Diovan 40 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Diovan 40 mg
Hipertenzija (samo 40 mg)
Zdravljenje hipertenzije pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do manj kot 18 let.
Hipertenzija (samo 80 mg, 160 mg in 320 mg)
Zdravljenje esencialne hipertenzije pri odraslih in hipertenzije pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do manj kot 18 let.
Nedavni miokardni infarkt (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
Zdravljenje klinično stabilnih odraslih bolnikov s simptomatskim srčnim popuščanjem ali asimptomatsko sistolično disfunkcijo levega prekata po nedavnem miokardnem infarktu (12 ur – 10 dni) (glejte poglavji 5.1).
Srčno popuščanje (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
Zdravljenje odraslih bolnikov s simptomatskim srčnim popuščanjem, ki ne prenesejo zaviralcev ACE, ali pri bolnikih, ki ne prenesejo antagonistov adrenergičnih receptorjev beta kot dodatek zdravljenju z zaviralci ACE, če ni mogoče uporabiti antagonistov mineralokortikoidnih receptorjev (glejte
poglavja 4.2, 4.4, 4.5 in 5.1).
Odmerjanje
Hipertenzija (samo 80 mg, 160 mg in 320 mg)
Priporočen začetni odmerek zdravila Diovan je 80 mg enkrat na dan. Do znatnega antihipertenzivnega učinka pride v 2 tednih, do največjega učinka pa v 4 tednih. Bolnikom, pri katerih krvni tlak ni ustrezno urejen, je mogoče odmerek zvečati na 160 mg in na največ 320 mg.
Zdravilo Diovan je mogoče uporabljati z drugimi antihipertenzivnimi zdravili (glejte poglavja 5.1). Dodajanje diuretika, kot je hidroklorotiazid, pri teh bolnikih še bolj zniža krvni tlak.
Nedavni miokardni infarkt (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
Pri klinično stabilnih bolnikih je mogoče zdravljenje začeti že 12 ur po miokardnem infarktu. Po začetnem odmerku 20 mg dvakrat na dan je treba v naslednjih nekaj tednih valsartan titrirati na 40 mg, 80 mg in 160 mg dvakrat na dan. Začetni odmerek vzame bolnik v obliki 40-miligramske deljive tablete.
Največji ciljni odmerek je 160 mg dvakrat na dan. Na splošno je priporočeno, da bolniki dosežejo raven odmerka 80 mg dvakrat na dan v dveh tednih po začetku zdravljenja in da dosežejo največji ciljni odmerek, 160 mg dvakrat na dan v treh mesecih glede na to, kako bolnik odmerjanje prenaša. Če pride do simptomatske hipotenzije ali ledvične disfunkcije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka.
Valsartan lahko uporabljajo bolniki, ki se zdravijo z drugimi zdravili po miokardnem infarktu, npr. s
trombolitiki, acetilsalicilno kislino, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, statini in diuretiki. Kombinacija z zaviralci ACE ni priporočljiva (glejte poglavji 5.1).
Pregled bolnikov po miokardnem infarktu mora vedno vključevati oceno ledvične funkcije. Srčno popuščanje (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
Priporočen začetni odmerek zdravila Diovan je 40 mg dvakrat na dan. Večanje odmerka na 80 mg in
160 mg dvakrat na dan mora potekati v vsaj dvotedenskih intervalih do največjega odmerka, glede na to, kako bolnik odmerjanje prenaša. Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerkov sočasno uporabljanih diuretikov. Največji dnevni odmerek, ki so ga uporabili v kliničnih preskušanjih, je bil 320 mg v razdeljenih odmerkih.
Valsartan je mogoče uporabljati skupaj z drugimi zdravili za srčno popuščanje. Vendar trojna kombinacija zaviralca ACE, valsartana in antagonistov adrenergičnih receptorjev beta ali diuretika, ki varčuje s kalijem, ni priporočljiva (glejte poglavji 5.1).
Pregled bolnikov s srčnim popuščanjem mora vedno vključevati oceno ledvične funkcije.
Dodatne informacije za posebne skupine bolnikov
Starejši ljudje
Pri starejših bolnikih ni treba prilagajati odmerka.
Bolniki z okvaro ledvic
Pri odraslih bolnikih z očistkom kreatinina > 10 ml/min (glejte poglavji 5.2) ni treba prilagajati odmerka.
Bolniki z okvaro jeter
Zdravilo Diovan je kontraindicirano pri bolnikih s hudo okvaro jeter, biliarno cirozo in pri bolnikih s holestazo (glejte poglavja 5.2). Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter brez holestaze odmerek valsartana ne sme presegati 80 mg.
Pediatrična populacija
Hipertenzija pri pediatričnih bolnikih
Za otroke in mladostnike, ki ne morejo pogoltniti tablet, se priporoča uporaba zdravila Diovan peroralna raztopina. Pri uporabi raztopine je sistemska izpostavljenost valsartanu 1,7-krat večja, njegova najvišja koncentracija v plazmi pa 2,2-krat višja kot pri uporabi tablet.
Otroci in mladostniki, stari od 6 do manj kot 18 let
Za otroke s telesno maso pod 35 kg je začetni odmerek zdravila Diovan tablete 40 mg enkrat na dan, za tiste s telesno maso 35 kg ali več pa 80 mg enkrat na dan. Odmerek je treba prilagoditi glede na odziv krvnega tlaka in glede na to, kako bolnik prenaša odmerek. Najvišji odmerki, ki so jih proučevali v kliničnih preskušanjih, so navedeni v spodnji preglednici.
Odmerkov, ki presegajo navedene v preglednici, niso proučevali in jih zato ni priporočeno uporabljati.
telesna masa najvišji odmerek v obliki tablete, ki so ga proučevali v kliničnih preskušanjih
≥ 18 kg do < 35 kg 80 mg
≥ 35 kg do < 80 kg 160 mg
≥ 80 kg do ≤ 160 kg 320 mg
Za otroke, ki že prejemajo valsartan in še niso dopolnili šest let, prosimo glejte navodila za odmerjanje
zdravila Diovan peroralna raztopina (Otroci, stari 1 leto do manj kot 6 let).
Otroci, stari manj kot 6 let
Za otroke, stare 1 leto do 5 let, in za tiste, ki težko pogoltnejo tableto, se priporoča uporaba zdravila Diovan peroralna raztopina. Razpoložljivi podatki so navedeni v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2. Varnost in učinkovitost zdravila Diovan pri otrocih, ki so stari manj kot 1 leto, nista dokazani.
Prehod z uporabe zdravila Diovan peroralna raztopina na uporabo zdravila Diovan tablete
Če kaže, da je prehod z uporabe zdravila Diovan peroralna raztopina na uporabo zdravila Diovan tablete iz kliničnih razlogov nujno potreben, je treba začeti z odmerki, ki so po miligramih enakovredni prejšnjim. Nato je treba bolniku pogosto meriti krvni tlak, upoštevati možnost, da prejema prenizek odmerek in odmerek titrirati glede na odziv krvnega tlaka in glede na to, kako bolnik prenaša odmerek.
Uporaba pri pediatričnih bolnikih, ki so stari od 6 do manj kot 18 let in imajo okvaro ledvic
Pri pediatričnih bolnikih z očistkom kreatinina < 30 ml/min in pri pediatričnih bolnikih, ki se zdravijo z dializo, uporabe valsartana niso proučevali, zato pri teh bolnikih ni priporočena. Pri pediatričnih bolnikih z očistkom kreatinina > 30 ml/min odmerkov ni treba prilagajati. Natančno je treba spremljati delovanje ledvic in vrednosti kalija v serumu (glejte poglavji 5.2).
