FERRIPROX 500 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - FERRIPROX 500 mg
Monoterapija z zdravilom Ferriprox je indicirana za zdravljenje preobremenjenosti z železom pri bolnikih s talasemijo major, če je trenutna kelacijska terapija kontraindicirana ali nezadostna.
Zdravilo Ferriprox je v kombinaciji z drugim kelatorjem (glejte poglavje 4.4) indicirano pri bolnikih s talasemijo major, če je monoterapija s katerim koli kelatorjem železa neučinkovita, ali kadar preprečevanje ali zdravljenje življenjsko nevarnih posledic preobremenitve z železom (predvsem srčne preobremenitve) opravičuje hiter ali intenziven popravek (glejte poglavje 4.2).
Zdravljenje z deferipronom naj uvede in nadzira zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov s
talasemijo.
Odmerjanje
Deferipron se najpogosteje predpisuje v odmerku 25 mg/kg telesne mase, peroralno, trikrat na dan, največji skupni dnevni odmerek je 75 mg/kg telesne mase. Odmerek na kilogram telesne mase naj se izračuna do najbližje polovice tablete natančno. Priporočljive odmerke za telesne mase na vsakih
10 kg najdete v spodnjih preglednicah.
Za doseganje odmerka 75 mg/kg/dan glede na telesno maso bolnika uporabite število tablet po
naslednjih preglednicah. Navedeni so primeri telesnih mas s koraki po 10 kg.
Preglednica 1a: Preglednica odmerkov za filmsko obložene tablete Ferriprox 500 mg
| Telesna masa(kg) | Skupni dnevni odmerek (mg) | Odmerek (mg/trikrat/dan) | Število tablet(trikrat/dan) |
| 20 | 1500 | 500 | 1,0 |
| 30 | 2250 | 750 | 1,5 |
| 40 | 3000 | 1000 | 2,0 |
| 50 | 3750 | 1250 | 2,5 |
| 60 | 4500 | 1500 | 3,0 |
| 70 | 5250 | 1750 | 3,5 |
| 80 | 6000 | 2000 | 4,0 |
| 90 | 6750 | 2250 | 4,5 |
Preglednica 1b: Preglednica odmerkov za filmsko obložene tablete Ferriprox 1000 mg
| Telesna masa (kg) | Skupni dnevni odmerek (mg) | Število 1000 mg tablet* | ||
| Zjutraj | Opoldne | Zvečer | ||
| 20 | 1500 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| 30 | 2250 | 1,0 | 0,5 | 1,0 |
| 40 | 3000 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| 50 | 3750 | 1,5 | 1,0 | 1,5 |
| 60 | 4500 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| 70 | 5250 | 2,0 | 1,5 | 2,0 |
| 80 | 6000 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| 90 | 6750 | 2,5 | 2,0 | 2,5 |
*število tablet zaokroženo na najbližjo polovico tablete
Skupni dnevni odmerek nad 100 mg/kg telesne mase ni priporočen zaradi možnega zvečanega tveganja za neželene učinke (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 4.9).
Prilagoditev odmerka
Na učinkovitost zdravila Ferriprox pri zmanjševanju količine železa v telesu neposredno vplivata odmerek in stopnja presežne količine železa. Po pričetku terapije z zdravilom Ferriprox je priporočljivo koncentracijo serumskega feritina ali drugih pokazateljev količine železa v telesu meriti na vsake dva do tri mesece, da se lahko določi dolgotrajno učinkovitost zdravljenja s kelacijo pri nadzorovanju količine železa v telesu. Odmerek naj se prilagodi odzivu posameznika in terapevtskim ciljem (vzdrževanje ali zmanjševanje prekomerne količine železa v telesu). Če raven feritina v serumu pade pod 500 µg/l, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z deferipronom.
Prilagoditve odmerka pri uporabi z drugimi kelatorji železa
Pri bolnikih, pri katerih je monoterapija neprimerna, se zdravilo Ferriprox lahko uporablja z deferoksaminom v standardnem odmerku (75 mg/kg/dan), vendar ne sme preseči 100 mg/kg/dan.
V primeru srčnega popuščanja zaradi železa je treba terapiji z deferoksaminom dodati zdravilo
Ferriprox 75–100 mg/kg/dan. Preučiti je treba informacije o deferoksaminu.
Sočasna uporaba kelatorjev železa ni priporočljiva pri bolnikih, pri katerih je vrednost feritina v
serumu padla pod 500 µg/l, saj obstaja nevarnost prekomerne odstranitve železa.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte
poglavje 5.2). Varnost in farmakokinetika zdravila Ferriprox pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo
nista znani.
