Zemplar 1 mikrogram mehke kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Zemplar 1 mikrogram
Zdravilo Zemplar je indicirano za preprečevanje in zdravljenje sekundarnega hiperparatiroidizma, povezanega s kronično boleznijo ledvic 3. in 4. stopnje pri odraslih in pri pediatričnih bolnikih od 10. do 16. leta starosti.
Zdravilo Zemplar je indicirano za preprečevanje in zdravljenje sekundarnega hiperparatiroidizma, povezanega s kronično boleznijo ledvic 5. stopnje pri odraslih bolnikih, ki so na hemodializi ali peritonealni dializi.
Odmerjanje
Kronična bolezen ledvic (KBL) stopnje 3 in 4
Zdravilo Zemplar se jemlje enkrat na dan, bodisi vsak dan ali trikrat na teden, tako da jih bolnik vzame vsak drugi dan.
Začetni odmerek
Začetni odmerek temelji na izhodiščni koncentraciji intaktnega paratiroidnega hormona (iPTH).
Tabela 1. Začetni odmerek| Izhodiščna koncentracija iPTH | Dnevni odmerek | Odmerek trikrat na teden* |
| ≤ 500 pg/ml (56 pmol/l) | 1 mikrogram | 2 mikrograma |
| > 500 pg/ml (56 pmol/l) | 2 mikrograma | 4 mikrogrami |
* Ni za uporabo pogosteje kot vsak drugi dan.
Titriranje odmerka
Odmerjanje je treba prilagoditi posameznemu bolniku glede na koncentracijo iPTH v serumu ali plazmi ob spremljanju kalcija in fosforja v serumu. Tabela 2 prikazuje predlagani način titriranja odmerka.
Tabela 2. Titriranje odmerka| Koncentracija iPTH glede na izhodiščno | Prilagoditev odmerka v 2- do 4-tedenskih intervalih | |
| Dnevni odmerek | Odmerek trikrat na teden1 | |
| enaka ali višja | Povečajte 1 mikrogram | Povečajte2 mikrograma |
| nižja za < 30% | ||
| nižja za ≥ 30%, ≤ 60% | Ohranite | Ohranite |
| nižja za > 60% | Zmanjšajte2 1 mikrogram | Zmanjšajte2 2 mikrograma |
| iPTH < 60 pg/ml (7 pmol/l) | ||
1 Ni za uporabo pogosteje kot vsak drugi dan.
2 Če bolnik uporablja najmanjši odmerek dnevno ali trikrat na teden in je potrebno zmanjšanje odmerka, se lahko zmanjša pogostnost jemanja.
Po uvedbi zdravljenja in med obdobji titriranja odmerka je treba natančno kontrolirati koncentracijo kalcija v serumu. Če se pojavi hiperkalciemija ali stalno povečan zmnožek kalcija in fosforja, večji od 55 mg2/dl2 (4,4 mmol2/l2), je treba zmanjšati ali prekiniti uporabo vezalcev fosfata na osnovi kalcija. Druga možnost je, da zmanjšate odmerek zdravila Zemplar ali njegovo uporabo začasno prekinete. Če uporabo zdravila prekinete, morate ob ponovni uvedbi začeti z manjšim odmerkom, ko sta serumski kalcij in produkti kalcijevega fosfata spet v ciljnem območju.
Kronična bolezen ledvic (KBL) stopnje 5
Zdravilo Zemplar se jemlje trikrat na teden, vsak drugi dan.
Začetni odmerek
Začetni odmerek zdravila Zemplar v mikrogramih temelji na izhodiščni koncentraciji iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] do maksimalnega začetnega odmerka 32 mikrogramov.
Titriranje odmerka
Nadaljnje odmerjanje je treba prilagoditi posameznemu bolniku glede na iPTH ter koncentracijo kalcija in fosforja v serumu. Predlagano titriranje odmerka kapsul parikalcitola temelji na naslednji formuli:
Titracijski odmerek (mikrogrami) = najnovejša koncentracija iPTH (pg/ml)
60
ALI
Titracijski odmerek (mikrogrami) = najnovejša koncentracija iPTH (pmol/l)
7
Po uvedbi zdravila, med obdobji titriranja odmerka in med sočasno uporabo močnih zaviralcev
P450 3A morate natančno kontrolirati koncentracijo kalcija in fosforja v serumu. Če se kalcij v serumu zviša ali se poveča zmnožek Ca x P, bolnik pa dobiva vezalec fosfata na podlagi kalcija, je mogoče odmerek vezalca zmanjšati ali njegovo uporabo prekiniti; druga možnost je, da bolnik preide na uporabo vezalca fosfata, ki ni na podlagi kalcija.
