Filspari 200 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Filspari 200 mg
Zdravilo Filspari je indicirano za zdravljenje odraslih s primarno nefropatijo imunoglobulina A
(IgAN) z izločanjem proteinov v urinu ≥ 1,0 g/dan (ali razmerjem med proteini in kreatininom v urinu
≥ 0,75 g/g; glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Zdravljenje s sparsentanom je treba začeti z odmerkom 200 mg enkrat dnevno v obdobju 14 dni, ki ga je treba nato povečati na vzdrževalni odmerek 400 mg enkrat dnevno, odvisno od tega, kako ga bolnik prenaša.
Za titriranje od začetnega odmerka 200 mg enkrat dnevno do vzdrževalnega odmerka 400 mg enkrat dnevno so na voljo 200 mg in 400 mg filmsko obložene tablete za doseganje vzdrževalnega odmerka. Če imajo bolniki težave s prenašanjem (sistolični krvni tlak [SBP] ≤ 100 mmHg, diastolični krvni tlak
≤ 60 mmHg, poslabšanje edemov ali hiperkaliemija), se priporoča prilagoditev sočasnih zdravil, ki ji sledi začasno zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja s sparsentanom (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Pri ponovnem začetku zdravljenja s sparsentanom po prekinitvi se lahko razmisli o ponovitvi začetne sheme odmerjanja. Zaradi vztrajajoče hipotenzije ali sprememb v delovanju jeter se lahko razmisli o prekinitvi zdravljenja pred zmanjšanjem ali brez zmanjšanja odmerka sparsentana (glejte
poglavje 4.4).
Izpuščeni odmerek
Če je bil odmerek izpuščen, ga mora bolnik preskočiti in vzeti naslednji odmerek po običajnem razporedu. Dvojnih ali dodatnih odmerkov ne sme vzeti.
Posebne populacije
Starejši
Prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih ni priporočeno (glejte poglavje 5.2). Pri starejših bolnikih je treba zdravljenje s sparsentanom začeti z odmerkom 200 mg enkrat dnevno v obdobju 14 dni.
Povečanje odmerka na vzdrževalni odmerek 400 mg enkrat dnevno je treba izvesti previdno glede na prenašanje (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Na podlagi farmakokinetičnih podatkov odmerka sparsentana pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro
jeter (stopnja A ali B po Child-Pughovi klasifikaciji, glejte poglavje 5.2) ni treba prilagajati.
Kliničnih izkušenj z zmerno okvaro jeter je malo. Zato je treba sparsentan pri teh bolnikih uporabljati
previdno (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (stopnja C po Child-Pughovi klasifikaciji) sparsentana niso preučevali in ga zato pri teh bolnikih ni priporočljivo uporabljati.
Kliničnih izkušenj z vrednostmi aspartat-aminotransferaze (AST)/alanin-aminotransferaze (ALT) v višini dvakratnika zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN) je malo, zato se zdravljenja s sparsentanom ne sme uvesti pri bolnikih z AST/ALT > 2 × ZMN (glejte poglavje 4.4).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago (kronična ledvična bolezen (KLB) stopnje 2; ocena glomerulne filtracije (oGFR) od 60 do 89 ml/min/1,73 m2) ali zmerno (KLB stopenj 3a in 3b; oGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2) ledvično boleznijo prilagajanje odmerka ni potrebno. Na podlagi farmakokinetičnih podatkov ni mogoče priporočiti prilagoditve odmerka pri bolnikih s hudo ledvično boleznijo (KLB stopnje 4; oGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavje 5.2). Ker so klinične izkušnje z bolniki s hudo ledvično boleznijo omejene, uporaba sparsentana pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih, ki so prejeli presajeno ledvico, sparsentana niso preučevali, zato je treba pri teh bolnikih zdravljenje s sparsentanom uporabljati previdno.
Sparsentana niso preučevali pri bolnikih na dializi. Uvedba sparsentana pri teh bolnikih ni priporočljiva.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Filspari pri otrocih, mlajših od 18 let, z IgAN (primarno nefropatijo
imunoglobulina A), še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Način uporabe
peroralna uporaba
Ker so tablete grenkega okusa, jih je priporočljivo pogoltniti cele z vodo. Sparsentan se lahko jemlje
skupaj s hrano ali brez nje.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi se s sparsentanom lahko začne zdraviti le, če je potrjeno, da niso noseče in da
uporabljajo učinkovito kontracepcijo (glejte poglavji 4.3 in 4.6). Hipotenzija
Hipotenzijo povezujejo z uporabo zaviralcev renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS), vključno s sparsentanom. Med zdravljenjem s sparsentanom lahko pride do hipotenzije, o kateri pogosteje poročajo pri starejših bolnikih (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za hipotenzijo, je treba razmisliti o ukinitvi ali prilagoditvi drugih zdravil za zdravljenje hipertenzije in vzdrževanju ustreznega stanja volumna. Če se hipotenzija kljub ukinitvi ali zmanjšanju jemanja drugih zdravil za zdravljenje hipertenzije razvije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi jemanja sparsentana. Prehodni hipotenzivni odziv ni kontraindikacija za nadaljnje odmerjanje sparsentana; zdravljenje je mogoče nadaljevati, ko se krvni tlak stabilizira.
