Wainzua 45 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Wainzua 45 mg
Zdravilo Wainzua je indicirano za zdravljenje dedne transtiretinske amiloidoze (ATTRv) pri odraslih bolnikih s polinevropatijo stopnje 1 ali 2.
Zdravljenje mora predpisati in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bolnikov z dedno transtiretinsko amiloidozo.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek eplontersena je 45 mg enkrat na mesec.
Priporočljivo je, da bolniki, zdravljeni z zdravilom Wainzua, prejemajo dodatek vitamina A v odmerku približno, vendar ne več kot 2500 do 3000 i.e. na dan (glejte poglavje 4.4).
Zdravljenje je treba uvesti čim prej po pojavu simptomov (glejte poglavje 5.1).
Pri tistih bolnikih, pri katerih bolezen napreduje v polinevropatijo stopnje 3, mora biti odločitev o nadaljevanju zdravljenja sprejeta po presoji zdravnika na podlagi skupne ocene koristi in tveganja.
Izpuščeni odmerek
V primeru izpuščenega odmerka zdravila Wainzua je treba naslednji odmerek uporabiti čim prej. Nato je treba zdravilo uporabljati v mesečnih presledkih od datuma zadnjega odmerka; ne sme se uporabiti dvojnega odmerka.
Posebne populacije
Starejše osebe
Starejšim bolnikom (starim ≥ 65 let) odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic (ocenjena glomerulna filtracija [oGF] ≥ 45 do
< 90 ml/min/1,73 m2) odmerka ni treba prilagoditi. Eplontersen ni raziskan pri bolnikih z oGF
< 45 ml/min/1,73 m2 ali s končno odpovedjo ledvic (glejte poglavje 5.2). Zato se ga sme pri teh bolnikih uporabiti le, če pričakovana klinična korist odtehta možno tveganje.
Okvara jeter
Bolnikom z blago okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Eplontersen ni raziskan pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter. Zato se ga sme pri teh bolnikih uporabiti le, če pričakovana klinična korist odtehta možno tveganje (glejte poglavje 5.2).
Bolniki s presaditvijo jeter
Varnost in učinkovitost zdravila Wainzua pri bolnikih po presaditvi jeter nista bili ocenjeni. Podatkov ni na voljo.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Wainzua pri otrocih in mladostnikih mlajših od 18 let nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo (glejte poglavje 5.1).
Način uporabe
Zdravilo Wainzua je namenjeno za subkutano uporabo. Zdravilo Wainzua je napolnjen injekcijski peresnik za enkratno uporabo.
Prvo injiciranje mora bolnik ali skrbnik opraviti pod nadzorom ustrezno usposobljenega zdravstvenega delavca. Bolniki in/ali skrbniki morajo biti usposobljeni za subkutano injiciranje zdravila Wainzua.
Napolnjeni injekcijski peresnik je treba vzeti iz hladilnika vsaj 30 minut pred uporabo in ga pustiti, da pred injiciranjem doseže sobno temperaturo. Drugih načinov segrevanja se ne sme uporabiti.
Pred uporabo raztopino vizualno preglejte. Raztopina mora biti brezbarvna do rumena. Če pred uporabo opazite, da je raztopina motna, vsebuje delce ali je spremenjene barve, zdravila ne uporabite.
Če si bolnik zdravilo Wainzua injicira sam, ga mora injicirati v predel trebuha ali zgornjega dela stegna. Če zdravilo injicira skrbnik, lahko uporabi tudi zadnjo stran nadlakti.
Zdravila Wainzua se ne sme injicirati v podpluto, občutljivo, pordelo ali zatrdelo kožo, prav tako ne v predele, kjer je koža zabrazgotinjena ali poškodovana. Izogibati se je treba predelu okrog popka.
Obširna navodila za injiciranje z napolnjenim injekcijskim peresnikom so navedena v poglavju "Navodila za uporabo".
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Pomanjkanje vitamina A
Glede na mehanizem delovanja zdravila Wainzua je pričakovano, da zdravilo zniža koncentracijo vitamina A (retinola) v serumu pod normalno raven (glejte poglavje 5.1). Če je koncentracija vitamina A v serumu pod spodnjo mejo normalnih vrednosti, jo je treba korigirati, morebitne očesne simptome in znake pomanjkanja vitamina A pa ovrednotiti pred uvedbo zdravila Wainzua.