Če je kalcij v serumu > 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) ali če je Ca x P > 70 mg2/dl2 (5,6 mmol2/l2) ali če je iPTH ≤ 150 pg/ml, morate odmerek zmanjšati za 2 do 4 mikrograme več, kot bi ga po formuli “najnovejši iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]”. Če je potrebna nadaljnja prilagoditev, morate odmerek kapsul parikalcitola zmanjšati ali njihovo uporabo prekiniti, dokler se ta parametra ne normalizirata.
Ko se iPTH približa ciljnemu območju (150-300 pg/ml), utegnejo biti potrebne majhne, individualizirane prilagoditve odmerka, da bi dosegli stabilen iPTH. V okoliščinah, ko so kontrole iPTH, Ca ali P redkejše kot enkrat na teden, utegne biti potrebno zmernejše začetno in odmerno-titracijsko razmerje.
Posebne populacije
Okvara jeter
Bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni izkušenj (glejte poglavje 5.2).
Presaditev ledvic
Bolnikov po presaditvi ledvic s KBL 3. in 4. stopnje ter sekundarnim hiperparatiroidizmom niso preučevali v kliničnih preskušanjih 3. faze. Na osnovi objavljene literature sta odmerek in algoritem titracije odmerka za bolnike po presaditvi s KBL 3. in 4. stopnje ter sekundarnim hiperparatiroidizmom enaka kot za bolnike s prvotno KBL 3. in 4. stopnje ter sekundarnim hiperparatiroidizmom. Ravni kalcija in fosforja v serumu je treba skrbno spremljati po uvedbi zdravljenja, med titriranjem odmerka in ob sočasnem dajanju močnih zaviralcev citokroma P450 3A.
Pediatrični bolniki
Varnost in učinkovitost kapsul zdravila Zemplar pri otrocih pod 10. letom starosti še nista ugotovljeni. KBL 3. in 4. stopnje (v starosti 10 do 16 let)
Začetni odmerek
Priporočeni začetni odmerek kapsul parikalcitola je 1 µg (mikrogram) trikrat na teden, ne pogosteje kot vsak drugi dan.
Titriranje odmerka
Nadaljnje odmerjanje je treba prilagoditi posameznemu bolniku glede na iPTH ter koncentracijo kalcija in fosforja v serumu za vzdrževanje koncentracije iPTH med 35 in 69 pg/ml (3. stopnja) ali 70 in 110 pg/ml (4. stopnja).
Vsake 4 tedne se lahko odmerek parikalcitola poveča za 1 µg, ob vzdrževanju režima jemanja trikrat na teden. Kadarkoli se lahko odmerek zmanjša za 1 µg ali pa ostane nespremenjen, če bolnik jemlje 1 µg odmerek. Če pacient potrebuje zmanjšanje odmerka, medtem ko prejema 1 µg trikrat na teden, se lahko preneha z jemanjem parikalcitola in se ga ponovno uvede, ko je primerno. Največji odmerek, ki so ga dajali v klinični študiji je bil 7 µg.
KBL 5. stopnje
Učinkovitost zdravila Zemplar pri otrocih s KBL 5. stopnje ni bila ugotovljena.
Starejši
V celoti med starejšimi (65 – 75 let) in mlajšimi bolniki niso ugotovili razlik v varnosti in učinkovitosti, vendar pa ni mogoče izključiti večje občutljivosti nekaterih starejših oseb.
Način uporabe
Zdravilo Zemplar se lahko vzame z ali brez hrane.
Parikalcitola ne smete dajati bolnikom, ki imajo znake toksičnih učinkov vitamina D, hiperkalciemijo ali so preobčutljivi na parikalcitol ali katero od pomožnih snovi, navedenih v poglavju 6.1.
Čezmerno zavrtje paratiroidnega hormona lahko zviša koncentracijo kalcija v serumu in povzroči kostno bolezen nizke premene. Da bi dosegli ustrezne fiziološke končne točke, je treba bolnika spremljati, odmerek pa titrirati individualno.
Če se pojavi klinično pomembna hiperkalciemija, bolnik pa dobiva vezalec fosfata na podlagi kalcija, je treba odmerek takšnega vezalca zmanjšati ali njegovo uporabo prekiniti.