Uporaba pri pediatričnih bolnikih, ki so stari od 6 do manj kot 18 let in imajo okvaro jeter
Kot pri odraslih je zdravilo Diovan kontraindicirano pri pediatričnih bolnikih s hudo okvaro jeter, z biliarno cirozo in pri bolnikih s holestazo (glejte poglavja 5.2). Obseg kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Diovan pri pediatričnih bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter je omejen. Pri teh bolnikih odmerek valsartana ne sme presegati 80 mg.
Srčno popuščanje in nedavni miokardni infarkt pri pediatričnih bolnikih
Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Diovan ni priporočljiva za zdravljenje srčnega popuščanja ali nedavnega miokardnega infarkta pri otrocih in mladostnikih, ki so mlajši od 18 let.
Način uporabe
Zdravilo Diovan je mogoče jemati neodvisno od obrokov, treba pa ga je zaužiti z vodo.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Huda okvara jeter, biliarna ciroza in holestaza.
-
Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.6) .
-
Sočasna uporaba zdravila Diovan in zdravil, ki vsebujejo aliskiren, pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali okvaro ledvic (hitrost glomerularne filtracije < 60 ml/min/1,73 m2) (glejte poglavji 5.1).
Hiperkaliemija
Sočasna uporaba kalijevih nadomestkov, diuretikov, ki varčujejo kalij, nadomestkov soli, ki vsebujejo kalij, ali drugih zdravil, ki lahko povzročijo zvečanje koncentracije kalija (heparin, itd.), ni priporočena. Potrebno je ustrezno spremljanje koncentracije kalija.
Moteno delovanje ledvic
Trenutno ni izkušenj z varno uporabo pri bolnikih z očistkom kreatinina < 10 ml/min in pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, zato je treba valsartan pri teh bolnikih uporabljati previdno. Pri odraslih bolnikih z očistkom kreatinina > 10 ml/min odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter brez holestaze je treba zdravilo Diovan uporabljati previdno (glejte poglavji 5.2).
Bolniki s pomanjkanjem natrija in/ali hipovolemijo
Pri bolnikih s hudim pomanjkanjem natrija in/ali hipovolemijo, ki prejemajo velike odmerke diuretikov, lahko v redkih primerih po začetku zdravljenja z zdravilom Diovan pride do simptomatske hipotenzije. Pomanjkanje natrija in hipovolemijo je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Diovan odpraviti, na primer z zmanjšanjem odmerka diuretika.
Stenoza ledvične arterije
Varnosti uporabe zdravila Diovan pri bolnikih z obojestransko stenozo ledvične arterije ali s stenozo
arterije solitarne ledvice niso ugotavljali.
Kratkotrajna uporaba zdravila Diovan pri dvanajstih bolnikih z enostransko stenozo ledvične arterije in renovaskularno hipertenzijo ni povzročila pomembnih sprememb ledvične hemodinamike, koncentracije kreatinina v serumu ali koncentracije sečninskega dušika v krvi (BUN - blood urea nitrogen). Vendar pa lahko druga zdravila, ki vplivajo na renin-angiotenzinski sistem, povečajo
vrednosti dušika sečnine v krvi in kreatinina v serumu pri bolnikih z enostransko stenozo ledvične arterije, zato je med zdravljenjem bolnikov z valsartanom priporočeno spremljanje ledvične funkcije.
Presaditev ledvice
Trenutno ni izkušenj o varni uporabi zdravila Diovan pri bolnikih, ki so jim nedavno presadili ledvico.
Primarni hiperaldosteronizem
Bolnikov s primarnim hiperaldosteronizmom se ne sme zdraviti z zdravilom Diovan, saj njihov renin- angiotenzinski sistem ni aktiviran.
Stenoza aortne in mitralne zaklopke, obstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Kot pri uporabi drugih vazodilatatorjev je potrebna posebna pozornost pri bolnikih z aortno ali mitralno stenozo ali s hipertrofično obstruktivno kardiomiopatijo (HOCM - hypertrophic obstructive cardiomyopathy).
Nosečnost
Zdravljenja z blokatorji receptorjev za angiotenzin II se ne sme začeti med nosečnostjo. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z blokatorji receptorjev za angiotenzin II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z blokatorji receptorjev za angiotenzin II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje (glejte poglavji 4.6).
Nedavni miokardni infarkt (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
Uporaba kombinacije kaptoprila in valsartana ni pokazala dodatnih kliničnih koristi, povečalo pa se je tveganje za neželene učinke v primerjavi z uporabo posameznih zdravil (glejte poglavji 5.1).
Zato uporaba kombinacije valsartana z zaviralcem ACE ni priporočena.
Pri uvajanju zdravljenja pri bolnikih po miokardnem infarktu je potrebna previdnost. Pregled bolnikov
po miokardnem infarktu mora vedno vključevati oceno ledvične funkcije (glejte poglavje 4.2).
Uporaba zdravila Diovan pri bolnikih po miokardnem infarktu pogosto povzroči določeno znižanje krvnega tlaka, vendar zaradi vztrajne simptomatske hipotenzije običajno ni potrebno prekiniti zdravljenja, če bolnik uporablja zdravilo v skladu z navodili za odmerjanje (glejte poglavje 4.2).
Srčno popuščanje (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
Tveganje za neželene učinke, zlasti za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), se lahko poveča, če je zdravilo Diovan uporabljeno v kombinaciji z zaviralcem ACE. Pri bolnikih s srčnim popuščanjem trojna kombinacija zaviralca ACE, antagonista adrenergičnih receptorjev beta in zdravila Diovan ni pokazala klinične koristi (glejte poglavje 5.1). Ta kombinacija očitno poveča tveganje neželenih učinkov, zato ni priporočljiva. Prav tako ni priporočljiva tritirna kombinacija zaviralca ACE, antagonista mineralokortikoidnih receptorjev in valsartana. Uporaba teh kombinacij mora potekati pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.
Pri uvajanju zdravljenja bolnikom s srčnim popuščanjem je potrebna previdnost. Pregled bolnikov s srčnim popuščanjem mora vedno vključevati oceno ledvične funkcije (glejte poglavje 4.2).
Uporaba zdravila Diovan pri bolnikih s srčnim popuščanjem pogosto povzroči določeno znižanje krvnega tlaka, vendar zaradi vztrajne simptomatske hipotenzije običajno ni potrebno prekiniti zdravljenja, če bolnik uporablja zdravilo v skladu z navodili za odmerjanje (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, pri katerih je delovanje ledvic lahko odvisno od aktivnosti sistema renin-angiotenzin- aldosteron (npr. pri bolnikih s hudim kongestivnim srčnim popuščanjem), je bilo zdravljenje z zaviralci ACE povezano z oligurijo in/ali progresivno azotemijo, v redkih primerih tudi z akutno
odpovedjo ledvic in/ali smrtjo. Ker je valsartan blokator receptorjev za angiotenzin II, ni mogoče izključiti, da je uporaba zdravila Diovan lahko povezana z okvaro delovanja ledvic.
Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev za angiotenzin II ne
sme uporabljati sočasno.
Angioedem v anamnezi
Pri bolnikih, ki so prejemali valsartan, so poročali o angioedemu, vključno z otekanjem grla in glasilk, ki povzroči obstrukcijo dihalnih poti in/ali otekanje obraza, ustnic, žrela in/ali jezika. Pri nekaterih od teh bolnikov je do angioedema prišlo že prej pri jemanju drugih zdravil; med drugim pri jemanju zaviralcev ACE. Bolnikom, pri katerih pride do angioedema, je treba zdravilo Diovan takoj ukiniti. Ti bolniki ne smejo več prejemati zdravila Diovan (glejte poglavje 4.8).