Bolniki, ki prejemajo zdravilo Wainzua, morajo peroralno jemati približno, vendar ne več kot 2500 i.e. (ženske) do 3000 i.e. (moški) vitamina A na dan, za zmanjšanje možnega tveganja za očesne simptome zaradi pomanjkanja vitamina A. Če se pojavijo očesni simptomi, ki bi lahko pomenili pomanjkanje vitamina A (na primer poslabšanje nočnega vida ali nočna slepota, stalno suhe oči, vnetje oči, vnetje ali razjeda roženice, zadebelitev roženice ali perforacija roženice) je bolnika priporočljivo napotiti na pregled k oftalmologu.
V prvih 60 dneh nosečnosti je tako previsoka kot prenizka koncentracija vitamina A lahko povezana z večjim tveganjem za malformacije ploda. Zato je treba pred uvedbo zdravljenja izključiti nosečnost, ženske v rodni dobi pa morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6). Če ženska namerava zanositi, je treba uporabo zdravila Wainzua in dodajanje vitamina A prekiniti in kontrolirati koncentracijo vitamina A v serumu ter pred poskusom spočetja normalizirati koncentracijo vitamina A.
V primeru nenačrtovane nosečnosti je treba zdravljenje z zdravilom Wainzua prekiniti. Zaradi dolgega razpolovnega časa eplontersena (glejte poglavje 5.2) se lahko pomanjkanje vitamina A pojavi tudi po prenehanju zdravljenja. Nobenih priporočil ni mogoče dati o tem, ali naj se dodajanje vitamina A v prvem trimesečju nenačrtovane nosečnosti nadaljuje ali preneha. Če se dodajanje vitamina A nadaljuje, dnevni odmerek ne sme preseči 3000 i.e. na dan, ker ni podatkov, ki bi podpirali uporabo večjih odmerkov. Če se koncentracija vitamina A v serumu še ni normalizirala, je treba v drugem in tretjem trimesečju dodajanje vitamina A nadaljevati v odmerku od 2500 do 3000 i.e., kajti tveganje za pomanjkanje vitamina A je v tretjem trimesečju večje.
Ni znano, ali dodajanje vitamina A v nosečnosti zadošča za preprečevanje njegovega pomanjkanja, če nosečnica še naprej prejema zdravilo Wainzua. Vendar povečanje dodajanja vitamina A na več kot 3000 i.e. na dan med nosečnostjo zaradi mehanizma delovanja eplontersena verjetno ne popravi koncentracije retinola v serumu, lahko pa je škodljivo za mater in plod.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek 0,8 ml, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Študije in vitro kažejo, da eplontersen ni substrat ali zaviralec prenašalcev, nima medsebojnih delovanj z zdravili, ki so v veliki meri vezana na beljakovine v plazmi, ter ni zaviralec ali induktor encimov CYP.
Ženske v rodni dobi
Zdravilo Wainzua bo znižalo koncentracijo vitamina A v plazmi, vitamin A pa je nujen za normalen razvoj ploda. Ni znano, ali dodajanje vitamina A zadošča za zmanjšanje tveganja za plod (glejte poglavje 4.4). Zato je treba pred uvedbo zdravila Wainzua izključiti nosečnost, ženske v rodni dobi pa morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Če ženska namerava zanositi, je treba uporabo zdravila Wainzua in dodajanje vitamina A prekiniti, koncentracijo vitamina A v serumu pa kontrolirati in se mora vrniti na normalno raven, preden ženska poskuša zanositi (glejte poglavje 4.4). Koncentracija vitamina A v serumu lahko ostane znižana še več kot 15 tednov po zadnjem odmerku zdravila.
Nosečnost
Podatkov o uporabi eplontersena pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne zadostujejo za oceno vpliva na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega teratogenega tveganja zaradi neuravnotežene koncentracije vitamina A se zdravila Wainzua ne sme uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije. V primeru nosečnosti je treba natančno nadzorovati plod in stanje vitamina A, zlasti v prvem trimesečju (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se eplontersen ali njegovi presnovki pri človeku izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega dojenčka ni mogoče izključiti.
Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prekinitev/prenehanje zdravljenja z zdravilom Wainzua, pri čemer je treba pretehtati korist dojenja za otroka in korist zdravljenja za žensko.
Plodnost
O učinkih eplontersena na plodnost pri človeku ni podatkov. V študijah na živalih niso ugotovili vpliva na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).
Eplontersen nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnih značilnosti
Najpogostejša neželena učinka med zdravljenjem z eplontersenom sta bila znižanje vitamina A (97 % bolnikov) in bruhanje (9 % bolnikov).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Podatki o varnosti temeljijo na izpostavljenosti zdravilu Wainzua pri 144 bolnikih s polinevropatijo zaradi ATTRv (ATTRv-PN), ki so bili randomizirani na eplontersen in so prejeli vsaj en odmerek eplontersena. 130 bolnikov je zaključilo zdravljenje z eplontersenom do 85. tedna. Povprečno trajanje zdravljenja je bilo 541 dni (razpon: od 57 do 582 dni).
Neželeni učinki zdravila so razvrščeni po organskih sistemih (SOC) MedDRA. Znotraj vsakega organskega sistema so prednostni izrazi razvrščeni po padajoči pogostnosti in nato po padajoči resnosti. Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) ter neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravilu Wainzua| Organski sistem | Neželen učinek | Pogostnost |
| Bolezni prebavil | bruhanje | pogosti |
| Organski sistem | Neželen učinek | Pogostnost |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | eritem na mestu injiciranja | pogosti |
| bolečina na mestu injiciranja | pogosti | |
| srbenje na mestu injiciranja | pogosti | |
| Preiskave | znižanje vitamina A | zelo pogosti* |
* Na podlagi laboratorijskih izvidov vitamina A pod spodnjo mejo normalnih vrednosti med študijo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Wainzua 45 mg
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila z delovanjem na živčevje. Oznaka ATC: N07XX21. Mehanizem delovanja
Eplontersen je N-acetilgalaktozamin (GalNAc), konjugiran z 2′-O-2-metoksietil modificiranim himernim gapmerskim protismiselnim oligonukleotidom (ASO - antisense oligonucleotide) z mešanim ogrodjem fosforotioatnih in fosfatnih diesterskih internukleotidnih vezi. Konjugat GalNAc omogoča usmerjen vnos ASO v jetrne celice. Selektivna vezava eplontersena na transtiretinsko (TTR) informacijsko RNA (mRNA) v jetrnih celicah povzroči razgradnjo tako mutantnega kot divjega (normalnega) tipa TTR mRNA. To prepreči sintezo beljakovine TTR v jetrih, kar povzroči bistveno znižanje ravni mutantnega in divjega tipa beljakovine TTR, ki jo jetra izločajo v obtok.
Farmakodinamični učinki
V klinični študiji pri bolnikih z ATTRv-PN, ki so prejemali eplontersen, so znižanje koncentracije TTR v serumu opazili že pri prvi oceni (5. teden), koncentracija TTR pa se je zmanjševala do
35. tedna. Trajno znižanje koncentracije TTR so opažali med celotnim zdravljenjem (85 tednov). Med zdravljenjem z eplontersenom je bilo povprečje (standardni odklon) odstotnega zmanjšanja TTR v serumu od izhodišča 82,1 % (11,7) 35. teden, 83,0 % (10,4) 65. teden in 81,8 % (13,4) 85. teden. Podobno znižanje koncentracije TTR v serumu glede na izhodišče so opažali ne glede na spol, raso, starost, regijo, telesno maso, stanje kardiomiopatije, predhodno zdravljenje, stanje mutacije Val30Met, stadij bolezni in izhodiščno klinično diagnozo družinske amiloidne kardiomiopatije.
TTR je beljakovinski prenašalec retinol-vezoče beljakovine 4, ki je glavni prenašalec vitamina A (retinola). Zato je pričakovati, da znižanje TTR v plazmi zniža koncentracijo retinola v plazmi pod spodnjo mejo normalnih vrednosti.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost eplontersena so ocenili v randomiziranem, multicentričnem, odprtem preskušanju (NEURO-TTRansform), v katerega je bilo skupno vključenih 168 odraslih bolnikov z ATTRv-PN. Bolnike so v razmerju 6:1 randomizirali na prejemanje subkutanih injekcij 45 mg eplontersena na 4 tedne (N = 144) ali 284 mg inotersena na teden (N = 24) kot referenčno skupino. Od 144 bolnikov, randomiziranih na eplontersen, je 140 (97,2 %) bolnikov dokončalo zdravljenje do
35. tedna, 135 (93,8 %) pa jih je dokončalo zdravljenje do 65. tedna.
