegiba v plazmi in povečanje tveganja za podaljšanje intervala QTc (glejte poglavje 4.5). Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je priporočljivo redno spremljanje z EKG.
Zaviralci tirozin kinaze (substrat CYP3A4)
Pri sočasni uporabi vorikonazola in zaviralcev tirozin kinaze, ki se presnavljajo preko CYP3A4, se pričakuje povečanje koncentracije zaviralca tirozin kinaze v plazmi in tveganja za neželene učinke. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je priporočljivo zmanjšanje odmerka zaviralca tirozin kinaze in skrbno klinično spremljanje (glejte poglavje 4.5).
Rifabutin (močan induktor CYP450)
Med sočasno uporabo rifabutina in vorikonazola je priporočljivo natančno nadziranje celotne krvne slike in neželenih učinkov rifabutina (npr. uveitisa). Vorikonazola in rifabutina se ne sme uporabljati sočasno, razen če korist odtehta tveganje (glejte poglavje 4.5).
Ritonavir (močan induktor CYP450; zaviralec in substrat CYP3A4)
Sočasni uporabi vorikonazola in nižjih odmerkov ritonavirja (100 mg dvakrat na dan) se je treba izogniti, razen če ocena koristi in tveganja pri bolniku opraviči uporabo vorikonazola (glejte poglavji 4.5).
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat P-glikoproteina (P-gp))
Sočasna uporaba vorikonazola in everolimusa ni priporočena, saj se pričakuje, da vorikonazol pomembno zviša koncentracijo everolimusa. Trenutno ni na voljo zadosti podatkov, ki bi omogočili priporočila o odmerjanu v tem primeru (glejte poglavje 4.5).
Metadon (substrat CYP3A4)
Ker se raven metadona ob sočasni uporabi z vorikonazolom poveča, je priporočljivo pogosto nadziranje neželenih učinkov in toksičnosti metadona, vključno s podaljšanjem QTc. Morda bo treba zmanjšati odmerek metadona (glejte poglavje 4.5).
Kratkodelujoči opiati (substrat CYP3A4)
Med sočasno uporabo z vorikonazolom pride v poštev zmanjšanje odmerka alfentanila, fentanila in drugih kratkodelujočih opiatov, ki so po zgradbi podobni alfentanilu in se presnavljajo preko CYP3A4 (npr. sufentanil) (glejte poglavje 4.5). Razpolovni čas alfentanila se ob sočasni uporabi z vorikonazolom 4-krat podaljša, v objavljeni neodvisni študiji pa je imela sočasna uporaba vorikonazola skupaj s fentanilom za posledico povečanje povprečne vrednosti AUC0-∞ fentanila, zato utegne biti potreben pogostejši nadzor z opiati povezanih neželenih učinkov (vključno z daljšim obdobjem respiratornega nadzora).
Dolgodelujoči opiati (substrat CYP3A4)
Ob sočasni uporabi skupaj z vorikonazolom je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka oksikodona in drugih dolgodelujočih opiatov, ki se presnavljajo preko CYP3A4 (npr. hidrokodon). Lahko je potreben pogost nadzor glede pojavljanja z opiati povezanih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.5).
Flukonazol (zaviralec CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4)
Sočasno peroralno jemanje vorikonazola in flukonazola je imelo za posledico pomembno povečanje Cmax in AUCτ vorikonazola pri zdravih preskušancih. Zmanjšanega odmerka in/ali pogostnosti jemanja vorikonazola in flukonazola, ki bi preprečil pojav tega učinka, niso ugotovili. Če se vorikonazol uporablja zaporedno za flukonazolom, je priporočljiv nadzor glede neželenih učinkov, povezanih z vorikonazolom (glejte poglavje 4.5).
Pomožne snovi
Laktoza
To zdravilo vsebuje laktozo, zato ga ne smejo jemati bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto. Bolnike na dieti z nadzorovanim vnosom natrija morate obvestiti, da je to zdravilo v bistvu 'brez natrija'.
Vorikonazol se presnavlja preko izoencimov in zavira aktivnost izoencimov CYP2C19, CYP2C9 in CYP3A4 citokroma P450. Inhibitorji ali induktorji teh izoencimov lahko zvečajo oziroma zmanjšajo koncentracijo vorikonazola v plazmi, obstaja pa tudi možnost, da vorikonazol zveča plazemsko koncentracijo snovi, ki se presnavljajo preko teh izoencimov CYP450, zlasti snovi, ki se presnavljajo preko CYP3A4, saj je vorikonazol zmeren do močan zaviralec CYP3A4, čeprav je povečanje AUC odvisno od substrata (glejte preglednico spodaj).
Če ni navedeno drugače, so bile raziskave medsebojnega delovanja opravljene pri zdravih odraslih moških preskušancih z uporabo več odmerkov peroralnega vorikonazola 200 mg dvakrat na dan (BID) do stanja dinamičnega ravnovesja. Ti izsledki se nanašajo tudi na druge populacije in načine uporabe.
Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki podaljšujejo interval QTc, je treba vorikonazol uporabljati previdno. Kadar obstaja možnost, da bi vorikonazol zvišal plazemsko koncentracijo snovi, ki se presnavljajo preko izoencima CYP3A4 (določeni antihistaminiki, kinidin, cisaprid, pimozid in ivabradin), je sočasno dajanje vorikonazola kontraindicirano (glejte spodnje besedilo in poglavje 4.3).
Preglednica interakcij
Interakcije med vorikonazolom in drugimi zdravili so navedene v spodnji preglednici (enkrat na dan kot "QD", dvakrat na dan kot "BID", trikrat na dan kot "TID" in ni določeno kot "ND") ter razvrščene po terapevtskih razredih. Smer puščice za vsak farmakokinetični parameter temelji na 90
% intervalu zaupanja razmerja geometrične srednje vrednosti, ki je lahko znotraj (↔), pod (↓) ali nad (↑) območjem 80-125 %. Zvezdica (*) označuje dvosmerno interakcijo. AUCτ, AUCt in AUC0-
∞ predstavljajo površino pod krivuljo preko odmernega intervala, površino pod krivuljo od časa nič do časa detekcije in površino pod krivuljo od časa nič do neskončnosti.
| Zdravilo | Interakcijasprememba geometrične srednje vrednosti (%) | Priporočila glede sočasne uporabe |
| Antacidi | ||
| Cimetidin (400 mg BID) | Cmax vorikonazola ↑ 18 % | Prilagajanje odmerka ni |
| [nespecifičen zaviralecCYP450 in zvišuje pH v | AUCτ vorikonazola ↑ 23 % | potrebno. |
| želodcu] | ||
| Omeprazol (40 mg QD)* [zaviralec CYP2C19; substrat CYP2C19 in CYP3A4] | Cmax omeprazola ↑ 116 % AUCτ omeprazola ↑ 280 % Cmax vorikonazola ↑ 15 % AUCτ vorikonazola ↑ 41 % | Prilagajanje odmerka vorikonazola ni priporočljivo.Kadar začnete zdravljenje z vorikonazolom pri bolnikih, ki |
| Vorikonazol lahko zavre tudi | že dobivajo omeprazol v | |
| presnovo drugih zaviralcev | odmerku 40 mg ali več, je | |
| protonske črpalke, ki so substrati | odmerek omeprazola | |
| CYP2C19, zaradi česar se zveča | priporočljivo prepoloviti. | |
| njihova koncentracija v plazmi. | ||
| Ranitidin (150 mg BID)[zvišuje pH v želodcu] | Cmax in AUCτ vorikonazola ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Antiaritmiki | ||
| Digoksin (0,25 mg QD)[substrat P-gp] | Cmax digoksina ↔ AUCτ digoksina ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Kinidin[substrat CYP3A4] | Čeprav tega niso preučevali, lahko povečana koncentracija kinidina v plazmi povzroči podaljšanjeintervala QTc in v redkih primerih pojav torsades de pointes. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Protibakterijska zdravila | ||
| Flukloksacilin[induktor CYP450] | Poročali so o pomembno zmanjšanih koncentracijah vorikonazola v plazmi. | Če se sočasni uporabi vorikonazola v kombinaciji s flukloksacilinom ni mogoče izogniti, je potrebno spremljanje glede morebitne izgube učinkovitosti vorikonazola (npr. s terapevtskim spremljanjemkoncentracij); morda bo treba povečati odmerek vorikonazola. |
| Makrolidni antibiotiki | Prilagajanje odmerka ni potrebno. | |
| Azitromicin (500 mg QD) | Cmax in AUCτ vorikonazola ↔ | |
| Eritromicin (1 g BID)[zaviralec CYP3A4] | Cmax in AUCτ vorikonazola ↔ | |
| Učinek vorikonazola na eritromicin ali azitromicin ni znan. | ||
| Rifabutin[močan induktor CYP450] | Sočasni uporabi vorikonazola in rifabutina se je treba izogniti, razen če korist odtehta tveganje. Vzdrževalni odmerek vorikonazola lahko povečate na 5 mg/kg intravensko BID ali z 200 mg na 350 mg peroralno BID (s 100 mg na 200 mg peroralno BID pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg) (glejte poglavje 4.2).Med sočasno uporabo rifabutina in vorikonazola je priporočljivo skrbno spremljanje celotne krvne slike in neželenih učinkov rifabutina (npr. uveitis). | |
| 300 mg QD | Cmax vorikonazola ↓ 69 % AUCτ vorikonazola ↓ 78 % | |
| 300 mg QD (pri sočasni uporabi z vorikonazolom 350 mg BID)* | v primerjavi z vorikonazolom 200 mg BID,Cmax vorikonazola ↓ 4 % AUCτ vorikonazola ↓ 32 % | |
