SINGULAIR 10 mg filmsko obložene tablete
- Montelukast
- PC*
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - SINGULAIR 10 mg
-
Preprečevanje in zdravljenje kronične bronhialne astme pri odraslih (15 let ali več).
-
Lajšanje dnevnih in nočnih simptomov sezonskega alergijskega rinitisa pri odraslih (15 let ali več).
Odmerjanje
Zdravilo Singulair je treba jemati enkrat dnevno. Za zdravljenje astme se odmerek vzame zvečer. Pri bolnikih z alergijskim rinitisom lahko čas jemanja prilagodimo individualnim potrebam bolnika.
Bolniki z astmo in sezonskim alergijskim rinitisom naj vzamejo le eno tableto dnevno, in sicer zvečer.
Priporočeni odmerek za odrasle (15 let ali več) bolnike z astmo in/ali sezonskim alergijskim rinitisom je ena 10 mg tableta dnevno.
Splošna priporočila
Terapevtski učinek zdravila Singulair na parametre nadzora astme se pojavi v enem dnevu. Singulair filmsko obložene tablete se lahko jemlje s hrano ali brez nje. Bolnikom je treba svetovati, da nadaljujejo z jemanjem zdravila Singulair tako med obdobji nadzorovane astme kot tudi med obdobji poslabšanja astme. Natrijevega montelukastata se ne sme jemati skupaj z drugimi zdravili, ki
vsebujejo enako učinkovino, montelukast.
Odmerkov pri starejših bolnikih, bolnikih z ledvično odpovedjo ali blago do zmerno jetrno okvaro ni treba prilagajati. Podatkov za bolnike s hudo okvaro jeter ni. Odmerjanje je enako za bolnike obeh spolov.
Zdravljenje z zdravilom Singulair v primerjavi z drugimi načini zdravljenja astme Zdravilo Singulair se lahko doda k že obstoječemu režimu zdravljenja.
Zdravljenje z bronhodilatatorji: Zdravilo Singulair se lahko doda k že obstoječemu režimu zdravljenja bolnikov, pri katerih bronhodilatator sam ne zagotavlja zadostnega nadzora nad boleznijo. Kadar je
klinični odgovor očiten (ponavadi po prvem odmerku), se lahko odmerek bronhodilatatorja ustrezno zmanjša.
Inhalacijski kortikosteroidi: Bolnikom, ki se zdravijo z inhalacijskimi kortikosteroidi, zdravljenje z zdravilom Singulair dodatno koristi, zato se odmerek inhalacijskih kortikosteroidov lahko ustrezno zmanjša. Odmerek je potrebno zmanjševati postopno in pod nadzorom zdravnika. Pri nekaterih
bolnikih lahko postopno zmanjšujemo odmerek inhalacijskih kortikosteroidov do ukinitve, ne smemo pa jih nenadno zamenjati z zdravilom Singulair (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Zdravila Singulair 10 mg filmsko obložene tablete ne smete dajati otrokom, mlajšim od 15 let. Varnost in učinkovitost zdravila Singulair 10 mg filmsko obložene tablete pri otrocih, mlajših od 15 let, nista bili dokazani.
5 mg žvečljive tablete so na voljo za otroke, stare 6 do 14 let. 4 mg žvečljive tablete so na voljo za otroke, stare 2 do 5 let. 4 mg zrnca so na voljo za otroke, stare 6 mesecev do 5 let.
Način uporabe peroralna uporaba
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Bolnikom je treba naročiti, da za zdravljenje akutnih napadov astme nikoli ne uporabijo peroralnega montelukasta in da imajo za ta namen vedno na voljo svoje običajno olajševalno zdravilo. V primeru akutnega napada je treba uporabiti kratko delujoči inhalacijski agonist beta. Če potrebujejo več
inhalacij kratko delujočih agonistov beta kot običajno, morajo bolniki poiskati zdravniško pomoč takoj, ko je mogoče.
Z montelukastom se ne sme nenadno zamenjati inhalacijskih ali peroralnih kortikosteroidov.
