Zdravilo Cytosar uporabljamo predvsem za indukcijo in vzdrževanje remisije pri otrocih in odraslih bolnikih z akutno mieloično levkemijo. Učinkovito je tudi pri zdravljenju bolnikov z drugimi vrstami levkemij, kot sta akutna limfocitna levkemija in kronična mieloična levkemija v blastni preobrazbi. Zdravilo Cytosar lahko uporabljamo samostojno ali v kombinaciji z drugimi citostatiki; slednje je pogosto najuspešnejše. Remisije akutne levkemije so bile kratkotrajne, če začetnemu indukcijskemu zdravljenju z zdravilom Cytosar ni sledilo vzdrževalno.

Zdravljenje z zdravilom Cytosar so preizkusili tudi pri bolnikih z različnimi drugimi raki, vendar je bilo učinkovito le pri majhnem številu bolnikov s solidnimi tumorji.

Zdravilo Cytosar je v kombinaciji z drugimi citostatiki uspešno tudi pri zdravljenju otrok z ne-Hodgkinovimi limfomi.

Citarabin se je v velikih odmerkih, v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki ali brez njih, izkazal za učinkovitega pri zdravljenju rezistentne levkemije, visoko rizične levkemije in pri relapsih akutne levkemije.

Intratekalna uporaba zdravila Cytosar samega ali v kombinaciji z metotreksatom in natrijevim

hidrokortizonsukcinatom je učinkovita za preprečevanje ali zdravljenje levkemije osrednjega živčevja.

Zdravilo Cytosar peroralno ni učinkovito. Odmerjanje in način uporabe se spreminjata glede na izbrani način zdravljenja. Zdravilo Cytosar lahko dajemo intravensko v obliki infuzije ali injekcije, subkutano ali intratekalno. Pri dojenčkih in otrocih do 3. leta starosti pri uporabi zdravila Cytosar ne smemo uporabljati topila, ki vsebuje benzilalkohol (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pri nekaterih bolnikih se je na mestu injiciranja ali infundiranja pojavil tromboflebitis, redko sta se na mestu subkutanega dajanja pojavila bolečina ali vnetje. Večina bolnikov je zdravilo dobro prenašala.

Bolniki bolje prenašajo velike odmerke zdravila Cytosar, če ga dajemo v hitri intravenski injekciji kot pa v počasni infuziji. Pojav je povezan s hitro inaktivacijo citarabina in kratko izpostavljenostjo

dovzetnih normalnih in neoplastičnih celic velikim odmerkom citarabina po hitri injekciji zdravila.

Kaže, da se normalne in neoplastične celice na oba načina dajanja zdravila odzivajo podobno; za nobenega od teh načinov dajanja pa niso uspeli dokazati jasne klinične prednosti.

Odmerjanje

Akutna mieloična levkemija

Običajni odmerki: Pri indukcijskem zdravljenju akutne mieloične levkemije običajno uporabljamo 100 mg/m² citarabina na dan v neprekinjeni intravenski infuziji 7 dni zapored ali intravensko

100 mg/m² naenkrat, vsakih 12 ur, prav tako 7 dni zapored, v kombinaciji z drugimi citostatiki.

Veliki odmerki: 2-3 g/m² v 1-3 urni intravenski infuziji vsakih 12 ur 2-6 dni, kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki. Pri intravenski uporabi velikih odmerkov zdravila Cytosar ne smemo uporabljati topila, ki vsebuje benzilalkohol (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.6); enako velja za uporabo pri dojenčkih in otrocih do 3. leta starosti. Mnogi zdravniki pripravljajo zdravilo Cytosar z 9 mg/ml fiziološko raztopino za injiciranje brez konzervansov in raztopino uporabijo takoj.

Subkutani odmerki: Običajno 20-100 mg/m², glede na indikacijo, za katero se bolnik zdravi, in uporabljeni režim zdravljenja.

Zdravnik se mora pred pričetkom zdravljenja levkemije in pediatričnega ne-Hodgkinovega limfoma seznaniti z ustrezno literaturo in s trenutnimi priporočili za uporabo.