Če je hipotenzija kljub ukinitvi ali zmanjšanju jemanja zdravil za zdravljenje hipertenzije še vedno prisotna, je treba zmanjšati odmerek sparsentana na začetni odmerek ob začetku zdravljenja, dokler se krvni tlak ne stabilizira. Če so simptomi hipotenzije po 2 tednih jemanja zmanjšanih odmerkov še vedno prisotni, je treba razmisliti o prekinitvi jemanja odmerkov ali zdravljenja s sparsentanom. Pri bolnikih z vrednostmi sistoličnega krvnega tlaka, ki so ≤ 100 mmHg (glejte poglavje 4.2), je treba sparsentan uporabljati previdno. Pri bolnikih z vrednostmi sistoličnega krvnega tlaka ≤ 100 mmHg odmerka sparsentana ni dovoljeno povečevati (glejte poglavje 4.2).
Okvarjeno delovanje ledvic
Z zaviralci sistema RAAS, vključno s sparsentanom, so povezali prehodno zvišanje ravni serumskega kreatinina. Lahko se pojavi prehodno zvišanje ravni serumskega kreatinina, zlasti ob začetku zdravljenja s sparsentanom (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih s tveganjem je treba redno spremljati ravni serumskega kreatinina in serumskega kalija. Pri bolnikih z bilateralno stenozo ledvične arterije je treba sparsentan uporabljati previdno.
Zaradi omejenih kliničnih izkušenj pri bolnikih, pri katerih je ocena glomerulne filtracije (oGFR)
< 30 ml/min/1,73 m2, sparsentan pri teh bolnikih ni priporočljiv (glejte poglavje 4.2).
Zastajanje tekočine
Zastajanje tekočine so povezali z zdravili, ki preprečujejo delovanje endotelinskega receptorja A (ETAR), vključno s sparsentanom. Med zdravljenjem s sparsentanom lahko pride do zastajanja tekočine (glejte poglavje 4.8). Če med zdravljenjem s sparsentanom pride do zastajanja tekočine, je priporočeno zdravljenje z diuretiki ali pa je treba pred spreminjanjem odmerka sparsentana povečati odmerek obstoječih diuretikov. O zdravljenju z diuretiki je smiselno razmisliti pri bolnikih, pri katerih pred začetkom zdravljenja s sparsentanom obstajajo znaki zastajanja tekočine.
Pri bolnikih s srčnim popuščanjem sparsentana niso preučevali. Zato je treba sparsentan pri bolnikih s srčnim popuščanjem uporabljati previdno.
Delovanje jeter
Pri sparsentanu so opazili zvišane ravni ALT ali AST, ki so znašale vsaj 3 × ZMN (glejte
poglavje 4.8). Pri bolnikih, zdravljenih s sparsentanom, niso opazili nobenih sočasnih zvišanj ravni bilirubina, ki bi bile > 2 × ZMN ali primerov odpovedi jeter. Da bi zmanjšali tveganje za potencialno resno hepatotoksičnost, je treba pred začetkom zdravljenja spremljati ravni serumske aminotransferaze in skupnega bilirubina, nato pa spremljanje nadaljevati vsake tri mesece.
Pri bolnikih je treba spremljati morebiten pojav okvare jeter. Če se pri bolnikih pojavi dolgotrajno, nepojasnjeno in klinično pomembno zvišanje ravni ALT in/ali AST, če ta zvišanja spremlja zvišanje ravni bilirubina, ki je > 2 × ZMN, ali če zvišanja ravni ALT in/ali AST spremljajo znaki ali simptomi okvare jeter (npr. zlatenica), je treba zdravljenje s sparsentanom prekiniti.
O ponovnem začetku zdravljenja s sparsentanom razmislite šele, ko ravni jetrnih encimov in bilirubina padejo na vrednosti pred zdravljenjem, in samo pri bolnikih brez kliničnih simptomov hepatotoksičnosti. Ne uvajajte zdravljenja s sparsentanom pri bolnikih, pri katerih so bile ravni aminotransferaze (> 2 × ZMN) pred začetkom jemanja zdravila zvišane (glejte poglavje 4.2).
Kliničnih izkušenj z zmerno okvaro jeter je malo, zato je treba pri teh bolnikih sparsentan uporabljati
previdno (glejte poglavje 4.2).
Dvojna blokada renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS)
Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE), blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povečuje tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada RAAS s kombinirano uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II (delno mehanizem sparsentana) ali zaviralcev renina zato ni priporočljiva (glejte poglavji 4.5 in 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado nujno potrebno, se to lahko izvaja le pod nadzorom specialista in ob pogostem natančnem spremljanju delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.
Hiperkaliemija
Zdravljenja se ne sme uvesti pri bolnikih, pri katerih je raven serumskega kalija > 5,5 mmol/l. Tako kot pri drugih zdravilih, ki vplivajo na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, se lahko med zdravljenjem s sparsentanom pojavi hiperkaliemija, zlasti ob prisotnosti okvare ledvic in/ali srčnem popuščanju. Pri bolnikih s tveganjem je priporočljivo natančno spremljanje vrednosti kalija v serumu. Če se pri bolnikih pojavi klinično pomembna hiperkaliemija, se priporoča prilagoditev sočasno uporabljenih zdravil ali začasno zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja. Če je raven serumskega kalija
> 5,5 mmol/l, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja.