| 300 mg QD (pri sočasni uporabi z vorikonazolom 400 mg BID)* | Cmax rifabutina ↑ 195 % AUCτ rifabutina ↑ 331 %v primerjavi z vorikonazolom 200 mg BID,Cmax vorikonazola ↑ 104 % AUCτ vorikonazola ↑ 87 % | |
| Rifampicin (600 mg QD)[močan induktor CYP450] | Cmax vorikonazola ↓ 93 % AUCτ vorikonazola ↓ 96 % | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Učinkovine za zdravljenje raka | ||
| Glazdegib[substrat CYP3A4] | Čeprav tega niso preučevali, lahko vorikonazol poveča koncentracijo glazdegiba v plazmi in tveganje zapodaljšanje intervala QTc. | Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je priporočljivo pogosto spremljanje z EKG (glejtepoglavje 4.4). |
| Tretinoin | Čeprav tega niso preučevali, lahko | Med zdravljenjem z |
| [substrat CYP3A4] | vorikonazol poveča koncentracijo | vorikonazolom in po prekinitvi |
| tretinoina in tveganje za neželene | zdravljenja z njim je | |
| učinke (pseudotumor cerebri, | priporočljiva prilagoditev | |
| hiperkalciemija). | odmerka tretinoina. | |
| Zaviralci tirozin kinaze (med drugim: aksitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib)[substrati CYP3A4] | Čeprav tega niso preučevali, lahko vorikonazol poveča plazemsko koncentracijo zaviralcev tirozin kinaze, ki se presnavljajo preko CYP3A4. | Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je priporočljivo zmanjšanje odmerka zaviralca tirozin kinaze in skrbno klinično spremljanje (glejte poglavje 4.4). |
| Venetoklaks[substrat CYP3A] | Čeprav tega niso preučevali, lahko vorikonazol pomembno poveča koncentracijo venetoklaksa v plazmi. | Sočasna uporaba vorikonazola je kontraindicirana na začetku zdravljenja z venetoklaksom in med titriranjem odmerka venetoklaksa (glejtepoglavje 4.3). Med ustaljenim vsakodnevnim odmerjanjem je treba zmanjšati odmerek venetoklaksa skladno z navodili za predpisovanje venetoklaksa; priporočljivo je skrbnospremljanje glede znakov toksičnosti. |
| Alkaloidi rožnatega zimzelena (vinka alkaloidi) (med drugim: vinkristin in vinblastin) [substrati CYP3A4] | Čeprav tega niso preučevali, lahko vorikonazol poveča koncentracije alkaloidov rožnatega zimzelena(vinka alkaloidi) v plazmi in povzroči nevrotoksičnost. | Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka alkaloidov rožnatega zimzelena (vinka alkaloidi). |
| Antikoagulanti | ||
| Varfarin (enkratni odmerek 30 mg pri sočasni uporabi z vorikonazolom 300 mg BID) [substrat CYP2C9]Drugi peroralni kumarini (med drugim: fenprokumon, acenokumarol)[substrati CYP2C9 in CYP3A4] | Protrombinski čas se je podaljšal za največ približno 2-krat.Čeprav tega niso preučevali, lahko vorikonazol poveča koncentracijo kumarinov v plazmi in s tempovzroči podaljšanje protrombinskega časa. | Priporočljiva sta skrbno spremljanje protrombinskega časa ali drugih primernih koagulacijskih testov in ustrezna prilagoditev odmerka antikoagulantov. |
| Antikonvulzivi | ||
| Karbamazepin in dolgodelujoči barbiturati (med drugim: fenobarbital, metilfenobarbital) [močni induktorji CYP450] | Čeprav tega niso preučevali, je verjetno, da karbamazepin in dolgodelujoči barbiturati pomembno zmanjšajo koncentracijo vorikonazola vplazmi. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Fenitoin[substrat CYP2C9 in močan induktor CYP450]300 mg QD | Cmax vorikonazola ↓ 49 % AUCτ vorikonazola ↓ 69 % | Sočasni uporabi vorikonazola in fenitoina se je treba izogniti, razen če korist odtehta tveganje. Priporočljivo je skrbno spremljanje ravni fenitoina v plazmi. |
| 300 mg QD (pri sočasni uporabi z vorikonazolom 400 mg BID)* | Cmax fenitoina ↑ 67 % AUCτ fenitoina ↑ 81 %v primerjavi z vorikonazolom 200 mg BID,Cmax vorikonazola ↑ 34 % AUCτ vorikonazola ↑ 39 % | Fenitoin lahko uporabljate sočasno z vorikonazolom, če vzdrževalni odmerek vorikonazola povečate na5 mg/kg i.v. BID ali z 200 mg na 400 mg peroralno BID (s 100 mg na 200 mg peroralno BID pri bolnikih, ki tehtajo manj kot40 kg) (glejte poglavje 4.2). |
| Antidiabetiki | ||
| Sulfonilsečnine (med drugim: tolbutamid, glipizid, gliburid) [substrati CYP2C9] | Čeprav tega niso preučevali, lahko vorikonazol poveča koncentracijosulfonilsečnin v plazmi in s tem povzroči hipoglikemijo. | Priporočljivo je skrbno spremljanje glukoze v krvi.Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnin. |
| Antimikotiki | ||
| Flukonazol (200 mg QD) | Cmax vorikonazola ↑ 57 % | Zmanjšanega odmerka in/ali |
| [zaviralec CYP2C9, CYP2C19in CYP3A4] | AUCτ vorikonazola ↑ 79 % Cmax flukonazola ND AUCτ flukonazola ND | pogostnosti uporabevorikonazola in flukonazola, kibi preprečila pojav tega učinka, niso določili. Če vorikonazol |
| uporabljate zaporedno za | ||
| flukonazolom, je priporočljivo | ||
| spremljanje glede neželenih | ||
| učinkov, povezanih z | ||
| vorikonazolom. | ||
| Antihistaminiki | ||
| Astemizol[substrat CYP3A4] | Čeprav tega niso preučevali, lahko povečana koncentracija astemizola v plazmi povzroči podaljšanje intervala QTc in v redkih primerihpojav torsades de pointes. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Terfenadin[substrat CYP3A4] | Čeprav tega niso preučevali, lahko povečana koncentracija terfenadina v plazmi povzroči podaljšanje intervala QTc in v redkih primerihpojav torsades de pointes. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Učinkovine za zdravljenje okužbe s HIV | ||
| Indinavir (800 mg TID) [zaviralec in substrat CYP3A4] | Cmax indinavirja ↔ AUCτ indinavirja ↔ Cmax vorikonazola ↔AUCτ vorikonazola ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Ritonavir (zaviralec proteaze) [močan induktor CYP450; zaviralec in substrat CYP3A4] | ||
| velik odmerek (400 mg BID) | Cmax in AUCτ ritonavirja ↔ Cmax vorikonazola ↓ 66 % AUCτ vorikonazola ↓ 82 % | Sočasna uporaba vorikonazola in večjih odmerkov ritonavirja(400 mg in več BID) je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| majhen odmerek (100 mg BID)* | Cmax ritonavirja ↓ 25 % AUCτ ritonavirja ↓13 % Cmax vorikonazola ↓ 24 % AUCτ vorikonazola ↓ 39 % | Sočasni uporabi vorikonazola in manjših odmerkov ritonavirja (100 mg BID) se je treba izogniti, razen če ocena koristi intveganj za bolnika upraviči uporabo vorikonazola. |
| Drugi zaviralci proteaze HIV (med drugim: sakvinavir, amprenavir in nelfinavir)* [substrati in zaviralci CYP3A4] | Niso klinično preučili. Študije in vitro kažejo, da lahko vorikonazol zavre presnovo zaviralcev proteaze HIV, obenem pa lahko zaviralci proteaze HIV zavrejo presnovovorikonazola. | Bolnike je treba skrbno spremljati glede pojava kakršnihkoli toksičnih učinkov zdravila in/ali izgube učinkovitosti. Morda bo potrebnaprilagoditev odmerka. |
| Efavirenz (nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NNRTI – non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor))[induktor CYP450; zaviralec in substrat CYP3A4]Efavirenz 400 mg QD pri sočasni uporabi z vorikonazolom 200 mg BID* | Cmax efavirenza ↑ 38 % AUCτ efavirenza ↑ 44 % Cmax vorikonazola ↓ 61 % AUCτ vorikonazola ↓ 77 % | Uporaba standardnih odmerkov vorikonazola skupaj z odmerki efavirenza 400 mg QD ali več je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). |
| Efavirenz 300 mg QD pri sočasni uporabi z vorikonazolom 400 mg BID* | v primerjavi z efavirenzom 600 mg QD,Cmax efavirenza ↔ AUCτ efavirenza ↑ 17 %v primerjavi z vorikonazolom 200 mg BID,Cmax vorikonazola ↑ 23 % AUCτ vorikonazola ↓ 7 % | Vorikonazol lahko uporabljate sočasno z efavirenzom, če vzdrževalni odmerek vorikonazola povečate na400 mg BID in odmerek efavirenza zmanjšate na 300 mg QD. Ko se zdravljenje z vorikonazolom konča, je treba zdravljenje z efavirenzom nadaljevati z začetnimodmerkom (glejte poglavji 4.4). |
| Drugi nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI) (med drugim: delavirdin, nevirapin)* [substrati, zaviralci CYP3A4 ali induktorji CYP450] | Niso klinično preučili. Študije in vitro kažejo, da lahko NNRTI zavrejo presnovo vorikonazola, obenem pa lahko vorikonazol zavre presnovo NNRTI.Ugotovitve glede učinka efavirenza na vorikonazol kažejo, da NNRTI lahko inducirajo presnovovorikonazola. | Bolnike je treba skrbno spremljati glede pojava kakršnihkoli toksičnih učinkov zdravila in/ali izgube učinkovitosti. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka. |
| Antipsihotiki | ||
