Irinotekan Ebewe 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo Irinotekan Ebewe je indicirano za zdravljenje bolnikov z napredovalim rakom debelega črevesa in danke:

• v kombinaciji s 5-fluorouracilom in folinsko kislino pri bolnikih, ki še niso prejemali kemoterapije za napredovalo bolezen,

• kot monoterapija pri bolnikih, pri katerih uveljavljena shema zdravljenja, ki je vključevala 5-fluorouracil, ni bil uspešna.

  Zdravilo Irinotekan Ebewe je v kombinaciji s cetuksimabom indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim rakom debelega črevesa in danke z ekspresijo receptorjev za epidermalni rastni faktor (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor) in divjim tipom KRAS, če bolnik še ni prejemal zdravljenja za metastatsko bolezen ali po neuspešnem citotoksičnem zdravljenju, ki je vključevalo irinotekan (glejte poglavje 5.1).

  Zdravilo Irinotekan Ebewe je v kombinaciji s 5-fluorouracilom, folinsko kislino in bevacizumabom indicirano kot zdravljenje prve izbire pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke.

  Zdravilo Irinotekan Ebewe je v kombinaciji s kapecitabinom, z ali brez bevacizumaba indicirano kot zdravljenje prve izbire pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa in danke.

Samo za odrasle. Po redčenju zdravila Irinotekan Ebewe 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje je treba raztopino za infundiranje infundirati v periferno ali centralno veno.

Priporočeno odmerjanje

Monoterapija (pri predhodno zdravljenih bolnikih)

Priporočeni odmerek irinotekana je 350 mg/m² v 30- do 90-minutni intravenski infuziji vsake tri tedne (glejte spodaj “Način uporabe” in poglavji 4.4 in 6.6).

Kombinirano zdravljenje (pri predhodno nezdravljenih bolnikih):

Varnost in učinkovitost irinotekana v kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) in folinsko kislino (FA) sta bili ocenjeni v naslednji shemi zdravljenja (glejte poglavje 5.1):

- Irinotekan in 5-FU/FA v shemi na vsaka 2 tedna

Priporočeni odmerek irinotekana je 180 mg/m² enkrat na vsaka 2 tedna v 30- do 90-minutni intravenski infuziji, ki ji sledi infuzija folinske kisline in 5-fluorouracila.

Za odmerjanje in način uporabe sočasno apliciranega cetuksimaba glejte povzetek glavnih značilnosti tega zdravila.

Običajno se uporablja enak odmerek irinotekana, kot je bil uporabljen v zadnjih ciklusih predhodne terapevtske sheme z irinotekanom. Irinotekana se ne sme aplicirati prej kot 1 uro po zaključku infuzije cetuksimaba.

Za odmerjanje in način uporabe bevacizumaba, glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila bevacizumab.

Za odmerjanje in način uporabe v kombinaciji s kapecitabinom glejte poglavje 5.1 in ustrezna poglavja povzetka glavnih značilnosti kapecitabina.

Prilagajanje odmerka

Irinotekan se sme uporabiti šele, ko se vsi neželeni učinki ustrezno ublažijo do stopnje 0 ali 1 po NCI-CTC razvrstitvi (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) in ko je z zdravljenjem povezana driska popolnoma odpravljena.

Na začetku naslednje infuzije zdravila je treba odmerek irinotekana in 5-FU, če pride v poštev, zmanjšati glede na najhujšo stopnjo neželenih učinkov, opaženih pri predhodni infuziji zdravila. Zdravljenje je treba odložiti za 1 do 2 tedna, da se omogoči okrevanje po neželenih učinkih, povezanih z zdravljenjem.

Če se pojavijo naslednji neželeni učinki, je treba odmerek irinotekana in/ali 5-FU, če pride v poštev, zmanjšati za 15 do 20 %:

• hematološka toksičnost (nevtropenija 4. stopnje, febrilna nevtropenija (nevtropenija 3. do 4. stopnje in hkrati povišana telesna temperatura 2. do 4. stopnje), trombocitopenija in levkopenija (4. stopnje)),

• nehematološka toksičnost (3. do 4. stopnje).

  Za priporočila glede prilagajanja odmerka cetuksimaba, kadar se ga uporablja v kombinaciji z irinotekanom, morate upoštevati povzetek glavnih značilnosti cetuksimaba.

  Za prilagajanje odmerka bevacizumaba, kadar se ga uporablja v kombinaciji z irinotekanom/5-FU/FA, glejte povzetek glavnih značilnosti bevacizumaba.