Laktoza
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo
glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Sočasna uporaba z blokatorji angiotenzinskih receptorjev (ARB), antagonisti endotelinskih receptorjev (ERA) in zaviralci renina
Sočasna uporaba sparsentana z antagonisti endotelinskih receptorjev (ERA), kot so bosentan, ambrisentan, macitentan, sitaksentan, blokatorji angiotenzinskih receptorjev (ARB), kot so irbesartan, losartan, valsartan, kandesartan, temisartan, ali zaviralci renina (npr. aliskiren) je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Sočasna uporaba z zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE) in zaviralci mineralokortikoidnih receptorjev
Pri sočasni uporabi sparsentana z zaviralci mineralokortikoidnih (aldosteron) receptorjev, kot sta spironolakton in finerenon, je mogoče pričakovati, da bo povezana s povečanim tveganjem za hiperkaliemijo.
O kombinaciji sparsentana z zaviralci ACE, kot je enalapril ali lizinopril, ni podatkov. Podatki iz kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS) s kombinirano uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, kot so hipotenzija, hiperkaliemija in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), v primerjavi z uporabo enega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavje 5.1).
Sparsentan je treba v kombinaciji z zaviralci ACE, kot sta enalapril in lizinopril, uporabljati previdno,
pri tem pa spremljati krvni tlak ter ravni kalija in delovanje ledvic (glejte poglavje 4.4).
Sočasna uporaba z dodatki kalija in diuretiki, ki varčujejo s kalijem
Ker se pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki preprečujejo delovanje angiotenzinskih II receptorjev
tipa 1 (AT1R) (glejte poglavje 4.8), lahko pojavi hiperkaliemija, se pri sočasni uporabi dodatkov kalija, diuretikov, ki varčujejo s kalijem, kot je spironolakton, eplerenon, triamteren ali amilorid, ali nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, lahko poveča tveganje za hiperkaliemijo, zato sočasna uporaba ni priporočljiva.
Vpliv drugih zdravil na sparsentan
Sparsentan se primarno presnavlja s citokromom P450 (CYP)3A.
Močni in zmerni zaviralci CYP3A
Pri sočasni uporabi sparsentana z itrakonazolom (močen zaviralec CYP3A) se je raven največje koncentracije sparsentana v plazmi (Cmax) zvišala za 1,3-krat, vrednost površine pod krivuljo od časa nič, ekstrapolirano do neskončnosti (AUC0-inf), pa za 2,7-krat. Sočasna uporaba z močnim zaviralcem CYP3A, kot so boceprevir, telaprevir, klaritromicin, indinavir, lopinavir/ritonavir, itrakonazol, nefazodon, ritonavir, grenivka in grenivkin sok, ni priporočljiva. Če se uporabi močnega zaviralca CYP3A ni mogoče izogniti, razmislite o prekinitvi zdravljenja s sparsentanom. Zdravljenje s sparsentanom se lahko nadaljuje po ukinitvi jemanja močnega zaviralca CYP3A.
Pri sočasni uporabi sparsentana s ciklosporinom (zmeren zaviralec CYP3A) se je raven sparsentana Cmax zvišala za 1,4-krat, vrednost AUC0-inf pa za 1,7-krat. Pri sočasni uporabi z zmernim zaviralcem CYP3A, kot so konivaptan, flukonazol in nelfinavir, je potrebna previdnost. Pri uporabi zmernega zaviralca CYP3A je treba bolnike spremljati glede hipotenzije, hiperkaliemije, edema in/ali delovanja ledvic.
Induktorji CYP3A
Sparsentan je substrat CYP3A. Sočasna uporaba sparsentana z zmernim induktorjem CYP3A (efavirenz) je povzročila zmanjšanje AUC0-inf sparsentana za 62 % in zmanjšanje Cmax za 38 %. Zaradi možnosti zmanjšane terapevtske učinkovitosti sparsentana sočasna uporaba močnih induktorjev CYP3A (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin in šentjanževka) s sparsentanom ni priporočljiva. Pri sočasni uporabi z zmernim induktorjem CYP3A (npr. efavirenz, deksametazon in fenobarbital) je potrebna previdnost. Kadar je potrebno zdravljenje s kortikosteroidi, se priporočajo učinkovine brez znanega ali z minimalnim potencialom za indukcijo CYP3A in vivo (npr. budezonid, prednizon, prednizolon, metilprednizolon).
Sredstva za zmanjševanje želodčne kisline
Na podlagi populacijske farmakokinetične (FK) analize naj sočasna uporaba sredstva za zmanjševanje kisline med zdravljenjem s sparsentanom ne bi statistično pomembno vplivala na spremenljivost FK sparsentana. Sočasno s sparsentanom se lahko uporabljajo učinkovine, ki spreminjajo pH želodčne kisline, kot so antacidi, zaviralci protonske črpalke in antagonisti histaminskega receptorja 2.
Vpliv sparsentana na druga zdravila
Encimi CYP
In vivo je sparsentan zaviral in induciral CYP3A4 ter induciral CYP2B6, CYP2C9 in CYP2C19.
Sparsentan je zmeren zaviralec in induktor CYP3A4. In vivo je sočasna uporaba enkratnega odmerka 800 mg sparsentana s substratom CYP3A4 (midazolam) povečala Cmax midazolama za 1,4-krat in AUC0-inf za 1,6-krat. Sočasna uporaba več odmerkov po 800 mg sparsentana s substratom CYP3A4 (midazolam) ni vplivala na sistemsko izpostavljenost midazolamu. Pri uvedbi zdravljenja s sparsentanom je potrebna previdnost pri učinkovinah, ki se presnavljajo s CYP3A4 (npr. alfentanil, konivaptan, indinavir, simvastatin). Če je sočasna uporaba neizogibna, zlasti s substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. ciklosporin, fentanil in takrolimus), je treba bolnike spremljati glede neželenih učinkov in morda prilagoditi odmerek teh substratov.
