Natrijev kolistimetat Accord 1 000 000 i.e. prašek za raztopino za injiciranje/infundiranje

Zdravilo Natrijev kolistimetat Accord je indicirano pri odraslih in otrocih, vključno z novorojenčki, za zdravljenje resnih okužb, ki jih povzročajo izbrani aerobni gramnegativni patogeni, pri bolnikih z omejenimi možnostmi zdravljenja (glejte poglavja 4.2, 4.4, 4.8 in 5.1).

Pri zdravljenju je treba upoštevati uradne smernice glede ustrezne uporabe antibakterijskih učinkovin.

Pri odmerku in trajanju zdravljenja je treba upoštevati resnost okužbe in klinični odziv. Upoštevati je

treba terapevtske smernice.

Odmerek je izražen v i.e. natrijevega kolistimetata (CMS). Na koncu tega poglavja je vključena

pretvorbena tabela iz CMS v i.e. v mg CMS in v mg aktivnosti kolistinske baze (CBA).

Odmerjanje

Naslednji priporočeni odmerki temeljijo na omejenih podatkih o populacijski farmakokinetiki pri kritično bolnih bolnikih (glejte poglavje 4.4).

Odrasli in mladostniki

Vzdrževalni odmerek 9 000 000 i.e./dan v 2–3 deljenih odmerkih

Kritično bolnim bolnikom je treba dati začetni odmerek 9 000 000 i.e.

Najprimernejši časovni interval do prvega vzdrževalnega odmerka še ni bil določen.

Modeliranje kaže, da bi bili pri bolnikih z dobrim delovanjem ledvic v nekaterih primerih potrebni začetni in vzdrževalni odmerki do 12 000 000 i.e., vendar so klinične izkušnje s takšnimi odmerki zelo omejene, varnost pa ni bila ugotovljena.

Začetni odmerek velja za bolnike z normalnim in oslabljenim delovanjem ledvic, vključno z bolniki na

nadomestnem zdravljenju ledvic.

Okvara ledvic

Pri okvari ledvic je potrebna prilagoditev odmerka, vendar so farmakokinetični podatki, ki so na

voljo za bolnike z okvarjenim delovanjem ledvic, zelo omejeni. Naslednje prilagoditve odmerka so predlagane kot smernice.

Pri bolnikih z očistkom kreatinina < 50 ml/min je priporočljivo zmanjšanje odmerka: Priporoča se odmerjanje dvakrat na dan.

i.e. = mednarodne enote

Hemodializa in neprekinjena hemo(dia)filtracija

Zdi se, da se kolistin dializira s konvencionalno hemodializo in neprekinjeno vensko hemo(dia)filtracijo (CVVHF, CVVHDF). Podatki iz populacijskih farmakokinetičnih študij so izredno omejeni, pridobljeni pri zelo majhnem številu bolnikov na nadomestnem zdravljenju ledvic. Trdnih priporočil za odmerjanje ni mogoče podati. V poštev pridejo naslednji režimi.

Hemodializa

Dnevi brez HD: 2,25 000 000 i.e./dan (2,2–2,3 000 000 i.e./dan).

Dnevi s HD: Na dneve hemodialize je treba dati 3 000 000 i.e./dan po opravljeni hemodializi.

Priporočeno je odmerjanje dvakrat na dan.

CVVHF/ CVVHDF

Kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Priporočeno je odmerjanje trikrat na dan.

Okvara jeter

Za bolnike z okvaro jeter ni podatkov. Pri dajanju natrijevega kolistimetata pri teh bolnikih je

priporočljiva previdnost.

Starejši

Pri starejših bolnikih z normalnim delovanjem ledvic prilagoditve odmerkov niso potrebne.

Pediatrična populacija

Podatki, ki podpirajo režim odmerjanja pri pediatričnih bolnikih, so zelo omejeni. Pri izbiri odmerka je treba upoštevati razvitost ledvic. Odmerek mora temeljiti na telesni masi.

Otroci ≤ 40 kg

75 000–150 000 i.e. /kg/dan, razdeljenih v 3 odmerke.

Pri otrocih s telesno maso nad 40 kg je treba razmisliti o uporabi priporočila za odmerjanje

za odrasle.

Pri otrocih s cistično fibrozo so poročali o uporabi odmerkov > 150 000 i.e./kg/dan.

Podatkov o uporabi ali velikosti polnilnega odmerka pri kritično bolnih otrocih ni.

Pri otrocih z okvarjenim delovanjem ledvic niso bila ugotovljena nobena priporočila za

odmerjanje.