Intestinalni angioedem
Pri bolnikih, ki so se zdravili z blokatorji receptorjev za angiotenzin II, vključno z valsartanom, so poročali o intestinalnem angioedemu (glejte poglavje 4.8). Ti bolniki so poročali o bolečinah v trebuhu, navzei, bruhanju in driski. Simptomi so izzveneli po prenehanju dajanja blokatorjev receptorjev za angiotenzin II. Če je diagnosticiran intestinalni angioedem, je treba zdravljenje z valsartanom prekiniti in uvesti ustrezno spremljanje, dokler simptomi v celoti ne izzvenijo.
Druge bolezni, pri katerih je stimuliran sistem renin-angiotenzin (samo 320 mg)
Pri bolnikih, pri katerih je delovanje ledvic lahko odvisno od aktivnosti sistema renin-angiotenzin (npr. pri bolnikih s hudim kongestivnim srčnim popuščanjem), je bilo zdravljenje z zaviralcem angiotenzinske konvertaze povezano z oligurijo in/ali progresivno azotemijo, v redkih primerih tudi z akutno odpovedjo ledvic in/ali smrtjo. Ker je valsartan blokator receptorjev za angiotenzin II, ni mogoče izključiti, da je uporaba zdravila Diovan lahko povezana z okvaro delovanja ledvic.
Dvojno zaviranje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev za angiotenzin II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in zmanjšano delovanje ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic). Dvojna blokada sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev za angiotenzin II ali aliskirena zato ni priporočljiva (glejte poglavji 5.1). Če je zdravljenje z dvojno blokado res nujno, sme potekati le pod nadzorom specialista in s pogostimi natančnimi kontrolami delovanja ledvic, elektrolitov in krvnega tlaka.
Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev za angiotenzin II ne
sme uporabljati sočasno.
Pediatrična populacija
Moteno delovanje ledvic
Uporabe valsartana pri pediatričnih bolnikih z očistkom kreatinina < 30 ml/min in pri pediatričnih bolnikih, ki se zdravijo z dializo, niso proučevali, zato pri teh bolnikih ni priporočena. Pri pediatričnih bolnikih z očistkom kreatinina > 30 ml/min odmerkov ni treba prilagajati (glejte poglavji 5.2). Med zdravljenjem z valsartanom je treba natančno spremljati delovanje ledvic in vrednosti kalija v serumu. To je zlasti pomembno, če ima bolnik, ki prejema valsartan, še druge težave, ki lahko ovirajo delovanje ledvic (če ima zvišano telesno temperaturo ali je dehidriran).
Moteno delovanje jeter
Kot pri odraslih je zdravilo Diovan kontraindicirano pri pediatričnih bolnikih s hudo okvaro jeter, z biliarno cirozo in pri bolnikih s holestazo (glejte poglavji 5.2). Obseg kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Diovan pri pediatričnih bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter je omejen. Pri teh bolnikih odmerek valsartana ne sme presegati 80 mg.
Dvojno zaviranje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) z blokatorji receptorjev za angiotenzin, zaviralci ACE ali aliskirenom
Podatki kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojna blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, blokatorjev receptorjev za angiotenzin II ali aliskirena povezana z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, npr. hipotenzije, hiperkaliemije in zmanjšanega delovanja ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic) kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.4. in 5.1).
Sočasna uporaba ni priporočena
Litij
Pri sočasni uporabi litija z zaviralci angiotenzinske konvertaze ali blokatorji receptorjev za angiotenzin II, vključno z zdravilom Diovan, so poročali o reverzibilnem zvišanju koncentracije litija v serumu in o toksičnosti. Če se izkaže, da je sočasna uporaba obeh zdravil nujna, je priporočeno skrbno spremljanje koncentracije litija v serumu. Če je uporabljen tudi diuretik, se predvidoma lahko povečajo toksični učinki litija.
Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, kalijevi nadomestki, nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, in druge snovi, ki lahko zvišajo koncentracijo kalija
Če je ocenjeno, da je zdravilo, ki vpliva na koncentracijo kalija, potrebno uporabiti v kombinaciji z valsartanom, je priporočeno spremljanje koncentracije kalija v plazmi.
Pri sočasni uporabi je potrebna previdnost
Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs), vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, z acetilsalicilno kislino >3 g/dan) in z neselektivnimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAIDs)
Pri sočasni uporabi blokatorjev receptorjev za angiotenzin II z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili lahko pride do zmanjšanja antihipertenzivnega učinka. Poleg tega lahko sočasna uporaba blokatorjev receptorjev za angiotenzin II in nesteroidnih protivnetnih zdravil povzroči povečano tveganje za poslabšanje delovanja ledvic in zvišanje koncentracije kalija v serumu. Zato sta na začetku zdravljenja priporočena spremljanje ledvične funkcije in zadosten vnos tekočin.
Prenašalci
Podatki iz raziskav in vitro kažejo, da je valsartan substrat privzemnega prenašalca OATP1B1/OATP1B3 v jetrih in izlivnega prenašalca MRP2 v jetrih. Klinični pomen te ugotovitve ni jasen. Sočasna uporaba zaviralcev privzemnega prenašalca (npr. rifampicina, ciklosporina) ali izlivnega prenašalca (npr. ritonavirja) lahko poveča sistemsko izpostavljenost valsartanu. Pri uvajanju ali prekinitvi sočasnega zdravljenja s takimi zdravili je treba temu nameniti ustrezno pozornost.
Drugo
Pri študijah medsebojnega delovanja zdravil z valsartanom niso opazili klinično pomembnih interakcij z valsartanom ali katero koli od naslednjih učinkovin: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin in glibenklamid.
Pediatrična populacija
Pri otrocih in mladostnikih s hipertenzijo, pri katerih so pogosto prisotne tudi bolezenske spremembe ledvic, je priporočena previdnost pri sočasni uporabi valsartana in drugih učinkovin, ki zavirajo delovanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron, kar lahko zviša koncentracijo kalija v serumu.
Natančno je treba spremljati delovanje ledvic in vrednosti kalija v serumu.
Nosečnost
Uporaba blokatorjev receptorjev za angiotenzin II v prvem trimesečju nosečnosti ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
Epidemiološki podatki niso pokazali teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni možno izključiti. Čeprav ni na voljo podatkov glede tveganja pri uporabi blokatorjev receptorjev za angiotenzin II iz kontroliranih epidemioloških študij, lahko podobno tveganje obstaja tudi za to skupino zdravil. Pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, je treba čim prej preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti; razen, če se oceni, da je nadaljnje zdravljenje z blokatorji receptorjev za angiotenzin II nujno. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z blokatorji receptorjev za angiotenzin II takoj prekiniti in, če je primerno, začeti alternativno zdravljenje.
Znano je, da izpostavljenost blokatorjem receptorjev za angiotenzin II v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznela zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzija, hiperkaliemija) (glejte tudi poglavje 5.3).
V primeru izpostavljenosti blokatorjem receptorjev za angiotenzin II od drugega trimesečja nosečnosti dalje je priporočen ultrazvočni pregled delovanja ledvic in lobanje.
Otroke, katerih matere so prejemale blokatorje receptorjev za angiotenzin II, je treba skrbno opazovati glede hipotenzije (glejte tudi poglavji 4.3 in 4.4).
Dojenje
Ni podatkov o uporabi valsartana med dojenjem, zato uporaba zdravila Diovan med dojenjem ni priporočena. Boljša izbira so alternativna zdravila z uveljavljenim boljšim varnostnim profilom za uporabo med dojenjem, še zlasti pri dojenju novorojenčka ali nedonošenčka.