Levkemija osrednjega živčevja

Pri intratekalni uporabi zdravila Cytosar ne smemo uporabljati topila, ki vsebuje benzilalkohol (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 4.6); enako velja za uporabo pri dojenčkih in otrocih do 3. leta starosti. Mnogi zdravniki pripravljajo zdravilo Cytosar z 9 mg/ml fiziološko raztopino za injiciranje brez konzervansov in raztopino uporabijo takoj.

Zdravilo Cytosar dajemo intratekalno pri akutni levkemiji v enkratnih dnevnih odmerkih od 5 mg/m² do 75 mg/m² telesne površine 4 dni zapored ali vsake 4 dni. Najpogostejši način dajanja je 30 mg/m² vsake 4 dni, do normalizacije likvorja. Temu običajno sledi še en dodatni odmerek. Način zdravljenja osrednjega živčevja z zdravilom Cytosar je odvisen od vrste in obsega prizadetosti ter učinkovitosti predhodnega zdravljenja s citostatiki.

Zdravilo Cytosar uporabljamo intratekalno v kombinaciji z natrijevim hidrokortizonsukcinatom in metotreksatom profilaktično pri otrocih z novo odkrito akutno limfocitno levkemijo ali za zdravljenje levkemije osrednjega živčevja. Sullivan poroča, da profilaktično zdravljenje s tremi zdravili prepreči pozni pojav levkemije osrednjega živčevja, ozdravitev in preživetje sta podobna kot pri bolnikih, pri katerih so kot profilaktično zdravljenje uporabljali obsevanje CŽS in intratekalno dani metotreksat.

Uporabljal je Cytosar v odmerku 30 mg/m², natrijev hidrokortizonsukcinat v odmerku 15 mg/m² in metotreksat v odmerku 15 mg/m² (absolutni največji enkratni odmerek metotreksata je 15 mg).

Zdravnik se mora zavedati tega režima odmerjanja in upoštevati, da odmerjanje metotreksata pri pediatričnih bolnikih sicer temelji na starosti in ne na telesni površini.

Profilaktično zdravljenje s tremi zdravili, ki sledi uspešnemu zdravljenju akutne meningealne reakcije, je lahko koristno. Pred začetkom zdravljenja se mora zdravnik seznaniti z literaturo s tega področja.

Intratekalna uporaba zdravila Cytosar lahko povzroči sistemske neželene učinke. Zato moramo redno spremljati krvno sliko, včasih pa tudi spremeniti zdravljenje. Hudi neželeni učinki so redki (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Če uporabljamo zdravilo Cytosar intratekalno in intravensko tekom nekaj dni, je povečano tveganje pojava neželenih učinkov za hrbtenjačo; odločitev za sočasno intratekalno in intravensko dajanje zdravila Cytosar v resnih, življenje ogrožajočih primerih je prepuščena preudarni izbiri zdravnika. Omejeni levkemični infiltrati osrednjega živčevja so lahko na zdravilo Cytosar neodzivni, zato je primernejše obsevanje z ionizirajočimi žarki.

Pediatrična populacija

Pri otrocih se zdravilo Cytosar uporablja podobno kot pri odraslih. Način uporabe

Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Raztopina ne sme priti v stik s kožo. Upoštevati je treba standardne postopke, ki so predpisani za ravnanje s citotoksičnimi zdravili (glejte poglavje 6.6).

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Topila, ki vsebuje benzilalkohol, se za pripravo zdravila ne sme uporabiti v naslednjih primerih:

intravenska uporaba velikih odmerkov, intratekalna uporaba ali uporaba pri dojenčkih in otrocih do

3. leta starosti (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Ženske v rodni dobi in moški naj med zdravljenjem in še nekaj mesecev po zdravljenju uporabljajo ustrezno kontracepcijo.

Splošno

Zdravilo Cytosar lahko dajejo le zdravniki z ustreznimi izkušnjami pri kemoterapiji bolnikov z rakom.

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Cytosar mora zdravnik pretehtati tako koristi kot morebitne neželene učinke zdravljenja. Zdravnik se mora pred začetkom zdravljenja z zdravilom Cytosar seznaniti s spodaj naštetimi posebnostmi zdravljenja.