Intratekalna in intracerebroventrikularna uporaba

Na podlagi omejenih podatkov se pri odraslih priporoča naslednji odmerek: Intracerebroventrikularni način

125 000 i.e./dan

Intratekalno uporabljeni odmerki ne smejo presegati odmerkov, priporočenih za

intracerebroventrikularno uporabo.

Pri otrocih za intratekalno in intracerebroventrikularno uporabo ni mogoče podati posebnih

priporočil za odmerjanje.

Način uporabe

Zdravilo Natrijev kolistimetat Accord je treba aplicirati intravensko kot počasno infuzijo v 30–60 minutah.

Bolniki s popolnoma vsajenim pripomočkom za venski dostop (TIVAD) lahko prenesejo bolusno injekcijo do 2 000 000 enot v 10 ml, ki se daje najmanj 5 minut (glejte poglavje 6.6).

Natrijev kolistimetat se v vodni raztopini hidrolizira v aktivno snov kolistin. Za pripravo odmerka, zlasti kadar je potrebna kombinacija več vial, je treba rekonstitucijo zahtevanega odmerka izvesti s strogo aseptično metodo (glejte poglavje 6.6).

Preglednica za pretvorbo odmerkov

V EU je treba odmerek natrijevega kolistimetata (CMS) predpisati in aplicirati le v i.e.. Na nalepki

zdravila je navedeno število i.e. v viali.

Zaradi različnega izražanja odmerka v smislu jakosti je prihajalo do zmede in napak. V ZDA in drugih

delih sveta je odmerek izražen v miligramih aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Naslednja pretvorbena preglednica je pripravljena informativno, vrednosti pa je treba obravnavati le kot

nominalne in približne.

Preglednica za pretvorbo CMS

*Nominalna jakost učinkovine = 12 500 i.e./mg

Preobčutljivost na učinkovino, kolistin ali druge polimiksine.

Razmisliti je treba o sočasni uporabi intravenskega natrijevega kolistimetata z drugim antibakterijskim zdravilom, kadar koli je to mogoče, ob upoštevanju preostale dovzetnosti zdravljenih patogenov. Ker so poročali o razvoju odpornosti na intravenski kolistin, zlasti kadar se uporablja kot monoterapija, je treba razmisliti tudi o sočasni uporabi z drugim antibakterijskim zdravilom, da bi preprečili nastanek odpornosti.

Klinični podatki o učinkovitosti in varnosti intravenskega natrijevega kolistimetata so omejeni. Priporočeni odmerki pri vseh podpopulacijah prav tako temeljijo na omejenih podatkih (klinični in farmakokinetični/farmakodinamični podatki). Zlasti so omejeni podatki o varnosti pri uporabi visokih odmerkov (> 6 000 000 i.e./dan) in uporabi začetnega odmerka ter pri posebnih populacijah (bolniki z ledvično okvaro in pediatrična populacija). Natrijev kolistimetat se sme uporabljati le, kadar drugi, pogosteje predpisani antibiotiki niso učinkoviti ali niso primerni.

Pri vseh bolnikih je treba ob začetku zdravljenja in redno med zdravljenjem spremljati delovanje ledvic. Odmerek natrijevega kolistimetata je treba prilagoditi glede na očistek kreatinina (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih s hipovolemijo ali tistih, ki prejemajo druga potencialno nefrotoksična zdravila, je tveganje za nefrotoksičnost kolistina večje (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

V nekaterih študijah so poročali, da je nefrotoksičnost povezana s kumulativnim odmerkom in trajanjem zdravljenja. Korist podaljšanega trajanja zdravljenja je treba uravnotežiti s potencialno povečanim tveganjem za toksičnost za ledvice.

Pediatrična populacija

Pri uporabi natrijevega kolistimetata pri dojenčkih, starih manj kot 1 leto, je potrebna previdnost, saj delovanje ledvic v tej starostni skupini še ni popolnoma razvito. Poleg tega učinek delovanja nerazvitih ledvic in presnove na pretvorbo natrijevega kolistimetata v kolistin ni znan.

V primeru alergijske reakcije je treba zdravljenje z natrijevim kolistimetatom prekiniti in izvesti ustrezne ukrepe.

