Levosimendan Orion 2,5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za bolezni srca, drugi spodbujevalci srčne funkcije,

oznaka ATC: C01CX08

Farmakodinamični učinki

Levosimendan poveča občutljivost kontrakcijskih beljakovin na kalcij, tako da se veže na srčni troponin C na način, odvisen od kalcija. Levosimendan zveča moč krčenja, pri čemer nima negativnega vpliva na sproščanje prekata.

Poleg tega levosimendan odpira kalijeve kanalčke v gladkem mišičju žil, občutljive na ATP, s čimer spodbuja vazodilatacijo sistemskih in venčnih uporovnih arterij ter sistemskih kapacitetnih ven.

Levosimendan je in vitro selektivni zaviralec fosfodiesteraze III. Pomen tega pri terapevtskih koncentracijah ni znan. Pri bolnikih s srčnim popuščanjem lahko pozitivno inotropno in vazodilatacijsko delovanje levosimendana povzroči večjo moč kontrakcije in zmanjšanje predobremenitve in poobremenitve, brez negativnega vpliva na diastolično funkcijo. Levosimendan aktivira otrpli miokard pri bolnikih po perkutani transluminalni koronarni angioplastiki (PTCA – percutaneous transluminal coronary angioplasty ) ali trombozi.

Študije hemodinamike pri zdravih prostovoljcih in bolnikih s stabilnim in nestabilnim srčnim popuščanjem so pokazale, da ima levosimendan, dan intravensko v obliki polnilnega odmerka (od 3 mikrograme/kg do 24 mikrogramov/kg) in neprekinjene infuzije (od 0,05 mikrograma/kg na minuto do 0,2 mikrograma/kg na minuto), od odmerka odvisen učinek.

V primerjavi s placebom je levosimendan zvečal minutni volumen, utripni volumen, iztisni delež in hitrost srčnega utripa ter zmanjšal sistolični krvni tlak, diastolični krvni tlak, pljučni kapilarni zagozditveni tlak, desni atrialni tlak in periferni žilni upor.

Infundiranje levosimendana zveča pretok krvi skozi koronarne arterije pri bolnikih, ki okrevajo po operaciji srca, ter izboljša perfuzijo miokarda pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Te koristi se dosežejo brez znatnega zvečanja porabe kisika v miokardu.

Zdravljenje z infuzijo levosimendana znatno zmanjša koncentracije endotelina-1 v obtoku pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem. Pri priporočenih hitrostih infundiranja ne zvečuje plazemskih koncentracij kateholamina.

Klinična preskušanja pri akutnem srčnem popuščanju

Levosimendan so ocenjevali v kliničnih preskušanjih z več kot 2.800 bolniki s srčnim popuščanjem. Učinkovitost in varnost levosimendana pri zdravljenju ADHF so ocenili v naslednjih randomiziranih, dvojno slepih, multinacionalnih kliničnih preskušanjih:

Program REVIVE

REVIVE I

V dvojno slepi, s placebom nadzorovani pilotni študiji pri 100 bolnikih z ADHF, ki so dobili 24-urno infuzijo levosimendana, so pri bolnikih, zdravljenih z levosimendanom, opazili koristen klinični odziv, ki so ga izmerili na podlagi sestavljenega kliničnega opazovanega dogodka, v primerjavi s kombinacijo placeba in standardnega zdravljenja.

REVIVE II

Dvojno slepa, s placebom nadzorovana ključna študija pri 600 bolnikih, ki so prejeli 10-minutno infuzijo polnilnega odmerka 6 mikrogramov/kg–12 mikrogramov/kg, ki ji je sledila postopna titracija levosimendana v skladu s protokolom do 0,05 mikrograma/kg/minuto–0,2 mikrograma/kg/minuto v obdobju do 24 ur, ki je imela koristen učinek na klinično stanje bolnikov z ADHF, pri katerih je bila po zdravljenju z intravenskim diuretikom še vedno prisotna dispneja.

Klinični program REVIVE je bil zasnovan za primerjavo učinkovitosti levosimendana v kombinaciji s

standardno oskrbo in placeba v kombinaciji s standardno oskrbo pri zdravljenju ADHF.

Merila za vključitev so zajemala bolnike, hospitalizirane zaradi ADHF, z iztisnim deležem levega prekata, enakim ali manjšim od 35 % v zadnjih 12 mesecih, ter dispnejo v mirovanju. Dovoljena so bila vsa zdravljenja ob izhodišču, z izjemo intravenskega milrinona. Merila za izključitev so zajemala hudo obstrukcijo ventrikularnih izhodnih poti, kardiogeni šok, sistolični krvni tlak ≤ 90 mmHg ali hitrost srčnega utripa ≥ 120 utripov na minuto (ki je vztrajala vsaj pet minut) ali potrebo po mehanski ventilaciji.