Kronična hiperkalciemija je lahko povezana z generalizirano vaskularno kalcifikacijo in kalcifikacijo drugih mehkih tkiv.
Zdravila, ki vsebujejo fosfate ali so povezana z vitaminom D, se ne smejo jemati sočasno s parikalcitolom zaradi povečanega tveganja za hiperkalciemijo in za porast zmnožka Ca x P (glejte poglavje 4.5).
Hiperkalciemija – ne glede na vzrok – stopnjuje toksične učinke digitalisa, zato sočasna uporaba digitalisa in parikalcitola zahteva previdnost (glejte poglavje 4.5).
Pri pre-dializnih bolnikih lahko parikalcitol, kot drugi aktivatorji receptorjev za vitamin D, poveča serumski kreatinin (in s tem zniža ocenjeno GFR (eGFR)), ne da bi se spremenila dejanska stopnja glomerulne fitracije (GFR).
Previdnost je potrebna med sočasno uporabo parikalcitola in ketokonazola (glejte poglavje 4.5). Opozorilo o pomožnih snoveh
Ena 1 mikrogramska kapsula vsebuje 0,71 mg alkohola (etanola), vsaka 2 mikrogramska kapsula pa 1,42 mg alkohola (etanola). Količina v kapsuli zdravila ustreza manj kot 1 ml piva oziroma vina.
Ketokonazol
Znano je, da ketokonazol nespecifično zavre več encimov citokroma P450. Razpoložljivi podatki in vivo in in vitro kažejo, da ketokonazol morda deluje na encime, odgovorne za presnovo parikalcitola in drugih analogov vitamina D. Med sočasno uporabo parikalcitola in ketokonazola je potrebna
previdnost. Vpliv ketokonazola na farmakokinetiko kapsul parikalcitola so raziskali z večkratnim odmerjanjem 200 mg ketokonazola dvakrat na dan 5 dni pri zdravih preiskovancih. Vpliv na Cmax parikalcitola je bil minimalen, toda AUC0–∞ parikalcitola se je v prisotnosti ketokonazola približno podvojila. Povprečni razpolovni čas parikalcitola je bil v prisotnosti ketokonazola 17,0 ur, ob uporabi
parikalcitola samega pa 9,8 ure (glejte poglavje 4.4). Izsledki te študije kažejo, da se AUCINF parikalcitola zaradi medsebojnega delovanja s ketokonazolom po peroralni ali intravenski uporabi parikalcitola verjetno največ podvoji.
Specifične študije medsebojnega delovanja niso bile izvedene. Hiperkalciemija – ne glede na vzrok – stopnjuje toksične učinke digitalisa, zato sočasna uporaba digitalisa in parikalcitola zahteva previdnost.
Sočasno s parikalcitolom bolniki ne smejo jemati zdravil na podlagi fosfatov ali vitaminu D sorodnih zdravil, ker obstaja tveganje za hiperkalciemijo in povečanje zmnožka Ca x P (glejte poglavje 4.4).
Veliki odmerki zdravil s kalcijem ali tiazidnih diuretikov lahko povečajo tveganje za hiperkalciemijo.
Bolniki ne smejo jemati zdravil z magnezijem (npr. antacidov) hkrati s pripravki vitamina D, ker se lahko pojavi hipermagneziemija.
Bolniki ne smejo kronično jemati zdravil z aluminijem (npr. antacidov, vezalcev fosfatov) hkrati s pripravki vitamina D, ker se lahko pojavijo zvišane koncentracije aluminija v krvi in toksični učinki aluminija na kosti.
Zdravila, ki zmanjšajo intestinalno absorpcijo v maščobah topnih vitaminov, kot npr. holestiramin, lahko vplivajo na absorpcijo kapsul zdravila Zemplar.
Nosečnost
O uporabi parikalcitola pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano, zato parikalcitola ne uporabljajte, če ni nedvomno potrebno.
Dojenje
Ni znano, ali se parikalcitol pri človeku izloča v materino mleko. Študije na živalih so pokazale, da se parikalcitol in njegovi presnovki v majhni količini izločajo v mleku. Pri odločitvi za nadaljevanje ali prekinitev dojenja oz. za nadaljevanje ali prekinitev zdravljenja z zdravilom Zemplar je treba upoštevati korist dojenja za otroka in korist zdravljenja z zdravilom Zemplar za žensko.