Sparsentan je šibek induktor CYP2B6. In vivo je sočasna uporaba več odmerkov po 800 mg sparsentana s substratom CYP2B6 (bupropion) zmanjšala Cmax bupropiona za 32 % in AUC0-inf za 33 %. Pri učinkovinah, ki se presnavljajo predvsem s CYP2B6, prilagajanje odmerka ni potrebno. Vendar je pri sočasni uporabi sparsentana s substrati CYP2B6 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. efavirenz) potrebna previdnost, saj lahko zniža njihove koncentracije v plazmi.
Sparsentan je šibek induktor CYP2C9. In vivo je sočasna uporaba več odmerkov po 800 mg
sparsentana s substratom CYP2C9 (tolbutamid) zmanjšala Cmax tolbutamida za 9 % in AUC0-inf za
25 %. Pri učinkovinah, ki se presnavljajo predvsem prek CYP2C9, prilagajanje odmerka ni potrebno. Vendar je pri sočasni uporabi sparsentana s substrati CYP2C9 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. kumarin, varfarin, fenitoin) potrebna previdnost, saj lahko zniža njihove koncentracije v plazmi.
Sparsentan je zmeren induktor CYP2C19. In vivo je sočasna uporaba več odmerkov po 800 mg sparsentana zmanjšala Cmax substrata CYP2C19 (omeprazol) za 49 % in AUC0-inf za 60 %, kar kaže, da je sparsentan zmeren induktor CYP2C19. Substrate CYP2C19 uporabljajte previdno, saj lahko sparsentan zniža njihove koncentracije v plazmi, kar lahko privede do subterapevtskih koncentracij.
Če je sočasna uporaba sparsentana, zlasti z učinkovinami z ozkim terapevtskim indeksom (npr. S-mefenitoin, diazepam), nujna, bo morda treba prilagoditi odmerek teh substratov.
Transporterji
Sparsentan je šibek zaviralec P-gp. In vivo je sočasna uporaba več odmerkov po 800 mg sparsentana povečala Cmax substrata P-gp (digoksin) za 1,6-krat in AUC0-inf za 1,2-krat. Sparsentan lahko poveča koncentracije substratov P-gp v plazmi. Bolnike je treba spremljati zaradi neželenih učinkov, kadar se sparsentan uporablja skupaj z učinkovinami z ozkim terapevtskim indeksom (npr. dabigatran), in morda bo treba prilagoditi odmerek teh substratov.
Sočasna uporaba več odmerkov po 800 mg sparsentana je povečala Cmax rosuvastatina (substrat BCRP) za 1,6-krat in zmanjšala AUC0-inf za 5 %, kar kaže, da sparsentan ne vpliva na biološko uporabnost substratov BCRP. Zaradi kompleksnosti transportnih procesov, ki jih uravnava BCRP v številnih različnih tkivih, je bil opazen nevtralen neto učinek na AUC.
Uporaba sparsentana ni vplivala na ravni kreatinina v serumu (substrat OAT2, OCT2, MATE1 in
MATE2K), 6-beta-hidroksikortizola (substrat OAT3) ali žolčnih kislin v serumu (substrat BSEP).
Sočasna uporaba 800 mg sparsentana je zmanjšala Cmax pitavastatina (substrata OATP1B1 in OATP1B3) za 19 % in AUC0-inf za 30 %, kar kaže, da sparsentan ni zaviralec OATP1B1 in OATP1B3.
Pri kombinaciji sparsentana s substrati BCRP, OAT2, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT3, BSEP, OATP1B1 in OATP1B3 prilagajanje odmerka ni potrebno.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi se s sparsentanom lahko začne zdraviti šele, ko je potrjeno, da niso noseče. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in do 1 mesec po koncu zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi sparsentana pri nosečnicah ni ali pa so omejeni.
Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Filspari je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Dojenje
Na podlagi fizikalno-kemijskih podatkov se predvideva, da se sparsentan izloča v materino mleko. Tveganja za dojene novorojenčke/otroke ni mogoče izključiti. Sparsentana se med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
Podatkov o učinkih sparsentana na plodnost pri ljudeh ni. Podatki, zbrani pri živalih, niso pokazali nobenega poslabšanja plodnosti pri samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Filspari ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Študij o vplivu sparsentana na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Vendar je treba upoštevati, da se med jemanjem sparsentana lahko pojavi omotica (glejte poglavje 4.8). Bolnikom z omotico je treba svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo strojev, dokler simptomi ne izzvenijo.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki (ADR), o katerih so najpogosteje poročali, so bili hipotenzija (10,8 %), hiperkaliemija (9,6 %), omotica (7,8 %) in periferni edem (5,4 %). Najpogostejši resni neželeni učinek, o katerem so poročali, je bila akutna okvara ledvic (0,9 %).
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, o katerih so poročali v aktivno nadzorovanih kliničnih preskušanjih faze 2 in faze 3 pri bolnikih, izpostavljenih sparsentanu, iz populacije s kronično ledvično boleznijo, vključno z IgAN in fokalno segmentalno glomerulosklerozo (FSGS) (N = 446), so navedeni v spodnji preglednici glede na organski sistem in pogostnost pojavljanja po MedDRA: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000).