Ni podatkov, ki bi pokazali, da se pri sočasni uporabi z montelukastom odmerke peroralnih kortikosteroidov lahko zmanjša.
V redkih primerih imajo lahko bolniki, ki se zdravijo z antiastmatiki, vključno z montelukastom, sistemsko eozinofilijo, ki se včasih kaže s kliničnimi lastnostmi vaskulitisa, ki ustrezajo Churg-
Straussovemu sindromu. Ta sindrom se pogosto zdravi s sistemskimi kortikosteroidi. Ti primeri so bili včasih povezani z zmanjšanjem ali ukinitvijo peroralnega zdravljenja s kortikosteroidi. Čeprav
vzročna povezava z antagonizmom levkotrienskih receptorjev ni bila dokazana, morajo biti zdravniki pozorni na eozinofilijo, vaskulitični izpuščaj, poslabšanje pljučnih simptomov, srčne zaplete in/ali nevropatijo. Bolnike, pri katerih se ti simptomi pojavijo, je treba ponovno obravnavati in ovrednotiti njihovo zdravljenje.
Kljub zdravljenju z montelukastom se morajo bolniki, ki imajo na acetilsalicilno kislino občutljivo astmo, izogibati jemanju acetilsalicilne kisline in drugih nesteroidnih protivnetnih zdravil.
V vseh starostnih skupinah, ki so jemale montelukast, so poročali o nevropsihiatričnih dogodkih, kot so spremembe vedenja, depresija in samomorilnost (glejte poglavje 4.8). Simptomi so lahko resni in se nadaljujejo, če ne prenehamo z zdravljenjem. Zaradi tega je treba zdravljenje z montelukastom ukiniti, če se med zdravljenjem pojavijo nevropsihiatrični simptomi. Bolnikom in/ali skrbnikom svetujte naj bodo pozorni na nevropsihiatrične dogodke, in jim naročite, naj obvestijo zdravnika, če se pojavijo takšne spremembe v vedenju.
Laktoza
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Montelukast lahko uporabljamo sočasno z drugimi načini zdravljenja, ki se rutinsko uporabljajo za preprečevanje in kronično zdravljenje astme in zdravljenje alergijskega rinitisa. V študijah medsebojnega delovanja zdravil priporočeni klinični odmerki montelukasta niso imeli klinično
pomembnih učinkov na farmakokinetiko naslednjih učinkovin: teofilina, prednizona, prednizolona, peroralnih kontraceptivov (etinilestradiol/noretindron 35/1), terfenadina, digoksina in varfarina.
Pri osebah, ki so sočasno prejemale fenobarbital, se je površina pod krivuljo "plazemska koncentracija – čas" (AUC) za montelukast zmanjšala za približno 40 %. Ker montelukast presnavljajo CYP 3A4, 2C8 in 2C9, je predvsem pri otrocih pri sočasni uporabi z induktorji CYP 3A4, 2C8 in 2C9, kot so fenitoin, fenobarbital in rifampicin, potrebna previdnost.
Študije in vitro so pokazale, da je montelukast močan zaviralec CYP 2C8. Vendar pa so podatki iz klinične študije interakcij med zdravili z montelukastom in rosiglitazonom (raziskovalni substrat, ki predstavlja učinkovine, ki jih primarno presnavlja CYP 2C8) pokazali, da montelukast in vivo ne
zavira CYP 2C8. Zato ne pričakujemo, da bi montelukast spremenil presnovo učinkovin, ki jih presnavlja ta encim (npr. paklitaksela, rosiglitazona, repaglinida).
Študije in vitro so pokazale, da je montelukast substrat za CYP 2C8 in v manjši meri tudi za 2C9 in 3A4. V klinični študiji interakcij med zdravili z montelukastom in gemfibrozilom (zaviralcem tako CYP 2C8 kot tudi 2C9) je gemfibrozil povečal sistemsko izpostavljenost montelukastu za 4,4-krat.