Rezultati primarnega opazovanega dogodka so pokazali, da je bil delež bolnikov, pri katerih so ugotovili izboljšanje, večji in da je bil delež bolnikov, pri katerih so ugotovili poslabšanje, manjši (vrednost p = 0,015), kar so izmerili na podlagi sestavljenega kliničnega opazovanega dogodka ki je odražal koristne učinke na klinično stanje v treh časovnih točkah: šest ur, 24 ur in pet dni. Raven natriuretičnega peptida tipa B je bila po 24 urah in v obdobju 5 dni pomembno zmanjšana v primerjavi s placebom in standardno oskrbo (vrednost p = 0,001).

V skupini z levosimendanom je bila umrljivost po 90 dneh rahlo večja kot v kontrolni skupini, vendar razlika ni bila statistično pomembna (15 % v primerjavi z 12 %). Analize post hoc so pokazale, da sta sistolični krvni tlak < 100 mmHg ali diastolični krvni tlak < 60 mmHg ob izhodišču dejavnika, ki zvečata tveganje umrljivosti.

SURVIVE

V dvojno slepi, multicentrični študiji z vzporednima skupinama, v kateri so vsi bolniki izmenično prejemali placebo in zdravilo (ang. double dummy), in v kateri so primerjali levosimendan in dobutamin, so ocenjevali umrljivost bolnikov po 180 dneh pri 1.327 bolnikih z ADHF, ki so potrebovali dodatno zdravljenje po nezadostnem odzivu na intravenske diuretike ali vazodilatatorje. Populacija bolnikov je bila na splošno podobna populaciji bolnikov v študiji REVIVE II. Vendar pa so bili vanjo vključeni bolniki brez predhodne anamneze srčnega popuščanja (npr. akutnim miokardnim infarktom) ter bolniki, ki so potrebovali mehansko ventilacijo. Približno 90 % bolnikov je vstopilo v študijo zaradi dispneje med mirovanjem.

Rezultati študije SURVIVE niso pokazali statistično pomembne razlike med levosimendanom in dobutaminom pri umrljivosti iz vseh razlogov po 180 dneh {razmerje ogroženosti = 0,91 (95-% IZ [0,74; 1,13] vrednost p 0,401)}. Vendar pa so pri levosimendanu zabeležili številčno boljši rezultat pri umrljivosti po 5 dneh (4 % pri levosimendanu v primerjavi s 6 % pri dobutaminu). Boljši rezultat se je ohranil v obdobju 31 dni (12 % pri levosimendanu v primerjavi s 14 % pri dobutaminu) in je bil najizrazitejši pri tistih posameznikih, ki so v izhodišču prejemali zdravljenje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta. V obeh skupinah, ki sta prejeli zdravljenje, je bila umrljivost pri bolnikih z nizkim izhodiščnim krvnim tlakom večja kot pri tistih z višjim izhodiščnim krvnim tlakom.

LIDO

Za levosimendan so dokazali, da povzroči od odmerka odvisna zvečanje minutnega in utripnega volumna ter od odmerka odvisno znižanje pljučnega kapilarnega zagozditvenega tlaka, srednjega arterijskega tlaka ter zmanjšanje skupnega perifernega žilnega upora.

V dvojno slepem multicentričnem preskušanju so 203 bolniki s hudim srčnim popuščanjem z majhnim minutnim volumnom (iztisni delež ≤ 0,35, srčni indeks < 2,5 l/min/m², pljučni kapilarni zagozditveni tlak (PCWP – pulmonary capillary wedge pressure) > 15 mmHg), ki so potrebovali inotropno podporo, prejeli levosimendan (polnilni odmerek 24 mikrogramov/kg v času 10 minut, ki mu sledi kontinuirana infuzija 0,1 mikrograma/kg/min – 0,2 mikrograma/kg/min) ali dobutamin (5 mikrogramov/kg/min –10 mikrogramov/kg/min) v času 24 ur. Vzrok za srčno popuščanje je bila pri 47 % bolnikov ishemija; 45 % bolnikov je imelo idiopatsko dilatativno kardiomiopatijo. 76 % bolnikov je imelo dispnejo v mirovanju. Glavna merila za izključitev so zajemala sistolični krvni tlak pod 90 mmHg ter hitrost srčnega utripa nad 120 utripov/minuto. Primarni opazovani dogodek je bilo zvečanje minutnega volumna za ≥ 30 % ter sočasno zmanjšanje PCWP za ≥ 25 % pri 24 urah. To je bilo doseženo pri 28 % bolnikov, zdravljenih z levosimendanom, v primerjavi s 15 % bolnikov, zdravljenih z dobutaminom (p = 0,025). Oseminšestdeset odstotkov simptomatičnih bolnikov je imelo izboljšanje ocene dispneje po zdravljenju z levosimendanom, v primerjavi z 59 % bolnikov, po zdravljenju z dobutaminom. Ocene utrujenosti so se izboljšale za 63 % oziroma 47 % po zdravljenju z levosimendanom oziroma dobutaminom. Umrljivost na 31. dan iz vseh razlogov je bila 7,8 % pri bolnikih, zdravljenih z levosimendanom, in 17 % pri bolnikih, zdravljenih z dobutaminom.