Zdravilo Zemplar ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Povzetek varnostnega profila
Varnost kapsul parikalcitola so ocenili v treh 24-tedenskih dvojno slepih, s placebom kontroliranih multicentričnih kliničnih študijah, ki so zajele 220 odraslih bolnikov s KBL 3. in 4. stopnje in v eni 12-tedenski dvojno slepi, s placebom kontrolirani multicentrični klinični študiji, ki je zajela 88 odraslih bolnikov s KBL 5. stopnje. Dodatno so na voljo izkušnje v obdobju po prihodu kapsul parikalcitola na trg iz treh dodatnih študij in pediatrične izkušnje iz dveh študij. Najpogosteje opisani
neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih s parikalcitolom, so hiperkalciemija in povečanje zmnožka kalcija in fosforja.
V kliničnih preskušanjih z bolniki s KBL stopnje 3/4 in 5 je bila incidenca hiperkalciemije pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zemplar, 2 % (3/167), pri tistih, ki so prejemali placebo pa 0 % (0/137); incidenca povečega zmnožka kalcija in fosforja pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zemplar, je bila 11 % (19/167), pri tistih, ki so prejemali placebo, pa 6 % (8/137).
Pregled neželenih učinkov v tabeli
Vsi neželeni učinki, povezani z zdravilom Zemplar kapsule, so prikazani v tabeli 3, razvrščeni po organskih sistemih v skladu z MedDRA, prednostnem izrazu in pogostnosti. Uporabljena je naslednja razvrstitev pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000
do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana (iz razpoložljivih podatkov ocena ni mogoča).
Tabela 3. V kliničnih preskušanjih in po prihodu zdravila Zemplar na trg so poročali o naslednjih neželenih učinkih.| Organski sistem | Pogostnost* | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitskebolezni | Občasni | Pljučnica |
| Bolezni imunskega sistema | Občasni | Preobčutljivost |
| Neznana | Angioedem, laringealni edem | |
| Bolezni endokrinega sistema | Občasni | Hipoparatiroidizem |
| Presnovne in prehranske motnje | Pogosti | Hiperkalciemija, hiperfosfatemija |
| Občasni | Zmanjšan apetit, hipokalciemija | |
| Bolezni živčevja | Občasni | Omotica, disgevzija, glavobol |
| Srčne bolezni | Občasni | Palpitacije |
| Bolezni prebavil | Občasni | Neugodje v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, zaprtost, diareja, suha usta, gastroezofagealnirefluks, navzea, bruhanje |
| Bolezni kože in podkožja | Občasni | Akne, srbenje, izpuščaj, urtikarija |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Občasni | Mišični krči, mialgija |
| Motnje reprodukcije in dojk | Občasni | Občutljivost dojk |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Občasni | Astenija, splošno slabo počutje, periferni edem, bolečina |
| Preiskave | Pogosti | Povečan zmnožek kalcija in fosforja |
| Občasni | Povečan kreatinin v krvi†, nenormalni jetrni encimi |
*Pogostnosti neželenih učinkov iz obdobja trženja zdravila ni mogoče izračunati in so o njih poročali kot ''neznana pogostnost''.
†Ta neželeni učinek so opazili v študijah pri preddializnih bolnikih (glejte tudi poglavje 4.4). Pediatrična populacija
Pri otrocih, starih 10 let in starejših, je varnostni profil po lastnostih podoben tistemu pri odraslih. Neželeni učinki pri bolnikih, ki so se zdravili s parikalcitolom, so bili hiperkalciemija (4/47, 9 %), hiperfosfatemija (2/47, 4%), glavobol (1/47, 2 %) in navzeja (1/47, 2 %).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Pretirana uporaba kapsul zdravila Zemplar lahko povzroči hiperkalciemijo, hiperkalciurijo, hiperfosfatemijo in čezmerno zavrtje paratiroidnega hormona. Podobne nepravilnosti lahko povzroči uživanje velikih količin kalcija in fosfata sočasno s kapsulami zdravila Zemplar.
Zdravljenje bolnikov s klinično pomembno hiperkalciemijo obsega takojšnje zmanjšanje odmerka parikalcitola ali prekinitev njegove uporabe. Poleg tega vključuje dieto z malo kalcija, opustitev prehranskih dopolnil s kalcijem, mobilizacijo bolnika, pozorno spremljanje morebitnih neravnovesij tekočine in elektrolitov, oceno elektrokardiografskih nenormalnosti (to je ključno pri bolnikih, ki dobivajo digitalis) in hemodializo ali peritonealno dializo z dializatom brez kalcija, kot je potrebno.