Rutinska prilagoditev odmerka montelukasta ob sočasni uporabi gemfibrozila ali drugih močnih zaviralcev CYP 2C8 ni potrebna, vendar pa se mora zdravnik zavedati, da obstaja večja možnost neželenih učinkov.
Glede na podatke in vitro ne pričakujemo klinično pomembnih interakcij z manj močnimi zaviralci CYP 2C8 (npr. s trimetoprimom). Sočasna uporaba montelukasta z itrakonazolom, močnim
zaviralcem CYP 3A4, ni povzročila pomembnega povečanja sistemske izpostavljenosti montelukastu.
Nosečnost
Študije na živalih ne kažejo škodljivih učinkov na nosečnost ali razvoj zarodka/ploda.
Razpoložljivi podatki iz objavljenih prospektivnih in retrospektivnih kohortnih študij uporabe
montelukasta pri nosečnicah, v katerih so ocenjevali večje prirojene okvare ploda, niso dokazali, da so tveganja povezana z uporabo zdravila. Razpoložljive študije imajo metodološke omejitve, vključno z majhno velikostjo vzorca, v nekaterih primerih retrospektivnim zbiranjem podatkov in neskladnimi primerjalnimi skupinami.
Zdravilo Singulair se pri nosečnicah lahko uporablja le, če se oceni, da je to nedvoumno potrebno.
Dojenje
Študije na podganah so pokazale, da se montelukast izloča v mleko (glejte poglavje 5.3). Ni znano, ali se montelukast/presnovki izločajo v materino mleko.
Zdravilo Singulair se pri doječih materah lahko uporablja le, če se oceni, da je to nedvoumno potrebno.
Zdravilo Singulair nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar pa so posamezniki poročali o zaspanosti ali omotici.
Montelukast so v kliničnih študijah preizkušali:
-
10 mg filmsko obložene tablete pri približno 4.000 odraslih bolnikih z astmo, starih 15 let ali več,
-
10 mg filmsko obložene tablete pri približno 400 odraslih bolnikih s sezonskim alergijskim rinitisom, starih 15 let ali več,
-
5 mg žvečljive tablete pri približno 1.750 pediatričnih bolnikih z astmo, starih 6 do 14 let.
O naslednjih z zdravilom povezanih neželenih učinkih so v kliničnih študijah pri bolnikih, zdravljenih z montelukastom, poročali pogosto (≥ 1/100 do < 1/10) in pogosteje kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo:
Organski sistem Odrasli bolniki 15 let in starejši(dve 12-tedenski študiji; n = 795) Pediatrični bolniki 6 do 14 let(ena 8-tedenska študija; n = 201)(dve 56-tedenski študiji; n = 615) Bolezni živčevja glavobol glavobol Bolezni prebavil bolečine v trebuhu S podaljšanjem zdravljenja v kliničnih preskušanjih z manjšim številom bolnikov, ki je trajalo do 2 leti pri odraslih in do 12 mesecev pri otrocih, starih 6 do 14 let, se varnostni profil ni spremenil.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju po prihodu zdravila na trg, so navedeni v spodnji preglednici po organskih sistemih in z določenimi izrazi za neželene učinke. Kategorije pogostnosti so ocenili glede na relevantna klinična preskušanja.