Jetrna okvara
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvarjenim delovanjem jeter prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Varnost in farmakokinetika zdravila Ferriprox pri bolnikih s hudo jetrno okvaro nista znani.
Pediatrična populacija
Podatki o uporabi deferiprona pri otrocih med 6 in 10 leti so omejeni, pri otrocih, mlajših od 6 let, pa podatkov o uporabi deferiprona ni.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1
-
Anamneza ponavljajočih se epizod nevtropenije
-
Anamneza agranulocitoze
-
Nosečnost (glejte poglavje 4.6)
-
Dojenje (glejte poglavje 4.6)
-
Zaradi neznanega mehanizma nastanka nevtropenije, ki jo povzroči deferipron, bolniki ne smejo jemati zdravil, povezanih z nevtropenijo, ali takšnih, ki lahko povzročijo agranulocitozo (glejte poglavje 4.5).
Nevtropenija/agranulocitoza
Dokazano je, da deferipron povzroča nevtropenijo, tudi agranulocitozo (glejte poglavje 4.8
»Opis izbranih neželenih učinkov«). V prvem letu zdravljenja je treba pri bolniku tedensko spremljati absolutno število nevtrofilcev (absolute neutrophil count – ANC). Pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z zdravilom Ferriprox v prvem letu prekinjeno zaradi zmanjšanja števila nevtrofilcev, je dovoljeno pogostnost spremljanja ANC po enem letu zdravljenja z deferipronom podaljšati na bolnikov interval za transfuzijo krvi (vsake 2–4 tedne).
Prehod s tedenskega spremljanja ANC na spremljanje v času transfuzije po 12 mesecih zdravljenja z zdravilom Ferriprox je treba pretehtati za vsakega posameznega bolnika glede na zdravnikovo oceno bolnikovega razumevanja ukrepov za zmanjšanje tveganj, ki so potrebni med zdravljenjem (glejte poglavje 4.4 spodaj).
V kliničnih študijah se je tedensko spremljanje števila nevtrofilcev izkazalo za učinkovito pri odkrivanju primerov nevtropenije in agranulocitoze. Agranulocitoza in nevtropenija navadno izzvenita po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Ferriprox, so pa poročali o smrtnih primerih agranulocitoze. Če se pri bolniku, ki jemlje deferipron, razvije okužba, je treba zdravljenje prekiniti in takoj preveriti ANC. Število nevtrofilcev je treba nato spremljati pogosteje.
Bolniki morajo vedeti, da morajo svojega zdravnika obvestiti o vsakršnih simptomih, ki kažejo na okužbo (kot so zvišana telesna temperatura, vneto grlo ali simptomi, podobni gripi). Če se pri bolniku pojavi okužba, takoj prekinite zdravljenje z deferipronom.
Predlagan postopek obravnave primerov nevtropenije je opisan spodaj. Priporočamo, da se ta postopek
izpelje, preden se pri katerem koli bolniku uvede zdravljenje z deferipronom.
Če ima bolnik nevtropenijo, zdravljenja z deferipronom ne smemo začeti. Nevarnost agranulocitoze in nevtropenije je višja, če je osnovno ANC manjše od 1,5 x 109/l.
Za dogodke nevtropenije (ANC < 1,5 x 109/l in > 0,5 x 109/l)
Bolnika opozorite na takojšnje prenehanje jemanje deferiprona in vseh drugih zdravil, ki bi lahko povzročila nevtropenijo. Bolniku svetujte, naj omeji stike z ljudmi in tako zmanjša tveganje za okužbo. Nemudoma po diagnozi nevtropenije izvedite preiskavo kompletne krvne slike s številom levkocitov, korigiranim za nukleirane eritrocite, številom nevtrofilcev in trombocitov. Te preiskave ponavljajte vsak dan. Priporočljivo je, da se po okrevanju od nevtropenije opravljajo tedenske preiskave kompletne krvne slike, števila levkocitov, nevtrofilcev in trombocitov tri tedne zaporedoma. S tem se zagotovi, da bolnik popolnoma okreva. Če se hkrati z nevtropenijo pojavijo kakršni koli znaki okužbe, je treba odvzeti kužnine za kulturo, opraviti primerne diagnostične postopke ter vpeljati primerno zdravljenje.
Za agranulocitozo (ANC < 0,5 x 109/l)
Upoštevajte zgornja navodila in dajajte ustrezno zdravljenje, kot so npr. kolonije granulocitov stimulirajoči faktorj. Zdravljenje pričnite na dan odkritja dogodka, nato pa ga dajajte dnevno, dokler se stanje ne popravi. Zagotovite izolacijo bolnika in bolnika hospitalizirajte, če je to klinično indicirano.