Indukcijsko zdravljenje moramo izvajati v ustanovi, kjer so na voljo ustrezni laboratoriji za preiskave, ter načini, ki omogočajo spremljanje, preprečevanje in zdravljenje neželenih učinkov in zapletov.

Glavni neželeni učinek zdravila Cytosar je zaviranje delovanja kostnega mozga z levkopenijo, trombocitopenijo in anemijo. Manj resni neželeni učinki vključujejo navzeo, bruhanje, diarejo, bolečine v trebuhu, ustne razjede in okvaro jeter.

Hematološki neželeni učinki

Zdravilo Cytosar deluje močno zaviralno na kostni mozeg; jakost zaviralnega delovanja je odvisna od odmerka in režima dajanja zdravila. To moramo upoštevati, ko se odločamo za zdravljenje pri bolnikih, ki so neposredno pred tem prejemali zdravila, ki so delovala zaviralno na kostni mozeg.

Zdravljenje moramo skrbno spremljati. Med indukcijskim zdravljenjem vsak dan določamo število levkocitov in trombocitov. Ko blastne celice izginejo iz periferne krvi, moramo pogosto pregledovati kostni mozeg. Če zaradi zaviralnega delovanja na kostni mozeg med zdravljenjem z zdravilom

Cytosar pride do zmanjšanja števila trombocitov pod 50.000/mm³ oziroma nevtrofilnih polimorfonuklearnih granulocitov pod 1.000/mm³, moramo spremeniti ali pa celo ukiniti zdravljenje. Število krvnih celic v periferni krvi se po prenehanju uporabe zdravila lahko še naprej zmanjšuje in po 12 do 24 dnevih doseže minimum. Kadar je to indicirano, lahko nadaljujemo z zdravljenjem, ko se pojavijo nedvoumni znaki okrevanja kostnega mozga. Na voljo moramo imeti načine za zdravljenje zapletov, ki se pojavijo kot posledica zaviranja kostnega mozga (okužbe zaradi granulocitopenije in poškodb drugih obrambnih mehanizmov in krvavitve predvsem zaradi trombocitopenije).

Opisan je primer, kjer je bolnik takoj po intravenski aplikaciji zdravila Cytosar potreboval oživljanje zaradi akutne odpovedi srca in pljuč po anafilaktični reakciji.

Uporaba običajnih odmerkov

Pri bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom Cytosar v običajnih odmerkih in v kombinaciji z drugimi zdravili, se je pojavil peritonitis in kolitis, ki sta ju spremljali nevtropenija in trombocitopenija. Pri bolnikih je bilo zdravljenje uspešno brez operacije. Pri otrocih z akutno mieloično levkemijo, ki so

poleg drugih zdravil dobivali zdravilo Cytosar intratekalno in intravensko v običajnih odmerkih, se je razvila pozna napredujoča paraliza, ki se je končala s smrtjo.

Uporaba velikih odmerkov

Za razliko od zdravljenja z običajnimi odmerki zdravila Cytosar, so pri rabi velikih odmerkov

(2-3 g/m²) opisani hudi, lahko tudi smrtni, primeri toksičnih učinkov na osrednje živčevje, prebavila in pljuča. Ti zapleti vključujejo prehodno prizadetost roženice in hemoragični konjunktivitis, ki ga lahko preprečimo ali zmanjšamo s preventivnim dajanjem glukokortikoidov v obliki kapljic za oči;

prizadetost velikih in malih možganov s spremembo osebnosti, somnolenco, konvulzijami in komo, ki so običajno prehodne; hude razjede prebavil s cistoidno črevesno pnevmatozo, ki lahko vodi do peritonitisa; sepso in jetrni absces; pljučni edem; okvaro jeter in zvečano koncentracijo bilirubina; nekrozo črevesja in vnetjem kolona.

Pri odraslih bolnikih z akutno mieloično levkemijo se je po zdravljenju z velikimi odmerki zdravila Cytosar, daunorubicina in asparaginaze pojavila periferna motorična in senzorična nevropatija.