Organski sistem Neželeni učinek Pogostnost* Infekcijske in parazitske bolezni okužba zgornjih dihal† zelo pogosti Bolezni krvi in limfatičnega sistema povečano nagnjenje h krvavitvam redki trombocitopenija zelo redki Bolezni imunskega sistema preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaksijo občasni jetrna infiltracija eozinofilcev zelo redki Psihiatrične motnje nenormalne sanje, vključno z nočnimi morami, nespečnost, hoja v spanju,anksioznost, razburjenost z agresivnim občasni Organski sistem Neželeni učinek Pogostnost* obnašanjem ali sovražnostjo, depresija,psihomotorična hiperaktivnost (vključno z razdražljivostjo, vznemirjenostjo, tremorjem§) motnje pozornosti, okvara spomina, tik redki halucinacije, dezorientiranost, samomorilne misli in samomorilno vedenje (samomorilnost), obsesivno-kompulzivni simptomi, disfemija zelo redki Bolezni živčevja omotica, dremavost,parestezija/hipestezija, epileptični napad občasni Srčne bolezni palpitacije redki Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora krvavitev iz nosu občasni Churg-Straussov sindrom (glejte poglavje 4.4) zelo redki pljučna eozinofilija zelo redki Bolezni prebavil diareja‡, navzea‡, bruhanje‡ pogosti suha usta, dispepsija občasni Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov zvišane vrednosti serumskih transaminaz (ALT, AST) pogosti hepatitis (vključno s holestatsko,hepatocelularno in mešano okvaro jeter) zelo redki Bolezni kože in podkožja izpuščaj‡ pogosti modrice, urtikarija, pruritus občasni angioedem redki nodozni eritem, multiformni eritem zelo redki Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva artralgija, mialgija, vključno z mišičnimi krči občasni Bolezni sečil enureza pri otrocih občasni Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije zvišana telesna temperatura‡ pogosti astenija/utrujenost, splošno slabo počutje, edem občasni *Pogostnost: definirana je za vsak neželeni učinek glede na pojavnost v podatkovni bazi iz kliničnih preskušanj: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do <1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).†O teh neželenih učinkih, o katerih so poročali zelo pogosto pri bolnikih, ki so prejemali montelukast, so v kliničnih preskušanjih zelo pogosto poročali tudi pri bolnikih, ki so prejemali placebo.‡O teh neželenih učinkih, o katerih so poročali pogosto pri bolnikih, ki so prejemali montelukast, so v kliničnih preskušanjih pogosto poročali tudi pri bolnikih, ki so prejemali placebo.§ Kategorija pogostnosti: redki Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco,
Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000
500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.
Po enkratni peroralni aplikaciji natrijevega montelukastata pri miših in podganah pri maksimalnem preskušanem odmerku do 5.000 mg/kg (15.000 mg/m2 oz. 30.000 mg/m2 pri miših oz. podganah) ni
prišlo do pojava smrtnosti. Ta odmerek je ekvivalenten 25.000-kratniku priporočenega dnevnega odmerka za odraslega človeka.
V daljših študijah astme so odrasli bolniki 22 tednov prejemali montelukast v odmerkih do
200 mg/dan, v krajših študijah pa približno en teden odmerke do 900 mg/dan, ne da bi imeli klinično pomembne neželene učinke.
Po prihodu zdravila na trg in v kliničnih študijah z montelukastom so poročali o akutnem prevelikem odmerjanju. Poročila so bila za odrasle in otroke z odmerki vse do 1.000 mg (približno
61 mg/kg pri 42 mesecev starem otroku). Klinični in laboratorijski izvidi so bili skladni z varnostnim profilom pri odraslih in pediatričnih bolnikih. V večini poročil o prevelikem odmerjanju neželenih
učinkov ni bilo.
Simptomi prevelikega odmerjanja
Najpogostejši neželeni učinki so bili skladni z varnostnim profilom montelukasta in so vključevali bolečine v trebuhu, zaspanost, žejo, glavobol, bruhanje in psihomotorično hiperaktivnost.
Zdravljenje prevelikega odmerjanja
Specifičnih podatkov o zdravljenju prevelikega odmerjanja montelukasta ni na voljo. Ni znano, ali se montelukast dializira s peritonealno dializo ali hemodializo.