Zunanja kontrola s placebom je bila kohorta bolnikov, ki so prejemali placebo v ključni študiji inotersena (NEURO-TTR): randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem multicentričnem kliničnem preskušanju pri odraslih bolnikih z ATTRv-PN. Ta kohorta je prejemala subkutane injekcije placeba enkrat na teden. V obeh študijah so uporabili enaka merila primernosti bolnikov.
Značilnosti skupine z eplontersenom in zunanje skupine s placebom so bile na splošno podobne, možna neravnovesja v ključnih izhodiščnih značilnostih (stanje mutacije Val30Met, stadij bolezni in predhodno zdravljenje) pa so bili upoštevani v vnaprej določeni statistični analizi.
Med 144 bolniki, randomiziranimi na eplontersen, je bila izhodiščna mediana starost 51,5 leta (razpon: od 24 do 82), 30,6 % je bilo starih ≥ 65 let in 69,4 % je bilo moških. Zastopanih je bilo dvajset (20) različnih variant TTR: Val30Met (59,0 %), Phe64Leu (3,5 %), Leu58His (2,8 %), Thr60Ala (2,8 %), Val122Ile (2,8 %), Ser77Tyr (2,1 %), Ser50Arg (1,4 %), Thr49Ala (0,7 %), Glu89Gln (0,7 %) ter
drugo (24,3 %, vključno z Ala97Ser (15 %)). Izhodiščno je imelo 79,9 % bolnikov 1. stadij bolezni (neovirano gibanje, blaga senzorična, motorična in avtonomna nevropatija spodnjih udov) in 20,1 % bolnikov 2. stadij (potrebna pomoč pri gibanju, zmerna prizadetost spodnjih in zgornjih udov ter trupa), medtem ko bolnikov s 3. stadijem ni bilo. 69,4 % bolnikov je bilo predhodno zdravljenih s tafamidisom ali diflunisalom.
Ob analizi 66. tedna so sestavljeni opazovani dogodki vključevali odstotno spremembo koncentracije TTR v serumu od izhodišča do 65. tedna, spremembo ocene mNIS+7 in celotne ocene Norfolk QoL-DN od izhodišča do 66. tedna, vse v primerjavi med eplontersenom in placebom.
Ocena mNIS+7 je objektivna ocena nevropatije in obsega sestavljeni oceni NIS in Modified +7. V različici mNIS+7, uporabljeni v preskušanju, NIS objektivno meri primanjkljaje v delovanju kranialnih živcev, mišični moči, refleksih in zaznavah, Modified +7 pa ocenjuje odziv srčne frekvence na globoko dihanje, kvantitativno senzorično testiranje (dotik-pritisk in vročina-bolečina) in elektrofiziologijo perifernih živcev. Validirana različica ocene mNIS+7, uporabljena v preskušanju, je imela razpon od -22,3 do 346,3 točke, pri čemer višje ocene pomenijo hujšo bolezen.
Lestvica Norfolk QoL-DN je ocena po navedbi bolnikov, ki ocenjuje subjektivno doživljanje nevropatije na naslednjih področjih: telesno delovanje/nevropatija velikih vlaken, dejavnosti vsakdanjega življenja, simptomi, nevropatija malih vlaken in avtonomna nevropatija. Različica Norfolk QoL-DN, uporabljena v preskušanju, je imela razpon od -4 do 136 točk, pri čemer višje ocene pomenijo večjo okvaro.
Druge sekundarne opazovane dogodke so formalno hierarhično testirali v analizi 66. teden. Obsegali so spremembo od izhodišča: simptomov nevropatije in spremembo ocene, telesne komponente skupne ocene kratkega zdravstvenega vprašalnika s 36 postavkami (verzija 2), ocene prizadetosti zaradi polinevropatije ter prehranskega stanja (prilagojeni indeks telesne mase).
