PHELINUN 50 mg prašek in vehikel za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
vehikel 10 ml / 1 viala
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - PHELINUN 50 mg
Zdravilo PHELINUN v velikih odmerkih, uporabljeno samostojno ali v kombinaciji z drugimi
citotoksičnimi zdravili in/ali obsevanjem celega telesa, je indicirano za zdravljenje:
-
diseminiranega plazmocitoma,
-
malignega limfoma (Hodgkinov, ne-Hodgkinov limfom),
-
akutne limfoblastne in mieloblastne levkemije,
-
nevroblastoma v otroštvu,
-
raka jajčnikov,
-
adenokarcinoma dojk.
Zdravilo PHELINUN v kombinaciji z drugimi citotoksičnimi zdravili je indicirano za pripravljalno terapijo manjše intenzivnosti (reduced intensity conditioning – RIC) pred alogensko presaditvijo krvotvornih matičnih celic (haematopoietic stem cell transplantation – HSCT) pri odraslih z malignimi hematološkimi boleznimi.
Zdravilo PHELINUN v kombinaciji z drugimi citotoksičnimi zdravili je indicirano za pripravljalno terapijo pred alogensko presaditvijo krvotvornih matičnih celic pri hematoloških boleznih pri pediatrični populaciji kot:
-
mieloablacijska pripravljalna terapija (myeloablative conditioning – MAC) pri malignih hematoloških boleznih,
-
RIC pri nemalignih hematoloških boleznih.
-
Dajanje zdravila PHELINUN mora nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo kemoterapevtskih zdravil in pripravljalno terapijo pred transplantacijo hematopoetskih matičnih celic.
Odmerjanje
Odrasli
Diseminirani plazmocitom, maligni limfom (Hodgkinov, ne-Hodgkinov limfom), akutna limfoblastna in mieloblastna levkemija (ALL in AML), rak jajčnikov in adenokarcinom dojk, v velikih odmerkih Shema odmerjanja je naslednja: en odmerek med 100 in 200 mg/m2 telesne površine (približno od 2,5 do 5,0 mg/kg telesne mase). Odmerek se lahko enakomerno porazdeli na dva ali tri zaporedne dni. Po uporabi odmerkov nad 140 mg/m2 telesne površine je potrebna avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic.
Maligne hematološke bolezni pred alogensko presaditvijo krvotvornih matičnih celic Priporočeni odmerek je 140 mg/m2 telesne površine v obliki infuzije enkrat na dan ali 70 mg/m2 telesne površine enkrat na dan dva zaporedna dneva.
Pediatrična populacija
Akutna limfoblastna ali mieloblastna levkemija, v velikih odmerkih
Shema odmerjanja je naslednja: en odmerek med 100 in 200 mg/m2 telesne površine (približno od 2,5 do 5,0 mg/kg telesne mase). Odmerek se lahko enakomerno porazdeli na dva ali tri zaporedne dni. Po uporabi odmerkov nad 140 mg/m2 telesne površine je potrebna avtologna presaditev krvotvornih matičnih celic.
Nevroblastom v otroštvu
Priporočeni odmerek za utrditev odziva, doseženega s klasičnim zdravljenjem, znaša od 100 mg/m2 do 240 mg/m2 telesne površine (včasih enakomerno porazdeljenega na tri zaporedne dni) v kombinaciji z avtologno presaditvijo krvotvornih matičnih celic. Infuzija se uporablja bodisi samostojno bodisi v kombinaciji z radioterapijo in/ali drugimi citotoksičnimi zdravili.
Hematološke bolezni pred alogensko presaditvijo krvotvornih matičnih celic
Priporočeni odmerek je naslednji:
-
maligne hematološke bolezni: 140 mg/m2 v obliki infuzije enkrat na dan;
-
nemaligne hematološke bolezni: 140 mg/m2 v obliki infuzije enkrat na dan ali 70 mg/m2 enkrat na dan dva zaporedna dneva.
Trombembolični zapleti
Antitrombotično profilakso je treba dajati vsaj prvih pet mesecev zdravljenja, zlasti bolnikom, pri katerih je tveganje za trombozo večje. Odločitev za antitrombotične profilaktične ukrepe je treba sprejeti po celoviti oceni osnovnih tveganj pri posameznem bolniku (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Posebne populacije
Starejše osebe
Priporočil glede odmerjanja zdravila PHELINUN starejšim osebam ni.
Običajno pa se pri starejših bolnikih uporabljajo pogosti standardni odmerki melfalana.
Izkušnje z uporabo melfalana v velikih odmerkih pri starejših bolnikih so omejene. Pred uporabo velikih odmerkov melfalana pri starejših bolnikih je treba zato preveriti funkcionalno stanje bolnika in delovanje organov.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic je treba odmerjanje prilagoditi (glejte poglavje 4.4.).
Pri oslabljeni ledvični funkciji je očistek melfalana, čeprav je variabilen, lahko zmanjšan. Velike odmerke melfalana z reinfuzijo krvotvornih matičnih celic so uspešno uporabili celo pri bolnikih, odvisnih od dialize, s končno odpovedjo ledvic.
Kot vodilo je pri zdravljenju z velikimi odmerki melfalana brez reševanja s krvotvornimi matičnimi celicami pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30 do 50 ml/min) običajno
50-odstotno zmanjšanje odmerka. Velikega odmerka melfalana (nad 140 mg/m2) brez reševanja s krvotvornimi matičnimi celicami se ne sme uporabljati pri bolnikih s težjo ledvično okvaro.
Pri velikih intravenskih odmerkih melfalana (od 100 do 240 mg/m2 telesne površine) je potreba po zmanjšanju odmerka odvisna od stopnje prizadetosti ledvic, reinfundiranja krvotvornih matičnih celic in terapevtskih potreb. Injekcije melfalana v odmerkih, večjih od 140 mg/m2, je treba dati z reinfuzijo krvotvornih matičnih celic.