Farmakološke lastnosti - SINGULAIR 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: sistemska zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, antagonisti levkotrienskih receptorjev
Oznaka ATC: R03DC03
Mehanizem delovanja
Cisteinil-levkotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) so močni vnetni eikozanoidi, ki se sproščajo iz raznih celic, tudi iz mastocitov in iz eozinofilcev. Ti pomembni pro-astmatični mediatorji se vežejo na cisteinil-levkotrienske (CysLT) receptorje. Receptorje CysLT tipa 1 (CysLT1) najdemo v človeških dihalnih
poteh (vključno z gladko-mišičnimi celicami in makrofagi v dihalnih poteh) ter na drugih pro-vnetnih celicah (vključno z eozinofilci in določenimi matičnimi celicami mileoidne vrste). CysLT so povezani s patofiziologijo astme in alergijskega rinitisa. Pri astmi učinki levkotrienov vključujejo številne
reakcije v dihalnih poteh, vključno z bronhokonstrikcijo, izločanjem sluzi, spremenjeno prepustnostjo žil in kopičenjem eozinofilcev. Pri alergijskem rinitisu se CysLT sproščajo iz nosne sluznice po izpostavitvi alergenu med obema – zgodnjo in kasno fazo alergijske reakcije in so povezani s simptomi alergijskega rinitisa. Pokazalo se je, da intranazalno draženje s CysLT poveča odpornost nazalne poti in simptome nosne obstrukcije.
Farmakodinamični učinki
Montelukast je močno peroralno aktivna snov s protivnetnimi lastnostmi, ki pomembno izboljša parametre astmatičnega vnetja. Biokemični in farmakološki testi dokazujejo, da se z veliko afiniteto in zelo selektivno veže na CysLT1 receptor (raje kot na druge farmakološko pomembne receptorje
dihalnih poti, kot so prostanoidni, holinergični ali β-adrenergični receptorji). Montelukast brez vsakršnega agonističnega delovanja močno zavre fiziološko delovanje LTC4, LTD4 in LTE4 na receptor CysLT1.
Montelukast pri bolnikih z astmo povzroči močno inhibicijo cisteinil-levkotrienskih receptorjev dihalnih poti, na kar kaže zmožnost inhibicije bronhokonstrikcije po inhalaciji LTD4. Že 5 mg odmerki občutno preprečijo bronhokonstrikcijo, povzročeno z LTD4. Montelukast povzroči bronhodilatacijo v
Odmerek se nanaša na 50 kg težkega odraslega bolnika.
2 urah po peroralnem odmerku; ti učinki so bili dodatni k z agonistom beta povzročeni bronhodilataciji.
Klinična učinkovitost in varnost Klinične študije – astma
V kliničnih študijah je zdravilo Singulair pri odraslih in pediatričnih bolnikih učinkovito pri preprečevanju in kroničnem zdravljenju astme, vključno s preprečevanjem dnevnih in nočnih simptomov, zdravljenjem astme pri bolnikih, preobčutljivih za aspirin, in preprečevanjem
bronhokonstrikcije, povzročene z naporom. Zdravilo Singulair je učinkovito samo ali v kombinaciji z drugimi zdravili, ki se uporabljajo za vzdrževalno zdravljenje kronične astme. Zdravilo Singulair in inhalacijske kortikosteroide lahko uporabljamo sočasno zaradi aditivnega učinka na obvladovanje astme ali z namenom, da ob vzdrževanju klinične stabilnosti zmanjšamo odmerek inhalacijskega kortikosteroida.
Odrasli (15 let ali več)
V dveh podobno zasnovanih 12-tedenskih, dvojno slepih, s placebom primerjanih študijah pri odraslih bolnikih z astmo (15 let ali več) se je pokazalo, da zdravilo Singulair, v odmerku 10 mg enkrat dnevno zvečer, pomembno izboljša parametre nadzora astme (simptome astme, z astmo povezane končne opazovane dogodke, dihalno funkcijo in potrebo po uporabi agonistov beta).