Plodnost
Valsartan v peroralnih odmerkih do 200 mg/kg/dan ni neugodno vplival na sposobnost razmnoževanja podganjih samic in samcev. Navedeni odmerek 6-krat presega najvišji priporočeni odmerek na osnovi enote mg/m2 pri ljudeh (izračun temelji na predpostavki, da 60-kilogramski bolnik zaužije 320 mg valsartana na dan).
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Pri vožnji ali upravljanju
strojev je treba upoštevati, da se lahko pojavi omotičnost ali občutek utrujenosti.
V kontroliranih kliničnih študijah pri odraslih bolnikih s hipertenzijo je bila pogostnost vseh neželenih učinkov zdravila primerljiva s tisto pri placebu in v skladu s farmakologijo valsartana. Pogostnost neželenih učinkov ni videti sorodna z velikostjo odmerka ali s trajanjem zdravljenja, pa tudi ne s spolom, starostjo ali raso.
Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah, na podlagi izkušenj po začetku trženja zdravila in laboratorijskih izvidov, so po organskih sistemih našteti v spodnji preglednici.
Neželeni učinki zdravila
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po pogostnosti, najbolj pogosti najprej, in sicer po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (<1/10 000); pogostnost neznana (je ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki zdravila navedeni po padajoči resnosti.
Za vse neželene učinke, o katerih so poročali na podlagi izkušenj po začetku trženja zdravila in laboratorijskih izvidov, pogostnosti ni mogoče ugotoviti, zato je njihova pogostnost navedena kot "neznana".
- Hipertenzija
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| neznana | znižana koncentracija hemoglobina, zmanjšanjehematokrita, nevtropenija, trombocitopenija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| neznana | preobčutljivost, vključno s serumsko boleznijo |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| neznana | zvišana koncentracija kalija v serumu, hiponatriemija |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| občasni | vrtoglavica |
| Žilne bolezni | |
| neznana | vaskulitis |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| občasni | kašelj |
| Bolezni prebavil | |
| občasni | bolečine v trebuhu |
| zelo redki | intestinalni angioedem |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| neznana | zvišane vrednosti jetrnih testov vključno z zvišanokoncentracijo bilirubina v serumu |
| Bolezni kože in podkožja | |
| neznana | angioedem, bulozni dermatitis, izpuščaj, srbenje |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Neznana | mialgija |
| Bolezni sečil | |
| neznana | odpoved ali okvara ledvic, zvišana koncentracijakreatinina v serumu |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| občasni | utrujenost |
Pediatrična populacija
Hipertenzija
Antihipertenzivno delovanje valsartana so ocenjevali v dveh randomiziranih, dvojno slepih kliničnih študijah (ki jima je sledilo podaljšano obdobje oziroma podaljšanje študij) ter v eni odprti študiji. Te študije so vključevale 711 pediatričnih bolnikov v starosti od 6 do manj kot 18 let s kronično boleznijo ledvic ali brez nje, izmed katerih jih je 560 prejemalo valsartan. Razen posameznih prebavnih motenj (kot so bolečine v trebuhu, navzea, bruhanje) in omotičnosti, med varnostnimi lastnostmi zdravila pri
pediatričnih bolnikih, starih 6 do manj kot 18 let, in že opisanimi varnostnimi lastnostmi pri odraslih, niso ugotovili bistvenih razlik glede vrste, pogostnosti ali izraženosti neželenih učinkov.
Pri ocenjevanju nevrokognitivnih sposobnosti in razvoja pri pediatričnih bolnikih, starih 6 do 16 let, po zdravljenju z zdravilom Diovan v obdobju do 1 leta niso opažali nobenega neugodnega vpliva, ki bi bil v celoti klinično pomemben.
Izvedli so analizo združenih podatkov 560 hipertenzivnih pediatričnih bolnikov (starih 6 do 17 let), ki so prejemali valsartan bodisi v monoterapiji [n=483] ali v kombinaciji z drugimi antihipertenzivnimi zdravili [n=77]. Izmed 560 bolnikov jih je imelo 85 (15,2 %) kronično bolezen ledvic (z izhodiščno hitrostjo glomerulne filtracije <90 ml/min/1,73 m2). Zaradi neželenih dogodkov je sodelovanje v študiji prekinilo skupno 45 (8,0 %) bolnikov. Pri skupno 111 (19,8 %) bolnikih je prišlo do neželenih učinkov zdravila, med katerimi so bili najpogostejši glavobol (5,4 %), omotičnost (2,3 %) in hiperkaliemija (2,3 %). Pri bolnikih s kronično boleznijo ledvic so bili najbolj pogosti neželeni učinki hiperkaliemija (12,9 %), glavobol (7,1 %), zvišana vrednost kreatinina v krvi (5,9 %) in hipotenzija (4,7 %). Pri bolnikih brez kronične bolezni ledvic sta bila najbolj pogosta neželena učinka glavobol (5,1 %) in omotičnost (2,7 %). Neželene učinke so z večjo pogostnostjo opažali pri bolnikih, ki so prejemali valsartan v kombinaciji z drugimi antihipertenzivnimi zdravili, kot pri tistih, ki so prejemali samo valsartan.
Antihipertenzivno delovanje valsartana pri otrocih, ki so bili stari 1 leto do manj kot 6 let, so ocenjevali v treh randomiziranih dvojno slepih kliničnih študijah (vsaki je sledilo podaljšanje študije). V prvi študiji na 90 otrocih, starih 1 leto do manj kot 6 let, so zabeležili dva primera smrti in posamezne primere izrazitega zvišanja koncentracije jetrnih aminotransferaz. Do tega je prišlo v populaciji otrok, ki so imeli še druge sočasne pomembne bolezni. Vzročne povezanosti z zdravilom Diovan niso ugotovili. V dveh nadaljnjih študijah, v kateri so randomizirali 202 otroka, stara 1 leto do manj kot 6 let, pri zdravljenju z valsartanom ni prišlo do bistvenega zvišanja koncentracije jetrnih aminotransferaz ali do smrti.
V analizi združenih podatkov teh dveh nadaljnjih študij z 202 hipertenzivnima otrokoma (starima 1 leto do manj kot 6 let) so vsi bolniki prejemali valsartan v monoterapiji v obdobjih dvojno slepe
študije (razen v obdobju odtegnitve s placebom). Med temi bolniki jih je 186 nadaljevalo zdravljenje
bodisi v podaljšanju študije ali v obdobju odprtega zdravljenja. Izmed 202 bolnikov, jih je imelo 33 (16,3 %) kronično bolezen ledvic (z izhodiščno oceno hitrosti glomerulne filtracije eGFR
<90 ml/min). V obdobju dvojno slepe študije sta dva bolnika (1 %) prekinila sodelovanje v študiji zaradi neželenega dogodka, v obdobju odprtega zdravljenja in v podaljšanju študije pa so štirje bolniki (2,1 %) prekinili sodelovanje v študiji zaradi neželenega dogodka. V obdobju dvojno slepe študije je pri 13 bolnikih (7,0 %) prišlo do najmanj enega neželenega učinka zdravila. Najbolj pogosta neželena učinka sta bila bruhanje n = 3 (1,6 %) in diareja n = 2 (1,1 %). V skupini s kronično boleznijo ledvic je prišlo do enega neželenega učinka (diareja). V obdobju odprtega zdravljenja je do najmanj enega neželenega učinka prišlo pri 5,4 % bolnikov (10/186). Najbolj pogost neželeni učinek je bil pomanjkanje apetita, o čemer sta poročala dva bolnika (1,1 %). Tako v obdobju dvojno slepe študije kot v obdobju odprtega zdravljenja so poročali o hiperkaliemiji pri enem bolniku v vsakem od obeh obdobij. Niti v obdobju dvojno slepe študije niti v obdobju odprtega zdravljenja ni bilo nobenega primera hipotenzije ali omotičnosti.