Preglednica 1: Neželeni učinki zdravila, opaženi v kliničnih preskušanjih
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | - | anemija | |
| Presnovne in prehranskemotnje | hiperkaliemija | - | |
| Bolezni živčevja | omotica glavobol | - | |
| Žilne bolezni | hipotenzija | ortostatska hipotenzija | - |
| Bolezni sečil | okvara ledvicakutna okvara ledvic | - | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | periferni edemutrujenost | - | |
| Preiskave | povišana raven kreatinina v krvipovišane transaminazea | - |
a Povišane transaminaze vključujejo stanja, ki jih najbolje označujejo povišane alanin-aminotransferaze, povišane aspartat-aminotransferaze, povišane gama-glutamiltransferaze in povišane vrednosti jetrnih encimov.
Opis izbranih neželenih učinkov
Znižanje hemoglobina
V študiji PROTECT so poročali o anemiji ali znižanem hemoglobinu v obliki ADR pri 2 (1 %) preiskovancih, zdravljenih s sparsentanom, in pri 4 (2 %) preiskovancih, zdravljenih z irbesartanom. V splošnem so o vrednosti hemoglobina, ki je bila ≤ 9 g/dl, kadar koli po zdravljenju poročali pri 7 (3 %) preiskovancih v kraku zdravljenja s sparsentanom in pri 4 (2 %) preiskovancih v kraku zdravljenja z irbesartanom. Domnevajo, da je do tega znižanja deloma prišlo zaradi hemodilucije. Zdravljenje zaradi anemije ni bilo prekinjeno.
Neželeni učinki, povezani z jetri
V študiji PROTECT je pri skupno 6 (3 %) preiskovancih v skupini s sparsentanom in 4 (2 %) preiskovancih v skupini z irbesartanom prišlo do povišanja jetrnih transaminaz nad 3-kratnikom zgornje meje normale brez zvišanja skupnega bilirubina po 168 oziroma 407 dneh prejemanja preiskovanega zdravila. Noben neželeni učinek ni bil resen in vsi so bili asimptomatski, večina je bila blage ali zmerne intenzitete, vsi so bili reverzibilni, kot možni vzročni dejavniki ali kot možni povzročitelji povišanja transaminaz pa so bili opredeljeni drugi razlogi. Kliničnih simptomov jetrne
okvare niso opazili. V skupini s sparsentanom so pri 3 preiskovancih po vnovičnem pojavu neželenih učinkov ob ponovni uvedbi zdravljenja ukinili zdravljenje s preiskovanim zdravilom, pri
2 preiskovancih pa so zdravljenje s sparsentanom ponovno začeli, pri čemer se raven jetrnih encimov
ni ponovno zvišala.
Akutna okvara ledvic
V študiji PROTECT so o akutni okvari ledvic poročali pri 4 (2 %) preiskovancih v skupini s sparsentanom in 3 (1 %) preiskovancih v skupini z irbesartanom. Štirje preiskovanci (2 %), ki so prejemali sparsentan, so poročali o resni akutni okvari ledvic, ki je bila v vseh primerih reverzibilna. Pri nobeni od teh resnih akutnih okvar ledvic ni bila potrebna dializa. V skupini s sparsentanom so
3 preiskovanci prenehali jemati preiskovano zdravilo.
Hiperkaliemija
V študiji PROTECT so o hiperkaliemiji kot neželenem učinku poročali pri 20 (10 %) preiskovancih, zdravljenih s sparsentanom, v primerjavi s 16 (8 %) preiskovanci, zdravljenimi z irbesartanom. Noben neželeni učinek pri preiskovancih, zdravljenih s sparsentanom, ni bil resen, večinoma so bili blagi do zmerno intenzivni in vsi so bili reverzibilni. Ukinitev zdravljenja zaradi hiperkaliemije ni bilo.
Tveganje za hiperkaliemijo se poveča pri bolnikih z nižjim eGFR.
Hipotenzija
Med zdravljenjem s sparsentanom so poročali o hipotenziji. V študiji PROTECT so o sistoličnem krvnem tlaku <= 100 mm Hg ali znižanju sistoličnega krvnega tlaka za več kot 30 mmHg poročali pri 12 % oziroma 10 % bolnikov, ki so prejemali sparsentan, v primerjavi z 11 % oziroma 10 % bolnikov, ki so prejemali irbesartan. Pri preiskovancih, zdravljenih s sparsentanom, je o hipotenziji poročalo le 15 preiskovancev (7,4 %), starih> 65 let. O hipotenziji je poročalo 20 preiskovancev (11 %), mlajših
od 65 let, in 6 preiskovancev (40 %), starih med 65 in 74 let.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Sparsentan je bil v odmerku do 1600 mg/dan uporabljen pri zdravih osebah, pri čemer ni bilo dokazov o toksičnih učinkih, ki bi omejevali odmerek. Bolnike, ki prejmejo prevelik odmerek (in verjetno kažejo znake in simptome hipotenzije), je treba skrbno spremljati in jih ustrezno simptomatsko zdraviti.
Farmakološke lastnosti - Filspari 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na renin-angiotenzinski sistem, oznaka
ATC: C09XX01
Mehanizem delovanja
Sparsentan je dvojno delujoči antagonist endotelin-angiotenzinskih receptorjev.
Gre za enojno molekulo, ki deluje kot dvojno delujoči antagonist ETAR in AT1R z visoko afiniteto. Endotelin 1 prek ETAR in angiotenzin II prek AT1R posredujeta v procesih, ki zaradi hemodinamskega delovanja in proliferacije mezangijskih celic, povečanega izražanja in dejavnosti provnetnih in profibrotičnih mediatorjev, poškodb podocitov in oksidativnega stresa povzročajo napredovanje IgAN.
