Zdravilo Ngenla je indicirano za zdravljenje otrok in mladostnikov, starih več kot 3 leta, z motnjo rasti zaradi nezadostnega izločanja rastnega hormona.

Zdravljenje morajo uvesti in nadzorovati zdravniki, ki so usposobljeni in izkušeni za diagnosticiranje in obravnavo pediatričnih bolnikov s pomanjkanjem rastnega hormona (GHD – Growth Hormone Deficiency).

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 0,66 mg/kg telesne mase, ki ga dajemo enkrat na teden s subkutano injekcijo.

Z enim napolnjenim injekcijskim peresnikom lahko nastavimo in damo odmerek, ki ga je predpisal zdravnik. Zdravnik lahko na podlagi svojega strokovnega poznavanja potreb posameznega bolnika odmerek zaokroži navzgor ali navzdol. Kadar so potrebni odmerki nad 30 mg (tj. telesna masa

> 45 kg), je treba dati 2 injekciji.

Začetni odmerek pri bolnikih, ki preidejo z zdravil z rastnim hormonom, ki jih dajemo vsakodnevno Pri bolnikih, ki preidejo z zdravil z rastnim hormonom, ki jih dajemo vsakodnevno, lahko tedensko zdravljenje s somatrogonom začnemo z odmerkom 0,66 mg/kg/teden na dan, ki sledi zadnji vsakodnevni injekciji.

Titriranje odmerka

Odmerek somatrogona lahko po potrebi prilagajamo glede na hitrost rasti, neželene učinke, telesno maso in koncentracijo insulinu podobnega rastnega faktorja 1 (IGF-1 – insulin-like growth factor 1) v serumu.

Pri spremljanju IGF-1 je treba vzorce vedno odvzeti 4 dni po predhodnem odmerku. S prilagajanjem odmerka je treba doseči povprečno vrednost standardnega odklona (SDS – standard deviation score) koncentracije IGF-1 v območju normalne vrednosti, tj. med –2 in +2 (najbolje čim bližje 0 SDS).

Pri bolnikih s koncentracijo IGF-1 v serumu, ki presega povprečno referenčno vrednost za njihovo starost in spol za več kot 2 SDS, je treba odmerek somatrogona zmanjšati za 15 %. Pri nekaterih bolnikih bo morda treba odmerek zmanjšati več kot enkrat.

Ocena in prekinitev zdravljenja

Učinkovitost in varnost je treba oceniti v približno 6- do 12-mesečnih presledkih, kar lahko storimo z ocenjevanjem avksoloških parametrov, biokemije (ravni IGF-1, hormonov, glukoze) in statusa pubertete. Ves čas zdravljenja je priporočljivo rutinsko spremljanje SDS koncentracije IGF-1 v serumu. Med puberteto je treba razmisliti o pogostejših ocenah.

Zdravljenje je treba prekiniti ob znakih zapiranja epifiznih rastnih ploščic (glejte poglavje 4.3). Zdravljenje je treba prekiniti tudi pri bolnikih, ki so dosegli končno telesno višino ali skoraj končno telesno višino, tj. letno hitrost rasti < 2 cm/leto ali kostno starost > 14 let pri dekletih oziroma > 16 let pri fantih.

Pozabljen odmerek

Bolniki se morajo držati svojega običajnega dneva odmerjanja. V primeru pozabljenega odmerka si morajo somatrogon dati takoj, ko je mogoče, in sicer v 3 dneh po pozabljenem odmerku, nato pa nadaljevati z običajnim razporedom odmerjanja enkrat na teden. Če so minili več kot 3 dnevi, je treba pozabljeni odmerek izpustiti in naslednji odmerek dati na naslednji redno načrtovani dan. V vsakem primeru lahko bolniki nato nadaljujejo s svojim rednim razporedom odmerjanja enkrat na teden.

Sprememba dneva odmerjanja

Dan za tedensko dajanje lahko po potrebi spremenite, pri čemer morajo med 2 odmerkoma miniti vsaj 3 dnevi. Po izboru novega dneva odmerjanja je treba nadaljevati z odmerjanjem enkrat na teden.

Posebne populacije

Starejši bolniki

Varnost in učinkovitost somatrogona pri bolnikih, starejših od 65 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Okvara ledvic

Somatrogona niso preučevali pri bolnikih z okvaro ledvic. Priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Okvara jeter

Somatrogona niso preučevali pri bolnikih z okvaro jeter. Priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost somatrogona pri novorojenčkih, dojenčkih in otrocih, mlajših od 3 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Somatrogon dajemo s subkutano injekcijo.