Okvara jeter
Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago jetrno okvaro ni potrebna, pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro pa podatki niso zadostni.
Način uporabe
Bolnikom je priporočljivo zagotoviti zadostno hidracijo in forsirano diurezo ter profilaktično dajanje protimikrobnih učinkovin (protibakterijskih, protiglivičnih, protivirusnih) (glejte poglavje 4.4).
Zdi se, da predhodno zdravljenje s ciklofosfamidom zmanjša resnost škodljivih učinkov na prebavilih, ki jih povzročijo veliki odmerki zdravila PHELINUN. Za podrobnosti glejte literaturo (glejte
poglavje 4.8).
Koristno je lahko razmisliti o profilaktičnih ukrepih, kot je dajanje protimikrobnih učinkovin (glejte
poglavje 4.8).
Pojav GvHD je mogoče preprečiti s profilaktičnim imunosupresivnim zdravljenjem po presaditvi
krvotvornih matičnih celic (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo PHELINUN je samo za intravensko uporabo.
Pri dajanju zdravila PHELINUN po periferni intravenski poti se lahko pojavi tveganje za ekstravazacijo. V primeru ekstravazacije je treba takoj prekiniti dajanje zdravila in uporabiti centralno vensko linijo.
Če se zdravilo daje v velikih odmerkih s presaditvijo ali brez nje, je za preprečevanje ekstravazacije priporočljivo dajanje v obliki raztopine po centralni venski liniji.
Priporočljivo je, da se zdravilo PHELINUN v obliki koncentrata (5 mg/ml) počasi injicira v dovod
hitro tekoče raztopine za infundiranje.
Če počasno injiciranje koncentrata (5 mg/ml) v hitro tekočo raztopino za infundiranje ni primerno, se zdravilo PHELINUN lahko daje dodatno razredčeno z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %)
za infundiranje v infuzijski vrečki s počasnim pretokom. Skupni čas od priprave raztopine do konca infundiranja ne sme presegati 1 ure in 30 minut. Če se infuzijska raztopina dodatno razredči, se zmanjša stabilnost zdravila PHELINUN in ob dvigu temperature se hitro poveča hitrost njegove razgradnje.
Priporočljivo je, da infuzija teče pri temperaturi pod 25 °C.
Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila
Citotoksične raztopine za injiciranje morajo pripraviti usposobljeni zdravstveni delavci, ki so vešči ravnanja z alkilirajočimi učinkovinami, v pogojih, ki zagotavljajo varstvo okolja in varnost zdravstvenega delavca.
Z izločki in izbruhanino je treba ravnati previdno. Noseče osebje je treba opozoriti in se mora izogibati ravnanju z zdravilom PHELINUN.
Ob nenamernem stiku zdravila PHELINUN s kožo prizadeto mesto takoj sperite z milom in vodo. Ob nenamernem stiku z očmi ali sluznicami prizadeti predel sperite z obilico vode.
Izogibajte se vdihavanju zdravila.
Ostanke zdravila in vse snovi, ki so bile uporabljene za rekonstitucijo in dajanje, je treba zavreči v skladu s standardnimi postopki, ki veljajo za citotoksična zdravila, ob upoštevanju lokalnih predpisov s področja ravnanja z nevarnimi snovmi.
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Nosečnost (samo v okviru zdravljenja pred presaditvijo krvotvornih matičnih celic) in dojenje
(glejte poglavje 4.6).
Melfalan lahko povzroči lokalno poškodbo tkiva. Če pride do ekstravazacije, ga ne smete dajati z
neposrednim injiciranjem v periferno veno (glejte poglavje 4.2).
Resen zaplet, ki se lahko pojavi med zdravljenjem z melfalanom, je venookluzivna bolezen jeter. Spremljanje
Ker je melfalan močna mielosupresivna učinkovina, je zaradi preprečevanja čezmerne mielosupresije in tveganja za ireverzibilno aplazijo kostnega mozga ali ireverzibilno odpoved kostnega mozga ključno pozorno spremljanje števila krvnih celic.
Citopenija se lahko stopnjuje tudi po ustavitvi zdravljenja. Zdravljenje je treba zato ob prvem znaku nenormalnega, velikega zmanjšanja števila levkocitov ali ob hudi trombocitopeniji začasno prekiniti. Zdravilo PHELINUN je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki so se pred kratkim zdravili z radioterapijo ali kemoterapijo, ker je pri njih povečana toksičnost za kostni mozeg.
Bolnikom je priporočljivo zagotoviti zadostno hidracijo in forsirano diurezo ter profilaktično dajanje protimikrobnih učinkovin (protibakterijskih, protiglivičnih, protivirusnih). Po potrebi je treba razmisliti o dajanju krvnih pripravkov.
Pri bolnikih, ki prejemajo velike odmerke zdravila PHELINUN, je priporočljivo spremljati splošno in
renalno stanje.
Pri bolnikih, ki prejemajo velike intravenske odmerke zdravila PHELINUN v kombinaciji z avtologno presaditvijo krvotvornih matičnih celic, so driska, bruhanje in stomatitis neželeni učinki, zaradi katerih je treba omejiti odmerke. Zdi se, da predhodno zdravljenje s ciklofosfamidom zmanjša resnost škodljivih učinkov na prebavilih, ki jih povzročijo veliki odmerki zdravila PHELINUN. Za podrobnosti glejte literaturo.
Mutagenost
Melfalan je mutagen pri živalih in je povzročil kromosomske nepravilnosti pri bolnikih, ki so jih
zdravili s tem zdravilom. Rakotvornost
Akutna mieloična levkemija (AML) in mielodisplastični sindromi.
Literatura navaja, da je melfalan levkemogen (akutna levkemija in mielodisplastični sindromi). Po zdravljenju bolezni, kot so amiloidoza, maligni melanom, diseminirani plazmocitom, makroglobulinemija, sindrom hladnih aglutininov in rak jajčnikov z melfalanom, so poročali o pojavu akutne levkemije.