| Lurasidon[substrat CYP3A4] | Čeprav tega niso preučevali, lahko vorikonazol pomembno poveča koncentracijo lurasidona vplazmi. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Pimozid[substrat CYP3A4] | Čeprav tega niso preučevali, lahko povečana koncentracija pimozida v plazmi povzroči podaljšanje intervala QTc in v redkih primerihpojav torsades de pointes. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Protivirusna zdravila | ||
| Letermovir[induktor CYP2C9 in CYP2C19] | Cmax vorikonazola ↓ 39 % AUC0-12 vorikonazola ↓ 44 % C12 vorikonazola ↓ 51 % | Če se sočasni uporabi vorikonazola in letermovirja ni mogoče izogniti, spremljajte morebitno izgubo učinkovitostivorikonazola. |
| Benzodiazepini | ||
| [substrati CYP3A4] Midazolam (enkratni i.v. odmerek 0,05 mg/kg)Midazolam (enkratni peroralni odmerek 7,5 mg)Drugi benzodiazepini (med drugim: triazolam, alprazolam) | v neodvisni objavljeni študiji, AUC0-∞ midazolama↑ 3,7-kratv neodvisni objavljeni študiji, Cmax midazolama ↑ 3,8-krat AUC0-∞ midazolama↑ 10,3-kratČeprav tega niso preučevali, lahko vorikonazol poveča plazemsko koncentracijo drugih benzodiazepinov, ki se presnavljajopreko CYP3A4, in s tem podaljša sedativni učinek. | Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka benzodiazepinov. |
| Zdravila za bolezni srca in ožilja | ||
| Ivabradin[substrati CYP3A4] | Čeprav tega niso preučevali, lahko povečana koncentracija ivabradina v plazmi povzroči podaljšanje intervala QTc in v redkih primerihpojav torsades de pointes. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Ojačevalci regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi | ||
| Ivakaftor[substrat CYP3A4] | Čeprav tega niso preučevali, lahko vorikonazol poveča koncentracijo ivakaftorja v plazmi, pri čemerobstaja tveganje za številnejše neželene učinke. | Priporočljivo je zmanjšanje odmerka ivakaftorja. |
| Derivati alkaloidov ergot | ||
| Alkaloidi ergot (med drugim: ergotamin in dihidroergotamin) [substrati CYP3A4] | Čeprav tega niso preučevali, lahko vorikonazol poveča koncentracijoalkaloidov ergot v plazmi in povzroči ergotizem. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Zdravila, ki vplivajo na motiliteto prebavil | ||
| Cisaprid[substrat CYP3A4] | Čeprav tega niso preučevali, lahko povečana koncentracija cisaprida v plazmi povzroči podaljšanjeintervala QTc in v redkih primerih pojav torsades de pointes. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Zdravila rastlinskega izvora | ||
| Šentjanževka[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (pri sočasni uporabi z enkratnim odmerkom 400 mgvorikonazola) | v neodvisni objavljeni študiji, AUC0-∞ vorikonazola↓ 59 % | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti | ||
| [substrati CYP3A4]Ciklosporin (pri stabilnih prejemnikih presajene ledvice, ki prejemajo kronično terapijo s ciklosporinom)Everolimus[tudi substrat P-gp]Sirolimus (enkratni odmerek 2 mg)Takrolimus (enkratni odmerek 0,1 mg/kg) | Cmax ciklosporina ↑ 13 % AUCτ ciklosporina ↑ 70 %Čeprav tega niso preučevali, lahko vorikonazol pomembno poveča koncentracijo everolimusa v plazmi.v neodvisni objavljeni študiji, Cmax sirolimusa ↑ 6,6-krat AUC0-∞ sirolimusa↑ 11-kratCmax takrolimusa ↑ 117 % AUCt takrolimusa ↑ 221 % | Kadar začnete zdravljenje z vorikonazolom pri bolnikih, ki že dobivajo ciklosporin, je priporočljivo prepoloviti odmerek ciklosporina in skrbno spremljati ravni ciklosporina.Zvišane ravni ciklosporina so bile povezane z nefrotoksičnostjo. Po koncu zdravljenja z vorikonazolom je treba skrbno spremljati ravni ciklosporina in po potrebi povečati njegov odmerek.Sočasna uporaba vorikonazola in everolimusa ni priporočljiva, saj je pričakovati, da bo vorikonazol pomembno povečal koncentracijo everolimusa (glejte poglavje 4.3).Kadar začnete zdravljenje z vorikonazolom pri bolnikih, ki že prejemajo takrolimus, je odmerek takrolimusa priporočljivo zmanjšati na tretjino prvotnega odmerka ter skrbno spremljati ravni takrolimusa. Zvišane ravni takrolimusa so bile povezane z nefrotoksičnostjo. Po koncu uporabe vorikonazola je treba skrbno spremljati ravnitakrolimusa in po potrebi povečati njegov odmerek. |
| Mikofenolna kislina (enkratni odmerek 1 g)[substratUDP-glukuroniltransferaze] | Cmax mikofenolne kisline ↔ AUCt mikofenolne kisline ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno. |
| Zdravila za zniževanje ravni lipidov/zaviralci reduktaze HMG-CoA | ||
| Statini (npr. lovastatin)[substrati CYP3A4] | Čeprav tega niso preučevali, lahko vorikonazol poveča plazemsko koncentracijo statinov, ki se presnavljajo preko CYP3A4, in s tem povzroči rabdomiolizo. | Če se sočasni uporabi vorikonazola in statinov, ki se presnavljajo preko CYP3A4, ni mogoče izogniti, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerkastatina. |
| Nesteroidni selektivni antagonisti mineralokortikoidnih receptorjev (MR) | ||
| Finerenon[substrat CYP3A4] | Čeprav tega niso preučevali, lahko vorikonazol pomembno poveča koncentracijo finerenona v plazmi. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) | ||
| [substrati CYP2C9]Ibuprofen (enkratni 400 mg odmerek)Diklofenak (enkratni 50 mg odmerek) | Cmax S-ibuprofena ↑ 20 % AUC0-∞ S-ibuprofena↑ 100 %Cmax diklofenaka ↑ 114 % AUC0-∞ diklofenaka↑ 78 % | Priporočljivo je pogosto spremljanje glede neželenih učinkov in toksičnosti NSAID. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka NSAID. |
| Opioidi | ||
| Dolgodelujoči opiati[substrati CYP3A4]Oksikodon (enkratni odmerek 10 mg) | v neodvisni objavljeni študiji, Cmax oksikodona ↑ 1,7-krat AUC0-∞ oksikodona↑ 3,6-krat | Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka oksikodona in drugih dolgodelujočih opiatov, ki se presnavljajo preko CYP3A4 (npr. hidrokodon). Priporočljivo je pogosto spremljanje gledeneželenih učinkov, povezanih z opiati. |
| Metadon (32–100 mg QD)[substrat CYP3A4] | Cmax R-metadona (aktivni) ↑ 31 % AUCτ R-metadona (aktivni) ↑47 %Cmax S-metadona ↑ 65 % AUCτ S-metadona ↑ 103 % | Priporočljivo je pogosto spremljanje glede neželenih učinkov in toksičnosti, povezanih z metadonom, vključno s podaljšanjem intervala QTc.Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka metadona. |
| Kratkodelujoči opiati[substrati CYP3A4]Alfentanil (enkratni odmerek 20 μg/kg s sočasno danim naloksonom)Fentanil (enkratni odmerek 5 µg/kg) | v neodvisni objavljeni študiji,AUC0-∞ alfentanila↑ 6-kratv neodvisni objavljeni študiji, AUC0-∞ fentanila↑ 1,34-krat | Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka alfentanila, fentanila in drugih kratkodelujočih opiatov, ki so po zgradbi podobni alfentanilu in se presnavljajo preko CYP3A4 (kot je sufentanil). Priporočljivo je podaljšano in pogosto spremljanje glede depresije dihanja in drugih z opiatipovezanih neželenih učinkov. |
| Antagonisti opioidnih receptorjev | ||
| Naloksegol[substrat CYP3A4] | Čeprav tega niso preučevali, lahko vorikonazol pomembno poveča koncentracijo naloksegola vplazmi. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Peroralni kontraceptivi | ||
| Peroralni kontraceptivi* [substrat CYP3A4; zaviralec CYP2C19]Noretisteron/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) | Cmax etinilestradiola ↑ 36 % AUCτ etinilestradiola ↑ 61 % Cmax noretisterona ↑ 15 % AUCτ noretisterona ↑ 53 % Cmax vorikonazola ↑ 14 %AUCτ vorikonazola ↑ 46 % | Poleg spremljanja glede neželenih učinkov vorikonazola je priporočljivo spremljanje glede neželenih učinkov peroralnih kontraceptivov. |
| Steroidi | ||
| KortikosteroidiPrednizolon (enkratni 60 mg odmerek)[substrat CYP3A4] | Cmax prednizolona ↑ 11 % AUC0-∞ prednizolona↑ 34 % | Prilagajanje odmerka ni potrebno.Bolnike, ki se dolgotrajno zdravijo z vorikonazolom in kortikosteroidi (vključno z inhalacijskimi kortikosteroidi, npr. budezonidom in intranazalnimi kortikosteroidi), je treba skrbno spremljati glede disfunkcije skorje nadledvične žleze tako med zdravljenjem z vorikonazolom kot ob prekinitvi zdravljenja z njim (glejtepoglavje 4.4). |
| Antagonisti vazopresinskih receptorjev | ||
| Tolvaptan[substrat CYP3A] | Čeprav tega niso preučevali, lahkovorikonazol pomembno poveča koncentracijo tolvaptana v plazmi. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
Nosečnost
O uporabi zdravila VFEND pri nosečnicah ni na voljo dovolj podatkov.
Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje za ljudi ni znano.
Zdravila VFEND se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če koristi za mater upravičujejo potencialno nevarnost za plod.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem vedno uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Dojenje
Izločanje vorikonazola v materino mleko ni raziskano. Ko se začne zdravljenje z zdravilom VFEND, mora ženska prenehati z dojenjem.
Plodnost
Študije na živalih niso pokazale zmanjšane plodnosti pri podganjih samcih in samicah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo VFEND ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Lahko povzroči prehodne in reverzibilne spremembe vida, vključno z zamegljenim vidom, spremenjenim/okrepljenim
vidnim zaznavanjem in/ali fotofobijo. Bolniki se morajo med doživljanjem teh simptomov izogibati opravljanju potencialno nevarnih opravil kot na primer vožnja ali upravljanje strojev.
Povzetek varnostnega profila
Varnostni profil vorikonazola pri odraslih temelji na integrirani varnostni podatkovni bazi več kot 2000 preskušancev (vključno s 1603 odraslimi bolniki v terapevtskih preskušanjih) in dodatnih
270 odraslih v študijah profilakse. Gre za heterogeno populacijo, ki zajema bolnike s hematološkimi malignomi, s HIV okužene bolnike s kandidiazo požiralnika in refraktarnimi glivičnimi okužbami, nenevtropenične bolnike s kandidemijo ali aspergilozo ter zdrave prostovoljce.
Najpogosteje opisani neželeni učinki so bili okvare vida, pireksija, izpuščaj, bruhanje, navzea, diareja, glavobol, periferni edemi, nenormalni izvidi testov jetrne funkcije, dihalna stiska in bolečine v trebuhu.
Resnost neželenih učinkov je bila na splošno blaga do zmerna. Analiza varnostnih podatkov ni pokazala klinično pomembnih razlik glede na starost, raso ali spol.
Preglednica neželenih učinkov
Ker je bila večina študij odprtega tipa, spodnja preglednica navaja neželene učinke vseh vzrokov skupaj s pripadajočimi pogostnostmi pojavljanja pri 1873 odraslih v združenih podatkih iz terapevtskih (1603) in profilaktičnih študij (270). Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih.
Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki, opisani pri preskušancih, ki so prejemali vorikonazol:
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥ 1/1000 do < 1/100 | Redki≥ 1/10 000 do< 1/1000 | Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivi h podatkov) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | sinusitis | psevdomembranski kolitis | |||
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | ploščatocelični karcinom (vključno s ploščatoceličnim karcinomom kože in situ oziroma Bowenovo boleznijo)*,** | ||||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | agranulocitoza1, pancitopenija, trombocitopenija2,levkopenija, anemija | odpoved kostnega mozga, limfadenopatija, eozinofilija | diseminirana intravaskularna koagulacija | ||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | anafilaktoidna reakcija | |||
| Bolezniendokrinega sistema | adrenokortikalnainsuficienca, hipotiroidizem | hipertiroidizem |
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥ 1/1000 do < 1/100 | Redki≥ 1/10 000 do< 1/1000 | Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivi h podatkov) |
| Presnovne in prehranske motnje | periferni edem | hipoglikemija,hipokaliemija, hiponatriemija | |||
| Psihiatrične motnje | depresija, halucinacije, anksioznost,nespečnost, agitacija, stanje zmedenosti | ||||
| Bolezni živčevja | glavobol | konvulzije, sinkopa, tremor, hipertonija3, parestezija, somnolenca, omotica | možganski edem, encefalopatija4, ekstrapiramidne motnje5, periferna nevropatija, ataksija, hipestezija,disgevzija | hepatična encefalopatíja, Guillain- Barrejev sindrom,nistagmus | |
| Očesne bolezni | okvare vida6 | mrežnične krvavitve | obolenje vidnega živca7, edem papile vidnega živca8, okulogirna kriza,diplopija, skleritis, blefaritis | atrofija vidnega živca, zamotnitev roženice | |
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | hipakuza, vrtoglavica, tinitus | ||||
| Srčne bolezni | supraventrikularna aritmija, tahikardija, bradikardija | ventrikularna fibrilacija, ventrikularne ekstrasistole, ventrikularna tahikardija, podaljšanje intervala QT, supraventrikularnatahikardija | torsades de pointes, popolni atrioventrikula rni blok, kračni blok, nodalni ritem | ||
| Žilne bolezni | hipotenzija, flebitis | tromboflebitis, limfangitis | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | dihalna stiska9 | akutni sindrom dihalne stiske, pljučni edem | |||
| Bolezni prebavil | diareja, bruhanje, bolečine vtrebuhu, navzea | heilitis, dispepsija, zaprtje, gingivitis | peritonitis, pankreatitis, otekel jezik, duodenitis, gastroenteritis, glositis | ||
| Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov | nenormalniizvidi testov jetrne funkcije | ikterus, holestatski ikterus, hepatitis10 | jetrna odpoved,hepatomegalija, holecistitis, holelitiaza | ||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | eksfoliativni dermatitis, alopecija, makulopapulozni izpuščaj, pruritus, eritem, fototoksičnost** | Stevens-Johnsonov sindrom8, purpura, urtikarija, alergijski dermatitis, papulozni izpuščaj, makulozni izpuščaj, ekcem | toksična epidermalna nekroliza8, reakcija na zdravilo zeozinofilijo in sistemskimi | kožni eritematozni lupus*, efelide*, lentigo* |
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥ 1/1000 do < 1/100 | Redki≥ 1/10 000 do< 1/1000 | Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivi h podatkov) |
| simptomi (DRESS)8,angioedem, aktinična keratoza*, psevdoporfirija, multiformni eritem, psoriaza,medikamentoz ni eksantem | |||||
| Bolezni mišično- skeletnega sistemain vezivnega tkiva | bolečine v hrbtu | artritis, periostitis*,** | |||
| Bolezni sečil | akutna odpoved ledvic, hematurija | ledvična tubulnanekroza, proteinurija, nefritis | |||
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | pireksija | bolečine v prsnem košu, edem obraza11,astenija, mrzlica | reakcija na mestu infundiranja, gripipodobna bolezen | ||
| Preiskave | zvišanje ravni kreatinina v krvi | zvišanje ravni sečnine vkrvi, zvišanje ravni holesterola v krvi |
* neželeni učinki, odkriti v obdobju trženja
** pogostnosti temeljijo na opazovalni študiji, v kateri so uporabili podatke iz uporabe zdravila v praksi (t.i. real- world data) iz sekundarnih virov podatkov na Švedskem
1 Vključuje febrilno nevtropenijo in nevtropenijo.
2 Vključuje imunsko trombocitopenično purpuro.
3 Vključuje rigidnost tilnika in tetanijo.
4 Vključuje hipoksično-ishemično encefalopatijo in presnovno encefalopatijo.
5 Vključuje akatizije in parkinsonizem.
6 Glejte odstavek "Okvare vida" v poglavju 4.8.
7 V obdobju trženja so poročali o dolgotrajnem optičnem nevritisu; glejte poglavje 4.4.
8 Glejte poglavje 4.4.
9 Vključuje dispnejo in dispnejo med naporom.
10 Vključuje z zdravili povzročene poškodbe jeter, toksični hepatitis, hepatocelularne poškodbe in hepatotoksičnost.
11 Vključuje periorbitalni edem, edem ustnic in edem ust.
Opis izbranih neželenih učinkov
Okvare vida
V kliničnih preskušanjih so bile okvare vida (vključno z zamegljenim vidom, fotofobijo, kloropsijo, kromatopsijo, barvno slepoto, cianopsijo, okvaro vida, videnjem svetlobnih krogov (halo), nočno slepoto, oscilopsijo, fotopsijo, teihopsijo, zmanjšano ostrino vida, občutkom svetlosti pri gledanju, izpadom vidnega polja, delci v steklovini in ksantopsijo) pri uporabi vorikonazola zelo pogoste.
Okvare vida so bile prehodne in popolnoma reverzibilne; večina jih je spontano minila v 60 minutah in niso opazili nobenih klinično pomembnih dolgotrajnih učinkov na vid. Obstajali so dokazi o njihovem zmanjševanju s ponavljajočimi odmerki vorikonazola. Okvare vida so bile praviloma blage, redko so povzročile prekinitev zdravljenja in niso imele dolgoročnih posledic. Okvare vida so lahko povezane z večjimi koncentracijami v plazmi in/ali večjimi odmerki.
Mehanizem tega delovanja ni znan, mesto delovanja pa je najverjetneje v mrežnici. V študiji, s katero so pri zdravih prostovoljcih proučevali vpliv vorikonazola na delovanje mrežnice, je vorikonazol zmanjšal amplitudo valov v elektroretinogramu (ERG). ERG meri električne tokove v mrežnici.