Med znaki in simptomi zastrupitve z vitaminom D, ki spremljajo hiperkalciemijo, so:
Zgodnji: šibkost, glavobol, zaspanost, navzeja, bruhanje, suhost ust, zaprtje, bolečine v mišicah, kostne bolečine in kovinski okus.
Pozni: anoreksija, hujšanje, konjunktivitis (kalcifikacijski), pankreatitis, fotofobija, rinoreja, pruritus, hipertermija, zmanjšanje libida, zvišanje sečnine, hiperholesterolemija, zvišanje AST in ALT, ektopične kalcifikacije, hipertenzija, motnje srčnega ritma, somnolenca, smrt in, redko, manifestna psihoza.
Koncentracijo kalcija v serumu je treba pogosto kontrolirati, dokler ni dosežena normokalciemija. Dializa parikalcitola ne odstrani v pomembni meri.
Farmakološke lastnosti - Zemplar 1 mikrogram
Farmakoterapevtska skupina: Paratiroideo zavirajoči hormoni, oznaka ATC: H05BX02.
Mehanizem delovanja
Parikalcitol je sintetičen, biološko aktiven D-vitaminski analog kalcitriola s spremembami na stranski verigi (D2) in obroču A (19-nor). Za razliko od kalcitriola je parikalcitol selektiven aktivator receptorja za vitamin D (RVD). Parikalcitol povzroči selektiven porast RVD v obščitničnih žlezah, brez povečanja RVD v črevesju, ter manj deluje na resorpcijo kosti. Parikalcitol povzroči tudi porast kalcij-zaznavajočega receptorja v obščitničnih žlezah. Zaradi tega parikalcitol zniža koncentracijo paratiroidnega hormona (PTH), ker zavre obščitnično proliferacijo in zmanjša sintezo in izločanje PTH. Ob tem minimalno vpliva na koncentracijo kalcija in fosforja ter lahko deluje neposredno na kostne celice, da ohrani volumen kosti in izboljša mineralizacijske površine. Korekcija nenormalne koncentracije PTH z normalizacijo homeostaze kalcija in fosforja lahko prepreči ali zdravi presnovno bolezen kosti, ki spremlja kronično bolezen ledvic.
Klinična učinkovitost
KBL stopnje 3 in 4
Ključne študije pri odraslih
Primarno končno točko učinkovitosti – vsaj dve zaporedni ≥ 30 % znižanji v primerjavi z izhodiščnim iPTH – je doseglo 91 % bolnikov, ki so dobivali kapsule parikalcitola, in 13 % bolnikov, ki so dobivali placebo (p < 0,001). Bolnikom, ki so dobivali kapsule parikalcitola, sta se serumska kostno specifična alkalna fosfataza in serumski osteokalcin v primerjavi s prejemniki placeba značilno znižala (p < 0,001); to je povezano s korekcijo visoke kostne premene zaradi sekundarnega hiperparatiroidizma. Pri bolnikih, ki so dobivali kapsule parikalcitola, v primerjavi s prejemniki placeba, niso ugotovili poslabšanja parametrov ledvične funkcije – ocenjene hitrosti glomerularne filtracija (po formuli MDRD) in kreatinina v serumu. Zmanjšanje beljakovin v urinu (merjeno semikvantitativno s testnim trakom) se je pojavilo pri značilno več bolnikih, ki so dobivali kapsule parikalcitola, kot med tistimi, ki so dobivali placebo.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost kapsul parikalcitola sta bili ovrednoteni v 12-tedenski, dvojno slepi, s placebom kontrolirani, randomizirani, multicentrični študiji pri pediatričnih bolnikih, starih 10 do 16 let, s KBL 3. in 4. stopnje. Med slepo fazo študije je skupno 18 bolnikov prejelo kapsule parikalcitola in 18 bolnikov placebo. Povprečna starost bolnikov je bila 13,6 let, 69 % je bilo moških, 86 % je bilo Kavkazijcev in 8 % je bilo Azijcev. Dvainsedemdeset odstotkov (72 %) bolnikov, ki so se zdravili s parikalcitolom, in 89 % bolnikov, ki so jemali placebo, je zaključilo 12-tedensko obdobje slepega zdravljenja.