Hiperkaliemijo kot neželeni učinek so bolj pogosto opažali pri otrocih in mladostnikih, ki so bili stari 1 leto do manj kot 18 let, in so že imeli kronično bolezen ledvic. Tveganje za pojav hiperkaliemije je večje pri otrocih starih 1 leto do 5 let, kot pri otrocih, starih 6 do manj kot 18 let.
Varnostni profil iz kontroliranih kliničnih študij pri odraslih bolnikih po miokardnem infarktu in/ali s srčnim popuščanjem se razlikuje od splošnega profila varnosti pri hipertenzivnih bolnikih. To je morda povezano z osnovno boleznijo bolnikov. Neželeni učinki, ki so se pojavljali pri odraslih bolnikih po miokardnem infarktu in/ali pri bolnikih s srčnim popuščanjem, so navedeni spodaj:
- Stanje po miokardnem infarktu in/ali srčno popuščanje (proučevano samo pri odraslih bolnikih)
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| neznana | trombocitopenija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| neznana | preobčutljivost vključno s serumsko boleznijo |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| občasni | hiperkaliemija |
| neznana | zvišana koncentracija kalija v serumu, hiponatriemija |
| Bolezni živčevja | |
| pogosti | omotičnost, ortostatska omotičnost |
| občasni | sinkopa, glavobol |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| občasni | vrtoglavica |
| Srčne bolezni | |
| občasni | srčno popuščanje |
| Žilne bolezni | |
| pogosti | hipotenzija, ortostatska hipotenzija |
| neznana | vaskulitis |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| občasni | kašelj |
| Bolezni prebavil | |
| občasni | navzea, diareja |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| neznana | zvišane vrednosti jetrnih testov |
| Bolezni kože in podkožja | |
| občasni | angioedem |
| neznana | bulozni dermatitis, izpuščaj, pruritus |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema | |
| neznana | mialgija |
| Bolezni sečil | |
| pogosti | odpoved in okvara ledvic |
| občasni | akutna ledvična odpoved, zvišana raven kreatininav serumu |
| neznana | zvečanje koncentracije sečninskega dušika v krvi |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| občasni | astenija, utrujenost |
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Simptomi
Preveliko odmerjanje zdravila Diovan lahko povzroči izrazito hipotenzijo, ki lahko vodi v motnje zavesti, cirkulacijski kolaps in/ali šok.
Zdravljenje
Ukrepi zdravljenja so odvisni od časa zaužitja in vrste ter izraženosti simptomov; pri tem je najbolj
pomembno stabilizirati stanje krvnega obtoka.
Če pride do hipotenzije, je treba bolnika položiti vznak in ustrezno popraviti volumen krvi. Ni verjetno, da bi se valsartan lahko izločil s hemodializo.
Farmakološke lastnosti - Diovan 40 mg
Farmakoterapevtska skupina: blokatorji receptorjev za angiotenzin II, enokomponentna zdravila, oznaka ATC: C09CA03
Valsartan je peroralno aktiven, močan in specifičen blokator receptorjev za angiotenzin II. Deluje selektivno na receptorje podvrste AT1, ki so odgovorni za znane učinke angiotenzina II. Po zaviranju receptorja AT1 z valsartanom lahko zvišana koncentracija angiotenzina II v plazmi stimulira nezavrte receptorje podvrste AT2, ki, kot kaže, izravnavajo učinek receptorjev AT1. Valsartan nima delnega agonističnega učinka na receptorje AT1 in ima veliko (približno 20 000-kratno) večjo afiniteto za receptorje AT1 kot za receptorje AT2. Ni znano, da bi valsartan vezal ali zaviral druge receptorje hormonov ali ionske kanalčke, ki so pomembni za kardiovaskularno regulacijo.
Valsartan ne zavira angiotenzinske konvertaze ACE (znane tudi kot kininaza II), ki pretvarja angiotenzin I v angiotenzin II in razkraja bradikinin. Ker blokatorji receptorjev za angiotenzin II ne delujejo na ACE in ker ne stopnjujejo delovanja bradikinina ali snovi P, ni verjetno, da bi bili povezani s kašljanjem. V kliničnih preskušanjih, v katerih so valsartan primerjali z zaviralcem ACE, je bila pogostnost suhega kašlja pri bolnikih, ki so prejemali valsartan, statistično značilno manjša kot pri tistih, ki so prejemali zaviralec ACE (2,6 % v primerjavi s 7,9 %, p < 0,05). V kliničnem preskušanju pri bolnikih, ki so imeli v anamnezi suh kašelj v času zdravljenja z zaviralcem ACE, je do kašlja prišlo pri 19,5 % preiskovancev, ki so dobivali valsartan, pri 19,0 % tistih, ki so prejemali tiazidni diuretik, in pri 68,5 % preiskovancev, ki so dobivali zaviralec ACE (p < 0,05).
Hipertenzija (samo 80 mg, 160 mg in 320 mg)
Pri bolnikih s hipertenzijo zdravilo Diovan zniža krvni tlak, ne da bi vplivalo na srčno frekvenco.
Pri večini bolnikov pride do antihipertenzivnega učinka v 2 urah po vnosu posamičnega peroralnega odmerka, do največjega znižanja krvnega tlaka pa pride v 4 do 6 urah. Antihipertenzivni učinek traja 24 ur po odmerjanju. Po večkratnem odmerjanju pride do znatnega znižanja krvnega tlaka v 2 tednih, v 4 tednih pa do največjega učinka, ki se med dolgotrajnim zdravljenjem ohranja. V kombinaciji s hidroklorotiazidom je mogoče doseči pomembno dodatno znižanje krvnega tlaka.
Po nenadni prekinitvi jemanja zdravila Diovan ni prišlo do povratne hipertenzije ali drugih neželenih kliničnih dogodkov.
Pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in z mikroalbuminurijo se je pokazalo, da
valsartan zmanjša izločanje albumina v urinu. V študiji MARVAL (Zmanjšanje mikroalbuminurije z
valsartanom - Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) so ocenili zmanjšanje izločanja albumina z urinom (UAE - urinary albumin excretion) z valsartanom (v odmerku 80-160 mg/enkrat na dan) v primerjavi z amlodipinom ( v odmerku 5-10 mg/enkrat na dan), pri 332 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (povprečna starost: 58 let; 265 moških) z mikroalbuminurijo (v skupini z valsartanom:
58 µg/min; v skupini z amlodipinom: 55,4 µg/min), z normalnim ali zvišanim krvnim tlakom in z ohranjenim delovanjem ledvic (koncentracija kreatinina v krvi < 120 µmol/l). Po 24 tednih se je izločanje albumina z urinom zmanjšalo (p < 0,001) za 42 % (–24,2 µg/min; 95 % IZ: –40,4 do –19,1) z valsartanom in približno za 3 % (–1,7 µg/min; 95 % IZ: –5,6 do 14,9) z amlodipinom kljub podobnemu obsegu zmanjšanja krvnega tlaka pri obeh skupinah.