  V primeru kombinacije s kapecitabinom je bolnikom, starim 65 let ali več, priporočljivo zmanjšati začetni odmerek kapecitabina na 800 mg/m² dvakrat na dan v skladu s povzetkom glavnih značilnosti zdravila kapecitabin. Glejte tudi priporočila za prilagajanje odmerjanja v primeru kombinirane sheme, ki so navedena v povzetku glavnih značilnosti kapecitabina.

  Trajanje zdravljenja:

  Zdravljenje z irinotekanom je treba nadaljevati, dokler ne pride do objektivnega napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

  Posebne skupine bolnikov

  Okvarjeno delovanje jeter

  Monoterapija: Začetni odmerek irinotekana je treba pri bolnikih s statusom zmogljivosti ≤ 2 določiti glede na koncentracijo bilirubina v krvi (do 3-kratne zgornje meje normalih vrednosti (ZMN)). Pri teh bolnikih s hiperbilirubinemijo in protrombinskim časom, večjim od 50 %, je očistek irinotekana zmanjšan (glejte poglavje 5.2) in zato tveganje za pojav hematoloških toksičnih učinkov povečano. Zato je treba pri tej skupini bolnikov tedensko preverjati celotno krvno sliko.

• Pri bolnikih z bilirubinom do 1,5-kratne zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN), je priporočeni odmerek irinotekana 350 mg/m².

• Pri bolnikih z bilirubinom od 1,5- do 3-kratne ZMN, je priporočeni odmerek irinotekana 200 mg/m².

• Bolniki z bilirubinom nad 3-kratno ZMN se ne smejo zdraviti z irinotekanom (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pri bolnikih z okvaro jeter ni podatkov o kombiniranem zdravljenju z irinotekanom.

Ledvična okvara

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic uporaba irinotekana ni priporočljiva, ker v tej skupini bolnikov niso opravili študij (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Starostniki

Posebnih farmakokinetičnih študij pri starostnikih niso izvedli. Vendar pa je pri določanju odmerkov potrebna pazljivost, ker je zmanjšanje bioloških funkcij v tej populaciji pogostejše. Ta skupina bolnikov zahteva intenzivnejši nadzor (glejte poglavje 4.4).

Otroci in mladostniki

Irinotekana se ne sme uporabljati pri otrocih in mladostnikih.

Način uporabe

Irinotekan je citotoksičen. Za informacije o redčenju, posebnih previdnostnih ukrepih pri odstranjevanju in drugem ravnanju z irinotekanom, glejte poglavje 6.6.

Irinotekana se ne sme dajati v obliki intravenskega bolusa ali v obliki intravenske infuzije, ki je krajša od 30 minut ali daljša od 90 minut.

Trajanje zdravljenja

Zdravljenje z irinotekanom je treba nadaljevati, dokler ne pride do objektivnega napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

• Kronična vnetna črevesna bolezen in/ali obstrukcija črevesa (glejte poglavje 4.4).

• Huda preobčutljivost v anamnezi za irinotekan hidroklorid trihidrat ali katerokoli pomožno snov zdravila Irinotekan Ebewe.

• Dojenje (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

• Raven bilirubina, ki več kot trikrat presega zgornjo mejo normalnega območja (glejte poglavje 4.4).

• Huda odpoved delovanja kostnega mozga.

• Status zmogljivosti po SZO > 2.

• Sočasna uporaba šentjanževke (glejte poglavje 4.5).

• Sočasna uporaba cepiva proti rumeni mrzlici (tveganje za smrtno generalizirano reakcijo na cepivo – glejte poglavje 4.5)

  Za dodatne kontraindikacije pri uporabi cetuksimaba ali bevacizumaba ali kapecitabina glejte povzetke glavnih značilnosti teh zdravil.

Irinotekan se sme uporabljati le v specializiranih oddelkih za dajanje citotoksične kemoterapije in pod nadzorom zdravnika, usposobljenega za dajanje onkološke kemoterapije.

Glede na naravo in pogostnost neželenih učinkov predpisujemo irinotekan v spodaj navedenih primerih le po pretehtanju pričakovanih koristi zdravljenja v primerjavi z možnimi tveganji:

• pri bolnikih z dejavnikom tveganja, zlasti tistih s SZO statusom zmogljivosti = 2.

• v posamičnih redkih primerih, ko je malo verjetno, da bo bolnik upošteval priporočila za obvladovanje neželenih učinkov (kot je takojšnje in daljše jemanje zdravil proti driski in sočasno izdatno pitje tekočin ob pojavu pozne driske). Za takšne bolnike se priporoča strog bolnišnični nadzor.

  Kadar se irinotekan uporablja kot samostojno zdravilo, je običajno predpisani režim odmerjanja vsake 3 tedne. Pri bolnikih, kjer je potrebno natančnejše spremljanje zdravljenja ali so posebej izpostavljeni tveganju za hudo nevtropenijo, lahko pride v poštev tedenski režim odmerjanja (glejte poglavje 5.1).

