ZEFFIX 100 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Zeffix je indicirano za zdravljenje kroničnega hepatitisa B pri odraslih:

• s kompenzirano jetrno boleznijo, z dokazano aktivno replikacijo virusa, s trajnim povečanjem vrednosti serumske alanin-aminotransferaze (ALT) in histološkimi dokazi aktivnega vnetja in/ali fibroze jeter. Začetek zdravljenja z lamivudinom pride v upoštev le, kadar uporaba drugega protivirusnega zdravila z višjo genetsko pregrado proti odpornosti ni na razpolago oz. ni primerna (glejte poglavje 5.1).

• z dekompenzirano jetrno boleznijo v kombinaciji z drugim zdravilom, ki nima navzkrižne

  odpornosti z lamivudinom (glejte poglavje 4.2).

Zdravljenje z zdravilom Zeffix mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem kroničnega

hepatitisa B.

Odmerjanje

Odrasli

Priporočeni odmerek zdravila Zeffix je 100 mg enkrat dnevno.

Pri bolnikih z dekompenzirano jetrno boleznijo, se mora lamivudin vedno uporabljati v kombinaciji z drugim zdravilom, ki nima navzkrižne odpornosti z lamivudinom, da se zmanjša tveganje za odpornost ter da se doseže hitro zaustavitev virusne okužbe.

Trajanje zdravljenja

Optimalni čas zdravljenja ni znan.

• Pri HBeAg pozitivnih bolnikih s kroničnim hepatitisom B (CHB) brez ciroze mora zdravljenje trajati še vsaj 6-12 mesecev po potrditvi serokonverzije HBeAg (izginotje HBeAg in HBV DNA ter detekcija HBeAb) v dveh zaporednih vzorcih seruma z vsaj 3-mesečnim vmesnim presledkom, da se omeji tveganje virusnega relapsa, ali do serokonverzije HbsAg ali pa se

  zmanjša učinkovitost (glejte poglavje 4.4). Po prenehanju zdravljenja je treba redno kontrolirati

  koncentracijo ALT in HBV DNA v serumu, da bi odkrili morebiten pozni virološki relaps.

• Pri HBeAg negativnih (pre-core mutanta) bolnikih s CHB brez ciroze je treba zdravljenje nadaljevati vsaj do HBs serokonverzije ali do pojava znakov izgube učinkovitosti. Med dolgotrajnim zdravljenjem so priporočljive redne ponovne ocene za potrditev, da je nadaljevanje izbranega zdravljenja za bolnika ustrezno.

• Pri bolnikih z dekompenzirano jetrno boleznijo ali z cirozo in pri bolnikih s presajenimi jetri

prekinitev zdravljenja ni priporočljiva (glejte poglavje 5.1).

Če se zdravljenje lamivudinom prekine, je treba bolnike periodično nadzirati glede dokazov

rekurentnega hepatitisa (glejte poglavje 4.4).

Klinična odpornost

Pri bolnikih s HBeAg-pozitivnim ali HBeAg-negativnim kroničnim hepatitisom B lahko pojav YMDD (tirozin-metionin-aspartat-aspartat) mutanta HBV zmanjša terapevtski odziv na lamivudin; to se kaže s porastom HBV-DNA in ALT v primerjavi s predhodnimi ravnmi med zdravljenjem. Da bi zmanjšali tveganje odpornosti pri bolnikih, ki prejemajo monoterapijo z lamivudinom, je treba skladno s smernicami za zdravljenje razmisliti o zamenjavi ali dodatku drugega zdravila, ki nima navzkrižne odpornosti proti lamivudinu, če je HBV DNA v serumu zaznana po 24 ali več tednih zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

Posebne populacije

Ledvična okvara

Zaradi zmanjšanega očistka pri bolnikih z zmernim do hudo oslabljenim delovanjem ledvic so serumske koncentracije (AUC) lamivudina zvečane. Tako je treba pri bolnikih z očistkom kreatinina < 50 ml/minuto odmerek zmanjšati. Če so potrebni odmerki manjši od 100 mg, je treba uporabiti zdravilo Zeffix peroralno raztopino (glejte preglednico 1 spodaj).

* Zdravilo Zeffix peroralna raztopina vsebuje 5 mg/ml lamivudina.

Razpoložljivi podatki pri bolnikih, ki se zdravijo z intermitentno hemodializo (4 ure ali manj dialize 2-do 3-krat tedensko), kažejo, da po začetnem zmanjšanju odmerka lamivudina in korekciji glede na bolnikov očistek kreatinina nadaljnje uravnave odmerka med dializo niso potrebne.