V študiji zmanjševanja proteinurije z zdravilom Diovan (DROP - Diovan Reduction of Proteinuria) so
naprej preučevali učinkovitost valsartana pri zmanjšanju izločanja albumina z urinom pri
391 hipertenzivnih bolnikih (s krvnim tlakom 150/88 mmHg), s sladkorno boleznijo tipa 2, z albuminurijo (v povprečju 102 µg/min; v obsegu 20-700 µg/min) in z ohranjenim delovanjem ledvic (s povprečno koncentracijo kreatinina v serumu 80 µmol/l). Bolniki so bili randomizirani v eno od
3 skupin z odmerki valsartana 160, 320 ali 640 mg enkrat na dan, ki so jih prejemali 30 tednov. Namen študije je bil določiti optimalni odmerek valsartana za zmanjšanje izločanja albumina z urinom pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Po 30 tednih je bila z valsartanom 160 mg sprememba izločanja albumina z urinom v odstotkih značilno manjša za 36 % od izhodiščne vrednosti (95 % IZ: 22 do 47 %), z valsartanom 320 mg pa za 44 % (95 % IZ: 31 do 54 %). Zaključili so, da 160-320 mg valsartana doseže klinično pomembno zmanjšanje izločanja albumina z urinom pri hipertenzivnih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2.
Nedavni miokardni infarkt (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) je bilo randomizirano, kontrolirano, multinacionalno, dvojno slepo preskušanje, v katerem je sodelovalo 14 703 bolnikov z akutnim miokardnim infarktom, ki so imeli znake, simptome ali radiološke dokaze kongestivnega srčnega popuščanja in/ali znake sistolične disfunkcije levega prekata (kar se kaže kot iztisna frakcija ≤ 40 % pri radionuklidni ventrikulografiji ali ≤ 35 % pri ehokardiografiji ali kontrastni angiografiji prekata). Po nastopu simptomov miokardnega infarkta so bili bolniki v roku 12 ur do 10 dni randomizirani v skupino z valsartanom, s kaptoprilom ali s kombinacijo obeh. Zdravljenje je trajalo povprečno dve leti. Primarni cilj opazovanja je bil čas do smrti (umrljivost iz vseh vzrokov).
Valsartan je bil pri zmanjševanju umrljivosti iz vseh vzrokov po miokardnem infarktu enako učinkovit kot kaptopril. Umrljivost iz vseh vzrokov je bila podobna v skupini z valsartanom (19,9 %), s kaptoprilom (19,5 %) in v skupini s kombinacijo valsartana in kaptoprila (19,3 %). Kombinacija valsartana s kaptoprilom ni prinesla dodatnih koristi v primerjavi z uporabo samo kaptoprila.Med valsartanom in kaptoprilom ni bilo razlik glede umrljivosti iz vseh vzrokov po starosti, spolu, rasi, predhodnem zdravljenju in osnovni bolezni. Valsartan je bil učinkovit tudi pri podaljšanju časa do kardiovaskularne smrti in zmanjševanju kardiovaskularne umrljivosti, hospitalizacij zaradi srčnega popuščanja, ponovitev miokardnega infarkta, zastoja srca z uspešnim oživljanjem in možganske kapi, ki ni smrtna (sekundarni sestavljen cilj opazovanja).
Varnostne lastnosti valsartana so se ujemale s kliničnim potekom pri bolnikih, ki so jih zdravili v okviru zdravljenja po miokardnem infarktu. Glede delovanja ledvic so opazili podvojitev koncentracije kreatinina v serumu pri 4,2 % bolnikov, ki so se zdravili z valsartanom, pri 4,8 % bolnikov, ki so se zdravili s kombinacijo valsartana in kaptoprila, in pri 3,4 % bolnikov, ki so se zdravili s kaptoprilom. Do prekinitve zdravljenja zaradi različnih vrst ledvične disfunkcije je prišlo pri 1,1 % bolnikov, ki so se zdravili z valsartanom, pri 1,3 % bolnikov, ki so se zdravili s kombinacijo valsartana in kaptoprila, in pri 0,8 % bolnikov, ki so se zdravili s kaptoprilom. Pregled bolnikov po miokardnem infarktu mora vključevati oceno ledvične funkcije.
Pri sočasni uporabi antagonistov adrenergičnih receptorjev beta v kombinaciji z valsartanom in kaptoprilom, skupaj samo z valsartanom ali skupaj samo s kaptoprilom ni bilo razlik v umrljivosti iz vseh vzrokov ter v kardiovaskularni umrljivosti in obolevnosti. Ne glede na vrsto zdravljenja je bila
umrljivost manjša v skupini bolnikov, ki so se zdravili z antagonistom adrenergičnih receptorjev beta, kar kaže, da so se znane koristi antagonistov adrenergičnih receptorjev beta v tej skupini bolnikov v tem preskušanju ohranile.
Srčno popuščanje (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg)
Val-HeFT je bilo randomizirano, kontrolirano, multinacionalno klinično preskušanje valsartana v primerjavi s placebom glede obolevnosti in umrljivosti pri 5010 bolnikih s srčnim popuščanjem razreda NYHA II (62 %), III (36 %) in IV (2 %), ki so prejemali običajno terapijo in so imeli iztisni delež levega prekata < 40 % in notranji diastolični premer levega prekata (LVIDD - left ventricular internal diastolic diameter) > 2,9 cm/m2. Osnovno zdravljenje je vključevalo zaviralce ACE (93 %), diuretike (86 %), digoksin (67 %) in antagoniste adrenergičnih receptorjev beta (36 %). Bolnike so v povprečju spremljali skoraj dve leti. Povprečni odmerek zdravila Diovan na dan v študiji Val-HeFT je bil 254 mg. Študija je imela dva primarna cilja opazovanja: umrljivost iz vseh vzrokov (čas do smrti) in cilj opazovanja, sestavljen iz umrljivosti in obolevnosti zaradi srčnega popuščanja (čas do prvega bolezenskega dogodka), ki je bil opredeljen kot smrt, nenadna smrt z oživljanjem, hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja ali dajanje intravenskih inotropnih zdravil ali vazodilatorjev štiri ure ali več brez hospitalizacije.
Umrljivost iz vseh vzrokov je bila podobna (p = NS) v skupini z valsartanom (19,7 %) in s placebom (19,4 %). Primarna korist je bilo 27,5 % (95 % IZ: 17 do 37 %) manjše tveganje glede časa do prve hospitalizacije zaradi srčnega popuščanja (13,9 % v primerjavi z 18,5 %). Opazili so rezultate v korist placeba (sestavljena umrljivost in obolevnost je bila 21,9 % pri placebu v primerjavi s 25,4 % v skupini z valsartanom) pri bolnikih, ki so prejemali trojno kombinacijo zaviralca ACE, antagonista adrenergičnih receptorjev beta in valsartana.
Koristi v zvezi z obolevnostjo so bile največje v podskupini bolnikov, ki niso prejemali zaviralca ACE (n = 366). V tej podskupini je bila umrljivost iz vseh vzrokov z valsartanom statistično značilno manjša za 33 % v primerjavi s placebom (95 % IZ: –6 % do 58 %) (17,3 % pri valsartanu v primerjavi s 27,1 % pri placebu), tveganje glede sestavljene umrljivosti in obolevnosti pa je bilo statistično značilno manjše za 44 % (24,9 % pri valsartanu v primerjavi z 42,5 % pri placebu).
Pri bolnikih, ki so prejemali zaviralec ACE brez antagonista adrenergičnih receptorjev beta, je bila
umrljivost iz vseh vzrokov podobna (p = NS) v skupini z valsartanom (21,8 %) in s placebom
(22,5 %). Tveganje glede sestavljene umrljivosti in obolevnosti je bilo z valsartanom značilno manjše
za 18,3 % (95 % IZ: 8% do 28%) v primerjavi s placebom (31,0% v primerjavi s 36,3%).