  Zakasnela driska

  Bolniki morajo biti seznanjeni s tveganjem za pozno drisko, ki se pojavi več kot 24 ur po infuziji irinotekana in kadarkoli pred naslednjim ciklusom zdravljenja. Pri monoterapiji je bila mediana časa do pojava prvega tekočega blata 5. dan po infuziji irinotekana. Bolniki morajo o tem pojavu hitro obvestiti zdravnika in takoj začeti ustrezno zdravljenje.

  Tveganje za pojav driske je večje pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z obsevanjem trebuha ali medenice, pri bolnikih s hiperlevkocitozo pred začetkom zdravljenja, pri tistih s statusom zmogljivosti ≥ 2 in pri ženskah. Nepravilno zdravljena driska je lahko smrtno nevarna, zlasti če ima bolnik hkrati nevtropenijo.

  Ob pojavu prvega tekočega blata mora bolnik takoj začeti piti velike količine napitkov, ki vsebujejo elektrolite, in takoj začeti ustrezno antidiaroično zdravljenje. To antidiaroično zdravljenje mu bodo predpisali na oddelku, kjer prejema irinotekan. Po odpustu iz bolnišnice

  morajo bolniki dobiti predpisana zdravila, tako da lahko začnejo drisko zdraviti takoj, ko se pojavi. Poleg tega morajo o pojavu driske, ko/če se pojavi, obvestiti zdravnika ali oddelek, kjer prejemajo irinotekan.

  Trenutno priporočeno antidiaroično zdravljenje obsega velike odmerke loperamida (4 mg kot prvi odmerek, nato po 2 mg na vsaki 2 uri). Zdravljenje se mora nadaljevati še 12 ur po zadnjem tekočem blatu in se ga ne sme spreminjati. V nobenem primeru se ne sme uporabljati loperamida v teh odmerkih dlje kot 48 zaporednih ur zaradi nevarnosti paralitičnega ileusa, pa tudi ne manj kot 12 ur.

  Če je driska povezana s hudo nevtropenijo (število nevtrofilcev < 500 celic/mm³), je treba poleg antidiaroičnega zdravljenja uvesti še profilaktično zdravljenje s širokospektralnim antibiotikom.

  Poleg antibiotičnega zdravljenja je za obvladovanje driske priporočljiva hospitalizacija v naslednjih primerih:

  • driska, ki jo spremlja povišana telesna temperatura;

  • huda driska (pri kateri je potrebna intravenska rehidracija);

  • driska, ki traja več kot 48 ur od uvedbe zdravljenja z velikimi odmerki loperamida.

  Loperamida se ne sme uporabljati profilaktično, niti pri bolnikih, ki so v prejšnjih ciklusih imeli pozno drisko.

  Bolnikom, ki so imeli hudo drisko, je v naslednjih ciklusih priporočljivo zmanjšati odmerek (glejte poglavje 4.2).

  Hematologija

  Tekom zdravljenja z irinotekanom se priporoča tedensko spremljanje celotne krvne slike. Bolniki morajo biti poučeni o tveganju za nevtropenijo in o pomenu povišane telesne temperature. Febrilno nevtropenijo (temperatura >38°C in število nevtrofilcev ≤ 1.000 celic/mm³) moramo nujno zdraviti v bolnišnici z intravensko infuzijo širokospektralnega antibiotika.

  Pri bolnikih, ki so imeli hude hematološke dogodke, se priporoča zmanjšanje odmerka pri nadaljnem dajanju (glejte poglavje 4.2).

  Pri bolnikih s hudo drisko je povečano tveganje za okužbe in hematološko toksičnost. Pri bolnikih s hudo drisko moramo opraviti preiskavo celotne krvne slike.

  Jetrna okvara

  Pred začetkom zdravljenja in pred vsakim ciklusom zdravljenja je treba izvesti preiskave delovanja jeter.

  Pri bolnikih z bilirubinom med 1,5 in 3-kratno ZMN je treba tedensko spremljati celotno krvno sliko zaradi zmanjšanega očistka irinotekana (glejte poglavje 5.2) in s tem povečanega tveganja za hematološko toksičnost pri tej skupini bolnikov. Irinotekana se ne sme dajati bolnikom z bilirubinom nad 3-kratno ZMN (glejte poglavje 4.3).

  Navzea in bruhanje

  Pred vsakim zdravljenjem z irinotekanom je priporočljiva profilaktična uporaba antiemetikov. O navzei in bruhanju so poročali pogosto. Bolnike, ki bruhajo v povezavi s pozno drisko, je treba čimprej sprejeti na bolnišnično zdravljenje.