RUSSLAN

V dodatnem dvojno slepem multicentričnem preskušanju, ki so ga izvedli zlasti za oceno varnosti, so 504 bolnike z dekompenziranim srčnim popuščanjem po akutnem miokardnem infarktu, za katere so ocenili, da potrebujejo inotropno podporo, 6 ur zdravili z levosimendanom ali placebom. Med skupinama zdravljenja ni bilo značilnih razlik v incidenci hipotenzije in ishemije.

V retrospektivni analizi preskušanj LIDO in RUSSLAN niso opazili negativnega vpliva na preživetje

do 6 mesecev.

Klinična preskušanja pri operacijah srca

V nadaljevanju sta predstavljeni dve od največjih študij, nadzorovanih s placebom.

LEVO-CTS

V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri 882 bolnikih, ki so imeli operacijo srca,

so pri bolnikih, ki so imeli iztisni delež levega prekata pred operacijo 35 % ali manj, ob uvedbi anestezije začeli dajati levosimendan (0,2 μg/kg/min v času 60 minut, čemur je sledilo 0,1 μg/kg/min v času 23 ur). Študija ni dosegla sestavljenih primarnih opazovanih dogodkov. Štirikomponentni sestavljeni primarni opazovani dogodek (smrt do 30. dne, nadomestno zdravljenje ledvične odpovedi do 30. dne, perioperativni miokardni infarkt do 5. dne ali uporaba pripomočka za mehansko podporo srca do 5. dne) je nastopil pri 24,5 % bolnikov v skupini z levosimendanom in pri 24,5 % bolnikov v skupini s placebom (prilagojeno razmerje obetov, 1,00; 99-% IZ, 0,66 do 1,54). Dvokomponentni

sestavljeni primarni opazovani dogodek (smrt do 30. dne ali uporaba pripomočka za mehansko podporo srca do 5. dne) je nastopil pri 13,1 % bolnikov v skupini z levosimendanom in pri 11,4% bolnikov v skupini s placebom (prilagojeno razmerje obetov 1,18; 96-% IZ, 0,76 do 1,82). Do 90. dne je smrt nastopila pri 4,7 % bolnikov v skupini z levosimendanom in pri 7,1 % bolnikov v skupini s placebom (neprilagojeno razmerje ogroženosti, 0,64; 95-% IZ, 0,37 do 1,13). Hipotenzijo so opazili pri 36 % bolnikov v skupini z levosimendanom ter pri 33 % bolnikov v skupini s placebom. Atrijsko fibrilacijo so opazili pri 38 % bolnikov v skupini z levosimendanom ter pri 33 % bolnikov v skupini s placebom.

LICORN

Multicentrično randomizirano, s placebom nadzorovano dvojno slepo klinično preskušanje na pobudo raziskovalca je zajelo 336 odraslih bolnikov z iztisnim deležem levega prekata (LVEF – left ventricular ejection fraction ) ≤ 40 %, ki so bili naročeni na operacijo vstavitve presadka obvoda koronarne arterije (z operacijo zaklopk ali brez nje). Infundiranje levosimendana 0,1 μg/kg/min brez polnilnega odmerka je potekalo 24 ur po uvedbi anestezije. Primarni izid je bil sestavljen iz infundiranja kateholamina več kot 48 ur, potrebe po pripomočkih za mehansko podporo srca v pooperativnem obdobju ali potrebe po nadomestnem zdravljenju ledvične odpovedi. Primarni opazovani dogodek je nastopil pri 52 % bolnikov, zdravljenih z levosimendanom, in 61 % bolnikov, zdravljenih s placebom (absolutna razlika v tveganju,−7 %; 95-% IZ, −17 % do 3 %). Ocenjeno 10-% zmanjšanje tveganja je bilo v glavnem povezano s potrebo po infundiranju kateholamina po 48 urah. Umrljivost na 180. dan je bila 8-% v skupini z levosimendanom in 10-% v skupini s placebom.