V celotni populaciji študije Val-HeFT se je pri bolnikih, zdravljenih z valsartanom, pokazalo značilno izboljšanje po razvrstitvi NYHA in v znakih ter simptomih srčnega popuščanja, vključno z dispnejo, utrujenostjo, edemom in s piskanjem pri dihanju v primerjavi s placebom. Bolniki z valsartanom so imeli ob zaključku študije boljšo kakovost življenja v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, kot je pokazala sprememba rezultata Minnesotske lestvice kakovosti življenja za bolnike s srčnim popuščanjem od izhodišča do konca študije (Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life).
Iztisni delež se je ob zaključku študije pri bolnikih, zdravljenih z valsartanom, zvečal, LVIDD pa zmanjšal glede na izhodišče, oba statistično značilno v primerjavi s placebom.
Ostalo: Dvojno zaviranje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Uporabo zaviralca ACE v kombinaciji z blokatorjem receptorjev za angiotenzin II so raziskali v dveh velikih randomiziranih, kontroliranih preskušanjih: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) in VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).
Študijo ONTARGET so izvedli pri bolnikih, ki so imeli anamnezo srčnožilne ali možganskožilne bolezni ali sladkorno bolezen tipa 2 z znaki okvare končnih organov. Študija VA NEPHRON-D je zajela bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično nefropatijo.
Ti študiji nista pokazali pomembne koristi glede ledvičnih in/ali srčnožilnih izidov ali umrljivosti, v primerjavi z monoterapijo pa so opažali večje tveganje za hiperkaliemijo, akutno odpoved ledvic in/ali hipotenzijo. Ti izsledki so pomembni tudi za druge zaviralce ACE in blokatorje receptorjev za angiotenzin II, ker so njihove farmakodinamične lastnosti podobne.
Zato se pri bolnikih z diabetično nefropatijo zaviralcev ACE in blokatorjev receptorjev za angiotenzin II ne sme uporabljati sočasno.
Študija ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je preučevala koristi dodatka aliskirena standardnemu zdravljenju z zaviralcem ACE ali blokatorjem receptorjev za angiotenzin II pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in kronično boleznijo ledvic, srčnožilno boleznijo ali obojim. Študija se je končala predčasno zaradi večjega tveganja za neželene izide. Srčnožilna smrt in možganska kap sta bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo. Tudi resni interesantni neželeni učinki (hiperkaliemija, hipotenzija in disfunkcija ledvic) so bili v skupini, ki je prejemala aliskiren, pogostejši kot v skupini, ki je prejemala placebo.
Pediatrična populacija
Hipertenzija
Antihipertenzivno delovanje valsartana so ocenjevali v štirih randomiziranih, dvojno slepih kliničnih študijah s 561 pediatričnimi bolniki v starosti od 6 do manj kot 18 let in s 165 pediatričnimi bolniki v starosti od 1 leta do 6 let. Med osnovnimi boleznimi, ki bi pri otrocih v teh študijah lahko prispevale k razvoju hipertenzije, so bile najbolj pogoste bolezni sečil in debelost.
Klinične izkušnje pri otrocih, starih 6 let ali več
V klinični študiji, v katero je bilo vključenih 261 hipertenzivnih pediatričnih bolnikov v starosti od
6 do 16 let, so bolniki s telesno maso < 35 kg v obliki tablet prejemali 10, 40 ali 80 mg valsartana na dan (nizke, srednje ali visoke odmerke), bolniki s telesno maso ≥ 35 kg pa so v obliki tablet prejemali 20, 80 ali 160 mg valsartana na dan (nizke, srednje ali visoke odmerke). Po dveh tednih je valsartan v odvisnosti od odmerka znižal tako sistolični kot diastolični krvni tlak. V celoti je pri treh ravneh odmerkov valsartana (nizki, srednji in visoki) prišlo do pomembnega znižanja sistoličnega krvnega tlaka za 8, 10 oziroma 12 mmHg od izhodiščnih vrednosti. Bolnike so ponovno randomizirali, tako da so bodisi nadaljevali z istim odmerkom valsartana ali pa so prešli na placebo. Pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje s srednje visokimi in z visokimi odmerki valsartana, je bila najnižja vrednost sistoličnega krvnega tlaka nižja za 4 oziroma 7 mmHg od vrednosti pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, ki so prejemali nizke odmerke valsartana, je bila najnižja vrednost sistoličnega krvnega tlaka podobna vrednosti pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V celoti je bilo od odmerka odvisno antihipertenzivno delovanje valsartana skladno po vseh demografskih podskupinah.
V drugi klinični študiji, v katero je bilo vključenih 300 hipertenzivnih pediatričnih bolnikov v starosti
od 6 do manj kot 18 let, so bolnike, ki so bili primerni za vključitev, randomizirali tako, da so
12 tednov prejemali tablete z bodisi valsartanom ali enalaprilom. Otroci s telesno maso med ≥ 18 in
< 35 kg so prejemali valsartan v odmerku 80 mg ali enalapril v odmerku 10 mg; tisti s telesno maso med ≥ 35 kg in < 80 kg so prejemali valsartan v odmerku 160 mg ali enalapril v odmerku 20 mg; tisti s telesno maso ≥ 80 kg pa so prejemali valsartan v odmerku 320 mg ali enalapril v odmerku 40 mg.
Znižanje sistoličnega krvnega tlaka je bilo pri bolnikih, ki so prejemali valsartan (za 15 mmHg) primerljivo s tistim pri bolnikih, ki so prejemali enalapril (za 14 mmHg) (vrednost p za ne-inferiornost
< 0,0001). S tem so se ujemali tudi rezultati meritev diastoličnega tlaka, ki ga je valsartan znižal za
9,1 mmHg, enalapril pa za 8,5 mmHg.
V tretji, odprti klinični študiji, v katero je bilo vključenih 150 hipertenzivnih pediatričnih bolnikov v starosti od 6 do 17 let, so za študijo primerni bolniki (s sistoličnim krvnim tlakom, ki dosega ali presega vrednost 95. percentila za starost, spol in telesno višino) 18 mesecev prejemali valsartan za ovrednotenje varnosti in prenosljivosti. Izmed 150 bolnikov, ki so bili vključeni v študijo, jih je 41
sočasno prejemalo še druga antihipertenzivna zdravila. Začetne in vzdrževalne odmerke zdravil so bolnikom določili glede na telesno maso. Bolniki s telesno maso od > 18 do < 35 kg, ≥ 35 do < 80 kg oziroma ≥ 80 do < 160 kg so sprva prejemali odmerke 40 mg, 80 mg oziroma 160 mg, nato pa so jim odmerke po enem tednu titrirali na 80 mg, 160 mg oziroma 320 mg. Polovica vključenih bolnikov (50,0 %, n = 75) je imela kronično bolezen ledvic, pri čemer je imelo 29,3 % (44) bolnikov kronično ledvično bolezen 2. stopnje (s hitrostjo glomerulne filtracije 60-89 ml/min/1,73m2) ali 3. stopnje (s hitrostjo glomerulne filtracije 30-59 ml/min/1,73m2). Povprečno znižanje sistoličnega krvnega tlaka je znašalo 14,9 mmHg pri vseh bolnikih skupaj (z izhodiščno vrednostjo 133,5 mmHg), 18,4 mmHg pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo (z izhodiščno vrednostjo 131,9 mmHg) in 11,5 mmHg pri bolnikih brez kronične ledvične bolezni (z izhodiščno vrednostjo 135,1 mmHg). Delež bolnikov, ki je dosegel urejenost krvnega tlaka v celoti (z vrednostmi tako sistoličnega kot diastoličnega krvnega tlaka pod 95. percentilom), je bil nekoliko višji v skupini s kronično boleznijo ledvic (79,5 %) kot v skupini brez kronične bolezni ledvic (72,2 %).