  Akutni holinergični sindrom

  V primeru pojava akutnega holinergičnega sindroma (definiran kot zgodnja driska in različni drugi znaki in simptomi kot so znojenje, trebušni krči, mioza in slinjenje), je treba dati atropinijev sulfat (250 mikrogramov, subkutano), razen če je klinično kontraindiciran (glejte poglavje 4.8).

  Previdnost je potrebna pri bolnikih z astmo. Za bolnike, ki so imeli akutni in hud holinergični sindrom, se pri naslednjih odmerkih irinotekana priporoča profilaktična uporaba atropinijevega sulfata.

  Bolezni dihal

  Intersticijska pljučna bolezen, ki se kaže v obliki pljučnih infiltratov, se občasno pojavlja med zdravljenjem z irinotekanom in je lahko smrtna. Možni dejavniki tveganja za razvoj intersticijske pljučne bolezni obsegajo uporabo toksičnih zdravil za pljuča, obsevanje in uporabo kolonije stimulirajočih faktorjev. Bolnike z dejavniki tveganja je treba pred in med zdravljenjem z irinotekanom skrbno spremljati glede pojava respiratornih znakov.

  Ekstravazacija

  Čeprav irinotekan ni znan kot vezikant, je potrebna previdnost, da preprečite ekstravazacijo in spremljati mesto infundiranja zaradi znakov vnetja. Če pride do ekstravazacije, je priporočljivo izpiranje mesta in uporaba ledu.

  Starejši bolniki

  Zaradi večje pogostnosti zmanjšanja bioloških funkcij, zlasti delovanja jeter, je pri starejših bolnikih potrebna previdnost pri odmerjanju irinotekana (glejte poglavje 4.2).

  Kronična vnetna bolezen črevesa in/ali zapora črevesa

  Bolniki ne smejo prejeti irinotekana, dokler zapora črevesa ni odpravljena (glejte poglavje 4.3).

  Ledvična okvara

  Študije pri tej skupini bolnikov niso bile izvedene (glejte poglavje 4.2 in 5.2).

  Srčne bolezni

  Predvsem pri bolnikih z boleznijo srca, drugimi znanimi tveganji za bolezen srca ali predhodnimi citotoksičnimi kemoterapijami so pri zdravljenju z irinotekanom opazili miokardne ishemične dogodke (glejte poglavje 4.8).

  Posledično je treba bolnike z znanimi dejavniki tveganja skrbno spremljati in uvesti ukrepe za zmanjšanje njihovih spremenljivih dejavnikov tveganja (npr. kajenje, hipertenzija, hiperlipidemija).

  Imunosupresivni učinki/Povečana občutljivost za okužbe/cepljenje

  Dajanje živih ali živih oslabljenih cepiv bolnikom z zmanjšanim imunskim delovanjem zaradi kemoterapevtikov, vključno z irinotekanom, lahko povzroči resne ali celo življenjsko ogožujoče okužbe. Pri bolnikih, ki prejemajo irinotekan, se je cepljenju z živimi cepivi potrebno izogibati. Neživa ali inaktivirana cepiva se lahko dajejo; odziv na taka cepiva je lahko zmanjšan.

  Drugo

  Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo prejeti tega zdravila.

  To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.

  Pri bolnikih, ki so imeli epizode dehidracije v povezavi z drisko in/ali bruhanjem ali sepso, so zabeležili občasne primere ledvične insuficience, hipotenzije ali cirkulatorne odpovedi.

  Kontracepcijsko zaščito je treba uporabljati med in še najmanj tri mesece po prenehanju zdravljenja (glejte poglavje 4.6).

  Sočasnemu dajanju irinotekana z močnimi inhibitorji (npr. ketokonazol) ali induktorji (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, šentjanževka) CYP3A4 se moramo izogibati, ker lahko spremenijo presnovo irinotekana (glejte poglavje 4.5).

Medsebojnega delovanja med irinotekanom in blokatorji živčnomišičnega prenosa ni mogoče izključiti. Ker irinotekan deluje antiholinesterazno, lahko zdravila z antiholinesteraznim delovanjem podaljšajo učinek živčno-mišične blokade suksametonija in pojavi se lahko antagonizem živčno-mišični blokadi z nedepolarizirajočimi zdravili.

Številne študije so pokazale, da sočasna uporaba antiepileptičnih zdravil, ki inducirajo CYP3A (npr. karbamazepin, fenobarbital ali fenitoin) vodi v zmanjšano izpostavljenost irinotekanu, SN-38 in SN-38 glukuronidu in zmanjša farmakodinamične učinke. Učinki tovrstnih antiepileptičnih zdravil so se kazali z zmanjšanjem AUC SN-38 in SN-38G za 50 % ali več. Poleg indukcije encimov citokroma P450 3A lahko na zmanjšanje izpostavljenosti irinotekanu in njegovim presnovkom vplivata še povečana glukuronizacija in povečano izločanje z žolčem.