Jetrna okvara

Podatki, pridobljeni pri bolnikih z jetrno okvaro, tudi pri tistih s končnim stadijem jetrne bolezni, ki čakajo na transplantacijo, kažejo, da jetrna disfunkcija farmakokinetike lamivudina znatno ne prizadene. Na osnovi teh podatkov pri bolnikih z jetrno okvaro, razen v primeru sočasnega oslabljenega delovanja ledvic, odmerka ni treba prilagajati.

Sočasna okužba z virusom HIV

Pri zdravljenju bolnikov, ki so sočasno okuženi z virusom HIV in se trenutno že zdravijo ali pa se zanje načrtuje kombinirano protiretrovirusno zdravljenje, vključno z lamivudinom, je treba uporabiti

odmerek lamivudina, ki je predpisan za okužbo z virusom HIV (običajno 150 mg/dvakrat dnevno v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili).

Starejši

Pri starejših bolnikih normalen proces staranja s spremljajočim upadanjem ledvične funkcije nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost lamivudinu, razen pri bolnikih z očistkom kreatinina

< 50 ml/min.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Zeffix pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, ni bila dokazana. Na podlagi zadnjih dostopnih podatkov, ki so opisani v poglavjih 4.4 in 5.1 ni mogoče dati priporočil glede odmerjanja.

Način uporabe

peroralna uporaba

Zdravilo Zeffix se lahko vzame s hrano ali brez nje.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Poslabšanja hepatitisa

Poslabšanja med zdravljenjem

Spontana poslabšanja kroničnega hepatitisa B so razmeroma pogosta; značilna zanje so prehodna zvišanja serumske ALT. Po uvedbi protivirusnega zdravljenja lahko pri nekaterih bolnikih serumske ALT narastejo, medtem ko serumske vrednosti HBV DNA padejo. Pri bolnikih s kompenzirano boleznijo jeter zvišanja serumske ALT na splošno ni bilo pri povečanju koncentracije bilirubina v serumu ali znakih dekompenzacije jeter.

Z razširitvijo zdravljenja so bile odkrite podskupine virusa HBV (YMDD mutant HBV) z zmanjšano občutljivostjo za lamivudin. Pri nekaterih bolnikih lahko pojav YMDD mutanta HBV vodi do poslabšanja hepatitisa, kar se primarno zazna z zvišanjem serumske ALT in ponovnim pojavom HBV DNA (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z YMDD mutantom HBV je treba skladno s smernicami za zdravljenje razmisliti o zamenjavi ali dodatku drugega zdravila, ki nima navzkrižne odpornosti proti lamivudinu (glejte poglavje 5.1).

Poslabšanja po prenehanju zdravljenja

Po prekinitvi zdravljenja hepatitisa B so opažali akutno poslabšanje hepatitisa, po navadi ugotovljeno z zvišanjem serumske ALT in ponovnim pojavom HBV DNA. V kontroliranih preskušanjih III. faze, ki niso obsegala spremljanja brez aktivnega zdravljenja, je bila incidenca zvišanj ALT (na več kot 3-kratnik izhodiščne vrednosti) po zdravljenju večja pri bolnikih, zdravljenih z lamivudinom (21 %), kot pri bolnikih, ki so dobivali placebo (8 %). Toda delež bolnikov, ki se jim je po zdravljenju pojavilo zvišanje skupaj z zvišanjem bilirubina, je bil majhen in v obeh terapevtskih krakih podoben (glejte preglednico 3 v poglavju 5.1). Bolnikom, zdravljenim z lamivudinom, se je večina zvišanj ALT po zdravljenju pojavila od 8 do 12 tednov po zdravljenju. Večina dogodkov je minila sama, bilo pa je tudi nekaj smrtnih primerov. Če se zdravljenje z zdravilom Zeffix prekine, je bolnike treba periodično nadzirati tako klinično kot tudi z oceno serumskih testov jetrne funkcije (aktivnost ALT in koncentracija bilirubina) vsaj štiri mesece, nadalje pa, če je to klinično indicirano.