Začetni odmerek kapsul parikalcitola je bil 1 µg trikrat na teden. Koncentracije iPTH, kalcija in fosforja so bile nadzorovane vsake 2-4 tedne s ciljem, da se koncentracije ohrani znotraj ciljnega območja KDOQI za bolnike s KBL 3. in 4. stopnje. Na začetku 4. tedna zdravljenja se je odmerke lahko zvečalo za 1 µg vsake 4 tedne na podlagi varnostnih opažanj in vrednotenja kemijskih preiskav krvi. Odmerek se je lahko kadarkoli zmanjšal za 1 µg ali je ostal nespremenjen, če je bolnik prejemal zanj primeren 1 µg odmerek. Največji dovoljeni odmerek je bil 3 µg trikrat na teden.
Po 12-tedenski slepi fazi je 13 bolnikov, ki so jemali parikalcitol, in 16 bolnikov, ki so jemali placebo, prejelo kapsule parikalcitola v odprto sledilni študiji. Kljub temu, da je bil največji dovoljeni odmerek 16 µg trikrat na teden, je bil največji odmerek, ki so ga dajali, 7 µg trikrat na teden.
Končna točka primarne učinkovitosti je bila razmerje med bolniki 3. in 4. stopnje, ki so dosegli dve zaporedni ≥ 30 % znižanji izhodiščnih koncentracij iPTH. Končni iPTH znotraj ciljnega območja KDOQI je tudi bil ovrednoten. Rezultati so prikazani v tabeli 4.
Tabela 4. Spremembe izhodiščne iPTH v pediatrični študiji pri KBL 3. in 4. stopnje| Faza/zdravljenje | Dve zaporedni ≥ 30% znižanjiizhodiščnih koncentracij iPTH | Končna iPTH znotrajciljnega območja KDOQI* |
| Slepa faza | ||
| Placebo | 0/18 (0%) | 2/18 (11,1%) |
| Parikalcitol | 5/18 (27,8%)** | 6/18 (33,3%)*** |
| Odprto sledilna faza | ||
| Placebo proti parikalcitolu | 7/16 (43,8%) | 6/16 (37,5%) |
| Parikalcitol proti parikalcitolu | 5/13 (38,5%) | 2/13 (15,4%) |
| * KBL 3. stopnje: 35 do 69 pg/ml; KBL 4. stopnje: 70 do 110 pg/ml** p < 0.05 v primerjavi s placebom*** p = 0.128 v primerjavi s placebom | ||
Med slepo fazo je bila srednja razlika med izhodiščno koncentracijo iPTH in koncentracijo po vsakem obisku med obema skupinama statistično značilna (p < 0,05). Podobno je bila med obema skupinama statistično značilna (p < 0,05) srednja odstotkovna razlika med izhodiščno koncentracijo iPTH in koncentracijo po vsakem obisku. Nobena od drugih analiz sekundarne učinkovitosti ni vsebovala statistično značilne razlike med skupinama.
KBL stopnje 5
Ključna študija pri odraslih
Končno točko primarne učinkovitosti vsaj dveh zaporednih ≥ 30 % znižanj v primerjavi z izhodiščnim iPTH je doseglo 88 % bolnikov, ki so dobivali kapsule parikalcitola, in 13 % bolnikov, ki so dobivali placebo (p < 0,001).
Pediatrični klinični podatki za injekcije zdravila Zemplar (i.v.):
Varnost in učinkovitost zdravila Zemplar za intravensko uporabo so raziskali v 12-tedenski randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji 29 pediatričnih bolnikov, starih od 5 do 19 let, s končno odpovedjo ledvic na hemodializi. Šest najmlajših bolnikov, ki so v tej študiji dobivali zdravilo Zemplar i.v. je bilo starih od 5 do 12 let. Začetni odmerek zdravila Zemplar i.v. je bil
0,04 µg/kg 3-krat na teden, če je bil izhodiščni iPTH manj kot 500 pg/ml, ali 0,08 µg/kg 3-krat na teden, če je bil izhodiščni iPTH ≥ 500 pg/ml. Odmerek zdravila Zemplar i.v. so prilagajali v korakih po 0,04 µg/kg glede na serumsko koncentracijo iPTH in kalcija in zmnožek Ca x P. Preskušanje je dokončalo 67 % bolnikov, ki so dobivali zdravilo Zemplar i.v., in 14 % bolnikov, ki so dobivali placebo. 60 % bolnikov v skupini z zdravilom Zemplar i.v. je imelo 2 zaporedni 30 % znižanji iPTH v primerjavi z izhodiščem; v skupini s placebom je bilo takšnih bolnikov 21%. 71 % bolnikov so izločili iz preskušanja zaradi čezmernega zvišanja koncentracije iPTH. Hiperkalciemija se ni pojavila pri nobenem preiskovancu, ne v skupini z zdravilom Zemplar i.v. ne v skupini s placebom. Za bolnike, mlajše od 5 let, ni podatkov.