Študija je pokazala, da se je pri sočasnem dajanju ketokonazola za 87 % zmanjšala AUC APC in za 109 % povečala AUC SN-38 v primerjavi z uporabo samega irinotekana.

Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, ki zavirajo (npr. ketokonazol) ali inducirajo (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital ali fenitoin) presnavljanje zdravila preko citokroma P450 3A4. Sočasno dajanje irinotekana z inhibitorjem/induktorjem P450 3A4 presnovne poti lahko spremeni presnavljanje irinotekana in se mu moramo izogibati (glejte poglavje 4.4).

V majhni farmakokinetični študiji (n=5), v kateri so sočasno aplicirali 350 mg/m² irinotekana in 900 mg šentjanževke (Hypericum perforatum), so opazili 42% zmanjšanje plazemske koncentracije aktivnega presnovka irinotekana, SN-38. Zato se šentjanževke ne sme uporabljati sočasno z irinotekanom (glejte poglavje 4.3).

Sočasno dajanje 5-fluorouracila/folinske kisline v kombiniranem zdravljenju ne spremeni farmakokinetike irinotekana.

Atazanavirijev sulfat

Sočasno dajanje atazanavirijevega sulfata, CYP3A4 in UGT1A1 zaviralca, lahko poveča sistemsko izpostavljenost aktivnemu presnovku irinotekana SN-38. Zdravniki morajo to upoštevati, ko sočasno predpisujejo ta zdravila.

Medsebojna delovanja skupna vsem citostatikom:

Antikoagulanti:

Uporaba antikoagulantov je pri tumorskih boleznih pogosta, zaradi povečanega tveganja za trombotične dogodke. Če so kot antikoagulanti indicirani antagonisti vitamina K, je potrebno pogostnejše spremljanje INR (internacionalno normalizirano razmerje), zaradi njihovega ozkega terapevtskega indeksa, visoke intraindividualne variabilnosti trombogenosti krvi in

možnosti medsebojnega delovanja med peroralnimi antikoagulanti in kemoterapijo za zdravljenje raka.

Sočasna uporaba je kontraindicirana:

− Cepivo proti rumeni mrzlici: tveganje za smrtno generalizirano reakcijo na cepiva.

Sočasna uporaba ni priporočena:

− Živo oslabljeno cepivo (razen rumene mrzlice): tveganje za sistemsko, lahko tudi smrtno bolezen (npr. okužbe). To tveganje je povečano pri bolnikih z zmanjšanim imunskim odzivom zaradi njihove osnovne bolezni. Če obstaja, se uporabi inaktivirano cepivo (poliomielitis).

− Fenitoin: možnost izbruha konvulzij zaradi zmanjšane absorpcije fenitoina iz prebavnega trakta zaradi citostatika ali možnost povečanja toksičnosti zaradi povečanega jetrnega metabolizma fenitoina.

Pri sočasni uporabi je potrebno upoštevati:

− Ciklosporin, takrolimus: prekomerna imunosupresija s tveganjem za limfoproliferacijo.

Ni dokazov, da bi cetuksimab vplival na varnostni profil irinotekana ali obratno.

Rezultati iz namenskega medsebojnega delovanja zdravil niso dokazali pomembnega vpliva bevacizumaba na farmakokinetiko irinotekana in njegovega aktivnega presnovka SN-38.

Vendar pa to ne izključuje povečanja toksičnih učinkov zaradi njegovih farmakoloških lastnosti.

Plodnost

Ni podatkov o vplivu irinotekana na plodnost pri ljudeh. Pri živalih so opazili neželene učinke irinotekana na plodnost potomcev (glejte poglavje 5.3).

Nosečnost

Podatkov o uporabi irinotekana pri nosečnicah ni. Dokumentirana je embriotoksičnost in teratogenost irinotekana pri živalih (glejte poglavje 5.3). Na podlagi rezultatov študij na živalih in mehanizma delovanja irinotekana se ta ne sme uporabljati med nosečnostjo, še posebno v prvem trimesečju, razen če je to nujno potrebno. Koristi zdravljenja je treba pretehtati v primerjavi z možnim tveganjem za plod pri vsakem posameznem primeru.

Ženske v rodni dobi/Kontracepcija

Ženskam v rodni dobi, ki prejemajo irinotekan, moramo odsvetovati nosečnost in jim naročiti, da v primeru zanositve takoj obvestijo zdravnika, pri katerem se zdravijo. Med zdravljenjem in še najmanj tri mesece po zaključku zdravljenja,morajo tako ženske v rodni dobi kot bolniki moškega spola uporabljati učinkovito kontracepcijsko zaščito.