O ponovni uporabi zdravila je na voljo malo podatkov. Zato se v primeru nevtropenije ponovna
uporaba ne priporoča. V primeru agranulocitoze je ponovna uporaba kontraindicirana.
Karcinogenost/mutagenost
Glede na rezultate genotoksičnosti se ne izključuje možnosti karcinogenega delovanja deferiprona
(glejte poglavje 5.3).
Plazemske koncentracije cinka (Zn2+)
Priporočljivo je spremljanje plazemske koncentracije Zn2+ in tudi dopolnjevanje v primeru pomanjkanja.
Bolniki, ki so pozitivni za virus človeške imunske pomanjkljivosti (human immunodeficiency virus – HIV) oziroma imajo drugače prizadet imunski sistem
Ni podatkov o uporabi deferiprona pri bolnikih, ki so pozitivni za HIV oziroma imajo drugače prizadet imunski sistem. Deferipron je povezan z nevtropenijo in agranulocitozo, zato se zdravljenja ne sme uvesti pri bolnikih ki imajo prizadet imunski sistem, razen če potencialne koristi prevladajo nad tveganji.
Bolniki z motnjami v delovanju jeter oziroma ledvic in fibrozo jeter
O uporabi deferiprona pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ali hudo jetrno okvaro podatki niso na voljo (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ali hudo okvarjenim delovanjem jeter je potrebna previdnost. Pri teh populacijah bolnikov je treba med zdravljenjem z deferipronom spremljati delovanje ledvic in jeter. Če se vrednost serumske alanin-aminotransferaze (ALT) neprekinjeno zvišuje, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z deferipronom.
Pri bolnikih s talasemijo je dokazana povezava med fibrozo jeter in prekomerno količino železa v telesu in/ali hepatitisom C. Posebno pozorno je potrebno preveriti, da je keliranje železa pri bolnikih s hepatitisom C optimalno. Pri teh bolnikih je priporočljivo pazljivo histološko nadzorovanje jeter.
Sprememba barve urina
Bolnike je potrebno poučiti o možnosti, da lahko njihov urin postane rdečkastorjavo obarvan zaradi izločanja kompleksa železo-deferipron.
Nevrološke motnje
Nevrološke motnje so opazili pri otrocih, ki so jih nekaj let zdravili z več kot 2,5-kratnim najvišjim priporočenim odmerkom, opazili pa so jih tudi pri standardnih odmerkih deferiprona. Predpisovalci zdravila se morajo zavedati, da uporaba odmerkov, večjih od 100 mg/kg/dan, ni priporočljiva. Če se pojavijo nevrološke motnje, je treba prenehati z uporabo deferiprona (glejte poglavji 4.8 in 4.9).
Sočasna uporaba z drugimi kelatorji železa
Za sočasno zdravljenje se je treba odločati na podlagi vsakega posameznega primera. Odziv bolnika na zdravljenje je treba periodično ocenjevati in pozorno spremljati pojav neželenih učinkov. Pri sočasnem zdravljenju z deferipronom in deferoksaminom so poročali o smrtnih žrtvah in življenjsko nevarnih situacijah, ki jih povzročajo agranulocitoze. Sočasno zdravljenje z deferoksaminom ni priporočljivo, če je monoterapija s katerim koli kelatorjem ustrezna ali če feritin v serumu pade pod 500 µg/l. O sočasni uporabi zdravila Ferriprox in deferasiroksa so na voljo le omejeni podatki, zato je potrebna previdnost pri odločanju o uvedbi takega zdravljenja.
Zaradi neznanega mehanizma nastanka nevtropenije, ki jo povzroči deferipron, bolniki ne smejo jemati zdravil, povezanih z nevtropenijo, ali takšnih, ki lahko povzročijo agranulocitozo (glejte poglavje 4.3).
Ker pa se deferipron veže na kovinske katione, obstaja možnost interakcij med deferipronom in zdravili s trivalentnimi kationi, kot so antacidi, ki vsebujejo aluminijeve spojine. Zato ni priporočljivo sočasno jemanje antacidov, ki vsebujejo aluminijeve spojine, in deferiprona.
Varnost sočasne uporabe deferiprona in vitamina C ni preučena. Na podlagi poročil o možni interakciji med deferoksaminom in vitaminom C se svetuje dodatna previdnost pri sočasnem dajanju deferiprona in vitamina C.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Zaradi genotoksičnega potenciala deferiprona (glejte poglavje 5.3) je priporočljivo, da ženske v rodni dobi med zdravljenjem z zdravilom Ferriprox in še 6 mesecev po zaključku zdravljenja uporabljajo učinkovito kontracepcijo in preprečijo zanositev.