Spremembe ERG med 29-dnevnim zdravljenjem niso napredovale in so bile po opustitvi vorikonazola povsem reverzibilne.
V obdobju trženja so poročali o dolgotrajnih neželenih učinkih na vid (glejte poglavje 4.4).
Dermatološke reakcije
V kliničnih preskušanjih so bile dermatološke reakcije pri bolnikih, zdravljenih z vorikonazolom, zelo pogoste, toda ti bolniki so imeli hude že obstoječe bolezni in so sočasno dobivali več zdravil. Večina izpuščajev je bila blagih do zmerno izrazitih. Pri bolnikih so se med zdravljenjem z zdravilom VFEND pojavili hudi kožni neželeni učinki (SCAR), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) (občasno), toksično epidermalno nekrolizo (TEN) (redko), reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS) (redko) in multiformnim eritemom (redko) (glejte poglavje 4.4).
Če se bolniku pojavi izpuščaj, ga je treba skrbno spremljati in uporabo zdravila VFEND prekiniti, če lezije napredujejo. Opisane so bile fotosenzitivnostne reakcije kot so efelide, lentigo ter aktinična keratoza, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih, ki so se dlje časa zdravili z zdravilom VFEND, so poročali o ploščatoceličnemu karcinomu kože (vključno s ploščatoceličnim karcinomom kože in situ oziroma Bowenovo boleznijo); mehanizem ni dokazan (glejte poglavje 4.4).
Testi jetrne funkcije
Celokupna incidenca zvišanja ravni aminotransferaz na > 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti [ZMN] (kar ni nujno pomenilo neželenega učinka) je bila pri preskušancih, ki so prejemali vorikonazol pri terapevtski in profilaktični uporabi v kliničnem programu vorikonazola 18,0 % (319/1768) pri odraslih in 25,8 % (73/283) pri pediatričnih preskušancih. Nenormalnosti testov jetrne funkcije so lahko povezane z večjimi koncentracijami v plazmi in/ali večjimi odmerki. Večina nenormalnih testov jetrne funkcije je izginila med zdravljenjem brez prilagoditve odmerka, ali pa po prilagoditvi odmerka, vključno s prekinitvijo zdravljenja.
Vorikonazol je bil pri bolnikih z drugimi hudimi že obstoječimi boleznimi povezan s hudimi hepatotoksičnimi učinki. Mednje spadajo primeri ikterusa, hepatitisa in jetrne odpovedi s posledično smrtjo (glejte poglavje 4.4).
Profilaksa
V odprti primerjalni multicentrični študiji, v kateri so primerjali vorikonazol in itrakonazol kot primarno profilakso pri odraslih in mladostnikih, ki so bili prejemniki homolognih HSCT brez predhodno dokazane ali verjetne IGO, so o trajni prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom zaradi neželenih učinkov poročali pri 39,3 % preskušancev v primerjavi z 39,6 % preskušancev v skupini, ki je prejemala itrakonazol. Zaradi jetrnih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem, so zdravljenje trajno prekinili pri 50 preskušancih (21,4 %), ki so prejemali vorikonazol, in 18 preskušancih
(7,1 %), ki so prejemali itrakonazol.
Pediatrična populacija
Varnost vorikonazola so raziskali pri 288 pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 12 let (169) in od 12 do < 18 let (119), ki so vorikonazol v kliničnih preskušanjih dobivali za profilakso (183) in
terapijo (105). Varnost vorikonazola so raziskali tudi v programih sočutne uporabe pri 158 dodatnih pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 12 let. Na splošno je bil varnostni profil vorikonazola pri pediatrični populaciji podoben kot pri odraslih, vendar pa so v kliničnih preskušanjih pri pediatričnih bolnikih v primerjavi z odraslimi poročali o večji pogostnosti zvišanja ravni jetrnih encimov kot neželenem učinku (pogostnost zvišanja ravni transaminaz 14,2 % v pediatrični populaciji v primerjavi s 5,3 % pri odraslih). Podatki iz obdobja trženja kažejo, da je možna večja pojavnost kožnih reakcij (zlasti eritem) pri pediatrični populaciji v primerjavi z odraslimi. Pri 22 bolnikih, mlajših od dveh let, ki so dobivali vorikonazol v programu sočutne uporabe, so poročali o naslednjih neželenih učinkih (za
katere povezava z vorikonazolom ni bila izključena): fotosenzitivnostna kožna reakcija (1), aritmija (1), pankreatitis (1), zvišanje ravni bilirubina v krvi (1), zvišanje ravni jetrnih encimov (1), izpuščaj (1) in edem papile vidnega živca (1). V obdobju trženja zdravila so pri pediatričnih bolnikih poročali o primerih pankreatitisa.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih preskušanjih so zabeležili 3 primere nenamernega prevelikega odmerjanja. Do vseh je prišlo pri pediatričnih bolnikih, ki so dobili do petkratni priporočeni intravenski odmerek vorikonazola. Poročali so o enem samem neželenem učinku, in sicer o fotofobiji, ki je trajala 10 minut.
Za vorikonazol ni znanega antidota.
Vorikonazol se hemodializira z očistkom 121 ml/min. V primeru prevelikega odmerjanja se lahko presežki vorikonazola iz telesa odstranijo s hemodializo.
Farmakološke lastnosti - VFEND 50 mg
Farmakoterapevtska skupina: antimikotiki za sistemsko zdravljenje, derivati triazola, oznaka ATC: J02AC03
Mehanizem delovanja
Vorikonazol je triazolski antimikotik. Glavni mehanizem delovanja vorikonazola je zavrtje 14α-lanosterolske demetilacije, katero posreduje glivični citokrom P450 in ki je ključni korak v
glivični biosintezi ergosterola. Kopičenje 14α-metil sterolov korelira s posledično izgubo ergosterola v celični membrani glive in je lahko odgovorno za antimikotično delovanje vorikonazola. Ugotovili so, da je vorikonazol bolj selektiven za glivični citokrom P450 kot pa za različne sesalske encimske sisteme citokroma P450.
Odnos med farmakokinetiko/farmakodinamiko
V 10 terapevtskih študijah je bila mediana povprečne koncentracije v plazmi pri posameznih preskušancih v vseh študijah 2425 ng/ml (interkvartilni obseg od 1193 do 4380 ng/ml), mediana največje koncentracije v plazmi pa 3742 ng/ml (interkvartilni obseg od 2027 do 6302 ng/ml).
Pozitivne povezave med povprečno, največjo ali najmanjšo koncentracijo vorikonazola v plazmi ter učinkovitostjo v terapevtskih študijah niso ugotovili, v študijah profilakse pa te povezave niso raziskovali.
Farmakokinetično-farmakodinamične analize podatkov iz kliničnih preskušanj so odkrile pozitivno povezavo med koncentracijo vorikonazola v plazmi ter nenormalnostmi testov jetrne funkcije in motnjami vida. V študijah profilakse prilagajanja odmerka niso raziskovali.
Klinična učinkovitost in varnost
Vorikonazol ima in vitro širok spekter antimikotičnega delovanja z antimikotičnim učinkom proti vrsti Candida (vključno s C. krusei, odporno na flukonazol, in odpornimi sevi C. glabrata in C. albicans) ter fungiciden učinek proti vsem testiranim vrstam Aspergillus. Poleg tega deluje vorikonazol in vitro fungicidno proti pojavljajočim se glivičnim patogenom, vključno s takšnimi, kot sta Scedosporium ali Fusarium, ki sta le omejeno občutljiva za obstoječa antimikotična zdravila.
Klinična učinkovitost, opredeljena kot delni ali popolni odziv, je bila dokazana za Aspergillus spp., vključno z A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, za Candida spp., vključno s C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis in C. tropicalis in omejenim številom C. dubliniensis,
C. inconspicua, in C. guilliermondii, za Scedosporium spp., vključno s S. apiospermum in S. prolificans ter za Fusarium spp.
Med drugimi zdravljenimi glivičnimi okužbami (pogosto z delnim ali popolnim odzivom) so bili posamezni primeri Alternarie spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., vključno s P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ter Trichosporon spp., vključno z okužbami s T. beigelii.
In vitro so opažali delovanje proti kliničnim izolatom Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. in Histoplasma capsulatum; večino sevov je zavrla koncentracija vorikonazola v območju od 0,05 do 2 μg/ml.
In vitro je bilo dokazano delovanje proti naslednjim patogenom, vendar klinični pomen tega ni znan:
Curvularia spp. in Sporothrix spp.
Mejne vrednosti
Za osamitev in prepoznavo povzročiteljev je treba vzorce za mikološko kulturo in druge relevantne laboratorijske študije (serologija, histopatologija) odvzeti pred zdravljenjem. Zdravljenje se lahko začne, preden so znani izvidi kultur in drugih laboratorijskih študij; ko so ti izvidi na voljo, je treba antiinfektivno zdravljenje ustrezno prilagoditi.
Vrste, ki so najpogosteje vpletene pri povzročanju okužb pri ljudeh, so C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata in C. krusei, pri čemer pri vseh naštetih minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) za vorikonazol običajno znaša manj kot 1 mg/L.
Vendar pa in vitro delovanje vorikonazola proti vrstam Candida ni poenoteno. Še zlasti je značilno, da so pri C. glabrata minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) vorikonazola za izolate, odporne na flukonazol, sorazmerno višje od tistih, ki so bile ugotovljene za izolate, občutljive na flukonazol. Zato je treba storiti vse za to, da bi identificirali Candido do ravni vrste. V primeru, da je na voljo preverjanje občutljivosti na protiglivična zdravila, je rezultate, ki se nanašajo na minimalno inhibitorno koncentracijo (MIK), mogoče interpretirati z uporabo kriterija mejne vrednosti, ki jo je ugotovil Evropski odbor za preverjanje občutljivosti na protimikrobna zdravila /European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing/ (EUCAST).