Poslabšanja pri bolnikih z dekompenzirano cirozo

Prejemniki presajenih organov in bolniki z dekompenzirano cirozo so v večji nevarnosti glede aktivne replikacije virusa. Zaradi mejne funkcijske sposobnosti jeter pri takšnih bolnikih lahko ponoven zagon hepatitisa ob prekinitvi zdravljenja z lamivudinom ali izgubi učinkovitosti med zdravljenjem sproži

hudo in celo smrtno dekompenzacijo. Pri takšnih bolnikih je treba nadzirati klinične, virološke in serološke parametre, povezane s hepatitisom B, jetrno in ledvično funkcijo ter protivirusni odgovor med zdravljenjem (vsaj mesečno), v primeru prekinitve zdravljenja iz kateregakoli razloga pa še vsaj 6 mesecev po zdravljenju. Med laboratorijske parametre, ki jih je treba nadzirati, morajo biti vključeni (najmanj) serumski ALT, bilirubin, albumin, dušik sečnine v krvi, kreatinin in virološki status: HBV antigen/protitelo in po možnosti koncentracija HBV DNA v serumu. Bolnike z znaki jetrne insuficience med zdravljenjem ali po njem je treba nadzirati pogosteje, kot je to običajno.

O koristih ponovne uvedbe zdravljenja z lamivudinom pri bolnikih, ki se jim po zdravljenju pojavijo znaki ponovnega hepatitisa, ni dovolj podatkov.

Moteno delovanje mitohondrijev

Dokazano je, da nukleozidni in nukleotidni analogi in vitro in in vivo v različni meri okvarijo mitohondrije. Opisani so primeri motenega delovanja mitohondrijev pri dojenčkih, ki so bili in utero in/ali po rojstvu izpostavljeni nukleozidnim analogom. Glavni opisani neželeni učinki so hematološke motnje (anemija, nevtropenija) in presnovne motnje (hiperlipazemija). Opisane so nekatere nevrološke motnje s poznim nastankom (hipertonija, konvulzije, nenormalno vedenje). Nevrološke motnje so lahko prehodne ali trajne. Vsakega otroka, ki je in utero izpostavljen nukleozidnim ali nukleotidnim analogom, je treba klinično in laboratorijsko spremljati. V primeru relevantnih znakov ali simptomov je treba opraviti vse preiskave glede možnega motenega delovanja mitohondrijev.

Pediatrična populacija

Lamivudin se je uporabljal pri otrocih (2 leti in starejši) in mladostnikih s kompenziranim kroničnim hepatitisom B. Vendar uporaba lamivudina v tej populaciji bolnikov, zaradi omejenih podatkov, trenutno ni priporočljiva (glejte poglavje 5.1).

Hepatitis delta ali hepatitis C

Učinkovitost lamivudina pri bolnikih, ki so sočasno okuženi s hepatitisom delta ali hepatitisom C, ni

dokazana in priporoča se previdnost.

Imunosupresivno zdravljenje

Podatki o uporabi lamivudina pri HBeAg negativnih bolnikih (okuženih s pre-core mutanto) in pri tistih, ki imajo predpisano sočasno imunosupresivno zdravljenje, vključno s kemoterapijo rakavih obolenj, so omejeni. Pri teh bolnikih je treba lamivudin uporabljati previdno.

Spremljanje

Med zdravljenjem z zdravilom Zeffix je treba bolnike redno nadzirati. Serumske vrednosti ALT in HBV DNA vrednosti je potrebno preveriti vsake 3 mesece in pri HBeAg pozitivnih bolnikih pa je HBeAg potrebno preveriti vsakih 6 mesecev.

Sočasna okužba z virusom HIV

Pri zdravljenju bolnikov, ki so sočasno okuženi z virusom HIV in se trenutno že zdravijo ali pa se zanje načrtuje zdravljenje s kombiniranim protiretrovirusnim režimom, vključno z lamivudinom, je treba uporabiti odmerek lamivudina, ki je predpisan za okužbo z virusom HIV (običajno

150 mg/dvakrat dnevno v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili).

Običajni odmerek 100 mg lamivudina, ki se uporablja za zdravljenje HBV, ni primeren za bolnike, ki so pridobili HIV ali so sočasno okuženi s HBV in HIV. Če se bolniku z neprepoznano ali nezdravljeno okužbo s HIV predpiše odmerek lamivudina, ki je priporočen za zdravljenje HBV, bo verjetno prišlo do hitrega pojava odpornosti na HIV in omejitve možnosti zdravljenja zaradi subterapevtskega odmerka in neustrezne uporabe monoterapije za zdravljenje HIV. Vsem bolnikom je treba ponuditi

svetovanje in testiranje na HIV pred začetkom zdravljenja z lamivudinom za HBV in občasno med

zdravljenjem. Prenos hepatitisa B

Pri nosečnicah, ki se zdravijo z lamivudinom, je malo podatkov o prenosu virusa hepatitisa B z matere

na plod. Slediti je treba standardnim priporočenim postopkom za imunizacijo otrok proti hepatitisu B.