Za moške je priporočljivo, da med zdravljenjem z zdravilom Ferriprox in še 3 mesece po zaključku zdravljenja uporabljajo učinkovito kontracepcijo in ne zaplodijo otroka.
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi deferiprona pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv deferiprona na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za človeka ni znano.
Nosečnicam je treba svetovati, naj nemudoma prenehajo jemati deferipron (glejte poglavje 4.3).
Dojenje
Ni znano, ali se deferipron izloča v materino mleko. Na živalih ni bilo izvedenih prenatalnih in postnatalnih študij vpliva na sposobnost razmnoževanja. Deferiprona ne smejo jemati doječe matere. Če je zdravljenje neizogibno, je treba prenehati z dojenjem (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Učinki na plodnost ali zgodnji razvoj ploda pri živalih niso bile zabeležene (glejte poglavje 5.3).
Povzetek varnostnih lastnosti
Najpogosteje omenjeni stranski učinki med terapijo pri kliničnih študijah z deferipronom pri več kot 10 % vseh bolnikov so bili slabost, bruhanje, bolečine v trebuhu in kromaturija. Najhujši stranski učinek pri kliničnih študijah z deferipronom je bila agranulocitoza, določena z absolutno količino nevtrofilcev manjšo od 0,5 x 109/l, do katere je prišlo pri približno 1% bolnikov. Manj hude epizode nevtropenije so bile opažene pri približno 5 % bolnikov.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Pogostost neželenih učinkov: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2: Seznam neželenih učinkov
| Klasifikacija po organskih sistemih | Zelo pogosti(≥ 1/10) | Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) | Neznana pogostost |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | nevtropenija agranulocitoza | ||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostnereakcije | ||
| Presnovne in prehranske motnje | povečan apetit | ||
| Bolezni živčevja | glavobol | ||
| Bolezni prebavil | navzeaabdominalna bolečinabruhanje | diarea | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščajkoprivnica | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečine v sklepih | ||
| Bolezni sečil | kromaturija | ||
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | utrujenost | ||
| Preiskave | povišane vrednostijetrnih encimov |
Opis izbranih neželenih učinkov
Najresnejši neželen učinek zdravljenja v kliničnih študijah deferiprona je bila agranulocitoza (vrednost nevtrofilcev < 0,5 x 109/l) z incidenco 1,1 % (0,6 pojavov bolezni na 100 bolnikov-let zdravljenja) (glejte poglavje 4.4). Združeni podatki iz kliničnih študij, pridobljeni pri bolnikih s sistemsko preobremenitvijo z železom, so pokazali, da se je 63 % primerov agranulocitoze pojavilo v prvih šestih mesecih zdravljenja, 74 % v prvem letu in 26 % po enem letu zdravljenja. Mediana časa do pojava prve epizode agranulocitoze je bila 190 dni (v razponu od 22 dni do 17,6 let), mediana trajanja v kliničnih študijah pa je bila 10 dni. Smrtni izid so opazili pri 8,3 % epizod agranulocitoze iz kliničnih študij in izkušenj v obdobju trženja, o katerih so poročali.
Opažena incidenca manj hude oblike nevtropenije (nevtrofilci < 1,5 x 109/l) je 4,9 % (2,5 primera na 100 bolnikov-let). To stopnjo je treba upoštevati v kontekstu osnovne povečane incidence nevtropenije pri bolnikih s talasemijo, zlasti pri tistih s hipersplenizmom.
Pri bolnikih, ki so se zdravili z deferipronom, je bila opažena tudi driska, večinoma blaga in prehodnega značaja. Učinki na prebavila so pogostejši na začetku zdravljenja z deferipronom in v večini primerov izzvenijo v nekaj tednih, ne da bi prekinili zdravljenje. Pri nekaterih bolnikih je koristno zmanjšati odmerek deferiprona in ga nato zopet zvišati na predhodni odmerek. Pri bolnikih, ki so se zdravili z deferipronom, so poročali tudi o artropatijah, ki so variirale od blage bolečine v enem ali več sklepih do resnega artritisa z izlivom in znatno omejeno gibljivostjo. Blage artropatije so na splošno prehodne.