Somatrogon je treba injicirati v trebuh, stegna, zadnjico ali nadlaket. Mesto injiciranja je treba zamenjati ob vsakem dajanju, da se prepreči lipoatrofija (glejte poglavje 4.8). Injekcije v nadlaket in zadnjico mora dajati skrbnik.

Bolnika in skrbnika je treba usposobiti, da zagotovimo, da razumeta postopek dajanja, kar bo omogočilo samoinjiciranje.

Če je za dajanje celotnega odmerka potrebna več kot 1 injekcija, je treba vsako injekcijo dati na drugo mesto injiciranja, da se prepreči lipoatrofija.

Somatrogon je treba dajati enkrat na teden, vsak teden na isti dan in ob kateremkoli času dneva.

Ngenla 24 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Z napolnjenim injekcijskim peresnikom dajemo odmerke od 0,2 mg do 12 mg somatrogona v korakih po 0,2 mg (0,01 ml).

Ngenla 60 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku

Z napolnjenim injekcijskim peresnikom dajemo odmerke od 0,5 mg do 30 mg somatrogona v korakih po 0,5 mg (0,01 ml).

Za navodila glede zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6 in navodila na koncu navodila za uporabo.

Preobčutljivost na somatrogon (glejte poglavje 4.4) ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Na podlagi izkušenj z zdravili z rastnim hormonom, ki jih dajemo vsakodnevno, somatrogona ne smemo uporabljati, kadar obstajajo znaki tumorske aktivnosti. Pred uvedbo zdravljenja z rastnim hormonom (GH – growth hormone) morajo biti intrakranialni tumorji neaktivni, protitumorsko zdravljenje pa zaključeno. Ob znakih rasti tumorja je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.4).

Somatrogona ne smemo uporabljati za spodbujanje rasti pri otrocih z zaprtimi epifizami.

Bolnikov z akutno kritično boleznijo, ki imajo zaplete po operaciji na odprtem srcu, abdominalni operaciji, politravmo, akutno respiratorno insuficienco ali podobna stanja, ne smemo zdraviti s somatrogonom (za bolnike, ki prejemajo nadomestno zdravljenje, glejte poglavje 4.4).

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Preobčutljivost

Pri zdravilih z rastnim hormonom, ki jih dajemo vsakodnevno, so poročali o resnih sistemskih preobčutljivostnih reakcijah (npr. anafilaksiji, angioedemu). Ob pojavu resne preobčutljivostne reakcije je treba uporabo somatrogona takoj prekiniti; bolnike je treba nemudoma zdraviti v skladu s standardno oskrbo in jih spremljati, dokler znaki in simptomi ne izzvenijo (glejte poglavje 4.3).

Hipoadrenalizem

Na podlagi objavljenih podatkov pri bolnikih, ki prejemajo vsakodnevno zdravljenje z rastnim hormonom in imajo pomanjkanje hormonov hipofize ali tveganje zanj, lahko obstaja tveganje za zmanjšane ravni kortizola v serumu in/ali izraženje predhodno prikritega centralnega (sekundarnega) hipoadrenalizma. Poleg tega je pri bolnikih, ki prejemajo nadomestno zdravljenje z glukokortikoidi zaradi predhodno diagnosticiranega hipoadrenalizma, lahko po uvedbi zdravljenja s somatrogonom potrebno povečanje njihovih vzdrževalnih ali stresnih odmerkov glukokortikoidov (glejte

poglavje 4.5). Bolnike je treba spremljati glede znižanih ravni kortizola v serumu in/ali potrebe po povečanju odmerka glukokortikoidov pri bolnikih z znanim hipoadrenalizmom (glejte poglavje 4.5).