Bolnike, ki prejemajo velike odmerke zdravila Cytosar, moramo skrbno spremljati zaradi morebitnega pojava nevropatije. V teh primerih moramo prilagoditi odmerek zdravila in način dajanja tako, da bi se izognili nastanku sicer redke, a trajne nevrološke prizadetosti.

Pri eksperimentalnem dajanju ciklofosfamida in velikih odmerkov zdravila Cytosar pred presaditvijo kostnega mozga so poročali o kardiomiopatiji s posledično smrtjo, slednje je lahko v zvezi s kemoterapevtsko shemo.

Pri zdravljenju z velikimi odmerki zdravila Cytosar so poročali o hudih in včasih smrtnih toksičnih učinkih na pljuča, akutni dihalni stiski in pljučnem edemu. Opisan je zaplet, ko je pri

eksperimentalnem zdravljenju relapsa levkemije z velikimi odmerki zdravila Cytosar prišlo do akutne dihalne stiske in pljučnega edema s povečanjem srca na rentgenogramu.

Pri hitrem intravenskem dajanju velikih odmerkov zdravila Cytosar je bilo bolnikom pogosto slabo in so lahko bruhali več ur. Te težave so manjše, če dajemo zdravilo v infuziji.

Pri intratekalnem dajanju zdravila Cytosar najpogosteje navajajo slabost, bruhanje in zvišano telesno temperaturo. Ti pojavi so blagi in prehodni. Med neželenimi učinki so opisali tudi paraplegijo. Pri 5 otrocih, ki so poleg zdravila Cytosar intratekalno prejemali še metotreksat in hidrokortizon ter obsevali glavo z ionizirajočimi žarki, se je pojavila nekrotizirajoča levkoencefalopatija. Opisani so posamezni primeri nevrotoksičnosti. Dva bolnika v remisiji akutne levkemije sta oslepela, ko sta poleg drugih

citostatikov profilaktično intratekalno prejemala Cytosar in obsevala glavo z ionizirajočimi žarki.

Redko so opisane hude oblike izpuščaja z deskvamacijo kože. Popolna alopecija je bolj pogosta pri zdravljenju z velikimi odmerki zdravila Cytosar kot pri običajnih odmerkih.

Možna je indukcija sekundarnih tumorjev.

Med zdravljenjem je pomembna dobra hidracija.

Letargija je lahko prvi znak prizadetosti osrednjega živčevja. Bolnik naj skrbi za ustno nego.

Delovanje jeter in ledvic

Jetra razgradijo znatno količino danega zdravila. Pri bolnikih z znaki okvare jeter ali ledvic je večja verjetnost okvare centralnega živčevja pri zdravljenju z velikimi odmerki zdravila Cytosar. Zdravilo moramo pri bolnikih z znaki okvare jeter ali ledvic uporabljati previdno in v manjših odmerkih. Med zdravljenjem z zdravilom Cytosar redno preverjamo delovanje kostnega mozga, jeter in ledvic.

Nevrološki neželeni učinki

Poročali so o primerih hudih nevroloških neželenih učinkov, vse od glavobola do paralize, kome in možganski kapi podobnih epizod, večinoma pri otrocih in mladostnikih, ki so intravenski citarabin prejeli v kombinaciji z intratekalnim metotreksatom (glejte poglavje 4.5).

Sindrom lize tumorja

Tako kot drugi citostatiki lahko tudi zdravilo Cytosar zveča koncentracijo sečne kisline v krvi zaradi hitrega razpada rakavih celic. Med zdravljenjem mora zdravnik redno spremljati koncentracijo sečne kisline v krvi in v primeru zvečanja ustrezno ukrepati.

Pankreatitis

Pri bolnikih, ki so jih zdravili s kombinacijo zdravila Cytosar in drugih zdravil, so opisali primere akutnega pankreatitisa.

Citarabinski sindrom

Med zdravljenjem se lahko pojavi citarabinski sindrom (glejte tudi poglavje 4.8).

Infekcijske in parazitske bolezni

Zdravilo Cytosar samo ali v kombinaciji z nekaterimi drugimi učinkovinami poveča dovzetnost za okužbe z virusi, bakterijami, glivicami, paraziti in saprofiti (glejte tudi poglavje 4.8).