Pri presoji uporabe melfalana je treba pretehtati razmerje med levkemogenim tveganjem in potencialno terapevtsko koristjo, še zlasti pri uporabi melfalana v kombinaciji s talidomidom ali lenalidomidom in prednizonom, saj je bilo ugotovljeno, da te kombinacije povečujejo levkemogeno tveganje. Pred zdravljenjem, med njim in po njem mora zdravnik pregledati bolnike z običajnimi preiskavami za zgodnje odkrivanje raka in po potrebi začeti zdravljenje.
Solidni tumorji
Uporabo alkilirajočih agensov povezujejo z razvojem drugega primarnega malignoma (second primary malignancy - SPM). Uporabo melfalana, zlasti v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom, v manjši meri pa v kombinaciji s talidomidom in prednizonom, povezujejo s povečanim tveganjem za solidne SPM pri starejših bolnikih z novougotovljenim diseminiranim plazmocitomom.
Trombembolični zapleti
Uporabo melfalana v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom ali talidomidom ali
deksametazonom povezujejo s povečanim tveganjem za trombembolične zaplete.
Zlasti pri bolnikih s povečanimi dejavniki tveganja za trombozo je treba upoštevati antitrombotične profilaktične ukrepe (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Če se pri bolniku pojavijo tromembolični zapleti, je treba zdravljenje ustaviti in uvesti standardno antikoagulacijsko zdravljenje. Ko se bolnika z antikoagulantno terapijo stabilizira in je tveganje za trombembolične zaplete obvladano, se melfalan lahko uporablja v kombinaciji z lenalidomidom in prednizonom ali pa se v prvotnem odmerku nadaljuje zdravljenje s talidomidom in prednizonom ali deksametazonom, odvisno od ocene razmerja med tveganji in koristmi. Med zdravljenjem z melfalanom je treba nadaljevati antikoagulacijsko terapijo.
Okvara ledvic
Ker imajo lahko bolniki z okvaro ledvic izrazito suprimiran kostni mozeg, jih je treba skrbno spremljati.
Očistek melfalana je lahko pri bolnikih z okvaro ledvic zmanjšan, pojavi pa se lahko tudi uremična supresija kostnega mozga. Pri njih bo morda treba zmanjšati odmerek, zato je treba te bolnike skrbno nadzorovati (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost melfalana pred alogensko HSCT pri otrocih z akutno mieloično levkemijo, mlajših od 2 let, še nista bili dokazani, saj se o varnosti in celokupnem preživetju za to starostno kategorijo ne poroča ločeno (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Varnost in učinkovitost melfalana kot dela sheme za pripravo na alogensko HSCT pri otrocih z ALL,
mlajših od 2 let, nista bili dokazani.
Melfalan se v okviru sheme za pripravo na alogensko HSCT ne sme uporabljati pri mladostnikih z AML, starejših od 12 let, zaradi povečane stopnje s presaditvijo povezane umrljivosti (glejte poglavje 5.1).
Pomožne snovi z znanim učinkom
Etanol
PHELINUN 50 mg prašek in vehikel za koncentrat za raztopino za infundiranje
Ena viala z vehiklom vsebuje 0,4 g alkohola (etanola), kar ustreza 42 mg/ml (0,42 % m/v). Količina alkohola v 10 ml tega zdravila ustreza 10 ml piva ali 4 ml vina.
PHELINUN 200 mg prašek in vehikel za koncentrat za raztopino za infundiranje
Ena viala z vehiklom vsebuje 1,6 g alkohola (etanola), kar ustreza 42 mg/ml (0,42 % m/v). Količina
alkohola v 40 ml tega zdravila ustreza 40 ml piva ali 17 ml vina.
Za primerjavo, pri odrasli osebi, ki spije kozarec vina ali 500 ml piva, bo koncentracija alkohola v krvi
verjetno približno 50 mg/100 ml.
Sočasno dajanje z zdravili, ki vsebujejo propilenglikol ali etanol, lahko povzroči kopičenje etanola in sproži neželene učinke, zlasti pri majhnih otrocih z majhno ali nerazvito presnovno sposobnostjo.
Odrasli
Pri odmerku 200 mg/m2 tega zdravila, ki ga prejme odrasla oseba s telesno maso 70 kg, bo izpostavljenost etanolu 40 mg/kg, kar lahko povzroči dvig koncentracije alkohola v krvi na približno 6,67 mg/100 ml.
Količina alkohola v tem zdravilu pri odraslih verjetno ne bo imela nobenih učinkov.
Otroci in mladostniki
Pri odmerku 240 mg/m2 tega zdravila, ki ga prejme otrok, star 8 let, s telesno maso 30 kg, bo izpostavljenost etanolu 76,8 mg/kg, kar lahko povzroči dvig koncentracije alkohola v krvi na približno 12,8 mg/100 ml.
Pri odmerku 240 mg/m2 tega zdravila, ki ga prejme mladostnik, star 12 let, s telesno maso 40 kg, b bo izpostavljenost etanolu 110 mg/kg, kar lahko povzroči dvig koncentracije alkohola v krvi na približno 18,3 mg/100 ml.
Alkohol v tem zdravilu bo verjetno vplival na otroke in mladostnike. Učinki lahko vklučujejo zaspanost in spremembe v vedenju. Lahko tudi poslabša njihovo sposobnost koncentracije in sodelovanja pri telesnih dejavnostih.
To je treba upoštevati pri otrocih in mladostnikih ter ogroženih skupinah, kot so bolniki z boleznijo
jeter ali epilepsijo.
Propilenglikol
PHELINUN 50 mg prašek in vehikel za koncentrat za raztopino za infundiranje To zdravilo vsebuje 6,2 g propilenglikola v 10 ml vehikla, kar ustreza 0,62 g/ml. PHELINUN 200 mg prašek in vehikel za koncentrat za raztopino za infundiranje To zdravilo vsebuje 24,9 g propilenglikola v 40 ml vehikla, kar ustreza 0,62 g/ml.