Zdravljenje z eplontersenom v študiji NEURO-TTRansform je pokazalo statistično značilna izboljšanja vseh opazovanih dogodkov tako 35. kot 66. teden (glejte preglednico 2) v primerjavi z zunanjo skupino s placebom (vse vrednosti p < 0,0001).
Preglednica 2: Povzetek rezultatov klinične učinkovitosti v študiji NEURO-TTRansform| Analiza/opazovani dogodek | Povprečje (std. odklon) | pmNK sprememba/odstotek spremembe od izhodišča (ocena std. napake) [95 % IZ] | Razlika eplontersen-placebo* – pmNK[95 % IZ] | Vrednost p | ||
| Placebo* | Eplontersen | Placebo* | Eplontersen | |||
| Nabor varnostnih analiz | N = 60 | N = 144 | N = 60 | N = 144 | ||
| TTR v serumu, g/l 1 | ||||||
| Izhodišče | 0,15(0,04) | 0,23 (0,08) | ||||
| 35. teden | -14,7 % (2,2)[-18,96; -10,44] | -81,3 % (1,8)[-84,83; -77,71] | -66,6 %[-71,61; -61,53] | p < 0,0001 | ||
| 65. teden | 0,14(0,04) | 0,04 (0,02) | -10,2 % (2,2)[-14,43; -5,87] | -80,2 % (1,8)[-83,75; -76,72] | -70,1 %[-75,02; -65,15] | p < 0,0001 |
| Sestavljena ocena mNIS+7 1 | ||||||
| Izhodišče | 74,1(39,0) | 79,8 (42,3) | ||||
| 35. teden | 9,9 (1,9)[6,29; 13,56] | 1,1 (1,8)[-2,47; 4,77] | -8,8[-13,21; -4,34] | p = 0,0001 | ||
| 66. teden | 96,6(50,2) | 79,7 (44,9) | 26,3 (2,6)[21,32; 31,38] | 3,2 (2,5)[-1,75; 8,18] | -23,1[-29,26; -17,01] | p < 0,0001 |
| Celotna ocena Norfolk QOL-DN 1 | ||||||
| Izhodišče | 48,6(27,0) | 43,3 (26,2) | ||||
| 35. teden | 8,4 (2,1)[4,30; 12,58] | -2,8 (2,1)[-6,87; 1,19] | -11,3[-16,26; -6,30] | p < 0,0001 | ||
| 66. teden | 58,9(32,0) | 35,6 (26,3) | 13,7 (2,4)[8,92; 18,50] | -5,5 (2,4)[-10,19; -0,91] | -19,3[-24,99; -13,53] | p < 0,0001 |
| Celotni nabor za analizo | N = 59 | N = 141 | N = 59 | N = 141 | ||
| Sprememba simptomov in ocene nevropatije,66. teden 2 | 8,2[6,24; 10,12] | -0,0[-1,92; 1,86] | -8,2[-10,65; -5,76] | p < 0,0001 | ||
| Ocena telesne komponente kratkega zdravstvenega vprašalnika s 36 postavkami,65. teden 2 | -4,46[-6,139; -2,770] | 0,85[-0,711; 2,412] | 5,31[3,195; 7,416] | p < 0,0001 | ||
| Sprememba modificiranega indeksa telesne mase, 65. teden 2 | -90,8[-112,84; -68,69] | -8,1[-28,55; 12,42] | 82,7[54,64; 110,76] | p < 0,0001 | ||
* Zunanja skupina s placebom iz drugega randomiziranega kontroliranega preskušanja (NEURO-TTR).
1 Na podlagi ANCOVA z referenčnim pristopom večkratne imputacije za manjkajoče podatke, prilagojeno z utežitvijo na podlagi ocene nagnjenosti s fiksnimi kategoričnimi učinki za zdravljenje, čas, interakcijo časa in zdravljenja, stadij bolezni, mutacijo Val30M, predhodno zdravljenje, fiksnima sospremenljivkama za izhodiščno vrednost ter interakcijo izhodišča in časa. Z referenčnim pristopom imputacije so manjkajoči podatki v skupini, ki je prejemala placebo in manjkajoči podatki v skupini zdravljeni z eplontersenom, med zdravljenjem pripisani
skupini z manjkajočimi podatki znotraj skupine zdravljenja ob naključni predpostavki. Za bolnika v skupini zdravljeni z eplontersenom, ki je prekinil zdravljenje, so bili manjkajoči podatki pripisani na podlagi placebo skupine.