Dojenje

Ni znano, ali se irinotekan pri ljudeh izloča v mleko. Pri doječih podganah so v mleku zaznali ¹⁴C-irinotekan. Zaradi možnih neželenih učinkov na dojene otroke je zato v času zdravljenja z irinotekanom dojenje kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Bolnike je treba opozoriti na možnost omotice in motenj vida, ki se lahko pojavijo v 24 urah po aplikaciji irinotekana, ter jim odsvetovati upravljanje vozil in strojev, če se pojavijo ti znaki.

Neželeni učinki, opisani v tem poglavju, se nanašajo na irinotekan. Ni dokazov, da bi cetuksimab vplival na varnostni profil irinotekana ali obratno. V kombinaciji s cetuksimabom so bili dodatno opisani neželeni učinki tisti, ki so pričakovani s cetuksimabom (npr. aknam podoben izpuščaj v 88 %). Za informacije o neželenih učinkih irinotekana v kombinaciji s cetuksimabom glejte povzetek glavnih značilnosti cetuksimaba.

Za informacije o neželenih učinkih v kombinaciji z bevacizumabom glejte povzetek glavnih značilnosti bevacizumaba.

Med zdravljenjem s kapecitabinom v kombinaciji z irinotekanom so poleg neželenih učinkov, opaženih pri monoterapiji s kapecitabinom, opisali naslednje neželene učinke ali pa so jih zabeležili z večjo pogostnostjo kot pri monoterapiji s kapecitabinom: Zelo pogosti neželeni

učinki vseh stopenj: tromboza/embolija. Pogosti neželeni učinki vseh stopenj: preobčutljivostna reakcija, srčna ishemija/srčni infarkt. Pogosti neželeni učinki 3. in 4. stopnje: febrilna nevtropenija. Za celotne informacije o neželenih učinkih kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Pri zdravljenju s kapecitabinom v kombinaciji z irinotekanom in bevacizumabom so poleg neželenih učinkov, opaženih pri monoterapiji s kapecitabinom, opisali naslednje neželene učinke 3. in 4. stopnje ali pa so jih zabeležili z večjo pogostnostjo kot pri monoterapiji s kapecitabinom: Pogosti neželeni učinki 3. in 4. stopnje: nevtropenija, tromboza/embolija, hipertenzija in srčna ishemija/srčni infarkt. Za celotne informacije o neželenih učinkih kapecitabina in bevacizumaba glejte povzetka glavnih značilnosti kapecitabina in bevacizumaba.

O naslednjih neželenih učinkih, ki bi lahko bili povezani ali so verjetno povezani z uporabo irinotekana, so poročali pri 765 bolnikih, ki so prejemali monoterapijo v priporočenem odmerku 350 mg/m², in pri 145 bolnikih, ki so prejemali irinotekan v kombinaiji s 5FU/FA v shemi na 2 tedna v priporočenem odmerku 180 mg/m².

Najbolj pogosti neželeni učinki so zgodnja in pozna driska, nevtropenija, anemija, trompocitopenija, alopecija in povišana telesna temperatura brez prisotnosti okužbe.

Toksični učinki, ki omejujejo odmerjanje zdravila in resni neželeni učinki, ki zahtevajo takojšnjo zdravniško pomoč, so zgodnja in pozna driska, ki sta lahko hudi in trdovratni, nevtropenija, navzea in/ali bruhanje ter težave z dihanjem.

Navedba pogostnosti: Zelo pogosti (≥1/10); Pogosti (≥1/100 do <1/10); Občasni (≥1/1.000 do<1/100); Redki (≥1/10.000 do <1/1.000); Zelo redki (<1/10.000); Neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

INFEKCIJSKE IN PARAZITSKE BOLEZNI

Občasni: pri bolnikih s sepso so opazili ledvično insuficienco, hipotenzijo ali kardio-vaskularno odpoved.

BOLEZNI KRVI IN LIMFATIČNEGA SISTEMA

Nevtropenija je toksičen učinek, ki omejuje odmerjanje. Nevtropenija je bila reverzibilna in ni bila kumulativna. Mediana časa do točke najmanjšega števila nevtrofilcev je bila 8 dni, tako pri monoterapiji kot pri kombiniranem zdravljenju.

Pri monoterapiji:

Zelo pogosto: nevtropenijo so ugotovili pri 78,7% bolnikov in je bila huda (število nevtrofilcev < 500/mm³) pri 22,6% bolnikov. V ciklusih, v katerih je bilo možno vrednotenje, je imelo 18 % bolnikov število nevtrofilcev manjše kot 1.000/mm³, vključno s 7,6 %, ki so imeli < 500 nevtrofilcev/mm³. Nevtropenija je običajno popolnoma izzvenela do 22 dneva.