Mejne vrednosti EUCAST
| Vrsti Candida in Aspergillus | Mejna vrednost MIK (mg/L) | |
| ≤S (Občutljivi) | >R (Odporni) | |
| Candida albicans1 | 0,06 | 0,25 |
| Candida dubliniensis1 | 0,06 | 0,25 |
| Candida glabrata | Ni dovolj dokazov | Ni dovolj dokazov |
| Candida krusei | Ni dovolj dokazov | Ni dovolj dokazov |
| Candida parapsilosis1 | 0,125 | 0,25 |
| Candida tropicalis1 | 0,125 | 0,25 |
| Candida guilliermondii2 | Ni dovolj dokazov | Ni dovolj dokazov |
| Mejne vrednosti za Candido, ki niso povezane z vrsto3 | Ni dovolj dokazov | Ni dovolj dokazov |
| Aspergillus fumigatus4 | 1 | 1 |
| Aspergillus nidulans4 | 1 | 1 |
| Aspergillus flavus | Ni dovolj dokazov 5 | Ni dovolj dokazov 5 |
| Aspergillus niger | Ni dovolj dokazov 5 | Ni dovolj dokazov 5 |
| Aspergillus terreus | Ni dovolj dokazov 5 | Ni dovolj dokazov 5 |
| Mejne vrednosti, ki niso povezane z vrsto6 | Ni dovolj dokazov | Ni dovolj dokazov |
| 1 Sevi z vrednostmi MIK nad Občutljivo/Srednjo (S/I) mejno vrednostjo so redki, oziroma o njih še niso poročali. Preverjanja identifikacije in občutljivosti na protiglivično zdravilo pri vsakem takem izolatu je treba ponoviti, če pa je rezultat potrjen, je treba izolat poslati v referenčni laboratorij. Dokler so dokazi o kliničnem odzivu za potrjene izolate z MIK nad trenutno mejno vrednostjo odpornosti, je treba o njih poročati kot o odpornih. Klinični odziv 76 % so dosegli pri okužbah, ki so jih povzročile spodaj navedene vrste, če so bile vrednosti MIK nižje ali enake epidemiološkim mejnim vrednostim. Za dovzetne torej veljajo divje populacije C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis in C. tropicalis.2 Epidemiološke mejne vrednosti (ECOFF – epidemiological cut-off value) pri teh vrstah so v splošnem višje kot pri C. albicans.3 Mejne vrednosti, ki niso povezane z vrsto, so določili predvsem na podlagi farmakokinetičnih/farmakodinamičnih podatkov in niso odvisne od porazdelitve MIK pri določeni vrsti Candida. Uporabljamo jih samo za organizme, ki nimajo določenih mejnih vrednosti.4 Področje tehnične negotovosti (ATU – area of technical uncertainty) je 2. Poročati kot o R z naslednjo opombo: "Vorikonazol je v nekaterih kliničnih situacijah (oblike neinvazivnih okužb) mogoče uporabiti, če je zagotovljena zadostna izpostavljenost."5 Vrednosti ECOFF pri teh vrstah so v splošnem dvakrat višje kot pri A. fumigatus.6 Mejnih vrednosti, ki niso povezane z vrsto, niso določili. | ||
Klinične izkušnje
Uspešen izid je v tem delu opredeljen kot popoln ali delen odziv.
Okužbe z Aspergillusom – učinkovitost pri bolnikih z aspergilozo s slabo prognozo
Vorikonazol deluje in vitro fungicidno proti Aspergillus spp. Učinkovitost in korist glede preživetja sta bili za vorikonazol v primerjavi s konvencionalnim amfotericinom B pri primarnem zdravljenju akutne invazivne aspergiloze dokazani v odprti, randomizirani, multicentrični raziskavi 277 imunsko oslabelih bolnikov, zdravljenih 12 tednov. Vorikonazol so dajali intravensko s polnilnim odmerkom
-
mg/kg vsakih 12 ur prvih 24 ur, nato je sledil vzdrževalni odmerek 4 mg/kg vsakih 12 ur najmanj
-
dni. Zdravljenje lahko nato nadaljujemo s peroralno obliko zdravila v odmerku 200 mg vsakih 12 ur. Mediana trajanja zdravljenja z i.v. obliko vorikonazola je bila 10 dni (območje 2-85 dni). Po zdravljenju z i.v. obliko vorikonazola je bila mediana trajanja zdravljenja s peroralno obliko zdravila 76 dni (območje 2-232 dni).
Zadovoljiv globalni odziv (popolno ali delno izginotje vseh izhodiščno prisotnih pripisljivih simptomov, znakov, rentgenoloških/bronhoskopskih nenormalnosti) so ugotovili pri 53 % bolnikov, zdravljenih z vorikonazolom, in pri 31 % bolnikov, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. 84-dnevni odstotek preživetja je bil pri vorikonazolu statistično pomembno večji kot pri primerjalnem zdravilu. Klinično in statistično pomembna prednost vorikonazola se je izkazala tako pri času do smrti, kot pri času do prekinitve zaradi toksičnosti.
Ta študija je potrdila izsledke zgodnejše, prospektivne študije, v kateri so ugotovili pozitiven izid pri preskušancih z dejavniki tveganja za slabo prognozo, vključno z boleznijo presadka proti gostitelju in, še posebej, možganskimi okužbami (ki so običajno povezane s skoraj 100 % umrljivostjo).
Študije so zajele možgansko, sinusno, pljučno in diseminirano aspergilozo pri bolnikih po presaditvi kostnega mozga in presaditvi organov, s hematološkimi malignomi, rakom in aidsom.
Kandidemija pri nenevtropeničnih bolnikih
Učinkovitost vorikonazola v primerjavi s shemo amfotericina B, ki mu je sledil flukonazol (shema amfotericin B/flukonazol), je v primarnem zdravljenju kandidemije dokazala odprta primerjalna študija. Študija je zajela 370 nenevtropeničnih bolnikov (starejših od 12 let) s potrjeno kandidemijo; 248 teh bolnikov je dobivalo terapijo z vorikonazolom. Devet preskušancev v skupini z vorikonazolom in 5 v skupini z amfotericinom B/flukonazolom je imelo tudi mikološko dokazano okužbo v globokem tkivu. Iz študije so bili izključeni bolniki z odpovedjo ledvic. Mediano trajanje zdravljenja je bilo v obeh terapevtskih krakih 15 dni. V primarni analizi je bil uspešen odziv (kot ga je ocenil Odbor za pregled podatkov [OPP], slepljen za proučevano zdravilo) opredeljen kot izginotje/izboljšanje vseh kliničnih znakov in simptomov okužbe ter odstranitev Candide iz krvi in
okuženih mest v globokih tkivih 12 tednov po koncu terapije (KT). Bolniki, ki niso imeli opravljene ocene 12 tednov po koncu terapije, so bili obravnavani kot neuspeh. V tej analizi so uspešen odziv ugotovili pri 41 % bolnikov v obeh terapevtskih krakih.
V sekundarni analizi, ki je uporabljala oceno OPP na najpoznejši ocenljivi časovni točki (konec terapije ali 2, 6 ali 12 tednov po koncu terapije), je bil delež uspešnega odziva z vorikonazolom 65 %, s shemo amfotericin B/flukonazol pa 71 %.
Raziskovalčevo oceno uspešnega izida na vsaki od teh časovnih točk prikazuje naslednja preglednica.
| časovna točka | vorikonazol (n = 248) | amfotericin B → flukonazol (n = 122) |
| KT | 178 (72 %) | 88 (72 %) |
| 2 tedna po KT | 125 (50 %) | 62 (51 %) |
| 6 tednov po KT | 104 (42 %) | 55 (45 %) |
| 12 tednov po KT | 104 (42 %) | 51 (42 %) |
Hude refraktarne okužbe s Candido
Študija je zajela 55 bolnikov s hudimi refraktarnimi sistemskimi okužbami s Candido (vključno s kandidemijo, diseminirano kandidiazo in drugimi invazivnimi oblikami kandidiaze), pri katerih prejšnje antimikotično zdravljenje, zlasti s flukonazolom, ni bilo učinkovito. Uspešen odziv so ugotovili pri 24 bolnikih (15 popolnih, 9 delnih odzivov). Pri ne-albicans vrstah, odpornih na flukonazol, so uspešen odziv ugotovili pri 3/3 okužbah s C. krusei (popolni odzivi) in 6/8 okužbah s C. glabrata (5 popolnih, 1 delni odziv). Podatke o klinični učinkovitosti so podprli omejeni podatki o občutljivosti.
Okužbe s Scedosporium in Fusarium
Dokazano je bilo, da je vorikonazol učinkovit proti naslednjim redkim glivičnim patogenom:
Scedosporium spp.: Uspešen odziv na zdravljenje z vorikonazolom so ugotovili pri 16 (6 popolnih, 10 delnih odzivov) od 28 bolnikov, okuženih s S. apiospermum, in pri 2 (oba delna odziva) od 7 bolnikov, okuženih s S. prolificans. Poleg tega so uspešen odziv ugotovili pri 1 od 3 bolnikov z okužbami, ki jih je povzročil več kot en organizem, vključno s Scedosporium spp.