2 Na podlagi MMRM, prilagojeno z utežitvijo na podlagi ocene nagnjenosti s fiksnimi kategoričnimi učinki za zdravljenje, čas, interakcijo časa in zdravljenja, stadij bolezni, mutacijo Val30M, predhodno zdravljenje, fiksnima sospremenljivkama za izhodiščno vrednost ter interakcijo izhodišča in časa.
ANCOVA = analiza kovariance, IZ = interval zaupanja, pmNK = povprečje po metodi najmanjših kvadratov, MMRM = model mešanih učinkov s ponovljenimi meritvami, mNIS+7 = modificirana ocena nevropatske okvare (modified neuropathy impairment score +7), N = število udeležencev v skupini, Norfolk QoL-DN = norfolški vprašalnik o kakovosti življenja – diabetična nevropatija (Norfolk quality of life – diabetic neuropathy questionnaire), std. odklon = standardni odklon, std. napaka = standardna napaka, TTR = transtiretin.
Sekundarni opazovani dogodek spremembe ocene PND od izhodišča do 65. tedna je bil statistično značilen v prid eplontersena (p = 0,02). Izboljšanje ocene PND v primerjavi z izhodiščem je doseglo več bolnikov v skupini z eplontersenom kot v zunanji skupini s placebom (5,7 % v primerjavi s
3,4 %), poslabšanje v primerjavi z izhodiščem pa manj bolnikov v skupini z eplontersenom kot v zunanji skupini s placebom (12,8 % v primerjavi z 22,0 %).
Prejemniki eplontersena so dosegli podobno izboljšanje v primerjavi s prejemniki placeba, kar zadeva znižanje koncentracije TTR v serumu, sestavljeno oceno mNIS+7 in celotno oceno Norfolk QoL-DN po vseh podskupinah, vključno s starostjo, spolom, raso, regijo, stanjem mutacije Val30Met, stanjem kardiomiopatije, izhodiščno klinično diagnozo družinske amiloidne kardiomiopatije in stadijem bolezni.
Do konca zdravljenja z eplontersenom 85. teden sta se znižanje koncentracije TTR in opaženi učinek na sestavljeno oceno mNIS+7 ohranila, povprečna celotna ocena Norfolk QoL-DN pa je ostala stabilna.
Imunogenost
V klinični študiji pri bolnikih z ATTRv-PN so se po 84-tedenskem obdobju zdravljenja (mediano trajanje zdravljenja 561 dni (80 tednov), razpon: od 57 do 582 dni) pri 58 bolnikih (40,3 %) pojavila med zdravljenjem nastala protitelesa proti zdravilu (ADA - anti drug antibodies). ADA proti eplontersenu so bila ponavadi obstojna s poznim začetkom (mediana začetka 223 dni) in nizkim titrom (mediana najvišjega titra 200). Pri bolnikih, ki so imeli pozitiven izvid protiteles proti eplontersenu, ni bilo klinično pomembnega vpliva na učinkovitost, varnost, farmakokinetiko ali farmakodinamiko eplontersena.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z eplontersenom za vse podskupine pediatrične populacije pri transtiretinski amiloidozi (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetične lastnosti zdravila Wainzua so ocenili z merjenjem koncentracije eplontersena v plazmi po subkutani uporabi enkratnih in večkratnih odmerkov (enkrat na 4 tedne) pri zdravih preiskovancih ter večkratnih odmerkov (enkrat na 4 tedne) pri bolnikih z ATTRv-PN.
Absorpcija
Po subkutani uporabi se eplontersen hitro absorbira v sistemski obtok in na podlagi populacijskih ocen doseže največjo koncentracijo v plazmi v približno 2 urah. Po uporabi 45 mg enkrat na 4 tedne pri bolnikih z ATTRv-PN so bile populacijske ocene največje koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmax) 0,218 μg/ml, najnižje koncentracije (Ctrough) 0,0002 μg/ml in površine pod krivuljo (AUCτ) 1,95 μg h/ml. Po večkratni uporabi (enkrat na 4 tedne) niso opazili kopičenja Cmax in AUC
eplontersena v plazmi. Opažali so kopičenje v Cthrough, stanje dinamičnega ravnovesja pa je bilo doseženo po približno 17 tednih.