Sparsentan zavira aktivacijo tako ETAR in AT1R ter s tem zmanjša proteinurijo in upočasnjuje napredovanje ledvične bolezni.
Farmakodinamični učinki
V randomizirani, pozitivni in s placebom nadzorovani študiji pri zdravih preiskovancih je sparsentan povzročil blago podaljšanje QTcF z največjim učinkom 8,8 ms (90-% IZ: 5,9; 11,8) pri 800 mg in 8,1 ms (5,2; 11,0) pri 1600 mg. V dodatni študiji pri zdravih preiskovancih pri izpostavljenosti sparsentanu, ki je za več kot 2-krat presegala izpostavljenost pri največjem priporočenem odmerku za človeka, je bil največji učinek 8,3 (6,69–9,90) ms. Zato je malo verjetno, da ima sparsentan klinično pomemben učinek na podaljšanje intervala QT.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost sparsentana, neimunosupresivnega zdravila, so ocenili v študiji PROTECT pri
bolnikih z IgAN.
PROTECT je randomizirano, dvojno slepo (110 tednov), aktivno nadzorovano, multicentrično, globalno preskušanje faze 3 pri bolnikih z IgAN. V preskušanje so bili vključeni bolniki, stari ≥ 18 let, vključno s 15 (7,4 %) bolniki, zdravljenimi s sparsentanom, starimi ≥ 65 let, pri katerih je bil
oGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 in skupnim izločanjem proteinov v urin pa ≥ 1,0 g/dan. Pred vključitvijo so bolniki vsaj 3 mesece prejemali največji odmerek zaviralca ACE in/ali ARB, ki so ga še prenašali. Zdravljenje z zaviralci ACE in/ali ARB je bilo ukinjeno pred začetkom zdravljenja s sparsentanom. Bolniki z izhodiščno vrednostjo kalija, ki je presegala 5,5 mmol/l, so bili izključeni.
Skupno so bili randomizirani 404 bolniki, ki so prejemali sparsentan (n = 202) ali irbesartan (n = 202). Na začetku zdravljenja je odmerek sparsentana znašal 200 mg enkrat dnevno, odmerek irbesartana pa 150 mg enkrat dnevno. Po 14 dneh je bil odmerek glede na prenašanje titriran na priporočeni odmerek sparsentana 400 mg enkrat dnevno in irbesartana 300 mg enkrat dnevno. Prenašanje odmerka je bilo opredeljeno z vrednostmi, ki so bile po 2 tednih pri sistoličnem krvnem tlaku > 100 mmHg, pri diastoličnem krvnem tlaku pa > 60 mmHg, ter brez neželenih dogodkov (npr. poslabšanje edema) ali laboratorijskih izvidov (npr. ravni serumskega kalija, ki bi bile > 5,5 mEq/l (5,5 mmol/l)). Med preskušanjem je bila uporaba zaviralcev RAAS ali endotelinskega sistema prepovedana. Za doseganje ciljnega krvnega tlaka so bili po potrebi dovoljeni drugi razredi antihipertenzivov. Zdravljenje z imunosupresivi je bilo med preskušanjem dovoljeno po presoji raziskovalca.
Izhodiščne značilnosti za oGFR in proteinurijo so bile med zdravljenimi skupinami primerljive. V celotni populaciji je srednja vrednost (SD) oGFR znašala 57 (24) ml/min/1,73 m2, mediano razmerje proteinov v urinu/kreatinina (UP/C) pa 1,24 g/g (interkvartilni razpon: 0,83, 1,77). Povprečna vrednost starosti je znašala 46 let (razpon od 18 do 76 let); 70 % je bilo moških, 67 % belcev, 28 % Azijcev,
1 % temnopoltih ali Afroameričanov, 3 % pa jih je bilo druge rase.
Primarna analiza proteinurije je bila opravljena po 36 tednih po randomizaciji približno
280 preiskovancev, da bi ugotovili, ali je učinek zdravljenja v sklopu primarne končne točke učinkovitosti, spremembe glede na izhodiščno vrednost UP/C v 36. tednu, statistično pomemben. Preskušanje je doseglo primarno končno točko, ki je bila sprememba od izhodišča v razmerju UP/C v
36. tednu. Geometrijska srednja vrednost UP/C v 36. tednu je v kraku s sparsentanom znašala 0,62 g/g v primerjavi z 1,07 g/g v kraku z irbesartanom. Sprememba razmerja geometrijskih srednjih vrednosti najmanjših kvadratov UP/C v odstotkih od izhodišča je v 36. tednu znašala –49,8 % (95-odstotni interval zaupanja, (IZ): –54,98, –43,95) v kraku s sparsentanom v primerjavi z –15,1 % (95 % IZ: – 23,72, –5,39) v kraku s irbesartanom (p < 0,0001). Pri končni analizi je sparsentan pokazal hiter in trajen antiproteinurični učinek zdravljenja v dveh letih, z geometrijsko srednjo vrednostjo UP/C v
110. tednu 0,64 g/g v kraku s sparsentanom v primerjavi z 1,09 g/g v kraku z irbesartanom, kar predstavlja 42,8-% povprečno zmanjšanje glede na izhodiščno vrednost (95-% IZ: –49,75, –34,97) v primerjavi s samo 4,4-% zmanjšanjem pri irbesartanu (95-% IZ: –15,84, 8,70). Pri sparsentanu so že
pri 4 tednih opazili klinično pomembno izboljšanje zmanjšanja proteinurije, ki je trajalo tudi še
v 110. tednu (slika 1).