O anemiji so poročali pri 58,7 % bolnikov (8 % s hemoglobinom < 80 g/l in 0,9 % s hemoglobinom < 65 g/l).

Epizode okužb so se pojavile pri približno 10,3% bolnikov (v 2,5% ciklusov).

Pogosto: o povišani telesni temperaturi s hudo nevtropenijo so poročali pri 6,2% bolnikov in pri 1,7% ciklusov. Epizode okužb so bile povezane s hudo nevtropenijo pri približno 5,3% bolnikov (1,1% ciklusov), in so se v 2 primerih končale s smrtjo.

Trombocitopenijo (< 100.000 trombocitov/mm³) so opazili pri 7,4 % bolnikov in pri 1,8 % ciklusov, s številom trombocitov ≤ 50.000/mm³ pri 0,9 % bolnikov in pri 0,2 % ciklusov. Pri skoraj vseh bolnikih se je stanje popravilo do 22. dneva.

Pri kombiniranem zdravljenju:

Zelo pogosto: nevtropenijo so opazili pri 82,5 % bolnikov in je bila huda (število nevtrofilcev

< 500/mm³) pri 9,8 % bolnikov. V ciklusih, v katerih je bilo možno vrednotenje, je 67,3 % bolnikov imelo manj kot 1.000 nevtrofilcev/mm³, vključno z 2,7 % bolnikov, ki so imeli

< 500 nevtrofilcev/mm³. Stanje se je običajno popolnoma normaliziralo v 7 do 8 dneh. O anemiji so poročali pri 97,2 % bolnikov (2,1 % s hemoglobinom < 80 g/dl).

Trombocitopenijo (< 100.000 trombocitov/mm³) so opazili pri 32,6 % bolnikov in pri 21,8 % ciklusov. Hude trombocitopenije (< 50.000 trombocitov/mm³) niso opazili.

Pogosto: o povišani telesni temperaturi s hudo nevtropenijo so poročali pri 3,4% bolnikov in 0,9% ciklusov.

Epizode okužb so se pojavile pri približno 2% bolnikov (0,5% ciklusov) in so bile povezane s hudo nevtropenijo pri približno 2,1% bolnikov (0,5% ciklusov), ter so se končale s smrtjo v 1 primeru.

Zelo redko: v enem primeru so poročali o periferni trombocitopeniji s protitelesi proti trombocitom.

BOLEZNI IMUNSKEGA SISTEMA

Občasno: blage alergijske reakcije.

Redko: anafilaktične/anafilaktoidne reakcije.

BOLEZNI ŽIVČEVJA

Zelo redki: zelo redko so po začetku trženja poročali o prehodnih motnjah govora povezanih z infuzijo irinotekana.

SRČNE BOLEZNI

Redko: hipertenzija med ali po infuziji.

BOLEZNI DIHAL, PRSNEGA KOŠA IN MEDIASTINALNEGA PROSTORA

Občasno: intersticijska pljučna bolezen, ki se kaže v obliki pljučnih infiltratov. Poročali so o zgodnjih učinkih, kot je dispnea (glejte poglavje 4.4).

BOLEZNI PREBAVIL

Zakasnela driska

Driska (ki se pojavi več kot 24 ur po aplikaciji) je toksični učinek, ki omejuje odmerjanje irinotekana.

Pri monoterapiji:

Zelo pogosto: hudo drisko so opazili pri 20 % bolnikov, ki so upoštevali priporočila za obvladovanje driske. V ciklusih, v katerih je bilo možno vrednotenje, je imelo hudo drisko 14 %. Mediana časa do pojava prvega tekočega blata je 5. dan po infuziji irinotekana.

Pri kombiniranem zdravljenju:

Zelo pogosto: hudo drisko so opazili pri 13,1 % bolnikov, ki so upoštevali priporočila za obvladovanje driske. V ciklusih, v katerih je bilo možno vrednotenje, je imelo hudo drisko 3,9 % .

Občasno: poročali so o primerih psevdomembranskega kolitisa, od katerih je bil eden bakteriološko potrjen (Clostridium difficile).

Navzea in bruhanje

Pri monoterapiji:

Zelo pogosto: navzea in bruhanje sta bili hudi pri približno 10 % bolnikov, ki so se zdravili z antiemetiki.

Pri kombinirani terapiji:

Pogosto: opažali so manjšo incidenco hude navzee in bruhanja (2,1 % oziroma 2,8 % bolnikov).

Dehidracija

Pogosto: epizode dehidracije povezane z drisko in/ali bruhanjem.