Zdravilo Singulair je v primerjavi s placebom pomembno izboljšalo dnevne simptome in nočna prebujanja, o katerih so poročali bolniki. Z astmo povezani končni opazovani dogodki, vključno z napadi astme, jemanjem kortikosteroidov v nujnih primerih, prekinitvami zdravljenja zaradi
poslabšanja astme, astmatičnimi eksacerbacijami in številom dni brez astme, so bili prav tako
pomembno boljši kot pri placebu. Zdravnikove in bolnikove splošne ocene astme in ocene kakovosti življenja, specifičnega za bolnike z astmo (na vseh področjih, vključno z vsakodnevnimi dejavnostmi in simptomi astme), so bile pomembno boljše kot pri placebu. Zdravilo Singulair je v primerjavi s
placebom povzročilo pomembno izboljšanje jutranjega forsiranega ekspiratornega volumna v prvi sekundi izdiha (FEV1), dopoldanski in popoldanski hitrosti največjega pretoka zraka med izdihom (PEFR) in pomembno znižanje potrebe po uporabi agonistov beta.
Učinek zdravljenja je bil dosežen po prvem odmerku in je trajal celotno obdobje med dvema odmerkoma (24 ur). Učinek zdravljenja je ostal nespremenjen tudi pri neprekinjenem enkrat dnevnem odmerjanju v podaljšanih študijah do enega leta. Prekinitev zdravljenja z zdravilom Singulair po
12 tednih uporabe ni povzročila ponovnega poslabšanja astme.
V primerjavi z inhalacijskim beklometazonom (200 mikrogramov dvakrat dnevno s podaljškom), je zdravilo Singulair pokazalo hitrejši začetni odziv, čeprav je, gledano celotni potek 12-tedenske študije, beklometazon nudil večji povprečni terapevtski učinek. Visok odstotek bolnikov, zdravljenih z zdravilom Singulair, pa je vendarle dosegel podobne klinične odzive kot inhalacijski beklometazon.
Pediatrični bolniki, stari 6 do 14 let
Pri pediatričnih bolnikih, starih 6 do 14 let, so se pri zdravljenju z eno 5 mg žvečljivo tableto na dan, zvečer, v primerjavi s placebom pomembno zmanjšala poslabšanja astme in izboljšale splošne ocene
staršev in ocene kakovosti življenja, specifičnega za pediatrične bolnike z astmo. Zdravilo Singulair je pomembno izboljšalo tudi jutranji FEV1 ter zmanjšal potrebo po uporabi agonistov beta. Učinek zdravljenja je bil dosežen po prvem odmerku in je med neprekinjenim jemanjem enega odmerka dnevno v obdobju 6 mesecev ostal nespremenjen.
Hitrost rasti pri pediatričnih bolnikih z astmo
V dveh kontroliranih kliničnih študijah so dokazali, da montelukast ni vplival na hitrost rasti pri
pediatričnih bolnikih pred puberteto, ki imajo astmo. V študiji pri otrocih, starih 6 do 11 let, je bila hitrost rasti, merjena kot rast spodnjega dela noge, podobna pri bolnikih, ki so se 3 tedne zdravili z
montelukastom v odmerku 5 mg, in bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih, ki so se 3 tedne zdravili z inhalacijskim budezonidom (200 mikrogramov dvakrat na dan), pa je bila v primerjavi s placebom pomembno manjša. V 56-tedenski študiji pri otrocih, starih 6 do 8 let, je bila linearna rast
podobna pri bolnikih, ki so se zdravili z montelukastom v odmerku 5 mg enkrat na dan, in bolnikih, ki so prejemali placebo (povprečna rast spodnjega dela noge pri montelukastu oz. placebu: 5,67 cm/leto oz. 5,67 cm/leto) ter pomembno manjša (povprečna rast spodnjega dela noge 4,86 cm/leto) pri bolnikih, ki so se zdravili z inhalacijskim beklometazonom (200 μg dvakrat na dan) v primerjavi s
placebom [razlika v poprečnih rasteh spodnjega dela noge (95 % IZ): -0,78 (-1,06, -0,49) cm/leto]. Oba, montelukast in beklometazon, sta v primerjavi s placebom pri teh bolnikih z blago astmo pokazala pomembno korist glede potrebe po uporabi olajševalcev.