Povečana količina serumskih encimov v jetrih je bila opažena pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo deferipron. Pri večini teh bolnikov je bilo povečanje asimptomatsko in prehodno. Vrednosti so se vrnile na osnovno raven brez prekinitve zdravljenja ali zmanjšanja odmerka deferiprona (glejte poglavje 4.4).
Pri nekaterih bolnikih je prišlo do napredovanja fibroze, povezane s povečanjem obremenitve z železom ali s hepatitisom C.
Pri manjšem številu bolnikov so pri jemanju deferiprona ugotovili nizke plazemske vrednosti cinka.
Vrednosti so se normalizirale s peroralnim dopolnjevanjem cinka.
Nevrološke motnje (kot so cerebelarni simptomi, diplopija, lateralni nistagmus, upočasnjena psihomotorika, premikanje rok in aksialna hipotonija) so opazili pri otrocih – prostovoljcih, ki so jim nekaj let predpisovali več kot 2,5-kratni največji priporočen odmerek 100 mg/kg/dan. V obdobju trženja zdravila so pri otrocih, ki so prejemali standardne odmerke deferiprona, poročali o epizodah hipotonije, nestabilnosti, nezmožnosti za hojo in hipertonije z nezmožnostjo gibanja udov. Nevrološke funkcije so se progresivno izboljšale po prekinitvi jemanja deferiprona (glejte poglavji 4.4 in 4.9).
Varnostni profil sočasnega zdravljenja (deferiprona in deferoksamina), ki so ga opazovali v kliničnih študijah, v času trženja zdravila ali v objavljeni literaturi, se je skladal s tistim, ki je značilen za monoterapijo.
Podatki iz združenih varnostnih podatkov iz kliničnih študij (1343 bolnikov-let izpostavljenosti monoterapiji z zdravilom Ferriprox in 244 bolnikov-let izpostavljenosti zdravilu Ferriprox in deferoksaminu) so pokazali statistično značilne razlike (p < 0,05) v incidenci neželenih učinkov glede na organske sisteme, in sicer za »srčne bolezni«, »bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva« in »bolezni sečil«. Incidenca »bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva« in
»bolezni sečil« je bila nižja med kombinirano terapijo kot med monoterapijo, medtem ko je bila
incidenca »srčnih bolezni« višja med kombinirano terapijo kot med monoterapijo. Višja stopnja
»srčnih bolezni«, o katerih so poročali med kombinirano terapijo, v primerjavi z monoterapijo, je verjetno posledica večje incidence obstoječih srčnih bolezni pri bolnikih, ki so prejemali kombinirano terapijo. Pri bolnikih s kombiniranim zdravljenjem je potrebno skrbno spremljanje srčnih dogodkov (glejte poglavje 4.4).
Incidenca neželenih učinkov pri 18 otrocih in 97 odraslih, zdravljenih s kombinirano terapijo, se med starostnima skupinama ni bistveno razlikovala, razen v incidenci artropatije (11,1 % pri otrocih v primerjavi z 0 % pri odraslih, p = 0,02). Ocena stopnje reakcij na 100 bolnikov-let izpostavljenosti je pokazala, da je le stopnja driske bistveno višja pri otrocih (11,1) kot pri odraslih (2,0, p = 0,01).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Ni poročil o primerih akutnega prevelikega odmerjanja. Nevrološke motnje (kot so cerebelarni simptomi, diplopija, lateralni nistagmus, upočasnjena pshihomotorika, premikanje rok in aksialna hipotonija) so opazili pri otrocih – prostovoljcih, ki so jim nekaj let predpisovali več kot 2,5-kratni največji priporočen odmerek, 100 mg/kg/dan. Nevrološke funkcije so se progresivno izboljšale po prekinitvi jemanja deferiprona.
V primeru prevelikega odmerjanja je potreben skrben klinični nadzor bolnika.
Farmakološke lastnosti - FERRIPROX 500 mg
Farmakoterapevtska skupina: Druga nerazvrščena zdravila za različne bolezni, kelirajzoča sredstva za zdravljenje akutnih zastrupitev z železom, oznaka ATC: V03AC02
Mehanizem delovanja
Učinkovina je deferipron (3-hidroksi-1,2-dimetilpiridin-4-on), bidentatni ligand, ki železo veže v
molarnem razmerju 3:1.