Okvara ščitnične funkcije

Rastni hormon poveča zunajščitnično pretvorbo T4 v T3 in lahko razkrije začetni hipotiroidizem. Bolnike z obstoječim hipotiroidizmom je treba pred uvedbo zdravljenja s somatrogonom ustrezno zdraviti, kot je indicirano na podlagi klinične ocene. Ker hipotiroidizem vpliva na odziv na zdravljenje z rastnim hormonom, morajo bolniki redno opravljati preiskave ščitnične funkcije in po potrebi prejeti nadomestno zdravljenje s ščitničnim hormonom (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Prader-Willijev sindrom

Somatrogona niso preučevali pri bolnikih s Prader-Willijevim sindromom. Somatrogon ni indiciran za dolgotrajno zdravljenje pediatričnih bolnikov z zaostankom v rasti zaradi genetsko potrjenega Prader-Willijevega sindroma, razen če imajo tudi diagnozo GHD. Po uvedbi zdravljenja z rastnim hormonom so poročali o nenadni smrti pri pediatričnih bolnikih s Prader-Willijevim sindromom, ki so imeli enega ali več od naslednjih dejavnikov tveganja: hudo debelost, anamnezo obstrukcije zgornjih dihal ali apneje v spanju ali neopredeljeno okužbo dihal.

Okvara presnove glukoze

Zdravljenje z zdravili z rastnim hormonom lahko zmanjša občutljivost za insulin in povzroči hiperglikemijo. Pri bolnikih, ki se zdravijo s somatrogonom in imajo intoleranco na glukozo ali dodatne dejavnike tveganja za sladkorno bolezen, je treba razmisliti o dodatnem spremljanju. Pri bolnikih, ki se zdravijo s somatrogonom in imajo sladkorno bolezen, bo morda potrebno prilagajanje odmerka antidiabetikov (glejte poglavje 4.5).

Novotvorbe

Pri bolnikih s predhodno maligno boleznijo je treba posebno pozornost nameniti znakom in simptomom ponovitve bolezni. Pri bolnikih z obstoječimi tumorji ali pomanjkanjem rastnega hormona, ki je posledica intrakranialne lezije, je treba rutinsko opravljati preiskave glede napredovanja ali ponovitve osnovnega bolezenskega procesa. Pri osebah, ki so v otroštvu prebolele raka in so se po svoji prvi novotvorbi zdravile s somatropinom, so poročali o povečanem tveganju, da zbolijo še za drugo novotvorbo. Pri bolnikih, ki so se pri prvi novotvorbi zdravili z obsevanjem glave, so bile najpogostejše druge novotvorbe intrakranialni tumorji, še posebej meningiomi.

Benigna intrakranialna hipertenzija

Pri majhnem številu bolnikov, ki so se zdravili z zdravili z rastnim hormonom, so poročali o intrakranialni hipertenziji (IH) s papiledemom, ataksijo, spremembami vida, glavobolom, navzeo in/ali

bruhanjem. Ob uvedbi zdravljenja in po klinični presoji je priporočljiva fundoskopija. Pri bolnikih s kliničnimi ali fundoskopskimi znaki IH je treba zdravljenje s somatrogonom začasno prekiniti.

Trenutno ni dovolj dokazov za konkreten nasvet glede nadaljevanja zdravljenja z rastnim hormonom pri bolnikih, pri katerih je IH izzvenela. Ob ponovni uvedbi zdravljenja s somatrogonom je potrebno spremljanje glede znakov in simptomov IH.

Akutna kritična bolezen

Pri kritično bolnih odraslih bolnikih z zapleti po operaciji na odprtem srcu, abdominalni operaciji, politravmi ali akutni respiratorni insuficienci je bila umrljivost večja pri bolnikih, ki so se zdravili s 5,3 mg ali 8 mg somatrogona vsakodnevno (tj. 37,1–56 mg/teden), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo; 42 % v primerjavi z 19 %. Na podlagi teh informacij tovrstnih bolnikov ne smemo zdraviti s somatrogonom. Ker pri bolnikih z akutno kritično boleznijo ni na voljo informacij o varnosti nadomestnega zdravljenja z rastnim hormonom, je treba v takšni situaciji pretehtati koristi nadaljnjega zdravljenja s somatrogonom v primerjavi z morebitnimi tveganji, ki so povezana z njim. Pri vseh bolnikih, ki zbolijo za drugo ali podobno akutno kritično boleznijo, je treba pretehtati morebitno korist zdravljenja s somatrogonom v primerjavi z morebitnim tveganjem, povezanim z njim.

Pankreatitis

Čeprav je pankreatitis pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili z rastnim hormonom, redek, je treba nanj pomisliti pri bolnikih, ki se zdravijo s somatrogonom in se jim med zdravljenjem pojavi huda bolečina v trebuhu.