Občasno: pri bolnikih z epizodami dehidracije povezane z drisko in/ali bruhanjem, so opazili primere ledvične insuficience, hipotenzije ali kardiovaskularne odpovedi.

Druge bolezni prebavil

Pogosto: zaprtje, povezano z irinotekanom in /ali loperamidom, so opažali:

• pri monoterapiji: pri manj kot 10% bolnikov

• pri kombiniranem zdravljenju: pri 3,4% bolnikov

Občasno: zapora črevesa, ileus ali krvavitve v prebavilih.

Redko: kolitis, vključno s tiflitisom, ishemičnim in ulceroznim kolitisom, perforacija črevesa. Z zdravljenjem z irinotekanom so povezani primeri simptomatskega ali asimptomatskega pankreatitisa.

Drugi blagi učinki vključujejo anoreksijo, bolečine v trebuhu in mukozitis.

BOLEZNI KOŽE IN PODKOŽJA

Zelo pogosto: reverzibilna alopecija. Občasno: blage kožne reakcije.

SPLOŠNE TEŽAVE IN SPREMEMBE NA MESTU APLIKACIJE

Zelo pogosto: povišana telesna temperatura brez prisotnosti okužbe in sočasne hude nevtropenije se je pojavila pri 12 % bolnikov, ki so prejemali irinotekan kot samostojno zdravljenje in pri 6,2 % bolnikov, zdravljenih s kombinirano terapijo.

Pogosto: akutni holinergični sindrom: hud, prehoden, akutni holinergični sindrom so opazili pri 9 % bolnikov z monoterapijo in pri 1,4 % bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje. Glavni znaki so opredeljeni kot zgodnja driska in različni drugi znaki, kot so bolečina v trebuhu, konjuktivitis, rinitis, hipotenzija, vazodilatacija, znojenje, mrzlica, slabo počutje, omotica, motnje vida, mioza, solzenje in povečano slinjenje, ki se pojavijo v prvih 24 urah po infuziji irinotekana. Ti znaki izginejo po dajanju atropina (glejte poglavje 4.4).

Astenija je bila huda pri manj kot 10 % bolnikov, ki so prejemali monoterapijo, in pri 6,2 % bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje. Vzročna povezava z irinotekanom še ni jasno potrjena.

Povišana telesna temperatura brez prisotnosti okužbe in sočasne hude nevtropenije se je pojavila pri 12 % bolnikov zdravljenih z monoterapijo in 6,2 % bolnikov, ki so prejemali kombinirano zdravljenje.

Občasno: blage reakcije na mestu infuzije.

BOLEZNI MIŠIČNO-SKELETNEGA SISTEMA IN VEZIVNEGA TKIVA

Redko: Poročali so o zgodnjih učinkih, kot so krčenje mišic ali krči in parestezija.

PREISKAVE

Zelo pogosto: Med kombiniranim zdravljenjem so prehodno povečanje (stopnji 1 in 2) serumske ravni SGPT, SGOT, alkalne fosfataze ali bilirubina opažali pri 15 %, 11 %, 11 % in 10 % bolnikov, ob odsotnosti napredujočih metastaz na jetrih.

Pogosto: med monoterapijo so prehodno in blago do zmerno povečanje serumske ravni transaminaz, alkalne fosfataze ali bilirubina opazili pri 9,2 %, 8,1 % oz. 1,8 % bolnikov, ob odsotnosti napredujočih metastaz na jetrih. Prehodno in blago do zmerno povečanje serumske koncentracije kreatinina so opazili pri 7,3 % bolnikov.

Med kombiniranim zdravljenjem so opazili prehodno povečanje serumske koncentracije bilirubina stopnje 3 pri 1 % bolnikov. Primerov 4. stopnje ni bilo.

Redko: hipokaliemija in hiponatriemija, največkrat v povezavi z drisko in bruhanjem. Zelo redko: zvišanje ravni amilaze in/ali lipaze.

NADZOR V OBDOBJU TRŽENJA

INFEKCIJSKE IN PARAZITSKE BOLEZNI

Glivične okužbe^a, virusne okužbe^b

1. npr. pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonalna aspergiloza, sistemska okužba s kandido.

2. npr. herpes zoster, gripa, reaktivacija hepatitisa B, kolitis, ki ga povzroča citomegalovirus.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Opisani so bili primeri prevelikega odmerjanja (z odmerki do približno dvakrat večjimi od priporočenih terapevtskih odmerkov), ki se lahko končajo s smrtjo. Najpomembnejša opisana neželena učinka sta bila huda nevtropenija in huda driska. Za irinotekan ni znanega antidota. Za preprečitev dehidracije zaradi driske in za zdravljenje morebitnih zapletov z okužbami je treba vpeljati maksimalno podporno zdravljenje.