Poročali so, da visoke serumske koncentracije natrijevega kolistimetata, ki so lahko povezane s prevelikim odmerjanjem ali nezmanjšanjem odmerka pri bolnikih z ledvično okvaro, povzročajo nevrotoksične učinke, kot so obrazna parestezija, šibkost mišic, vrtoglavica, nejasen govor, vazomotorična nestabilnost, motnje vida, zmedenost, psihoza in apneja. Spremljati je treba perioralno parestezijo in parestezijo v okončinah, ki sta znaka prevelikega odmerjanja (glejte poglavje 4.9).

Znano je, da natrijev kolistimetat zmanjšuje presinaptično sproščanje acetilholina na živčno-mišičnem stiku, zato ga je treba pri bolnikih z miastenijo gravis uporabljati z največjo previdnostjo in le, če je to očitno potrebno.

Po intramuskularni uporabi natrijevega kolistimetata so poročali o zastoju dihanja. Slabše delovanje ledvic poveča možnost apneje in živčno-mišične blokade po uporabi natrijevega kolistimetata.

Pri bolnikih s porfirijo je treba natrijev kolistimetat uporabljati zelo previdno.

O kolitisu, povezanem z antibiotiki, in psevdomembranskem kolitisu so poročali pri skoraj vseh antibakterijskih zdravilih, pojavita pa se lahko tudi pri uporabi natrijevega kolistimetata. Glede na resnost sta lahko blaga do življenjsko nevarna. To diagnozo je treba upoštevati pri bolnikih, pri katerih se med uporabo natrijevega kolistimetata ali po njej pojavi driska (glejte poglavje 4.8). Razmisliti je treba o prekinitvi zdravljenja in uvedbi posebnega zdravljenja za Clostridioides difficile. Zdravila, ki zavirajo peristaltiko, se ne smejo uporabljati.

Pri intravenski uporabi natrijevega kolistimetata so pri otrocih in odraslih poročali o nekaj primerih psevdo-Bartterjevega sindroma. V primerih, kje obstaja sum, je treba začeti spremljati serumske elektrolite in izvajati ustrezno zdravljenje, vendar normalizacije elektrolitskega neravnovesja morda ne bo mogoče doseči brez prekinitve uporabe natrijevega kolistimetata.

Intravenski natrijev kolistimetat ne prehaja čez krvno-možgansko pregrado v klinično pomembnem obsegu. Uporaba intratekalnega ali intracerebroventrikularnega dajanja natrijevega kolistimetata pri zdravljenju meningitisa ni bila sistematično raziskana v kliničnih preskušanjih in je podprta le s poročili o primerih. Podatki, ki podpirajo odmerjanje, so zelo omejeni. Najpogosteje opaženi neželeni učinek uporabe CMS je bil aseptični meningitis (glejte poglavje 4.8).

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Sočasno uporabo intravenskega natrijevega kolistimetata z drugimi zdravili, ki so lahko nefrotoksična ali nevrotoksična, je treba izvajati zelo previdno. Kombinirano dajanje z zdravili, ki imajo toksične učinke na ledvice, poveča tveganje za nefrotoksičnost. Če je takšna kombinacija potrebna, je treba okrepiti spremljanje ledvic. Takšna zdravila so predvsem jodirana kontrastna sredstva, aminoglikozidni antibiotiki, kot so gentamicin, amikacin, netilmicin in tobramicin, organoplatinske spojine, metotreksat v velikih odmerkih, nekatera protivirusna zdravila (kot so

»ciklovirji«, foskarnet), pentamidin, ciklosporin ali takrolimus.

Pri sočasnem dajanju z antibiotiki iz skupine cefalosporinov se lahko poveča tveganje za nefrotoksičnost.

Pri sočasni uporabi z drugimi pripravki natrijevega kolistimetata je potrebna previdnost, saj je izkušenj malo in obstaja možnost sumativne toksičnosti.

Študije medsebojnega delovanja in vivo niso bile izvedene. Mehanizem pretvorbe natrijevega kolistimetata v zdravilno učinkovino kolistin ni opisan. Prav tako ni znan mehanizem očistka kolistina, vključno z delovanjem ledvic. Natrijev kolistimetat ali kolistin v študijah in vitro v človeških hepatocitih nista povzročila aktivnosti nobenega od testiranih encimov P 450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 in 3A4/5).

Pri sočasnem dajanju natrijevega kolistimetata z zdravili, za katera je znano, da zavirajo ali inducirajo encime, ki presnavljajo zdravila, ali z zdravili, za katera je znano, da so substrati za mehanizme ledvičnega prenašalca, je treba upoštevati možnost interakcij med zdravili.