Skolioza

Ker somatrogon pospeši rast, je treba bolnike med zdravljenjem spremljati glede znakov pojava ali napredovanja skolioze.

Motnje epifize

Pri bolnikih z endokrinimi motnjami ali bolnikih, ki hitro rastejo, se lahko pogosteje pojavijo motnje epifize, vključno z zdrsom epifize glavice stegnenice. Vsakega pediatričnega bolnika, pri katerem se med zdravljenjem pojavi šepanje ali bolečine v kolku ali kolenu, je treba skrbno oceniti.

Zdravljenje s peroralnimi estrogeni

Peroralni estrogen vpliva na odziv IGF-1 na rastni hormon. Če bolnica, ki uporablja somatrogon, začne ali prekine zdravljenje s peroralnimi estrogeni, je treba spremljati vrednosti IGF-1, da ugotovimo, ali je treba prilagoditi odmerek rastnega hormona za ohranjanje ravni IGF-1 v serumu znotraj območja normalne vrednosti (glejte poglavje 4.2). Pri bolnicah, ki prejemajo zdravljenje s peroralnimi estrogeni, je za doseganje cilja zdravljenja lahko potreben večji odmerek somatrogona (glejte poglavje 4.5).

Pomožne snovi

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Metakrezol

Miozitis je zelo redek neželeni učinek, ki je lahko povezan s konzervansom metakrezolom. V primeru mialgije ali prekomerne bolečine na mestu injiciranja je treba pomisliti na miozitis; če ga potrdimo, je treba uporabiti druga zdravila z rastnim hormonom, ki ne vsebujejo metakrezola.

Sočasno zdravljenje z glukokortikoidi lahko zavira učinke somatrogona na spodbujanje rasti. Pri bolnikih s pomanjkanjem adrenokortikotropnega hormona (ACTH – adrenocorticotropic hormone) je treba nadomestno zdravljenje z glukokortikoidi skrbno prilagoditi za preprečitev zaviralnega učinka na rast. Zato je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z glukokortikoidi, skrbno spremljati rast in oceniti morebitni vpliv zdravljenja z glukokortikoidi na rast.

Rastni hormon zmanjša pretvorbo kortizona v kortizol in lahko povzroči izraženje predhodno prikritega centralnega hipoadrenalizma ali neučinkovitost majhnih odmerkov nadomestnega zdravljenja z glukokortikoidi (glejte poglavje 4.4).

Insulin in antidiabetiki

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ki potrebujejo farmakološko zdravljenje, bo ob uvedbi zdravljenja s somatrogonom morda treba prilagoditi odmerek insulina in/ali peroralnega antidiabetika oz. antidiabetika za injiciranje (glejte poglavje 4.4).

Zdravila za ščitnico

Zdravljenje z rastnim hormonom, ki ga dajemo vsakodnevno, lahko povzroči izražanje predhodno nediagnosticiranega ali subkliničnega centralnega hipotiroidizma. Morda bo treba uvesti ali prilagoditi nadomestno zdravljenje s tiroksinom (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje s peroralnimi estrogeni

Pri bolnicah, ki prejemajo zdravljenje s peroralnimi estrogeni, je za doseganje cilja zdravljenja lahko potreben večji odmerek somatrogona (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki se presnavljajo preko citokroma P450

Študij medsebojnega delovanja zdravil s somatrogonom niso izvedli. Dokazali so, da somatrogon in vitro inducira izražanje mRNK CYP3A4. Klinični pomen tega ni znan. Študije z drugimi agonisti receptorjev za človeški rastni hormon (hGH – human growth hormone), ki so jih izvedli pri otrocih in odraslih s pomanjkanjem rastnega hormona ter pri zdravih starejših moških, kažejo, da dajanje lahko poveča očistek spojin, za katere je znano, da se presnavljajo z izoencimi citokroma P450, zlasti CYP3A. Očistek spojin, ki se presnavljajo preko CYP3A4 (npr. spolni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi in ciklosporin), se lahko poveča in privede do manjše izpostavljenosti tem spojinam.

Nosečnost

Podatkov o uporabi somatrogona pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila Ngenla ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.

Dojenje

Ni znano, ali se somatrogon/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in

prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s somatrogonom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Tveganja za neplodnost pri ženskah ali moških v rodni dobi pri ljudeh niso preučevali. V študiji na podganah ni bilo vpliva na plodnost pri samcih in samicah (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Ngenla nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so po zdravljenju s somatrogonom poročali pogosto, so reakcije na mestu injiciranja (ISR – injection site reactions) (25,1 %), glavobol (10,7 %) in pireksija (10,2 %).