Imunosupresivni učinki/povečana dovzetnost za okužbe

Uporaba živih ali živih oslabljenih cepiv lahko pri bolnikih, ki imajo zaradi uporabe

kemoterapevtikov, vključno s citarabinom, zavrt imunski sistem, privede do hudih ali smrtnih okužb. Pri bolnikih, ki prejemajo citarabin, se je treba izogibati cepljenju z živimi cepivi. Takšne bolnike se lahko cepi z inaktiviranimi cepivi, vendar pa je odziv na taka cepiva lahko zmanjšan.

Toksičnost benzilalkohola

Pri pediatričnih bolnikih je benzilalkohol povezan z resnimi neželenimi učinki, vključno s

»sindromom lovljenja sape« (gasping syndrome) in smrtjo. Z običajnimi terapevtskimi odmerki tega zdravila se običajno vnese količina benzilalkohola, ki je veliko manjša od količin, o katerih so poročali v povezavi s »sindromom lovljenja sape«. Vendar najmanjša količina benzilalkohola, pri kateri se lahko pojavi toksičnost, ni znana. Tveganje toksičnosti benzilalkohola je odvisno od uporabljene

količine in sposobnosti jeter za detoksifikacijo te kemične snovi. Toksičnost je verjetnejša pri nedonošenčkih in dojenčkih z majhno porodno telesno maso. Benzilalkohol lahko povzroči toksične in anafilaktoidne reakcije pri dojenčkih in otrocih do 3. leta starosti. Pri pripravi velikih odmerkov ali pri pripravi za intratekalno uporabo zdravila Cytosar ne smemo uporabljati topila, ki vsebuje benzilalkohol. Za pripravo lahko uporabimo 9 mg/ml fiziološko raztopino brez konzervansov (glejte poglavji 4.2 in 4.3).

Informacije o pomožni snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Digoksin

Pri bolnikih, ki so jemali beta-acetildigoksin in se zdravili s citostatiki, kot so ciklofosfamid, vinkristin in prednizon z ali brez zdravila Cytosar ali prokarbazina, so opazili reverzibilno zmanjšanje plazemske koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnotežja in spremembe v izločanju glikozidov skozi ledvice. Spremembe plazemske koncentracije digitoksina v stanju dinamičnega ravnovesja pa niso opazili. Med citostatičnim zdravljenjem je zato potrebno neprestano spremljati koncentracijo digoksina, pri teh bolnikih lahko razmislimo o zdravljenju z digitoksinom.

Gentamicin

In vitro poskusi o medsebojnem vplivu gentamicina in citarabina so potrdili zmanjšano občutljivost sevov Klebsielle pneumoniae na gentamicin. V skladu s temi izsledki bi morali pri bolnikih z okužbo s Klebsiello pneumoniae, ki se po zdravljenju z gentamicinom ne izboljšuje, ponovno pretehtati izbiro antibiotika.

Fluorocitozin

Pri enem bolniku so na osnovi kliničnih znakov sklepali, da sočasno dajanje zdravila Cytosar zmanjša učinkovitost fluorocitozina. To je lahko posledica morebitnega kompetitivnega zaviranja vstopanja fluorocitozina v celice.

Metotreksat

Intravenski citarabin, ki se daje sočasno z intratekalnim metotreksatom, lahko poveča tveganje za hude nevrološke neželene učinke, kot so glavobol, paraliza, koma in možganski kapi podobne epizode (glejte poglavje 4.4).

Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah

Zaradi nevarnosti za genotoksičnost je treba bolnicam v rodni dobi svetovati, naj med zdravljenjem s citarabinom in še 6 mesecev po zadnjem odmerku uporabljajo visoko učinkovito kontracepcijo.

Zaradi nevarnosti za genotoksičnost je treba bolnikom s partnericami v rodni dobi svetovati, naj med zdravljenjem s citarabinom in še 3 mesece po zadnjem odmerku uporabljajo visoko učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Študije, ki bi poročale o uporabi citarabina pri nosečnicah, niso na voljo. Znano je, da je zdravilo

Cytosar teratogeno za nekatere živalske vrste (glejte poglavje 5.3). Pred uporabo zdravila Cytosar pri nosečnicah ali ženskah, ki bi lahko zanosile, moramo skrbno pretehtati morebitne koristi in tveganje tako za mater kot za otroka. Ženskam v rodnem obdobju moramo med zdravljenjem z zdravilom Cytosar odsvetovati zanositev.