Slika 1: Sprememba razmerja proteinov v urinu/kreatinina od izhodišča v odstotkih glede na obisk (PROTECT)
Sparsentan Irbesartan
Irb N = Spar N =
Sprememba razmerja geometrijskih srednjih vrednosti najmanjših kvadratov v odstotkih (95-% IZ) Teden obiskaOpombe: Razmerje geometrijskih srednjih vrednosti najmanjših kvadratov UP/C, prilagojeno relativno glede na izhodišče, je temeljilo na modelu vzdolžnih ponovljenih meritev, stratificiranih glede na presejanje za oGFR in proteinurijo in poročanih kot sprememba v odstotkih, skupaj z ustreznim 95-% IZ. Analiza vključuje podatke UP/C o vseh bolnikih, ki so bili randomizirani in so prejeli vsaj 1 odmerek preiskovanega zdravila med dvojno slepim obdobjem. Izhodišče je bilo opredeljeno kot zadnja ne-manjkajoča ugotovitev pred začetkom odmerjanja in med njim.
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; oGFR = ocena glomerulne filtracije (estimated glomerular filtration rate); LS = najmanjši
kvadrati (least squares); UP/C = razmerje proteinov v urinu/kreatinina (urine protein/creatinine ratio).
Ocenjena hitrost glomerulne filtracije (GFR)
V času potrditvene analize je znašalo izboljšanje dvoletnega kroničnega upada eGFR (od 6 tednov naprej) 1,1 ml/min/1,73 m2 na leto s sparsentanom v primerjavi z irbesartanom (95-% IZ: 0,07; 2,12; p = 0,037) in ustrezno izboljšanje dvoletnega skupnega upada eGFR (od izhodišča dalje) je bilo
1,0 ml/min/1,73 m2 na leto (95-% IZ: –0,03; 1,94; p = 0,058). Absolutna sprememba od izhodišča za eGFR po 2 letih je znašala –5,8 ml/min/1,73 m2 (95-% IZ: –7,38, –4,24) za sparsentan v primerjavi z – 9,5 ml/min/1,73 m2 (95-% IZ: –11,17, –7,89) za irbesartan.
Da bi odpravili neravnovesje v vmesnih dogodkih (intercurrent events) med skupinama, ki sta prejemali sparsentan inirbesartan, je bila izvedena naknadna analiza, ki je vključevala vse opazovane podatke po prekinitvi zdravljenja ali začetku reševalnega imunosupresivnega zdravljenja. Izboljšanje dvoletnega kroničnega upada eGFR (od 6 tednov naprej) je znašalo 1,3 ml/min/1,73 m² na leto v korist sparsentana v primerjavi z irbesartanom (95-% IZ: 0,33; 2,31; p = 0,0087) in ustrezno izboljšanje dvoletnega skupnega upada eGFR (od izhodišča dalje) je bilo 1,2 ml/min/1,73 m² na leto (95-% IZ: 0,21; 2,13; p = 0168). Absolutna sprememba od izhodišča za eGFR po 2 letih je znašala –
6,1 ml/min/1,73 m² (95-% IZ: –7,65; –4,54) za sparsentan v primerjavi z –9,9 ml/min/1,73 m² (95-%
IZ: –11,54; –8,31) za irbesartan.
Dodatne informacije
V dveh velikih randomiziranih, nadzorovanih preskušanjih (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial; Trajajoče globalno preskušanje končnih točk samostojne uporabe telmisartana in uporabe v kombinaciji z ramiprilom) in VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes; Nefropatija pri sladkorni bolezni pri veteranih)) so preučevali uporabo kombinacije zaviralca ACE z blokatorjem receptorjev angiotenzina
II. Študija ONTARGET je bila izvedena pri bolnikih z anamnezo kardiovaskularne ali cerebrovaskularne bolezni ali sladkorne bolezni tipa 2, ki so jo spremljali dokazi o okvarah končnih organov. VA NEPHRON-D je bila študija pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično nefropatijo. Študiji nista pokazali pomembnega koristnega učinka na ledvične in/ali kardiovaskularne izide in umrljivost, medtem ko so v primerjavi z monoterapijo opazili povečano tveganje za hiperkaliemijo, akutno okvaro ledvic in/ali hipotenzijo. Glede na podobne farmakodinamične lastnosti so ti rezultati pomembni tudi za druge zaviralce ACE in blokatorje receptorjev angiotenzina II. Zaviralci ACE in blokatorji receptorjev angiotenzina II se zato pri bolnikih z diabetično nefropatijo ne smejo uporabljati sočasno. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints; Preskušanje aliskirena pri sladkorni bolezni tipa 2 z uporabo končnih točk srčno-žilnih in ledvičnih bolezni) je bila študija, namenjena preverjanju koristi dodajanja aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali blokatorjem receptorjev angiotenzina II pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično ledvično boleznijo, srčno-žilno boleznijo ali obojim. Študija je bila predčasno zaključena zaradi povečanega tveganja za neželene izide. Smrt zaradi srčno-žilnih bolezni in možganska kap sta bili številčno pogostejši v skupini z aliskirenom kot v skupini s placebom, poleg tega so o neželenih učinkih in resnih neželenih učinkih (hiperkaliemija, hipotenzija in motnje delovanja ledvic) pogosteje poročali v skupini z aliskirenom kot v skupini s placebom.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Filspari za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju nefropatije imunoglobulina A (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po enkratnem peroralnem odmerku 400 mg sparsentana je mediani čas do največje plazemske
koncentracije približno 3 ure.