Farmakodinamski učinki
Klinične študije so pokazale, da je zdravilo Ferriprox učinkovito pri spodbujanju izločanja železa in da lahko skupni odmerek 75 mg/kg na dan prepreči naraščanje akumulacije železa (ocenjeno z merjenjem serumskega feritina) pri bolnikih s talasemijo, ki so odvisni od transfuzije. Podatki iz objavljene literature o raziskavah ravnovesja železa pri bolnikih s talasemijo major kažejo, da je uporaba zdravila Ferriprox sočasno z deferoksaminom (sočasna uporaba obeh kelatorjev v istem dnevu, bodisi hkrati bodisi zaporedoma; npr. zdravilo Ferriprox podnevi in deferoksamin ponoči) spodbuja večje izločanje železa kot samo uporaba ene vrste zdravila. Odmerki zdravila Ferriprox v teh študijah so se gibali v razponu od 50 do 100 mg/kg/dan in odmerki deferoksamina od 40 do 60 mg/kg/dan. Vendar pa ni zanesljivo, da bo terapija s keliranjem zaščitila organe pred poškodbami, ki jih povzroča železo.
Klinična učinkovitost in varnost
Študije klinične učinkovitosti so izvedli s 500 mg filmsko obloženimi tabletami.
V študijah LA16-0102, LA-01 in LA08-9701 so primerjali učinkovitost zdravila Ferriprox in deferoksamina pri nadziranju serumskega feritina pri bolnikih s talasemijo, ki so odvisni od transfuzije. Zdravilo Ferriprox in deferoksamin sta si bila enakovredna pri stabilizaciji ali zmanjševanju količine železa v telesu navkljub neprekinjeni transfuzijski aplikaciji železa pri teh bolnikih (brez razlike v deležu bolnikov z negativno tendenco pri serumskem feritinu med dvema obravnavanima skupinama pri analizi regresije; p > 0,05).
Tudi metoda magnetne resonance (MRI), T2*, je bila uporabljena za določitev količine miokardnega železa. Zaradi presežne količine železa pride do izgube signala pri MRI T2*, ki je odvisen od nasičenosti; na ta način povečana količina miokardnega železa zmanjša vrednosti MRI T2*.
Miokardne vrednosti MRI T2*, ki znašajo manj kot 20 ms, kažejo, da gre za presežno količino železa v srcu. Povečanje MRI T2* med zdravljenjem nakazuje, da se železo odstranjuje iz srca. Ugotovljena je bila pozitivna odvisnost med vrednostmi MRI T2* in srčno funkcijo (izmerjeno z iztisnim deležem levega prekata (left ventricular ejection fraction – LVEF)).
V študiji LA16-0102 je bila primerjana učinkovitost zdravila Ferriprox in deferoksamina pri zmanjševanju presežne količine kardialnega železa in izboljševanju delovanja srca (izmerjeno z LVEF) pri bolnikih s talasemijo, ki so odvisni od transfuzije. Naključno so izbrali 61 bolnikov s presežno količino kardialnega železa, ki so se prej zdravili z deferoksaminom, da so nadaljevali z deferoksaminom (povprečen odmerek 43 mg/kg/dan; N = 31) ali pa prešli na zdravilo Ferriprox (povprečen odmerek 92 mg/kg/dan; N = 29). V času dvanajstmesečne študije se je zdravilo Ferriprox izkazalo za učinkovitejše od deferoksamina pri zmanjševanju presežne količine železa v srcu. Prišlo je do izboljšanja v srčnem T2* za več kot 3 ms pri bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom Ferriprox v primerjavi s spremembo približno 1 ms pri bolnikih, ki so jih zdravili z deferoksaminom. Hkrati se je LVEF povečal z osnovnega nivoja za 3,07 ± 3,58 absolutnih enot (%) v skupini, ki je prejemala zdravilo Ferriprox, in za 0,32 ± 3,38 absolutnih enot (%) v skupini, ki je prejemala deferoksamin (razlika med skupinama; p = 0,003).
Študija LA12-9907 je primerjala obstoj, incidenco in napredovanje srčne bolezni pri 129 bolnikih s talasemijo major, ki so jih vsaj 4 leta zdravili z zdravilom Ferriprox (N = 54) ali deferoksaminom (N = 75). Srčne mejne vrednosti so določili z ehokardiogramom, elektrokardiogramom in po
klasifikaciji organizacije New York Heart Association ter smrti zaradi srčne bolezni. Znatna razlika v deležu bolnikov s kardialno disfunkcijo pri prvem ocenjevanju ni bila opažena (13 % pri zdravilu Ferriprox proti 16 % pri deferoksaminu). Pri bolnikih s srčno disfunkcijo pri prvem ocenjevanju ni prišlo do poslabšanja srčnega statusa (p = 0,245), če so jih zdravili z deferipronom, v primerjavi s štirimi (33 %), ki so se zdravili z deferoksaminom. Do na novo ugotovljene srčne disfunkcije je prišlo pri 13 (20,6 %) bolnikih, ki so jih zdravili z deferoksaminom in pri 2 (4,3 %) bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom Ferriprox in niso imeli srčne bolezni pri prvem ocenjevanju (p = 0,013). V celoti je prišlo do poslabšanja srčne disfunkcije pri manj bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom Ferriprox, kot pri tistih, ki so jih zdravili z deferoksaminom v obdobju od prvega do zadnjega merjenja (4 % proti 20 %, p = 0,007).