Sočasno dajanje s katerim koli substratom alkohol-dehidrogenaze, npr. etanolom, lahko pri otrocih, mlajših od 5 let, povzroči resne neželene učinke.
Propilenglikol ni kazal škodljivega vpliva na sposobnost razmnoževanja ali na razvoj pri živalih ali ljudeh, lahko pa pride do ploda in našli so ga v materinem mleku. Zaradi tega se je treba o dajanju propilenglikola nosečnicam in doječim materam odločati individualno.
Pri bolnikih z oslabljeno ledvično ali jetrno funkcijo je potreben medicinski nadzor, saj so poročali o različnih neželenih učinkih, povezanih z propilenglikolom, kot so ledvična disfunkcija (akutna tubularna nekroza), akutna ledvična odpoved in jetrna disfunkcija.
Pri uporabi velikih odmerkov ali dolgotrajni uporabi propilenglikola so poročali o različnih neželenih učinkih, kot npr. hiperosmolarnost, laktacidoza, ledvična disfunkcija (akutna tubularna nekroza), akutna ledvična odpoved, kardiotoksičnost (aritmija, hipotenzija), motnje osrednjega živčevja (depresija, koma, epileptični napadi), respiratorna depresija, dispneja, jetrna disfunkcija, hemolitična reakcija (intravaskularna hemoliza) in hemoglobinurija ali multisistemska organska disfunkcija.
Neželeni učinki običajno izzvenijo po opustitvi propilenglikola, v hujših primerih pa šele po
hemodializi.
Potrebno je klinično spremljanje.
Natrij
PHELINUN 50 mg prašek in vehikel za koncentrat za raztopino za infundiranje
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vialo, kar v bistvu pomeni, „brez natrija“.
PHELINUN 200 mg prašek in vehikel za koncentrat za raztopino za infundiranje
To zdravilo vsebuje 62,52 mg natrija na vialo, kar je enako 3 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Nalidiksna kislina
Intravensko dajanje velikih odmerkov zdravila PHELINUN v kombinaciji z nalidiksno kislino je pri otrocih povzročilo hemoragični enterokolitis s smrtnim izidom. Kombiniranemu zdravljenju melfalana z nalidiksno kislino se je treba izogniti.
Busulfan
Pri pediatrični populaciji so v zvezi s shemo busulfana in melfalana poročali, da lahko dajanje
melfalana manj kot 24 ur po zadnjem peroralnem dajanju busulfana vpliva na razvoj toksičnosti.
Ciklosporin
Pri bolnikih, ki so jih na presaditev kostnega mozga pripravili z velikimi odmerki melfalana in so nato prejemali ciklosporin za preprečevanje bolezni presadka proti gostitelju, so poročali o oslabljeni ledvični funkciji.
Oslabljena živa cepiva
Poročali so o tveganju za generalizirano bolezen, ki lahko pripelje do smrtnega izida. Tveganje je povečano pri bolnikih, ki so že imunsko oslabljeni zaradi osnovne bolezni. Treba je uporabljati inaktivirana cepiva, če obstajajo (poliomielitis).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Tako kot pri vseh citotoksičnih zdravilih morajo bolniki in bolnice, ki prejemajo melfalan, do šest mesecev po koncu zdravljenja uporabljati učinkovite in zanesljive metode kontracepcije.
Nosečnost
Podatkov o uporabi melfalana pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Tveganje pri ljudeh ni znano, vendar pa zaradi mutagenih lastnosti in strukturne podobnosti melfalana z znanimi teratogenimi spojinami obstaja možnost, da melfalan povzroči prirojene malformacije pri potomstvu zdravljenih bolnikov.
Med nosečnostjo se je treba melfalanu kot zdravilu proti raku, če je le mogoče, izogibati, še posebej v prvem trimesečju. V vsakem primeru je treba oceniti, ali koristi zdravljenja odtehtajo morebitno tveganje za plod.
Presaditev krvotvornih matičnih celic je kontraindicirana pri nosečnicah. Melfalan je zato med nosečnostjo pri tej indikaciji kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).
Dojenje
Ni znano, ali se melfalan ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Zaradi mutagenih lastnosti je melfalan kontraindiciran med dojenjem (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Melfalan povzroča supresijo ovarijske funkcije pri ženskah pred menopavzo, kar pri velikem številu
bolnic povzroči amenorejo.
Dokazi iz študij na živalih kažejo, da lahko melfalan škodljivo vpliva na spermatogenezo (glejte poglavje 5.3). Mogoče je torej, da melfalan pri moških bolnikih povzroči prehodno ali trajno neplodnost. Pred zdravljenjem je priporočljiva krioprezervacija semena.
Melfalan ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Verjetno je, da lahko na to sposobnost vplivajo nekateri neželeni učinki melfalana, npr. navzea in bruhanje. To zdravilo vsebuje tudi alkohol, ki lahko vpliva na otroke in mladostnike (glejte poglavje 4.4).
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so bili hematološka in gastrointestinalna toksičnost ter motnje imunskega sistema, ki so jih šteli za pričakovane posledice mielosupresije. Okužbe ter akutna in kronična bolezen presadka proti gostitelju (Graft versus Host Disease - GvHD) so bili glavni poročani vzroki obolevnosti in umrljivosti pri uporabi zdravila pred alogensko HSCT. Pogosto so poročali tudi o odpovedi kostnega mozga, stomatitisu, vnetju sluznice, gastrointestinalni krvavitvi, driski, navzei, bruhanju, amenoreji, motnjah delovanja jajčnikov in prezgodnji menopavzi.
Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki, opisani v tem poglavju, so bili zbrani iz informacij, priloženih drugim zdravilom, ki vsebujejo melfalan, pregledane objavljene literature in evropske podatkovne zbirke EudraVigilance v zvezi z uporabo melfalana kot dela kombiniranih shem pri zdravljenju z alogensko presaditvijo krvotvornih matičnih celic. Razen Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize, ki sta bila opažena pri samo enem bolniku, so o neželenih učinkih, navedenih v naslednji preglednici, poročali pri vsaj dveh bolnikih.
Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1 000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Infekcijske in parazitske bolezni | Pogosti | Okužba |
| Občasni | Septični šok | |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami in polipi) | Občasni | Sekundarni primarni malignom, Sekundarna akutna mieloična levkemija,Mielodisplastični sindrom |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | Zelo pogosti | Mielosupresija, ki vodi v nevtropenijo, Trombocitopenija,Anemija |
| Občasni | Trombotična mikroangiopatija | |
| Redki | Hemolitična anemija | |
| Bolezni imunskega sistema | Zelo pogosti | Akutna bolezen presadka proti gostitelju,Kronična bolezen presadka protigostitelju |
| Redki | Preobčutljivost (urtikarija,edem,kožni izpuščaj, anafilaktični šok) | |
| Neznana pogostnost | Hemofagocitna limfohistiocitoza | |
| Bolezni živčevja | Občasni | Intrakranialna krvavitev |
| Srčne bolezni | Redki | Srčni zastoj |
| Neznana pogostnost | Srčno popuščanje,Kardiomiopatija, Perikardialni izliv | |
| Žilne bolezni | Neznana pogostnost | Krvavitev,Globoka venska tromboza in Pljučna embolija |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Občasni | Intersticijska pljučna bolezen,Pljučna fibroza,Sindrom idiopatske pljučnice,Pljučna krvavitev,Odpoved dihal,Sindrom akutne dihalne stiske, Pnevmonitis |
| Neznana pogostnost | Pljučna hipertenzija | |
| Bolezni prebavil | Pogosti | Driska, Navzea, Bruhanje, Stomatitis,Gastrointestinalna krvavitev |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | Občasni | Hepatotoksičnost, Venookluzivna bolezen jeter |
| Redki | Nenormalen izvid preiskav delovanja jeter, |
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinki |
| Zlatenica | ||
| Bolezni kože in podkožja | Zelo pogosti | Alopecija po velikem odmerku |
| Pogosti | Alopecija po običajnem odmerku | |
| Občasni | Makulopapulozni izpuščaj,Alopecija | |
| Redki | Pruritus | |
| Neznana pogostnost | Stevens-Johnsonov sindrom, Toksična epidermalna nekroliza | |
| Bolezni sečil | Občasni | Akutna poškodba ledvic, Okvara ledvic |
| Neznana pogostnost | Hemoragični cistitis,Nefrotski sindrom | |
| Motnje reprodukcije in dojk | Pogosti | Amenoreja, Odpoved jajčnikov, Motnja jajčnikov,Prezgodnja menopavza, Azoospermija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Pogosti | Vnetje sluznice,Sindrom disfunkcije več organov,Pireksija |
| Občasni | Občutek vročine,Parestezije | |
| Preiskave | Neznana pogostnost | Povišanje vrednosti kreatinina v krvi |
Opis izbranih neželenih učinkov
Okužbe in GvHD, ki sicer niso bile neposredno povezane z melfalanom, so bile glavni vzroki obolevnosti in umrljivosti, še zlasti pri uporabi zdravila pred alogensko presaditvijo.
Infekcijske in parazitske bolezni
Pri vseh bolnikih v ciljni populaciji obstaja zaradi stanja imunske pomanjkljivosti tveganje za okužbo. Mielosupresija in imunosupresivni učinki, ki jih povzroča melfalan, lahko prispevajo k nastanku okužb, ki se lahko pri najtežjem poteku bolezni končajo s smrtjo. Koristno je lahko razmisliti o profilaktičnih ukrepih, kot je dajanje protimikrobnih učinkovin.
Bolezen presadka proti gostitelju
Bolezen presadka proti gostitelju (GvHD) je pri alogenski presaditvi krvotvornih matičnih celic zelo pogost zaplet. Akutna ali kronična GvHD nastane pri do ≈ 60 % bolnikov. Resnost GvHD lahko sega od blage do smrtne pri najtežjem poteku bolezni.
Pojav GvHD je mogoče preprečiti s profilaktičnim imunosupresivnim zdravljenjem po presaditvi
hematopoetskih matičnih celic. Pediatrična populacija
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Glede na opredeljena varnostna poročila v literaturi se zdi, da je pediatrična populacija bolj dovzetna za nastanek respiratornih zapletov kot odrasli. Zlasti so poročali o več smrtnih respiratornih zapletih pri dojenčkih, mlajših od 2 let, kot pri otrocih in mladostnikih.
Bolezni prebavil
Glede na opredeljena varnostna poročila v literaturi se zdi, da je pediatrična populacija bolj dovzetna
za nastanek gastrointestinalnih zapletov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da o vseh domnevnih neželenih učinkih zdravila poročajo prek nacionalnega centra za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi in znaki
Gastrointestinalni simptomi, vključno z navzeo in bruhanjem, so najverjetnejši znaki prevelikega intravenskega odmerjanja. Pride lahko tudi do poškodbe gastrointestinalne sluznice. Po prevelikem intravenskem odmerjanju so poročali o driski, ki je bila občasno krvava. Glavni toksični učinek je supresija kostnega mozga, katere posledica so anemija, nevtropenija in trombocitopenija.
Zdravljenje
Ni specifičnega antidota. Vsaj štiri tedne po prevelikem odmerjanju in dokler se ne pokažejo znaki
okrevanja, je treba skrbno spremljati krvno sliko.
Zdravljenje mora biti simptomatsko: transfuzija krvi, antibiotično zdravljenje, po potrebi krvotvorni
rastni dejavniki
Farmakološke lastnosti - PHELINUN 50 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), analogi dušikovih
iperitov. Oznaka ATC: L01AA03.