Fusarium spp.: Sedem (3 popolni, 4 delni odzivi) od 17 bolnikov je bilo uspešno zdravljenih z vorikonazolom. Od teh 7 bolnikov so 3 imeli okužbo oči, 1 okužbo sinusov in 3 diseminirano okužbo. Dodatni štirje bolniki s fuzaridiozo so imeli okužbo, povzročeno z več organizmi; 2 od njih sta doživela uspešen izid.
Večina bolnikov, ki so bili zdravljeni z vorikonazolom zaradi omenjenih redkih okužb, ni prenašala prejšnjega antimikotičnega zdravljenja ali je bila zanj odporna.
Primarna profilaksa invazivnih glivičnih okužb – učinkovitost pri prejemnikih HSCT brez predhodno dokazane ali verjetne IGO
V odprti primerjalni multicentrični študiji so primerjali vorikonazol in itrakonazol kot primarno profilakso pri odraslih in mladostnikih, ki so bili prejemniki homolognih HSCT brez predhodno dokazane ali verjetne IGO. Uspešnost je bila opredeljena kot zmožnost nadaljevanja profilakse s preiskovanim zdravilom 100 dni po HSCT (brez prekinitve > 14 dni) in preživetje 180 dni po HSCT brez dokazane ali verjetne IGO. Spremenjena skupina bolnikov, ki so jih nameravali zdraviti (modified intent-to-treat – MITT), je vključevala 465 prejemnikov homolognih HSCT, od katerih jih je 45 % imelo akutno mieloično levkemijo (AML). Pri 58 % od vseh bolnikov so izvedli mieloablativni režim. S profilakso s preiskovanim zdravilom so pričeli takoj po HSCT:
224 preskušancev je prejemalo vorikonazol, 241 pa itrakonazol. V skupini MITT je bila mediana trajanja študije profilakse pri vorikonazolu 96 dni, pri itrakonazolu pa 68 dni.
Stopnje uspešnosti in drugi sekundarni opazovani dogodki so prikazani v spodnji preglednici:
| Opazovani dogodki v študiji | Vorikonazol n = 224 | Itrakonazol n = 241 | Razlike v deležih in 95 % interval zaupanja (IZ) | Vrednost p |
| Uspešnost na 180. dan* | 109 (48,7 %) | 80 (33,2 %) | 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** | 0,0002** |
| Uspešnost na 100. dan | 121 (54,0 %) | 96 (39,8 %) | 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** | 0,0006** |
| Zaključenih vsaj 100 dni profilakse spreiskovanim zdravilom | 120 (53,6 %) | 94 (39,0 %) | 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) | 0,0015 |
| Preživetje do 180. dneva | 184 (82,1 %) | 197 (81,7 %) | 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) | 0,9107 |
| Razvoj dokazane ali verjetne IGO do180. dneva | 3 (1,3 %) | 5 (2,1 %) | -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) | 0,5390 |
| Razvoj dokazane ali verjetne IGO do100. dneva | 2 (0,9 %) | 4 (1,7 %) | -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) | 0,4589 |
| Razvoj dokazane ali verjetne IGO med jemanjem preiskovanega zdravila | 0 | 3 (1,2 %) | -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) | 0,0813 |
* Primarni opazovani dogodek v študiji
** Razlike v deležih, 95 % IZ in vrednosti p, pridobljeni po prilagoditvi za randomizacijo
Delež izbruha IGO do 180. dneva in primarni opazovani dogodek v študiji, ki je uspešnost na
180. dan, sta za bolnike z AML in mieloablativnim režimom prikazana v spodnjih preglednicah:
AML
| Opazovani dogodki v študiji | Vorikonazol (n = 98) | Itrakonazol (n = 109) | Razlike v deležih in 95 % interval zaupanja (IZ) |
| Izbruh IGO – 180. dan | 1 (1,0 %) | 2 (1,8 %) | -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %)** |
| Uspešnost na 180. dan* | 55 (56,1 %) | 45 (41,3 %) | 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** |
* Primarni opazovani dogodek v študiji
** Pri 5 % meji so pokazali neinferiornost
*** Razlike v deležih in 95 % IZ, pridobljeni po prilagoditvi za randomizacijo
Mieloablativni režim
| Opazovani dogodki v študiji | Vorikonazol (n = 125) | Itrakonazol (n = 143) | Razlike v deležih in 95 % interval zaupanja (IZ) |
| Izbruh IGO – 180. dan | 2 (1,6 %) | 3 (2,1 %) | -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)** |
| Uspešnost na 180. dan* | 70 (56,0 %) | 53 (37,1 %) | 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** |
* Primarni opazovani dogodek v študiji
** Pri 5 % meji so pokazali neinferiornost
*** Razlike v deležih in 95 % IZ, pridobljeni po prilagoditvi za randomizacijo
Sekundarna profilaksa IGO – učinkovitost pri prejemnikih HSCT s predhodno dokazano ali verjetno IGO
V odprti neprimerjalni multicentrični študiji pri odraslih prejemnikih homolognih HSCT s predhodno dokazano ali verjetno IGO, so vorikonazol raziskovali kot sekundarno profilakso. Primarni opazovani dogodek je bila stopnja pogostnosti dokazane in verjetne IGO v prvem letu po HSCT. V skupini MITT je bilo 40 bolnikov s predhodno IGO, vključno z 31 bolniki z aspergilozo, 5 bolniki s kandidozo in
4 bolniki z drugimi IGO. V skupini MITT je bila mediana trajanja profilakse s preiskovanim zdravilom 95,5 dneva.
V prvem letu po HSCT se je dokazana ali verjetna IGO pojavila pri 7,5 % (3/40) bolnikov, vključno z enim primerom kandidemije, enim primerom scedosporioze (oba sta bila ponovitev predhodne IGO) in enim primerom zigomikoze. Po 180 dneh je bila stopnja preživetja 80,0 % (32/40), po 1 letu pa 70,0 %
(28/40).
Trajanje zdravljenja
V kliničnih preskušanjih je 705 bolnikov dobivalo vorikonazol več kot 12 tednov, 164 pa več kot 6 mesecev.
Pediatrična populacija
V dveh prospektivnih, odprtih, neprimerjalnih, multicentričnih kliničnih preskušanjih so z vorikonazolom zdravili 53 pediatričnih bolnikov, starih od 2 do < 18 let. V eno študijo so vključili
31 bolnikov z možno, potrjeno ali verjetno invazivno aspergilozo (IA), od katerih je 14 bolnikov imelo potrjeno ali verjetno IA in so jih vključili v analize učinkovitosti MITT. V drugo študijo so vključili 22 bolnikov z invazivno kandidozo, vključno s kandidemijo (ICC – invasive candidiasis including candidaemia), in kandidozo požiralnika (EC – esophageal candidiasis), ki zahteva primarno ali rešilno zdravljenje, od katerih so 17 bolnikov vključili v analize učinkovitosti MITT. Pri bolnikih z IA so bile celokupne stopnje globalnega odziva po 6 tednih 64,3 % (9/14), stopnja globalnega odziva za bolnike, stare od 2 do < 12 let, je bila 40 % (2/5), za bolnike, stare od 12 do < 18 let, pa 77,8 % (7/9). Pri bolnikih z ICC je bila stopnja globalnega odziva ob koncu terapije 85,7 % (6/7), pri bolnikih z EC pa je bila stopnja globalnega odziva ob koncu terapije 70 % (7/10). Celokupna stopnja odziva (ICC in EC skupaj) je bila 88,9 % (8/9) za skupino, staro od 2 do < 12 let, in 62,5 % (5/8) za skupino, staro
od 12 do < 18 let.
Klinične študije, ki so preučevale interval QTc
S placebom nadzorovana, randomizirana, navzkrižna študija z enkratnim odmerkom, ki je ocenjevala vpliv na interval QTc, je bila izvedena s tremi peroralnimi odmerki vorikonazola in ketokonazola pri zdravih prostovoljcih. Placebu prirejeno povprečno največje podaljšanje QTc, glede na izhodišče po 800, 1200 in 1600 mg vorikonazola, je bilo 5,1; 4,8 in 8,2 milisekunde ter 7,0 milisekund po 800 mg ketokonazola. Pri nobenem izmed preskušancev v vseh skupinah ni prišlo do podaljšanja QTc za ≥ 60 milisekund od izhodišča. Pri nobenem izmed preskušancev interval ni presegel potencialno klinično pomembnega praga 500 milisekund.
Splošne farmakokinetične značilnosti
Farmakokinetika vorikonazola je bila opredeljena pri zdravih preskušancih, posebnih populacijah in bolnikih. Med 14-dnevno peroralno uporabo 200 mg ali 300 mg dvakrat na dan pri bolnikih, ogroženih z aspergilozo (v glavnem bolnikih z malignimi novotvorbami limfatičnega ali hematopoetskega tkiva), so se opazovane farmakokinetične značilnosti, hitra in konstantna absorpcija, kopičenje in nelinearna farmakokinetika, ujemale s tistimi, opazovanimi pri zdravih preskušancih.
Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zaradi saturacije njegove presnove. Povečevanje odmerka povzroči več kot sorazmeren porast izpostavljenosti. Ocenjujejo, da povečanje peroralnega odmerka z 200 mg dvakrat na dan na 300 mg dvakrat na dan povzroči v povprečju 2,5-kratno povečanje izpostavljenosti (AUCτ). Peroralni vzdrževalni odmerek 200 mg (ali 100 mg pri bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg) povzroči izpostavljenost, podobno i.v. 3 mg/kg. 300 mg vzdrževalni odmerek (ali 150 mg pri bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg) povzroči izpostavljenost, podobno i.v.