Hipotenzijo so opazili pri 57 % bolnikov v skupini z levosimendanom ter pri 48 % bolnikov v skupini s placebom. Atrijsko fibrilacijo so opazili pri 50 % bolnikov v skupini z levosimendanom ter pri 40 % bolnikov v skupini s placebom.

Porazdelitev

Matična učinkovina doseže ustrezno raven v krvi v približno 1 uri po i.v. dajanju. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo v 5 urah po infundiranju stalnega odmerka.

Volumen porazdelitve levosimendana (Vss) je približno 0,2 l/kg. Levosimendan se v 97-98 % veže na beljakovine v plazmi, zlasti na albumin. Pri presnovku OR-1855 oziroma OR-1896 (aktivna presnovka) je bila pri bolnikih povprečna stopnja vezave na beljakovine 39 % oziroma 42 %.

Biotransformacija

Levosimendan se v celoti presnovi, z urinom in blatom pa se izločijo le zanemarljive količine nespremenjene matične učinkovine. Levosimendan se v glavnem presnavlja s konjugacijo v neaktivne ciklične ali N-acetilirane cisteinglicinske in cisteinske konjugate. Približno 5 % odmerka levosimendana se presnovi v črevesju, in sicer z redukcijo v aktivni presnovek aminofenilpiridazinon (OR-1855), ki se po ponovni absorpciji presnovi z N-acetiltransferazo v aktivni presnovek OR-1896. Stopnja acetilacije je genetsko določena. Pri hitrih acetilatorjih so koncentracije presnovka OR-1896 rahlo višje kot pri počasnih acetilatorjih. Vendar pa to nima pomena za klinični hemodinamični učinek pri priporočenih odmerkih.

V sistemskem obtoku sta edina pomembna zaznavna presnovka po dajanju levosimendana OR-1855 in OR-1896. Ta presnovka in vivo dosežeta ravnovesje prek presnovnih poti acetilacije in de-acetilacije, ki ju nadzoruje polimorfni encim N-acetiltransferaza-2. Pri počasnih acetilatorjih prednjači presnovek OR-1855, pri hitrih acetilatorjih pa presnovek OR-1896. Skupna izpostavljenost obema presnovkoma je med hitrimi in počasnimi acetilatorji podobna, med obema skupinama pa ni razlik v hemodinamičnem učinku. Tema presnovkoma se pripisujejo podaljšani hemodinamični učinki (ki vztrajajo do 7-9 dni po koncu 24-urnega infundiranja levosimendana).

Študije in vitro so pokazale, da levosimendan in njegova presnovka OR-1855 in OR-1896 ne zavirajo CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4 v koncentracijah,

doseženih s priporočenim odmerjanjem. Poleg tega levosimendan ne zavira CYP1A1, presnovka OR-1855 in OR-1896 pa ne zavirata CYP2C8 ali CYP2C9. Izkazalo se je, da je levosimendan in vitro zaviralec CYP2C8 (glejte poglavje 4.5). Rezultati študij medsebojnega delovanja zdravil pri ljudeh z varfarinom, felodipinom in itrakonazolom so potrdili, da levosimendan ne zavira CYP3A4 ali CYP2C9 in da na presnovo levosimendana ne vplivajo zaviralci CYP3A.

Izločanje

Očistek levosimendana je približno 3,0 ml/min/kg, razpolovni čas pa približno 1 uro. 54 % odmerka levosimendana se izloči v urin in 44 % v blato skoraj v celoti v obliki neaktivnih konjugatov. Več kot 95 % odmerka se izloči v enem tednu. Zanemarljive količine (< 0,05 % odmerka) se izločijo kot nespremenjen levosimendan v urin. Manj pomembna presnovka v obtoku OR-1855 in OR-1896 (približno 5 % odmerka levosimendana) se tvorita in izločata počasi. Največje plazemske koncentracije aktivnih presnovkov levosimendana OR-1855 in OR-1896 nastopijo približno 2 dni po koncu infundiranja levosimendana. Razpolovni čas presnovkov je približno 75-80 ur. OR-1855 in OR-1896 sta podvržena konjugaciji ali ledvični filtraciji ter se večinoma izločita v urin.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika levosimendana je linearna v razponu terapevtskih odmerkov od 0,05 mikrograma/kg/min do 0,2 mikrograma/kg/min.