Mehanizem delovanja
Melfalan je bifunkcionalna alkilirajoča učinkovina, ki preprečuje ločevanje in replikacijo DNK. Nastanek karbonijevih intermediatov iz obeh bis-2-kloroetilnih skupin omogoča alkilacijo prek kovalentne vezave s 7-valentnim dušikom gvanina na DNK, kar ustvari navzkrižno vez med obema vijačnicama DNK ter s tem prepreči celično replikacijo.
Klinična učinkovitost in varnost
Dokumentacija o varnosti in učinkovitosti zdravila PHELINUN v kombinaciji z drugimi citotoksičnimi zdravili temelji na pregledu literature. Skupno so v študijah poročali o učinkovitosti pri 3096 bolnikih, od katerih jih je bilo 607 iz študij, v katerih so o rezultatih poročali samo v pediatrični populaciji (pri mlajših od 18 let). Opazovani dogodki v teh študijah so bili celokupno preživetje (overall survival – OS), preživetje brez bolezni (disease-free survival – DFS), preživetje brez dogodka (event-free survival – EFS) in umrljivost brez ponovitve bolezni (non-relapse mortality – NRM). V nadaljevanju so za odraslo in pediatrično populacijo ločeno povzeti rezultati objavljenih kliničnih študij, ki podpirajo učinkovitost melfalana.
Odrasli
Baron in drugi, 2015
V tej retrospektivni študiji, ki jo je izvedla delovna skupina za akutno levkemijo Evropske skupine za presaditev krvi in kostnega mozga, so primerjali rezultate pri kohorti 394 bolnikov z AML, ki so prejeli presadek krvotvornih matičnih celic od sorojenca po pripravljalni terapiji s fludarabinom in busulfanom (n =218) ali fludarabinom in melfalanom (n = 176). Odmerek busulfana je znašal od 7,1 do 8,9 mg/kg (peroralno) ali od 6,0 do 6,9 mg/kg (intravensko); odmerek melfalana pa od 130 do 150 mg/m2. Obe kombinaciji se štejeta za terapijo RIC.
Pri bolnikih z AML so ugotovili statistično značilno zmanjšanje tveganja za ponovitev po 2 letih pri fludarabinu/melfalanu (FM) v primerjavi s fludarabinom/busulfanom (FB) (FM 20 %, FB 30%;
p = 0,007), kar so potrdili z multivariatno analizo (HR 0,5; 95-% IZ 0,3–0,8; p = 0,01).
Kawamura in drugi, 2017
V tej retrospektivni študiji, izvedeni na Japonskem, so primerjali rezultate presaditve pri bolnikih, starih 50 let ali več, z AML, ALL ali MDS po pripravljalni terapiji s fludarabinom in melfalanom (140 mg/m2 i.v.) (FM, n = 423), fludarabinom in srednjimi odmerki busulfana (6,4 mg/kg i.v.) (FB2, n = 463) ter fludarabinom in velikimi odmerki busulfana (12,8 mg/kg i.v.) (FB4, n = 721). FM in FB2 se štejeta za terapijo RIC, FB4 pa se šteje za terapijo MAC. Pri bolnikih z AML/ALL/MDS so ugotovili statistično značilno zmanjšanje tveganja za ponovitev bolezni tri leta po terapiji s
fludarabinom in melfalanom v primerjavi s fludarabinom in srednjim odmerkom busulfana (FB2) (FM 27,4 %, FB2 37,2 %, p = 0,0027), kar so potrdili z multivariatno analizo (HR 0,56, 95-% IZ 0,42–0,74,
p < 0,001).
Eom in drugi, 2013
V tej študiji s kontrolno skupino, ki je bila izvedena v Južni Koreji pri bolnikih z velikim tveganjem za ALL v prvi ali drugi popolni remisiji, so primerjali rezultate po presaditvi krvotvornih matičnih celic po izvedeni pripravljalni terapiji RIC (melfalan 140 mg/m2 in fludarabin 150 mg/m2; n = 60) ali terapiji MAC (TBI 13,2 Gy + ciklofosfamid 120 mg/kg; n=120). Stopnja celokupnega preživetja po petih letih po terapiji s fludarabinom in melfalanom je bila 54,5 %. Pri stopnji celokupnega preživetja med kombinacijo fludarabina in melfalana in kombinacijo TBI in ciklofosfamida ni bilo statistično značilne razlike, čeprav so bolniki, ki so prejeli terapijo RIC, starejši ali imajo več pridruženih bolezni, zaradi česar niso primerni za mieloablacijsko pripravljalno terapijo.
Pediatrična populacija
Maligne hematološke bolezni
Tri retrospektivne študije so pokazale varnost in učinkovitost zdravila PHELINUN v kombinaciji z drugimi citotoksičnimi zdravili pred alogensko presaditvijo krvotvornih matičnih celic v pediatrični populaciji z malignimi hematološkimi boleznimi, vključno z AML in MDS.
Lucchini in sod. 2017
V tej retrospektivni študiji, ki jo je izvedla delovna skupina za akutno levkemijo Evropske skupine za presaditev krvi in kostnega mozga, so primerjali rezultate pri otrocih, starejših od 2 let in mlajših od 18 let, pri katerih je bila opravljena prva alogenska presaditev krvotvornih matičnih celic skladnega sorodnika ali nesorodnega darovalca pri AML v CR1 po predhodnem prejemanju busulfana, ciklofosfamida in melfalana (140 mg/m2) (n = 133), busulfana in ciklofosfamida (n = 389) ali TBI in ciklofosfamida (n = 109). Vse terapije se štejejo za terapijo MAC.