Bolnikom je treba razložiti, da ni dokazano, da bi zdravljenje z lamivudinom zmanjšalo tveganje za prenos virusa hepatitisa B na druge, tako da so še vedno potrebni ustrezni varnostni ukrepi.

Interakcije z drugimi zdravili

Zdravila Zeffix se ne sme uporabljati z nobenim drugim zdravilom, ki vsebuje lamivudin, in tudi ne z zdravili, ki vsebujejo emtricitabin (glejte poglavje 4.5).

Kombinacija lamivudina in kladribina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Zaradi omejene presnove in vezave na plazemske proteine ter skoraj popolnega izločanja nespremenjene učinkovine skozi ledvice je verjetnost presnovnih interakcij nizka.

Lamivudin se pretežno izloča z aktivno sekrecijo organskih kationov. Treba je upoštevati možnost interakcij z drugimi zdravili, ki se uporabljajo sočasno, še posebno, če je njihova glavna pot izločanja aktivna renalna sekrecija preko organskega kationskega transportnega sistema, npr. trimetoprim.

Druga zdravila (npr. ranitidin, cimetidin) se le deloma izločajo s pomočjo tega mehanizma in niso

kazala interakcij z lamivudinom.

Malo je verjetno, da bi učinkovine, za katere se je izkazalo, da se primarno izločajo bodisi preko aktivne organske anionske poti bodisi z glomerularno filtracijo, povzročile klinično pomembne interakcije z lamivudinom. Dajanje 160 mg/800 mg trimetoprima/sulfametoksazola je izpostavljenost lamivudinu zvečalo za 40 %. Lamivudin nima učinka na farmakokinetiko trimetoprima ali sulfametoksazola. Če bolnik nima oslabljenega delovanja ledvic, odmerka lamivudina kljub temu ni treba prilagajati.

Opaženo je bilo zmerno zvečanje Cmax (28 %) zidovudina, če se je uporabljal sočasno z lamivudinom, vendar se celotna izpostavljenost (AUC) ni znatno spremenila. Zidovudin ni imel učinka na farmakokinetiko lamivudina (glejte poglavje 5.2).

V primeru sočasne uporabe obeh zdravil lamivudin nima farmakokinetičnih interakcij z interferonom alfa. Pri bolnikih, ki so sočasno jemali lamivudin in pogosto uporabljana imunosupresivna zdravila (npr. ciklosporin A), ni bilo opaznih klinično pomembnih neželenih interakcij. Vendar formalne študije o interakcijah še niso bile izvedene.

Emtricitabin

Zaradi podobnosti, se Zeffix ne sme dajati sočasno z ostalimi analogi citidina, npr. emtricitabinom. Poleg tega, se Zeffix ne sme jemati z ostalimi zdravili, ki vsebujejo lamivudin (glejte poglavje 4.4).

Kladribin

In vitro lamivudin zavira znotrajcelično fosforilacijo kladribina. Posledica tega je možno tveganje za neučinkovitost kladribina v primeru kombinirane klinične uporabe. Tudi nekateri klinični izsledki potrjujejo možno medsebojno delovanje med lamivudinom in kladribinom. Sočasna uporaba lamivudina in kladribina zato ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Sorbitol

Sočasna uporaba raztopine sorbitola (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) z enkratnim odmerkom 300 mg (dnevni odmerek za odrasle z virusom HIV) lamivudina v peroralni raztopini, je pri odraslih povzročila od količine sorbitola odvisno zmanjšanje izpostavljenosti (AUC∞) lamivudinu za 14 %, 32 % oziroma ^{36 % ter zmanjšanje C}max ^{lamivudina za 28 %, 52 % in 55 %. Če je mogoče, se izognite kronični} sočasni uporabi zdravila Zeffix z zdravili, ki vsebujejo sorbitol ali druge osmotsko delujoče polialkohole oziroma monosahardine alkohole (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). Če pa se kronični sočasni uporabi ni mogoče izogniti, pogosteje kontrolirajte virusno breme HIV-1.

Nosečnost

Študije na živalih z lamivudinom so pokazale porast zgodnjih smrti zarodkov pri kuncih, toda ne pri podganah (glejte poglavje 5.3). Ugotovljeno je, da lamivudin pri človeku prehaja skozi placento.

Na voljo so podatki Registra protiretrovirusnih zdravil med nosečnostjo (Antiretroviral Pregnancy Registry), ki zajemajo izpostavljenost več kot 1000 izidov nosečnic v prvem trimesečju in več kot 1000 izidov nosečnic v drugem in tretjem trimesečju in ne kažejo malformacijskih učinkov ali učinkov na plod ali novorojenčka. Manj kot 1 % teh žensk se je zdravilo zaradi HBV; večina se je zdravila zaradi okužbe z virusom HIV, z večjimi odmerki in sočasno z drugimi zdravili. Zdravilo Zeffix se lahko uporablja med nosečnostjo, če je klinično potrebno.