Po enkratnem peroralnem odmerku 400 mg sparsentana geometrični sredini Cmax in AUC znašata 6,97 μg/ml oziroma 83 μg × h/ml. Ravni dinamičnega ravnovesja v plazmi so dosežene v 7 dneh, brez akumulacije izpostavljenosti pri priporočenem odmerku.
Po odmerku 400 mg sparsentana/dan geometrični sredini Cmax in AUC v dinamičnem ravnovesju
znašata 6,47 μg/ml oziroma 63,6 μg × h/ml.
Vpliv hrane
Vpliv obrokov z visoko vsebnostjo maščob na izpostavljenost sparsentanu pri odmerkih 400 mg in
manj ni bil klinično pomemben. Sparsentan se lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize znaša navidezni volumen distribucije v stanju dinamičnega ravnovesja 61,4 l.
Sparsentan se močno veže (> 99 %) na proteine človeške plazme, pri čemer se prednostno veže na albumin, zmerno pa na α1-kisli glikoprotein.
Biotransformacija
Sparsentan se primarno presnavlja s CYP3A4, z manjšim prispevkom CYP2C8, 2C9 in 3A5. Izhodiščna spojina je prevladujoča sestavina v človeški plazmi in predstavlja približno 90 % celotne radioaktivnosti v obtoku. Manj pomemben hidroksilirani presnovek je bil edini presnovek v plazmi in je predstavljal > 1 % celotne radioaktivnosti (približno 3 %). Glavna presnovna pot sparsentana je potekala prek oksidacije in dealkilacije, 9 presnovkov pa so odkrili v človeškem blatu, plazmi in urinu.
Izločanje
Očistek sparsentana je odvisen od časa. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize znaša
navidezni očistek 3,88 l/h, kar se v stanju dinamičnega ravnovesja poveča na 5,11 l/h.
Razpolovni čas sparsentana v stanju dinamičnega ravnovesja je ocenjen na 9,6 ure.
Po enem 400-mg odmerku radioaktivno označenega sparsentana se je v 10-dnevnem obdobju zbiranja izločilo 82 % odmerjene radioaktivnosti: 80 % z blatom, pri čemer je bilo 9 % v nespremenjeni obliki, 2 % pa z urinom, pri čemer je bila nespremenjena oblika v zanemarljivi količini.
Linearnost/nelinearnost
Po dajanju enkratnih odmerkov od 200 mg do 1600 mg naraščata vrednosti sparsentana Cmax in AUC počasneje od sorazmernega naraščanja. Pri sparsentanu so po odmerku 400 ali 800 mg dnevno ugotovili časovno odvisno farmakokinetiko brez akumulacije Cmax in zmanjšano vrednost AUC v stanju dinamičnega ravnovesja.
Posebne populacije
Starejši
S populacijsko farmakokinetično analizo niso odkrili nobenega pomembnega učinka starosti na plazemsko izpostavljenost sparsentana. Prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih ni potrebno (glejte poglavje 4.2). Sparsentana niso preučevali pri bolnikih, starih > 75 let.
Okvara jeter
V namenski študiji okvare jeter po enkratnem odmerku 400 mg sparsentana je bila sistemska izpostavljenost bolnikov z izhodiščno blago ali zmerno okvaro jeter (stopnjo A ali B po Child-Pughovi klasifikaciji) podobna sistemski izpostavljenosti bolnikov z normalnim delovanjem jeter. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih z blago okvaro jeter je treba sparsentan uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Podatkov pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni, zato uporaba sparsentana pri teh bolnikih (s stopnjo C po Child-Pughovi klasifikaciji) ni priporočljiva (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize pri bolnikih z blago (očistek kreatinina
od 60 do 89 ml/min), zmerno (očistek kreatinina od 30 do 59 ml/min) in hudo (očistek kreatinina
od 15 do 29 ml/min) kronično ledvično boleznijo v primerjavi z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina ≥ 90 ml/min) ni klinično pomembnega vpliva okvare ledvic na farmakokinetiko. Pri bolnikih z ledvično boleznijo v končni fazi (očistek kreatinina < 15 ml/min) podatkov ni na voljo.
Na podlagi omejenih razpoložljivih podatkov ni mogoče priporočiti prilagoditve odmerka pri bolnikih s hudo ledvično boleznijo (oGFR < 30 ml/min/1,73 m2, glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih, ki so na dializi ali imajo hudo ledvično bolezen, sparsentana niso preučevali, zato uporaba sparsentana pri teh bolnikih ni priporočljiva. Sparsentana niso preučevali pri bolnikih, ki so prejeli presajeno ledvico, zato je treba pri tej populaciji bolnikov sparsentan uporabljati previdno (glejte poglavje 4.2).
Druge posebne populacije
Populacijske farmakokinetične analize kažejo, da ni klinično pomembnega vpliva starosti, spola ali
rase na farmakokinetiko sparsentana.
Farmacevtski podatki - Filspari 200 mg
Jedro tablete
Mikrokristalna celuloza
Laktoza
Natrijev karboksimetilškrob (tip A) Brezvodni koloidni silicijev dioksid Magnezijev stearat
Filmska obloga
Poli(vinilalkohol) Makrogol Smukec
Titanov dioksid (E171)
Steklenica iz polietilena visoke gostote (HDPE) z za otroke varno polipropilensko zaporko.
Velikost pakiranj: 30 filmsko obloženih tablet ali skupno pakiranje, ki vsebuje 90 (3 pakiranja po 30) filmsko obloženih tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.