Ugotovljeno je bilo statistično značilno zmanjšanje stopnje ponovitev po petih letih pri kombinaciji busulfana, ciklofosfamida in melfalana (BuCyMel) v primerjavi s kombinacijama TBI in ciklofosfamida (TBICy) ter busulfana in ciklofosfamida (BuCy): (BuCyMel 14,7 %, TBICy 30 %, BuCy 31,5 %; p < 0,01) potrjeno z multivariatno analizo (OR 0,44, 95-% IZ 0,25–0,80; p < 0,01). Po petih letih sta bila delež celokupnega preživetja in delež umrljivosti brez ponovitve bolezni pri shemi BuCyMel 76,6 % in 10,8 %, brez statistično značilnih razlik v multivariatni analizi deleža celokupnega preživetja ali umrljivosti brez ponovitve po petih letih.
Locatelli in drugi, 2015
V tej retrospektivni študiji, ki jo je izvedla skupina AIEOP, so analizirali rezultate 143 otrok, vključno z 39 bolniki, starimi od 0 do 1 leta, ter 17 bolniki, starimi od enega do dveh let, ki so prejeli alogensko presaditev krvotvornih matičnih celic za utrditev remisije po doseženem CR1 pri AML. Pripravljalna terapija je zajemala busulfan, ciklofosfamid in melfalan (140 mg/m2).
V analizi podskupin različnih starostnih kategorij (< 1 leto, 1–2 leti, 2–10 let, > 10 let) po osmih letih ni bilo statistično značilne razlike v preživetju brez bolezni. O analizi povezave med starostjo in opazovanima dogodkoma celokupnim preživetjem in umrljivostjo zaradi presaditve (transplant-related mortality - TRM), niso poročali.
Strahm in drugi, 2011
V tej retrospektivni študiji, ki jo je izvedla Evropska delovna skupina za MDS v otroštvu, so analizirali 97 otrok z MDS, zdravljenih z alogensko transplantacijo krvotvornih matičnih celic po indukciji z BuCyMel (140 mg/m2 melfalana v enkratnem odmerku). Po petih letih je bil delež celokupnega preživetja 63 %, delež preživetja brez dogodka 59 % in delež ponovitev bolezni 21 %.
V študijo, ki so jo leta 2017 izvedli Lucchini in drugi, niso bili vključeni otroci, mlajši od dveh let, v študiji, ki so jo leta 2015 izvedli Locatelli in drugi, pa za to starostno kategorijo niso ločeno poročali o celokupnem preživetju, podatkih o varnosti in umrljivosti zaradi presaditve (TRM). Poleg tega so v študiji, v kateri so Sauer in drugi leta 2019 ocenjevali shemo BuCyMel pri otrocih z AML, je umrljivost zaradi presaditve korelirala s starostjo in je znašala 9 % pri otrocih, mlajših od 12 let, ter 31 % pri starejših otrocih in mladostnikih. Varnost in učinkovitost pri otrocih, mlajših od 2 let, torej nista dokazani, pri otrocih z AML, starejših od 12 let, pa se melfalana ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.4).
Nemaligne hematološke bolezni
V desetih študijah so ocenjevali varnost in učinkovitost zdravila PHELINUN v kombinaciji z drugimi
citotoksičnimi zdravili pred alogensko presaditvijo krvotvornih matičnih celic pri skupno
504 bolnikih, vključno s pediatrično populacijo (starostni razpon od 2 mesecev do 18 let) z nemalignimi hematološkimi boleznimi, vključno s talasemijo, anemijo srpastih celic, hemofagocitno limfohistiocitozo (HLH) in na kromosom X vezano limfoproliferativno boleznijo, kombinirano imunsko pomanjkljivostjo in običajno spremenljivo imunsko pomanjkljivostjo, hudo kombinirano imunsko pomanjkljivostjo (SCID), odpovedjo kostnega mozga, ki ni bila povezana s Fanconijevo anemijo, in presnovnimi motnjami.
V večini študij je bila uporabljena terapija RIC z alemtuzumabom, fludarabinom in melfalanom v odmerku 140 mg/m2. Največjo študijo so izvedli Marsh in drugi leta 2015.
Marsh in drugi, 2015
V tej retrospektivni študiji alogenske presaditve krvotvornih matičnih celic pri nemalignih hematoloških boleznih je 210 otrok prejelo terapijo RIC z alemtuzumabom, fludarabinom in melfalanom v odmerku 140 mg/m2. Po enem letu so poročali o 78-odstotnem celokupnem preživetju, po treh letih pa o 69-odstotnem celokupnem preživetju. Po treh letih je bil delež preživetja brez dogodka 84 % pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena transplantacija celic HLA-skladnega sorodnega darovalca, v primerjavi s 64 %, 57 % in 14 % pri bolnikih, pri katerih je bila opravljena presaditev celic skladnega nesorodnega darovalca, darovalca z neskladnostjo v enem alelu ali darovalca z neskladnostjo v dveh alelih (p < 0,001). Pet odstotkov bolnikov je zaradi odpovedi presadka potrebovalo ponovno presaditev.
Absorpcija
Absorpcija peroralnega melfalana je zelo variabilna kar zadeva čas prvega pojava zdravila v plazmi in
najvišjo plazemsko koncentracijo.
V študijah absolutne biološke uporabnosti melfalana je povprečna absolutna biološka uporabnost
znašala od 56 do 85 %.
Da bi se izognili variabilnosti v absorpciji, povezani z mieloablacijskim zdravljenjem, se lahko uporabi intravensko dajanje.
Porazdelitev
Melfalan so porazdeli v večino tkiv telesa. Na plazemske beljakovine se veže zmerno, pri čemer navajajo 69–78 % vezavo. Podatki kažejo, da je vezava na beljakovine v območju plazemskih koncentracij, ugotovljenih pri zdravljenju s standardnimi odmerki, linearna, vendar pa lahko v območju koncentracij, ugotovljenih pri zdravljenju z velikimi odmerki, postane odvisna od koncentracije. Glavna vezavna beljakovina je serumski albumin, ki predstavlja približno od 55 do 60
% vezave, 20 % pa se veže na α1-kisli glikoprotein. Poleg tega so študije vezave melfalana pokazale obstoj ireverzibilne komponente, ki jo je mogoče pripisati alkilacijski reakciji s plazemskimi beljakovinami.