Zaradi vpliva kolistina na sproščanje acetilholina je treba pri bolnikih, ki prejemajo natrijev kolistimetat, nedepolarizirajoče mišične relaksante uporabljati previdno, saj se lahko njihovo delovanje podaljša (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih z miastenijo gravis je treba sočasno zdravljenje z natrijevim kolistimetatom in makrolidi, kot sta azitromicin in klaritromicin, ali fluorokinoloni, kot sta norfloksacin in ciprofloksacin, izvajati previdno (glejte poglavje 4.4).

Peroralni antikoagulanti

Sočasna uporaba kolistimetata s peroralnimi antikoagulanti lahko poveča njegove antikoagulacijske učinke. Tveganje se lahko razlikuje glede na osnovno okužbo, starost in splošno stanje bolnika, tako da je težko oceniti prispevek kolistimetata k povečanju mednarodnega normaliziranega razmerja (INR – international normalised ratio). INR je treba pogosto spremljati med sočasno uporabo kolistimetata in peroralnih antikoagulantov in kmalu po njej.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov glede uporabe natrijevega kolistimetata pri nosečnicah. Študije z enkratnim odmerkom med nosečnostjo kažejo, da natrijev kolistimetat prehaja skozi placento, zato lahko obstaja tveganje za toksičnost za plod, če se nosečnicam dajejo ponavljajoči se odmerki.

Študije na živalih so pokazale nezadostne rezultate glede vpliva natrijevega kolistimetata na razmnoževanje in razvoj (glejte poglavje 5.3, Predklinični podatki o varnosti). Natrijev kolistimetat se sme v nosečnosti uporabljati le, če korist za mater odtehta morebitno tveganje za plod.

Dojenje

Natrijev kolistimetat se izloča v materino mleko. Dojenje med zdravljenjem ni priporočljivo.

Plodnost

Podatki o možnem vplivu natrijevega kolistimetata na plodnost ljudi niso na voljo.

Med parenteralnim zdravljenjem z natrijevim kolistimetatom se lahko pojavi nevrotoksičnost z možnostjo omotice, zmedenosti ali motenj vida. Bolnike je treba opozoriti, da v primeru pojava teh učinkov ne smejo voziti ali upravljati strojev.

Najpogosteje poročani neželeni učinek je okvara ledvične funkcije in redkeje odpoved ledvic, običajno po uporabi večjih odmerkov od priporočenih pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic ali pri nezmanjšanju odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic ali med sočasno uporabo z drugimi nefrotoksičnimi antibiotiki. Učinek je običajno reverzibilen ob prekinitvi zdravljenja, redko pa bo morda potrebna intervencija (nadomestno ledvično zdravljenje).

Poročali so, da visoke koncentracije natrijevega kolistimetata v serumu, ki so lahko povezane s prevelikim odmerjanjem ali nezmanjšanjem odmerka pri bolnikih z ledvično okvaro, povzročijo nevrotoksične učinke, kot so obrazna parestezija, mišična oslabelost, vrtoglavica, nejasen govor, vazomotorična nestabilnost, vidne motnje, zmedenost, psihoza in apneja. Sočasna uporaba z nedepolarizirajočimi mišičnimi relaksanti ali antibiotiki s podobnimi nevrotoksičnimi učinki lahko povzroči tudi nevrotoksičnost. Zmanjšanje odmerka natrijevega kolistimetata lahko ublaži simptome.

Poročali so o preobčutljivostnih reakcijah, kot so kožni izpuščaj in angiodem. Če se te reakcije

pojavijo, je treba zdravljenje z natrijevim kolistimetatom prekiniti.

Neželeni učinki so spodaj navedeni v preglednici po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene kot zelo pogosti (≥1/10): pogosti (≥1/100 do <1/10): občasni (≥1/1000 do <1/100): redki (≥1/10 000 do <1/1000) ) in zelo redki (<1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

* Glejte poglavje 4.4.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Preveliko odmerjanje lahko povzroči živčnomišično blokado, ki lahko privede do mišične šibkosti, apneje in morebitnega zastoja dihanja. Preveliko odmerjanje lahko povzroči tudi akutno ledvično odpoved, za katero je značilno zmanjšano izločanje urina in povečane serumske koncentracije BUN in kreatinina.

Posebnega antidota ni, zato je težave treba obvladati s podpornim zdravljenjem. Poskusimo lahko z ukrepi za hitrejše izločanje kolistina, npr. manitolna diureza, podaljšana hemodializa ali peritonealna dializa, vendar učinkovitost ni znana.