Podatki iz objavljene literature se ujemajo z rezultati študij, ki jih sponzorira družba, kjer so ugotovili manj srčnih bolezni in/ali povečano stopnjo preživetja pri bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom Ferriprox namesto deferoksaminom.
V randomizirani, s placebom kontrolirani, dvojno slepi študiji so ovrednotili učinek sočasnega zdravljenja z zdravilom Ferriprox in deferoksaminom pri bolnikih s talasemijo major, ki so pred tem prejeli standardno kelacijsko monoterapijo s podkožno injiciranim deferoksaminom, in so imeli blago do zmerno obremenitev srca z železom (miokardni T2 * od 8 do 20 ms). Po randomizaciji je
-
bolnikov prejelo deferoksamin (34,9 mg/kg/dan, 5 dni/teden) in zdravilo Ferripox (75 mg/kg/dan),
-
bolnikov pa je prejelo monoterapijo z deferoksaminom (43,4 mg/kg/dan, 5 dni/teden). Po enem letu zdravljenja v študiji so pri bolnikih, ki so prejemali sočasno kelacijsko zdravljenje, izmerili bistveno večje zmanjšanje serumskega feritina (1574 µg/l do 598 µg/l s sočasnim zdravljenjem, v primerjavi z 1379 µg/l do 1146 µg/l pri monoterapiji z deferoksaminom pa p < 0,001), bistveno večje zmanjšanje miokardne preobremenitve z železom, ocenjeno s povečanjem MRI T2* (11,7 ms do 17,7 ms s sočasnim zdravljenjem, v primerjavi z 12,4 ms do 15,7 ms pri monoterapiji z deferoksaminom,
p = 0,02) in bistveno večje zmanjšanje koncentracije železa v jetrih, kar bilo prav tako ocenjeno s povečanjem MRI T2* (4,9 ms do 10,7 ms s sočasnim zdravljenjem, v primerjavi z 4,2 ms do 5,0 ms pri monoterapiji z deferoksaminom, p < 0,001).
V študiji LA37-1111 so ocenjevali učinek enkratnega terapevtskega (33 mg/kg) in supraterapevtskega (50 mg/kg) peroralnega odmerka deferiprona na trajanje intervala QT pri zdravih preiskovancih.
Največja razlika med povprečnimi vrednostmi (po metodi najmanjših kvadratov) terapevtskega odmerka in placeba je bila 3,01 ms (enostranska 95-odstotna zgornja meja zaupanja: 5,01 ms), med povprečnimi vrednostmi (po metodi najmanjših kvadratov) supraterapevtskega odmerka in placeba pa 5,23 ms (enostranska 95-odstotna zgornja meja zaupanja: 7,19 ms). Ugotovljeno je bilo, da zdravilo Ferriprox ne podaljšuje bistveno intervala QT.
Absorpcija
Deferipron se hitro absorbira iz zgornjega dela prebavnega trakta. Najvišjo koncentracijo v serumu doseže 45 do 60 minut po enkratnem odmerku pri bolnikih, ki zdravilo vzamejo na tešče. Ta čas se pri bolnikih, ki so že jedli, lahko podaljša na 2 uri.
Po odmerku 25 mg/kg je bila najvišja vrednost koncentracije v serumu nižja pri bolnikih, ki so že jedli (85 µmol/l), kot pri bolnikih, ki so zdravilo vzeli na tešče (126 µmol/l); čeprav se absorpcija deferiprona ni zmanjšala, če je bolnik zdravilo vzel s hrano.
Biotransformacija
Deferipron se v glavnem presnavlja v konjugiran glukuronid. Ta presnovek nima sposobnosti vezave železa zaradi inaktivacije 3-hidroksilne skupine deferiprona. Najvišje koncentracije glukuronida v serumu nastopijo 2 do 3 ure po dajanju deferiprona.
Izločanje
Pri ljudeh se deferipron v glavnem izloča preko ledvic. Kot kažejo poročila, se od 75 % do 90 % zaužitega odmerka pojavi v urinu v prvih 24 urah, in sicer v obliki prostega deferiprona, glukuronidnega presnovka in kompleksa železo-deferipron. Poročali so tudi o spremenljivi količini izločanja v blatu. Pri večini bolnikov je razpolovna doba izločanja 2 do 3 ure.