Pri uporabi zdravila Cytosar samega ali v kombinaciji z drugimi zdravili med nosečnostjo so se rodili normalni otroci. Nekateri od njih so se rodili prezgodaj ali so imeli majhno telesno maso. Nekatere od rojenih otrok so spremljali od šest tednov do sedem let po izpostavitvi in v tem obdobju niso ugotovili nenormalnosti. En, navidez normalen otrok, je umrl po 90 dneh zaradi gastroenteritisa.

Poročali so o primerih kongenitalne nenormalnosti, predvsem ob izpostavljenosti ploda sistemski terapiji s citarabinom v prvem tromesečju nosečnosti. Med njimi so bile okvare distalnih delov zgornjih in spodnjih okončin ter deformacije okončin in ušes.

Pri otrocih, ki so bili izpostavljeni citarabinu in utero, so v neonatalni dobi poročali o pancitopeniji, prehodnem zmanjšanju števila levkocitov, hematokrita in trombocitov v periferni krvni sliki, motnjah ravnotežja elektrolitov, prehodni eozinofiliji, zvečanem številu IgM in hiperpireksiji, sepsi in smrti. Nekateri od teh otrok so se rodili prezgodaj.

Pri nosečnicah, ki so prejemale citarabin, so naredili terapevtske abortuse. Poročali so o normalnih plodovih, pa tudi o plodovih, ki so imeli povečano vranico in znake trisomije C v horionskem tkivu.

Zaradi nevarnosti, da citostatično zdravljenje okvari plod, še zlasti v prvem tromesečju nosečnosti, bi morali bolnice v rodnem obdobju, ki prejemajo zdravilo Cytosar, seznaniti z možnim tveganjem za plod in svetovati o smiselnosti nadaljevanja nosečnosti. Določeno, vendar znatno manjše tveganje

obstaja tudi, če začnemo zdravljenje z zdravilom Cytosar v drugem ali tretjem tromesečju nosečnosti. Možno je, da se ženskam, ki so prejemale citarabin vso nosečnost, rodijo zdravi otroci. V teh primerih priporočajo spremljanje novorojenčkov.

Benzilalkohol, ki je dodan v topilu, lahko prehaja skozi placento (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se citarabin izloča v materino mleko. Ker se mnoga zdravila izločajo v mleko in bi tudi citarabin lahko povzročil okvare pri dojenčkih, se moramo ob upoštevanju koristi zdravljenja za mater odločiti za prekinitev dojenja v času zdravljenja z zdravilom Cytosar in še vsaj 1 teden po zadnjem odmerku ali pa za prekinitev zdravljenja.

Vpliv zdravila Cytosar na sposobnost vožnje in upravljanja strojev ni bil sistematično ocenjen.

Povzetek varnostnega profila (glejte tudi poglavje 4.4)

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Ker deluje zdravilo Cytosar zaviralno na kostni mozeg, se lahko pojavijo anemija, levkopenija, trombocitopenija, zmanjšano število retikulocitov in megaloblastoza. Stopnja neželenih učinkov je

odvisna od velikosti odmerkov in načina dajanja. Morfološke spremembe celic zasledimo v razmazih kostnega mozga in periferne krvi.

Po petdnevnem zdravljenju z zdravilom Cytosar v odmerkih od 50 mg/m² do 600 mg/m² na dan s

stalno infuzijo ali z injekcijami, sledi levkopenija, ki ima dvojen potek. Število levkocitov se začne zmanjševati 24 ur po začetku zdravljenja, ne glede na število levkocitov pred zdravljenjem, velikost dnevnega odmerka in način dajanja. Najmanjše je število levkocitov od 7. do 9. dne. Temu sledi

kratkotrajno povečanje z vrhom okrog 12. dne. Nato sledi drugo večje zmanjšanje števila levkocitov z najmanjšo vrednostjo med 15. in 24. dnem. V naslednjih 10 dneh sledi hitro zvečanje števila

levkocitov nad normalno vrednost. Zmanjšanje števila trombocitov se pojavi 5. dan od začetka zdravljenja. Najmanjše je med 12. in 15. dnem. V naslednjih 10 dneh se število trombocitov hitro zveča nad normalno vrednost.