Posebne populacije

Otroci in mladostniki

Levosimendan se ne sme dajati otrokom in mladostnikom (glejte poglavje 4.4).

Omejeni podatki kažejo, da je farmakokinetika levosimendana po enkratnem odmerku pri otrocih (starih od 3 mesece do 6 let) podobna kot pri odraslih. Farmakokinetike aktivnega presnovka pri otrocih niso proučili.

Okvara ledvic

Farmakokinetiko levosimendana so preučevali pri osebah z različnimi stopnjami okvare ledvic, ki niso imele srčnega popuščanja. Izpostavljenost levosimendanu je bila pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ter pri bolnikih na hemodializi podobna, medtem ko je lahko izpostavljenost levosimendanu rahlo manjša pri bolnikih s hudo okvaro ledvic.

V primerjavi z zdravimi bolniki se je nevezana frakcija levosimendana zdela nekoliko zvečana, vrednosti AUC presnovkov (OR-1855 in OR-1896) so bile do 170 % večje pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in bolnikih na hemodializi. Za učinke blage in zmerne okvare ledvic na farmakokinetiko OR-1855 in OR-1896 se pričakuje, da so manjši kot pri hudi okvari ledvic.

Levosimendan se ne dializira. Čeprav se presnovka OR-1855 in OR-1896 dializirata, so dializni očistki majhni (približno 8-23 ml/min) in neto učinek 4-urne dialize na celokupno izpostavljenost tem presnovkom je majhen.

Okvara jeter

Pri osebah z blago do zmerno cirozo jeter niso odkrili razlik v farmakokinetiki levosimendana ali vezavi na beljakovine v primerjavi z zdravimi prostovoljci. Farmakokinetika levosimendana, OR-1855 in OR-1896 je pri zdravih osebah in bolnikih z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughu) podobna, z izjemo razpolovnih časov izločanja presnovkov OR-1855 in OR-1896, ki sta pri osebah z zmerno okvaro jeter rahlo podaljšana.

Populacijska analiza ni pokazala učinkov starosti, etničnega porekla ali spola na farmakokinetiko levosimendana. Vendar pa je ista analiza pokazala, da sta volumen porazdelitve in celokupni očistek odvisna od telesne mase.

povidon citronska kislina brezvodni etanol

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili ali vehikli, razen s tistimi, ki so omenjeni v poglavju 6.6.

Viale s klorobutilnim gumijastim zamaškom: 3 leta Viale z bromobutilnim gumijastim zamaškom: 2 leti

Po razredčenju

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo je bila dokazana za 24 ur pri temperaturi 25 °C.

Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik, običajno pa shranjevanje ne sme biti daljše od 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je bilo redčenje opravljeno v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih. Čas shranjevanja in uporabe po redčenju nikoli ne sme preseči 24 ur.

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Barva koncentrata se lahko med shranjevanjem spremeni v oranžno, vendar pri tem ne pride do izgube jakosti in zdravilo se lahko uporabi do navedenega datuma izteka roka uporabnosti, če je bilo shranjeno skladno z navodili.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

• 8 ml viale iz stekla tipa I

• Zamašek iz klorobutilne ali bromobutilne gume s fluoropolimerno prevleko.

  Velikosti pakiranja

• 1, 4, 10 vial po 5 ml s klorobutilnim gumijastim zamaškom

• 1, 4, 10 vial po 5 ml z bromobutilnim gumijastim zamaškom

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Zdravilo Levosimendan Orion 2,5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje je namenjeno samo za enkratno uporabo.

Zdravilo Levosimendan Orion 2,5 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje se ne sme razredčiti do višje koncentracije od 0,05 mg/ml, kot je opisano spodaj, v nasprotnem primeru lahko pride do pojava opalescence in precipitacije.

Tako kot pri vseh parenteralnih zdravilih je treba razredčeno raztopino pred dajanjem pregledati glede

prisotnosti delcev in razbarvanja.

Za pripravo infuzije s koncentracijo 0,025 mg/ml zmešajte 5 ml zdravila Levosimendan Orion 2,5

mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje s 500 ml 50 mg/ml (5 %) raztopine glukoze.

Za pripravo infuzije s koncentracijo 0,05 mg/ml zmešajte 10 ml zdravila Levosimendan Orion 2,5

mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje s 500 ml 50 mg/ml (5 %) raztopine glukoze.

Naslednja zdravila se lahko dajejo sočasno z zdravilom Levosimendan Orion v povezanih intravenskih

linijah:

• furosemid 10 mg/ml,

• digoksin 0,25 mg/ml,

• gliceril trinitrat 0,1 mg/ml.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.