Ledvična okvara
Opravljena je bila odprta, nerandomizirana klinična študija z vzporednima skupinama, da bi ocenili učinek okvarjenega delovanja ledvic na varnost, prenašanje in farmakokinetiko enkratnega peroralnega odmerka zdravila Ferriprox 33 mg/kg filmsko obložene tablete. Preskušanci so bili razvrščeni v 4 skupine na podlagi ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (eGFR): zdravi prostovoljci (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2), blaga levična okvara (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2), zmerna ledvična okvara (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) in huda ledvična okvara (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2).
Sistemska izpostavljenost deferipronu in njegovemu presnovku deferipron-3-O-glukuronidu je bila
ocenjena s farmakokinetičnima parametroma Cmax in AUC.
Ne glede na stopnjo ledvične okvare je bil odmerek zdravila Ferriprox v večini izločen z urinom v prvih 24 urah v obliki deferipron-3-O-glukuronida. Pri sistemski izpostavljenosti deferipronu pomembnega učinka ledvične okvare niso opazili. Sistemska izpostavljenost neaktivnemu 3-O-glukuronidu je naraščala z zmanjševanjem eGFR. Na podlagi rezultatov te študije pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic prilagoditev režima odmerjanja zdravila Ferriprox ni potrebna. Varnost in farmakokinetika zdravila Ferriprox pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo nista znani.
Jetrna okvara
Opravljena je bila odprta, nerandomizirana klinična študija z vzporednima skupinama, da bi ocenili učinek okvarjenega delovanja jeter na varnost, prenašanje in farmakokinetiko enkratnega peroralnega odmerka zdravila Ferriprox 33 mg/kg filmsko obložene tablete. Preskušanci so bili razvrščeni v
3 skupine na podlagi rezultata po razvrstitvi Child-Pugh: zdravi prostovoljci, blaga jetrna okvara
(razred A: 5–6 točk) in zmerna jetrna okvara (razred B: 7– 9 točk). Sistemska izpostavljenost deferipronu in njegovemu presnovku deferipron-3-O-glukuronidu je bila ocenjena s farmakokinetičnima parametroma Cmax in AUC. Vrednost AUC deferiprona pri različnih skupinah se ni razlikovala, vrednost Cmax pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro pa je bila zmanjšana za 20 % primerjavi z zdravimi prostovoljci. V primerjavi preskušancev z blago ali zmerno okvaro z zdravimi prostovoljci je bila vrednost AUC deferipron-3-O-glukuronida zmanjšana za 10 % in vrednost Cmax za 20 %. Pri enem bolniku z zmerno jetrno okvaro so opazili resen neželeni dogodek akutne poškodbe jeter in ledvic. Na podlagi rezultatov te študije pri bolnikih z blago ali zmerno okvarjenim delovanjem jeter prilagoditev režima odmerjanja zdravila Ferriprox ni potrebna.
Vpliva hude jetrne okvare na farmakokinetiko deferiprona in deferipron-3-O-glukuronida niso ovrednotili. Varnost in farmakokinetika zdravila Ferriprox pri bolnikih s hudo jetrno okvaro nista znani.
Farmacevtski podatki - FERRIPROX 500 mg
Ferriprox 500 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete mikrokristalna celuloza magnezijev stearat
koloidni brezvodni silicijev dioksid
Obloga hipromeloza makrogol 3350 titanov dioksid
Ferriprox 1000 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete
metilceluloza 12 do 18 mPas krospovidon
magnezijev stearat
Obloga
hipromeloza 2910 hidroksipropilceluloza makrogol 8000 titanov dioksid
Ferriprox 500 mg filmsko obložene tablete
5 let
Ferriprox 1000 mg filmsko obložene tablete
4 leta
Po odprtju porabite v 50 dneh.
Ferriprox 500 mg filmsko obložene tablete
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C. Ferriprox 1000 mg filmsko obložene tablete
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Plastenko shranjujte trdno zaprto za zagotovitev zaščite pred vlago.
Ferriprox 500 mg filmsko obložene tablete
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE), opremljena z otrokom varno zaporko iz polipropilena. Pakiranje po 100 tablet.
Ferriprox 1000 mg filmsko obložene tablete
Plastenka iz polietilena visoke gostote (HDPE), opremljena z otrokom varno zaporko iz polipropilena
in sušilom.
Pakiranje po 50 tablet.