Absorpcija
Parikalcitol se dobro absorbira. Po peroralni uporabi 0,24 µg/kg parikalcitola pri zdravih odraslih preiskovancih je bila povprečna absolutna biološka uporabnost približno 72 %, največja koncentracija v plazmi (Cmax) 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) po 3 urah in površina pod krivuljo koncentracije po času (AUC0–∞) 5,25 ng•h/ml (12,60 pmol•h/ml). Povprečna absolutna biološka uporabnost pri bolnikih na hemodializi je 79 % in pri bolnikih na peritonealni dializi 86 %; zgornja meja 95 % intervala zaupanja je pri prvih 93 % in pri drugih 112 %. V študiji medsebojnega delovanja s hrano pri zdravih preiskovancih se Cmax in AUC0-∞ parikalcitola v primerjavi z uporabo na tešče nista spremenili, če je
bilo zdravilo uporabljeno z zelo mastnim obrokom. Zato lahko bolniki kapsule zdravila Zemplar vzamejo ne glede na hrano.
V razponu odmerkov od 0,06 do 0,48 µg/kg sta se Cmax in AUC0–∞ parikalcitola pri zdravih preiskovancih povečevali sorazmerno. Po večkratnem odmerjanju pri zdravih preiskovancih (bodisi vsak dan bodisi trikrat na teden) je bila izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja dosežena v sedmih dneh.
Porazdelitev
Parikalcitol je v veliki meri vezan na beljakovine v plazmi (> 99 %). V območju koncentracij od 0,01 do 10 ng/ml (0,024 do 24 pmol/ml) je bilo povprečno razmerje med koncentracijo parikalcitola v krvi in plazmi 0,54, kar kaže, da se zelo malo zdravila veže na krvne celice. Povprečni navidezni volumen porazdelitve po odmerku 0,24 µg/kg parikalcitola pri zdravih odraslih preiskovancih je bil 34 litrov.
Biotransformacija
Po peroralni uporabi odmerka 0,48 µg/kg 3H-parikalcitola se je matično zdravilo v veliki meri presnovilo; samo okrog 2 % odmerka se je nespremenjenega izločilo v blatu, v urinu pa matičnega zdravila niso našli. Približno 70 % radioaktivnosti se je pojavilo v blatu in 18 % v urinu. Večina sistemske izpostavljenosti je šla na račun matičnega zdravila. Pri človeku so v plazmi ugotovili dva manj pomembna presnovka glede na parikalcitol. En presnovek so identificirali kot
24(R)-hidroksiparikalcitol, drugega pa niso identificirali. V modelu zaviranja PTH pri podganah in vivo je 24(R)-hidroksiparikalcitol manj aktiven kot parikalcitol.
Podatki in vitro kažejo, da se parikalcitol presnavlja z več jetrnimi in nejetrnimi encimi, vključno z mitohondrijskim CYP24 ter s CYP3A4 in UGT1A4. Med identificiranimi presnovki so produkti 24(R)-hidroksilacije, 24,26- in 24,28-dihidroksilacije in neposredne glukuronidacije.
Izločanje
Parikalcitol se primarno izloča skozi hepatobiliarni sistem.
V raziskanem območju odmerkov od 0,06 do 0,48 µg/kg je povprečni eliminacijski razpolovni čas parikalcitola pri zdravih preiskovancih od pet do sedem ur. Stopnja kopičenja se je skladala z razpolovnim časom in pogostnostjo odmerjanja. Hemodializa nima praktično nobenega vpliva na eliminacijo parikalcitola.
Posebne populacije
Starejši
Farmakokinetika parikalcitola ni raziskana pri bolnikih, starejših od 65 let.
Pediatrični bolniki
Farmakokinetika enkratnega 3 µg odmerka parikalcitola je bila opisana pri pediatričnih bolnikih s KBL 3. stopnje (n=6) in 4. stopnje (n=6), starih 10 do 16 let. Pri pediatričnih bolnikih s KBL 3. stopnje je bila Cmax 0,12 ± 0,06 ng/ml in AUC0-∞ 2,63 ± 0,76 ngh/ml. Pri pediatričnih bolnikih s KBL
4. stopnje je bila Cmax 0,14 ± 0,05 ng/ml in AUC0-∞ 3,12 ± 0,91 ngh/ml. Razpolovni čas t 1/2 parikalcitola pri pediatričnih bolnikih s KBL 3. stopnje je bil 13,3 ± 4,3 ure oziroma 15,2 ± 4,4 ure pri bolnikih s KBL 4. stopnje.