Pri bolnicah, ki se zdravijo z lamivudinom in potem zanosijo, je treba upoštevati možnost za

ponovitev hepatitisa po prenehanju uporabe lamivudina. Dojenje

Glede na podatke pri več kot 200 parih mater in otrok, zdravljenih zaradi okužbe s HIV, je koncentracija lamivudina v serumu dojenčkov mater, zdravljenih zaradi okužbe s HIV, zelo majhna (manj kot 4 % koncentracije v materinem serumu) in se progresivno zmanjša do nezaznavne ravni, ko dojenček doseže 24 tednov starosti. Celotna količina lamivudina, ki ga zaužije dojenček, je zelo majhna in zato verjetno povzroči izpostavljenosti, katere protivirusni učinek je suboptimalen. Hepatitis B pri materi ni kontraindikacija za dojenje, če je novorojenček ob rojstvu ustrezno voden glede preprečevanja okužbe s hepatitisom B. Ni dokazov, da bi nizka koncentracija lamivudina v materinem mleku pri dojenčku povzročala neželene učinke. Zato ženske, ki prejemajo lamivudin zaradi HBV, lahko dojijo, vendar je treba pri odločitvi o tem upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko. V primeru prenosa HBV iz matere na otroka, kljub ustrezni profilaksi pride v poštev prenehanje dojenja, da bi pri dojenčku zmanjšali tveganje pojava proti lamivudinu odpornih mutantov.

Plodnost

Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja pri živalih ne kažejo učinkov na plodnost samic oziroma

samcev (glejte poglavje 5.3). Moteno delovanje mitohondrijev

Dokazano je, da nukleozidni in nukleotidni analogi in vitro in in vivo v različni meri okvarijo mitohondrije. Opisani so primeri motenega delovanja mitohondrijev pri dojenčkih, ki so bili in utero in/ali postnatalno izpostavljeni nukleozidnim analogom (glejte poglavje 4.4).

Bolnike je potrebno obvestiti, da so med zdravljenjem z lamivudinom poročali o slabem počutju in utrujenosti. Pri ocenjevanju bolnikove sposobnosti za upravljanje vozil ali strojev je potrebno upoštevati klinično stanje bolnika in profil neželenih učinkov lamivudina.

Povzetek varnostnega profila

Pojavnost neželenih učinkov in laboratorijskih abnormalnosti (z izjemo zvišanja ALT in CPK, glejte spodaj) je bila podobna pri bolnikih, ki so se zdravili s placebom in pri bolnikih, ki so se zdravili z lamivudinom. Najpogosteje so poročali o naslednjih neželenih učinkih: slabem počutju in utrujenosti, infekcijah respiratornega trakta, neugodju v predelu grla in tonzil, glavobolu, neugodju in bolečinah v trebuhu, navzei, bruhanju in diareji.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Neželeni učinki so našteti spodaj glede na organski sistem in pogostnost. Kategorije pogostnosti so omejene le na tiste neželene učinke, za katere obstaja vsaj možna vzročna povezava z lamivudinom. Pogostnost je definirana kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Kategorije pogostnosti, pripisane neželenim učinkom, v glavnem temeljijo na izkušnjah iz kliničnih preskušanj s skupaj 1171 bolniki s kroničnim hepatitisom B, ki so prejemali 100 mg lamivudina.

* V študijah III. faze pogostnost v skupini z lamivudinom ni bila večja od pogostnosti v skupini s

placebom.

Pediatrična populacija

Na podlagi omejenih podatkov za otroke starosti med 2 in 17 let, ni bilo ugotovljenih novih varnostnih

vprašanj v primerjavi z odraslimi. Ostale posebne populacije

Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, so poročali o primerih pankreatitisa in periferne nevropatije (ali parestezije). Pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B niso opazili razlik v pojavnosti teh dogodkov, če so bili bolniki zdravljeni s placebom ali lamivudinom.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Pri akutnem prevelikem odmerjanju lamivudina niso bili ugotovljeni nobeni posebni znaki ali simptomi, razen tistih, ki so navedeni kot neželeni učinki.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika nadzirati in po potrebi uvesti standardno podporno zdravljenje. Ker se lamivudin izloča z dializo, se v primeru prevelikega odmerjanja lahko uporabi kontinuirana hemodializa, vendar pa to še ni preučeno.