Infekcijske in parazitske bolezni

Zdravilo Cytosar samo ali v kombinaciji z drugimi učinkovinami, ki delujejo zaviralno na celični in protitelesni imunski odziv, poveča dovzetnost za okužbe z virusi, bakterijami, glivicami, paraziti in saprofiti. Okužbe so lahko blage, hujše ali pa celo smrtne.

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva Citarabinski sindrom

Med zdravljenjem se lahko pojavi citarabinski sindrom. Značilne zanj so zvišana telesna temperatura, bolečine v mišicah in kosteh, bolečina v prsnem košu, makulopapulozni izpuščaj, konjunktivitis in

oslabelost. Običajno se pojavi 6 do 12 ur po dajanju zdravila. Kortikosteroidi so učinkoviti pri

preprečevanju in zdravljenju tega sindroma. Ob sočasnem dajanju kortikosteroidov lahko zdravljenje z zdravilom Cytosar nadaljujemo.

Preglednica neželenih učinkov

Poročani neželeni učinki so v nadaljevanju navedeni glede na organski sistem MedDRA in pogostnost. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz

razpoložljivih podatkov).

Neželeni učinki (običajno zdravljenje in zdravljenje z velikimi odmerki)

a lahko so blage, vendar tudi hude, včasih pa tudi smrtne

b lahko se pojavi skupaj z izpuščajem in je lahko pri zdravljenju z velikimi odmerki hemoragičen

c bolečina in vnetje na mestu subkutanega injiciranja

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri zdravljenju samo z velikimi odmerki (glejte tudi poglavje 4.4), so navedeni v spodnji preglednici:

Neželeni učinki (zdravljenje samo z velikimi odmerki)

a o osebnostni spremembi so poročali v povezavi s cerebralno in cerebelarno disfunkcijo.

b s posledično smrtjo

Drugi neželeni učinki

Pri bolnikih, ki so jih zdravili z eksperimentalnimi srednje velikimi odmerki citarabina (1 g/m²) in z drugimi kemoterapevtiki (meta-AMSA, daunorubicin, VP-16) ali brez njih, so poročali o difuzni

intersticijski pljučnici brez znanega vzroka, ki bi lahko bila povezana s citarabinom.

Po zdravljenju relapsa levkemije z eksperimentalno velikimi odmerki citarabina so poročali o pojavu sindroma akutne dihalne stiske, ki je hitro napredoval v pljučni edem in radiografsko določeno kardiomegalijo. Poročali so o smrtnem izidu.

Intratekalna uporaba

Po intratekalni uporabi so najpogosteje poročali o navzei, bruhanju in zvišani telesni temperaturi; te reakcije so blage in običajno izginejo same od sebe. Poročali so o paraplegiji. Poročali so o nekrotizirajoči levkoencefalopatiji s konvulzijami ali brez njih; v nekaterih primerih so bili bolniki

zdravljeni tudi z intratekalno danim metrotreksatom in/ali hidrokortizonom, kot tudi z obsevanjem CŽS. Poročali so o izolirani nevrotoksičnosti. Pri dveh bolnikih v remisiji, ki so ju zdravili s

kombinirano sistemsko kemoterapijo, profilaktičnim obsevanjem CŽS in intratekalnim citarabinom, se je pojavila slepota.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: + 386 (0)8 2000 500

Faks: + 386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Antidota, ki bi zmanjšal delovanje prevelikih odmerkov zdravila Cytosar, ne poznamo. Dvanajst odmerkov po 4,5 g/m² v enourni intravenski infuziji na 12 ur je povzročilo nepovratno okvaro osrednjega živčevja in smrt.

Prevelik odmerek zdravila Cytosar deluje zaviralno na kostni mozeg. Preveliko odmerjanje lahko povzroča levkopenijo, zvečano tveganje za okužbe, trombocitopenijo in anemijo.