Klinične izkušnje pri otrocih, mlajših od 6 let
Pri 291 bolnikih v starosti od 1 leta do 5 let so izvedli tri klinične študije. V te študije niso bili
vključeni otroci, mlajši od 1 leta.
V prvi študiji, kjer je bilo vključenih 90 bolnikov, niso mogli potrditi odvisnosti odziva od odmerka, vendar pa se je v drugi študiji, kjer je bilo vključenih 75 bolnikov, pokazala povezava med višjimi odmerki valsartana in večjim znižanjem krvnega tlaka.
Tretja študija je bila 6-tedenska randomizirana, dvojno slepa študija za oceno odvisnosti odziva od odmerka valsartana pri 126 otrocih s hipertenzijo, ki so bili stari 1 leto do 5 let in so imeli kronično bolezen ledvic oziroma je niso imeli. Bolnike so randomizirali glede na odmerjanje bodisi 0,25 mg/kg ali 4 mg/kg telesne mase. Ob koncu opazovanja je bilo znižanja povprečne vrednosti sistoličnega tlaka (MSBP – mean systolic blood pressure) / povprečne vrednosti diastoličnega krvnega tlaka (MSDP – mean diastolic blood pressure), pri odmerjanju valsartana 4,0 mg/kg v primerjavi z odmerjanjem valsartana 0,25 mg/kg, 8,5/6,8 mmHg v primerjavi s 4,1/0,3 mmHg (p=0,0157/p<0,0001). Podobno je tudi v skupini s kronično boleznijo ledvic prišlo do znižanja MSBP/MDBP pri odmerjanju valsartana 4,0 mg/kg v primerjavi z odmerjanjem 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg v primerjavi s spremembo za 1,2/
+1,3 mmHg).
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Diovan za vse podskupine pediatrične populacije za srčno popuščanje in za srčno popuščanje po nedavnem miokardnem infarktu (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija:
Po peroralni uporabi samo valsartana doseže ta najvišjo koncentracijo v plazmi v 2–4 urah po zaužitju tablet in v 1-2 urah po zaužitju raztopine. Povprečna absolutna biološka uporabnost je 23 % po zaužitju tablet in 39 % po zaužitju raztopine. Pri uporabi raztopine je sistemska izpostavljenost valsartanu 1,7-krat večja, njegova najvišja koncentracija v plazmi pa 2,2-krat višja kot pri uporabi tablet.
Hrana zmanjša izpostavljenost valsartanu (merjeno z AUC) za okrog 40 % in njegovo najvišjo koncentracijo v plazmi (Cmax) za okrog 50 %, vendar pa je od približno 8. ure po odmerjanju koncentracija valsartana v plazmi približno enaka pri skupini preiskovancev, ki so jedli, in pri tistih, ki so vzeli zdravilo na tešče. Tega zmanjšanja AUC pa ne spremlja klinično pomembno zmanjšanje terapevtskega učinka, zato je valsartan mogoče dajati bodisi s hrano ali brez nje.
Porazdelitev:
Volumen porazdelitve valsartana v stanju dinamičnega ravnovesja je po intravenskem vnosu okrog 17 litrov, kar kaže, da se valsartan v tkiva ne porazdeli v veliki meri. Valsartan je močno vezan na beljakovine v serumu (94-97 %), predvsem na albumin v serumu.
Biotransformacija:
Valsartan se biološko ne transformira v veliki meri, saj je le približno 20 % odmerka mogoče prestreči v obliki metabolitov. V plazmi so ugotovili majhno koncentracijo hidroksimetabolita (manj kot 10 % AUC valsartana). Metabolit je farmakološko neaktiven.
Izločanje:
Valsartan kaže multieksponentno kinetiko upadanja (t½α < 1 ura in t½ß približno 9 ur). Valsartan se izloča predvsem z blatom (približno 83 % odmerka) in preko ledvic z urinom (približno 13 % odmerka), večinoma v obliki nespremenjenega zdravila. Po intravenski uporabi je plazemski očistek valsartana približno 2 l/uro, njegov ledvični očistek pa 0,62 l/uro (približno 30 % celotnega očistka). Razpolovni čas valsartana je približno 6 ur.
Pri bolnikih s srčnim popuščanjem (samo 40 mg, 80 mg in 160 mg):
Povprečni čas do najvišje koncentracije in razpolovni čas izločanja valsartana pri bolnikih s srčnim popuščanjem sta podobna kot pri zdravih prostovoljcih. Vrednosti AUC in Cmax valsartana se povečujejo linearno in so v mejah kliničnega odmerjanja (40 do 160 mg dvakrat na dan) skoraj sorazmerne večanju odmerka. Povprečni akumulacijski faktor je okrog 1,7. Navidezni očistek valsartana po peroralni aplikaciji je približno 4,5 l/h. Pri bolnikih s srčnim popuščanjem starost ne vpliva na navidezni očistek.
Posebne skupine bolnikov
Starejši ljudje
Pri nekaterih starejših bolnikih so opazili nekoliko večjo sistemsko izpostavljenost valsartanu v primerjavi z mladimi osebami; vendar se ni pokazalo, da bi imelo to kakšen kliničen pomen.
Moteno delovanje ledvic
V skladu s pričakovanji za spojino, katere ledvični očistek predstavlja samo 30 % celotnega očistka plazme, niso našli nikakršne korelacije med delovanjem ledvic in sistemsko izpostavljenostjo valsartanu. Zato pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic odmerka ni treba prilagajati (očistek kreatinina > 10 ml/min). Trenutno ni izkušenj o varni uporabi pri bolnikih z očistkom kreatinina
< 10 ml/min in pri bolnikih, ki se zdravijo z dializo, zato je treba pri teh bolnikih valsartan uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4).
Valsartan je v veliki meri vezan na beljakovine v plazmi, zato ni verjetno, da bi se izločal med dializo.
Okvara jeter
Okrog 70 % absorbiranega odmerka se izloči z žolčem, večinoma v obliki nespremenjene spojine. Valsartan se biološko ne transformira v veliki meri. Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro so v primerjavi z zdravimi osebami opazili podvojitev izpostavljenosti (AUC). Vendar pa korelacije med koncentracijami valsartana v plazmi v primerjavi s stopnjo jetrne disfunkcije niso opazili. Študij z zdravilom Diovan pri bolnikih z hudo okvaro jeter (glejte poglavja 4.4 in 4.4) niso izvedli.
Pediatrična populacija
V študiji s 26 pediatričnimi hipertenzivnimi bolniki (v starosti od 1 leta do 16 let), ki so prejeli en sam odmerek valsartana v obliki suspenzije (povprečno 0,9 do 2 mg/kg, pri čemer je bil najvišji odmerek 80 mg), je bilo izločanje valsartana (v litrih na uro na kilogram) primerljivo pri vseh starostih od 1 leta do 16 let, in podobno izločanju pri odraslih, ki uporabljajo isto obliko zdravila (glejte podpoglavje Absorpcija v poglavju 5.2).
Moteno delovanje ledvic
Pri pediatričnih bolnikih z očistkom kreatinina < 30 ml/min in pri pediatričnih bolnikih, ki se zdravijo z dializo, uporabe valsartana niso proučevali, zato pri teh bolnikih ni priporočena. Pri pediatričnih bolnikih z očistkom kreatinina > 30 ml/min odmerkov ni treba prilagajati. Natančno je treba spremljati delovanje ledvic in vrednosti kalija v serumu (glejte poglavji 4.4).