Pri 28 bolnikih z različnimi vrstami raka, ki so pri 2- do 20-minutni infuziji prejeli odmerke od 70 do 200 mg/m2 telesne površine, sta bila povprečna porazdelitvena volumna v stanju dinamičnega ravnovesja in v centralnem kompartmentu 40,2 ± 18,3 litra oz. 18,2 ± 11,7 litra.
Melfalan le v majhni meri prehaja skozi krvno-možgansko pregrado. Več raziskovalcev je vzorčilo cerebrospinalno tekočino in niso ugotovili merljive ravni zdravila. V študiji z enkratnimi velikimi odmerki pri otrocih pa so v cerebrospinalni tekočini ugotovili nizko koncentracijo (pribl. 10 % plazemske ravni).
Biotransformacija
Najpomembnejša presnovna pot pri človeku je kemična hidroliza melfalana v monohidroksimelfalan
in dihidroksimelfalan. Ta dva presnovki sta neaktivna.
Podatki in vivo in in vitro kažejo, da je glavna determinanta razpolovnega časa zdravila pri človeku
spontana razgradnja in ne encimska presnova.
Izločanje
Pri 15 otrocih in 11 odraslih, ki so prejemali intravenski melfalan v velikih odmerkih (140 mg/m2 telesne površine) s forsirano diurezo, sta bila ugotovljena povprečni začetni in končni razpolovni čas 6,5 ± 3,6 min oziroma 41,4 ± 16,5 min. Pri 28 bolnikih z različnimi vrstami raka, ki so z 2- do 20- minutno infuzijo prejeli odmerke od 70 do 200 mg/m2, so izmerili povprečni začetni in končni razpolovni čas 8,8 ± 6,6 min oziroma 73,1 ± 45,9 min. Povprečni očistek je bil 564,6 ± 159,1 ml/min.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Očistek melfalana je lahko pri okvari ledvic zmanjšan (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Starejše osebe
Med starostjo in očistkom melfalana ali končnim razpolovnim časom izločanja melfalana niso
dokazali korelacije (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - PHELINUN 50 mg
Prašek
klorovodikova kislina (za prilagoditev pH) (E507)
povidon (E1201)
Vehikel
voda za injekcije propilenglikol (E1520) etanol
natrijev citrat (E331)
Zdravilo PHELINUN ni združljivo z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo glukozo. Priporočena je samo uporaba 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje.
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
PHELINUN 50 mg prašek in vehikel za koncentrat za raztopino za infundiranje
Neodprta viala
3 leta
PHELINUN 200 mg prašek in vehikel za koncentrat za raztopino za infundiranje
Neodprta viala
3 leta
Po rekonstituciji in redčenju
Po rekonstituciji in redčenju je bila kemična in fizikalna stabilnost dokazana za 1 uro in 30 minut pri 25 °C. Skupni čas od rekonstitucije in redčenja do konca infuzije zato ne sme presegati 1 ure in
30 minut.
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj po rekonstituciji. Če zdravilo ni uporabljeno takoj, je za čas shranjevanja med uporabo in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik.
Rekonstituirane raztopine ne smete shranjevati v hladilniku, saj bi to povzročilo obarjanje.
Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Prašek
Viala iz stekla tipa I s prevlečenim gumijastim zamaškom iz klorobutila, zaprta z aluminijasto snemno
zaporko.
Vehikel
Viala iz stekla tipa I s prevlečenim gumijastim zamaškom iz klorobutila, zaprta z aluminijasto snemno
zaporko.
Velikost pakiranja: ena viala, ki vsebuje 50 mg ali 200 mg melfalana, in ena viala, ki vsebuje 10 ml ali 40 ml vehikla.
Priprava raztopine zdravila PHELINUN
Prašek je treba takoj po odprtju viale rekonstituirati.
Zdravilo PHELINUN je treba pripraviti pri temperaturi pod 25 °C z rekonstitucijo liofiliziranega praška z 10 ml ali 40 ml vehikla in ga nemudoma dobro pretresti, da nastane bistra raztopina brez vidnih delcev. Uporabi se lahko samo bistra raztopina brez delcev.
Razen če se koncentrat daje v hitro tekočo infuzijsko raztopino skozi dovod za injiciranje, je treba rekonstituirano raztopino pred dajanjem dodatno razredčiti z ustrezno količino raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje do končne koncentracije med 0,45 in 4,0 mg/ml.
Stabilnost koncentrata in raztopine zdravila PHELINUN je nizka, zato ga je treba pripraviti tik pred uporabo.
Najdaljši čas med rekonstitucijo in redčenjem raztopine v 9 mg/ml (0,9 %) raztopini natrijevega
klorida za injiciranje in koncem infundiranja je 1 ura 30 minut.
Ravnanje z zdravilom in odstranjevanje
Zdravilo PHELINUN je treba za uporabo pripraviti v temu namenjenem prostoru za pripravo. Zdravstveni delavci morajo imeti primerno opremo, vključno z oblačili z dolgimi rokavi, zaščito za obraz, zaščitnim pokrivalom, zaščitnimi očali, sterilnimi rokavicami za enkratno uporabo, podlago za zaščito delovne površine, vsebniki in vrečkami za zbiranje odpadkov. Pri ravnanju s poškodovanimi vsebniki je treba upoštevati enake previdnostne ukrepe in z njimi ravnati kot s kontaminiranimi odpadki. Zdravstveni delavci ali medicinsko osebje morajo upoštevati postopke za varno ravnanje z antineoplastičnimi učinkovinami in njihovo odstranjevanje ter upoštevati veljavna priporočila za citotoksična zdravila (glejte poglavje 4.2).
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.