4 mg/kg. Če se uporabi priporočeno intravensko ali peroralno polnilno odmerjanje, je v prvih 24 urah odmerjanja dosežena plazemska koncentracija, ki je blizu stanja dinamičnega ravnovesja. Brez polnilnega odmerka se med večkratnim odmerjanjem dvakrat na dan pojavi kopičenje; pri večini preskušancev je koncentracija vorikonazola v stanju dinamičnega ravnovesja dosežena do 6. dne.
Absorpcija
Vorikonazol se po peroralni uporabi hitro in skoraj popolnoma absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi (Cmax) 1 do 2 uri po zaužitju. Ocenjena absolutna biološka uporabnost vorikonazola po peroralni uporabi je 96 %. Če se večkratne odmerke vorikonazola uporablja z zelo mastnimi obroki, se Cmax zmanjša za 34 % in AUCτ za 24 %. Spremembe pH v želodcu ne vplivajo na absorpcijo vorikonazola.
Porazdelitev
Ocenjeni volumen porazdelitve vorikonazola v stanju dinamičnega ravnovesja je 4,6 l/kg, kar nakazuje na znatno porazdelitev v tkiva. Ocenjena vezava na beljakovine v plazmi je 58 %.
V vzorcih cerebrospinalne tekočine osmih bolnikov v programu sočutne uporabe je bila koncentracija vorikonazola merljiva pri vseh bolnikih.
Biotransformacija
Študije in vitro so pokazale, da se vorikonazol presnavlja preko izoencimov CYP2C19, CYP2C9 in CYP3A4 jetrnega citokroma P450.
Interindividualna variabilnost farmakokinetike vorikonazola je velika.
Študije in vivo nakazujejo, da je CYP2C19 pomembno vpleten v presnovo vorikonazola. Ta encim kaže genetski polimorfizem. Tako je na primer mogoče pričakovati, da ima od 15 do 20 % azijske populacije zmanjšano presnovo. Med belci in črnci je prevalenca oseb z zmanjšano presnovo 3–5 %. Študije pri zdravih preskušancih bele rase in preskušancih z Japonske so pokazale, da je izpostavljenost vorikonazolu (AUCτ) pri osebah z zmanjšano presnovo v povprečju 4-krat večja kot pri primerljivih homozigotnih osebah z izrazito presnovo. Pri heterozigotnih osebah z izrazito presnovo je izpostavljenost vorikonazolu v povprečju 2-krat večja kot pri homozigotnih osebah z izrazito presnovo.
Glavni presnovek vorikonazola je N-oksid; na njegov račun gre 72 % radioaktivno označenih presnovkov, ki krožijo v plazmi. Ta presnovek deluje minimalno antimikotično in ne prispeva k celokupni učinkovitosti vorikonazola.
Izločanje
Vorikonazol se izloča z jetrno presnovo; manj kot 2 % odmerka se nespremenjenega izloči v urinu.
Po uporabi radioaktivno označenega odmerka vorikonazola se po večkratnem intravenskem odmerjanju v urinu pojavi približno 80 % radioaktivnosti, po večkratnem peroralnem odmerjanju pa 83 %. Večina (> 94 %) celotne radioaktivnosti se tako po peroralni kot po intravenski uporabi izloči v prvih 96 urah.
Končni razpolovni čas vorikonazola je odvisen od odmerka in znaša pri 200 mg (peroralno) približno 6 ur. Zaradi nelinearne farmakokinetike končni razpolovni čas ne pomaga predvideti kopičenja ali izločanja vorikonazola.
Farmakokinetika v posebnih skupinah bolnikov
Spol
V študiji večkratnih peroralnih odmerkov je bila pri zdravih mladih ženskah Cmax 83 % višja, AUCτ pa 113 % višja kot pri zdravih mladih moških (18–45 let). V isti študiji niso ugotovili pomembnih razlik Cmax in AUCτ med zdravimi starejšimi moški in zdravimi starejšimi ženskami (≥ 65 let).
V kliničnem programu odmerjanja niso prilagajali glede na spol. Varnostni profil in ugotovljene koncentracije v plazmi so bili pri bolnikih in bolnicah podobni. Zato prilagoditev odmerka glede na spol ni potrebna.
Starejši
V študiji večkratnih peroralnih odmerkov je bila Cmax pri zdravih starejših moških (≥ 65 let) 61 % višja, AUCτ pa 86 % višja kot pri zdravih mladih moških (18–45 let). Med zdravimi starejšimi ženskami (≥ 65 let) in zdravimi mladimi ženskami (18–45 let) niso ugotovili pomembnih razlik v Cmax in AUCτ.
V terapevtskih študijah odmerjanja niso prilagajali glede na starost. Opažali so razmerje med koncentracijo v plazmi in starostjo. Varnostni profil vorikonazola je bil pri mladih in starejših bolnikih podoben, zato pri starejših odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Priporočeni odmerki pri otrocih in mladostnikih temeljijo na podatkih analize populacijske farmakokinetike, zbranih pri 112 imunsko oslabelih pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 12 let, ter 26 imunsko oslabelih mladostnikih, starih od 12 do < 17 let. V treh pediatričnih farmakokinetičnih študijah so ovrednotili uporabo večkratnih intravenskih odmerkov po 3, 4, 6, 7 in 8 mg/kg dvakrat na dan in večkratnih peroralnih odmerkov (z uporabo praška za peroralno suspenzijo) po 4 mg/kg,
6 mg/kg in 200 mg dvakrat na dan. V eni farmakokinetični študiji pri mladostnikih so ovrednotili uporabo intravenskih polnilnih odmerkov 6 mg/kg dvakrat na dan na 1. dan zdravljenja ter nato intravensko 4 mg/kg dvakrat na dan in peroralno 300 mg v tabletah dvakrat na dan. Pri pediatričnih preskušancih so v primerjavi z odraslimi opazili večjo variabilnost med posamezniki.
Primerjava podatkov populacijske farmakokinetike pediatrične in odrasle populacije kaže, da je bila pričakovana celokupna izpostavljenost (AUCτ) pri otrocih po uporabi 9 mg/kg intravenskega polnilnega odmerka primerljiva s tisto pri odraslih po uporabi 6 mg/kg intravenskega polnilnega odmerka. Pričakovane celokupne izpostavljenosti pri otrocih po uporabi intravenskih vzdrževalnih odmerkov, 4 mg/kg oziroma 8 mg/kg dvakrat na dan, so bile primerljive s tistimi pri odraslih po uporabi 3 mg/kg oziroma 4 mg/kg intravensko dvakrat na dan. Pričakovana celokupna izpostavljenost pri otrocih po uporabi peroralnega vzdrževalnega odmerka, 9 mg/kg (največ 350 mg) dvakrat na dan, je bila primerljiva s tisto pri odraslih po uporabi 200 mg peroralno dvakrat na dan. Intravenski odmerek 8 mg/kg povzroči približno 2-krat večjo izpostavljenost vorikonazolu kot peroralni odmerek 9 mg/kg.
Večji intravenski vzdrževalni odmerek pri pediatričnih bolnikih v primerjavi z odmerkom pri odraslih je posledica večje kapacitete izločanja pri pediatričnih bolnikih, ki imajo večje razmerje med maso jeter in telesno maso. Lahko pa je biološka uporabnost po peroralni uporabi omejena pri tistih pediatričnih bolnikih, ki imajo malabsorpcijo in zelo majhno telesno maso glede na starost. V takšnem primeru je vorikonazol priporočljivo uporabiti intravensko.
Izpostavljenosti vorikonazolu pri večini mladostnikov so bile primerljive tistim pri odraslih, ki so prejemali enake sheme odmerjanja. Vendar pa so pri nekaterih mladih mladostnikih z majhno telesno maso opazili nižje izpostavljenosti vorikonazolu v primerjavi z odraslimi. Mogoče je, da je presnova vorikonazola pri teh preskušancih bolj podobna presnovi pri otrocih kakor tisti pri odraslih. Na osnovi populacijske farmakokinetične analize morajo bolniki, stari od 12 do 14 let, s telesno maso manj kot 50 kg, prejemati odmerke za otroke (glejte poglavje 4.2).
Ledvična okvara
V raziskavi posamičnega peroralnega odmerka (200 mg) pri preskušancih z normalnim delovanjem ledvic ter blago (očistek kreatinina 41–60 ml/min) do hudo (očistek kreatinina < 20 ml/min) ledvično okvaro takšna okvara ni pomembno vplivala na farmakokinetiko vorikonazola. Vezava vorikonazola na beljakovine v plazmi je bila pri preskušancih z različno izrazito ledvično okvaro podobna (glejte poglavji 4.4).
Jetrna okvara
Po enkratnem peroralnem odmerku (200 mg) je bila AUC pri preskušancih z blago do zmerno cirozo jeter (Child-Pugh A in B) 233 % večja kot pri tistih z normalnim delovanjem jeter. Okvarjeno delovanje jeter ni vplivalo na vezavo vorikonazola na beljakovine.
V študiji večkratnih peroralnih odmerkov je bila AUCτ pri preskušancih z zmerno cirozo jeter (Child- Pugh B), ki so dobivali vzdrževalni odmerek 100 mg dvakrat na dan, podobna kot pri preskušancih z normalnim delovanjem jeter, ki so dobivali 200 mg dvakrat na dan. Farmakokinetičnih podatkov za bolnike s hudo cirozo jeter (Child-Pugh C) ni (glejte poglavji 4.4).