Vrednosti Cmax, AUC in t1/2 parikalcitola med 3. in 4. stopnjo KBL pri pediatričnih bolnikih starih 10-16 let so bile podobne.
Spol
Farmakokinetika parikalcitola po posamičnem odmerku v odmernem razponu od 0,06 do 0,48 µg/kg ni bila odvisna od spola.
Okvara jeter
V študiji z zdravilom Zemplar za intravensko uporabo so dispozicijo parikalcitola (0,24 µg/kg) primerjali pri bolnikih z blago (n = 5) in zmerno (n = 5) okvaro jeter (po Child-Pughovi metodi) ter preiskovancih z normalnim delovanjem jeter (n = 10). Farmakokinetika nevezanega parikalcitola je bila podobna v celotnem razponu delovanja jeter, ocenjenega v tej študiji. Bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerjanja ni treba prilagoditi. Vpliv hude okvare jeter na farmakokinetiko parikalcitola ni ocenjen.
Okvara ledvic
Farmakokinetiko parikalcitola po uporabi enega odmerka so raziskali pri bolnikih s KBL 3. stopnje oz. z zmerno okvaro ledvic (n = 15, hitrost glomerularne filtracije = 36,9 do 59,1 ml/min/1,73 m2), KBL
-
stopnje oz. s hudo okvaro ledvic (n = 14, hitrost glomerularne
filtracije = 13,1 do 29,4 ml/min/1,73 m2) in KBL 5. stopnje oz. s končno odpovedjo ledvic [n = 14 na hemodializi (HD) in n = 8 na peritonealni dializi (PD)]. Podobno kot velja za endogeni 1,25(OH)2 D3, je okvara ledvic pomembno vplivala tudi na farmakokinetiko peroralno uporabljenega parikalcitola, kot prikazuje tabela 5. V primerjavi z zdravimi preiskovanci so imeli bolniki s KBL 3., 4. in 5. stopnje zmanjšan CL/F in podaljšan razpolovni čas.
Tabela 5 Primerjava povprečja ± SD farmakokinetičnih parametrov bolnikov v različnih stopnjah ledvične odpovedi z zdravimi preiskovanciFarmakokinetični parameter Zdravi preiskovanci KBLstopnje 3 KBLstopnje 4 KBL stopnje 5 HD PD n 25 15 14 14 8 Odmerek (mikrogrami/kg) 0,240 0,047 0,036 0,240 0,240 CL/F (l/h) 3,6 ± 1,0 1,8 ± 0,5 1,5 ± 0,4 1,8 ± 0,8 1,8 ± 0,8 t½ (h) 5,9 ± 2,8 16,8 ± 2,6 19,7 ± 7,2 13,9 ± 5,1 17,7 ± 9,6 *fu (%) 0,06 ± 0,01 0,06 ± 0,01 0,07 ± 0,02 0,09 ± 0,04 0,13 ± 0,08 * Merjen pri koncentraciji 15 nM parikalcitola.
Po peroralni uporabi kapsul parikalcitola je bil farmakokinetični profil parikalcitola pri KBL 3. in
-
stopnje primerljiv. Razen priporočenih prilagoditev zato niso potrebne posebne prilagoditve odmerjanja (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Zemplar 1 mikrogram
Vsebina kapsule
srednjeverižni nasičeni trigliceridi brezvodni etanol butilhidroksitoluen
Ovojnica kapsule
| 1 mikrogram | 2 mikrograma |
| želatina | želatina |
| glicerol | glicerol |
| prečiščena voda | prečiščena voda |
| titanov dioksid (E171) | titanov dioksid (E171) |
| črn železov oksid (E172) | rdeč železov oksid (E172) |
| rumen železov oksid (E172) |
Črnilo propilenglikol
črn železov oksid (E172) polivinil acetat ftalat makrogol 400
amonijev hidroksid
Plastenke iz polietilena visoke gostote (HDPE), zaprte z za otroke varno polipropilensko zaporko. Ena plastenka vsebuje 30 kapsul.
Pretisni omoti z dvojnim trakom iz PVC/fluoropolimer/aluminija vsebujejo po 7 kapsul. Vsaka škatla vsebuje 1 ali 4 pretisne omote z dvojnim trakom. Pakirani v zunanji ovojnini, ki vsebuje 7 ali
28 kapsul.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.