Preglednica neželenih učinkov

Podatki o varnosti izhajajo iz multicentrične študije varnosti in določitve odmerka 2. faze ter ključne multicentrične študije neinferiornosti 3. faze pri pediatričnih bolnikih z GHD (glejte poglavje 5.1).

Podatki odražajo izpostavljenost 265 bolnikov somatrogonu danemu enkrat na teden (0,66 mg/kg/teden).

V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki somatrogona po organskih sistemih. Neželeni učinki v spodnji preglednici so razvrščeni po organskih sistemih in kategorijah pogostnosti, ki so opredeljene skladno z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni

(≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) ali neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po padajoči resnosti.

* Glejte poglavje 4.2.

a Reakcije na mestu injiciranja vključujejo naslednje: bolečino, eritem, pruritus, otekanje, zatrdlino, modrice, krvavitev, toploto, hipertrofijo, vnetje, deformacijo, urtikarijo na mestu injiciranja.

Opis izbranih neželenih učinkov

Reakcija na mestu injiciranja

V klinični študiji 3. faze so med izvajanjem študije aktivno iskali poročila o ISR. V večini primerov so bile lokalne ISR večinoma prehodne, pojavile so se v glavnem v prvih 6 mesecih zdravljenja in so bile blage; ISR so se v povprečju pojavile na dan injiciranja in so povprečno trajale < 1 dan. Med njimi je o bolečini, eritemu, pruritusu, otekanju, zatrdlini, modricah, hipertrofiji, vnetju in toploti na mestu injiciranja poročalo 43,1 % bolnikov, ki so se zdravili s somatrogonom, in 25,2 % bolnikov, ki so prejemali injekcije somatropina vsakodnevno.

V dolgotrajnem odprtem podaljšanju (OLE – open label extension) klinične študije 3. faze so bile lokalne ISR podobne po naravi in resnosti, o njih pa so zgodaj poročali pri preskušancih, ki so prešli z zdravljenja s somatropinom na zdravljenje s somatrogonom. O ISR je poročalo 18,3 % bolnikov, ki so se v glavni študiji prvotno zdravili s somatrogonom in so s tem zdravljenjem nadaljevali tudi v

OLE-delu študije; prav tako je o njih poročalo 37 % bolnikov, ki so se prvotno zdravili s somatropinom in so v OLE-delu študije prešli na zdravljenje s somatrogonom.

Imunogenost

V ključni študiji varnosti in učinkovitosti je bilo med 109 preskušanci, ki so se zdravili s somatrogonom, 84 (77,1 %) pozitivnih na protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibody). Pri tvorbi protiteles niso opazili kliničnih učinkov ali učinkov na varnost.

Drugi neželeni učinki somatropina lahko veljajo za učinke skupine zdravil, na primer:

• benigne in maligne novotvorbe: (glejte poglavje 4.4);

• presnovne in prehranske motnje: sladkorna bolezen tipa 2 (glejte poglavje 4.4);

• bolezni živčevja: benigna intrakranialna hipertenzija (glejte poglavje 4.4), parestezija;

• bolezni mišično-skeletnega sistema, vezivnega tkiva in kosti: mialgija;

• motnje reprodukcije in dojk: ginekomastija;

• bolezni kože in podkožja: kožni izpuščaj, urtikarija in pruritus;

• splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: periferni edem, edem obraza;

• bolezni prebavil: pankreatitis (glejte poglavje 4.4).

  Metakrezol

  To zdravilo vsebuje metakrezol, ki lahko prispeva k bolečemu injiciranju (glejte poglavje 4.4). Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Enkratnih odmerkov somatrogona, večjih od 0,66 mg/kg/teden, niso preučevali.

Na podlagi izkušenj z zdravili z rastnim hormonom, ki jih dajemo vsakodnevno, bi kratkotrajno preveliko odmerjanje lahko najprej privedlo do hipoglikemije in nato do hiperglikemije. Dolgotrajno preveliko odmerjanje bi lahko povzročilo znake in simptome gigantizma in/ali akromegalije, konsistentne z učinki prekomernega izločanja rastnega hormona.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja somatrogona mora vključevati splošne podporne ukrepe.