Porazdelitev
Eplontersen je pri človeku v veliki meri vezan na beljakovine v plazmi (> 98 %). Populacijska ocena navideznega centralnega volumna porazdelitve je 12,9 l, navideznega perifernega volumna porazdelitve pa 11 100 l. Pričakovati je, da se eplontersen po subkutani uporabi porazdeli predvsem v jetrih in ledvični skorji.
Biotransformacija
Endo- in eksonukleaze presnovijo eplontersen v kratke oligonukleotidne fragmente različnih velikosti, predvsem v jetrih. Pri človeku v obtoku ni bilo pomembnih presnovkov. Oligonukleotidni terapevtiki, vključno z eplontersenom, se ne presnavljajo z encimi CYP.
Izločanje
Eplontersen se izloča predvsem s presnovo, sledi ledvično izločanje kratkih oligonukleotidnih presnovkov. Povprečni delež v urinu izločenega nespremenjenega ASO je bil manj kot 1 % uporabljenega odmerka v 24 urah. Terminalni eliminacijski razpolovni čas je na podlagi populacijskih ocen približno 3 tedne.
Linearnost/nelinearnost
Cmax in AUC eplontersena sta se pri zdravih prostovoljcih po enkratnih subkutanih odmerkih od 45 do 120 mg (tj. 1 do 2,7-kratnik priporočenega odmerka) povečali nekoliko bolj kot sorazmerno odmerku.
Posebne populacije
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize ni verjetno, da bi telesna masa, spol, rasa in stanje mutacije Val30Met klinično pomembno vplivali na izpostavljenost eplontersenu. Dokončne ocene so bile v nekaterih primerih omejene, ker je bilo število sospremenljivk omejeno zaradi na splošno majhnega števila.
Starejša populacija
V celoti niso ugotovili razlik v farmakokinetiki med odraslimi in starejšimi bolniki (starimi ≥ 65 let).
Okvara ledvic
Formalnih kliničnih študij za ugotavljanje učinka okvare ledvic na farmakokinetiko eplontersena niso izvedli. Populacijska farmakokinetična in farmakodinamična analiza ni pokazala klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki ali farmakodinamiki eplontersena na podlagi blage in zmerne okvare ledvic (oGF ≥ 45 do < 90 ml/min). Eplontersen ni raziskan pri bolnikih z oGF < 45 ml/min ali pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic.
Okvara jeter
Formalnih kliničnih študij za ugotavljanje učinka okvare jeter na eplontersen niso izvedli. Populacijska farmakokinetična in farmakodinamična analiza ni pokazala klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki ali farmakodinamiki eplontersena na podlagi blage okvare jeter (celokupni bilirubin
≤ 1-kratna ZNM in AST > 1-kratna ZNM ali celokupni bilirubin > 1,0- do 1,5-kratna ZNM in kakršna koli AST). Eplontersen ni raziskan pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1,5- do
3-kratna ZNM in kakršna koli AST) ali hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 3- do 10-kratna ZNM in kakršna koli AST) ali pri bolnikih s presajenimi jetri.
Farmacevtski podatki - Wainzua 45 mg
natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat, brezvodni natrijev klorid
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) voda za injekcije
4 leta
Zdravilo Wainzua se lahko shranjuje v originalni škatli zunaj hladilnika do 6 tednov pri temperaturi do 30 °C. Če zdravilo ni uporabljeno v 6 tednih, ga je treba zavreči.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte. Shranjujte v originalni ovojnini.
0,8 ml sterilne raztopine za injiciranje za enkratno uporabo, brizga iz stekla tipa I z nameščeno iglo iz nerjavečega jekla velikosti 27G ½ inča (12,7 mm), togim ščitnikom igle in silikoniziranim klorobutilelastomernim zamaškom v napolnjenem injekcijskem peresniku.
Pakiranje z enim napolnjenim injekcijskim peresnikom za enkratno uporabo.