Učinki pri bolnikih na sočasni terapiji z inhalacijskimi kortikosteroidi
Ločene študije pri odraslih so pokazale da ob sočasnem jemanju zdravilo Singulair poveča klinični učinek inhalacijskih kortikosteroidov in omogoča postopno zmanjševanje odmerka le-teh. V s placebom primerjani študiji so, v obdobju uvajanja s placebom, pri bolnikih, ki so na začetku jemali inhalacijske kortikosteroide v odmerkih okoli 1.600 mikrogramov dnevno, zmanjšali odmerek le-teh
za približno 37 %. Zdravilo Singulair je omogočilo nadaljnje 47 % zmanjšanje odmerka inhalacijskega kortikosteroida, v primerjavi s 30 % zmanjšanjem pri placebu. V drugi študiji je zdravilo Singulair nudilo dodatno klinično korist podobni populaciji bolnikov, zdravljenih z inhalacijskimi kortikosteroidi, ki niso bili ustrezno nadzorovani (beklometazon 400 mikrogramov dnevno). Nenadna popolna odtegnitev beklometazona pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Singulair in beklometazon, je pri nekaterih bolnikih povzročila klinično poslabšanje, kar nakazuje, da je bolje postopno zmanjševati odmerek kortikosteroidov, kot pa jih nenadno ukiniti. Pri skoraj vseh bolnikih, preobčutljivih za
aspirin, ki so sočasno prejemali inhalacijske in/ali peroralne kortikosteroide, je zdravilo Singulair pomembno izboljšalo parametre nadzora astme.
Učinki na bronhokonstrikcijo, povzročeno z naporom
Zdravilo Singulair je v odmerkih 10 mg enkrat dnevno preprečilo bronhokonstrikcijo, povzročeno z naporom, pri odraslih, starih 15 let ali več. V 12-tedenski študiji je zdravilo Singulair pomembno
zmanjšalo obseg in trajanje padca FEV1 v 60 minutah po naporu, znižalo največji odstotek padca FEV1 po naporu in skrajšalo čas do vrnitve FEV1 na vrednost v območju znotraj meja 5 % okrog FEV1 pred naporom. Zaščita je trajala ves čas zdravljenja, kar kaže na to, da se toleranca ni razvila. V ločeni študiji z navzkrižno zamenjavo so zaščito opazili po dveh enkrat dnevnih odmerkih. Pri pediatričnih bolnikih, starih 6 do 14 let, ki so prejemali 5 mg žvečljive tablete, je podobno zasnovana študija z
navzkrižno zamenjavo pokazala podobno zaščito, ki je trajala celotno obdobje med dvema odmerkoma (24 ur).
Učinki na vnetje pri astmi
V kliničnih študijah je zdravilo Singulair zavrlo tako zgodnjo kot pozno fazo bronhokonstrikcije zaradi izpostavitve antigenu. Ker je infiltracija z vnetnimi celicami (eozinofilci) pomembna lastnost astme, so raziskovali tudi učinke zdravila Singulair na eozinofilce v periferni krvi in v dihalnih poteh.
V kliničnih študijah faze IIb/III je zdravilo Singulair v primerjavi s placebom pomembno zmanjšalo število eozinofilcev v periferni krvi – za približno 15 % od izhodiščne vrednosti. Pri pediatričnih bolnikih, starih 6 do 14 let, je zdravilo Singulair v primerjavi s placebom v 8-tedenskem obdobju
zdravljenja zmanjšalo število eozinofilcev v periferni krvi za 13 %. Zdravilo Singulair je v primerjavi s placebom pomembno zmanjšalo tudi število eozinofilcev v sputumu. V tej študiji se je po zdravljenju z zdravilom Singulair število eozinofilcev v periferni krvi znižalo, klinični opazovani končni dogodki astme so se izboljšali.
Klinične študije – sezonski alergijski rinitis
Učinkovitost zdravila Singulair pri zdravljenju sezonskega alergijskega rinitisa so preučevali v podobno zasnovanih randomiziranih 2-tedenskih dvojno slepih s placebom primerjanih kliničnih študijah pri 4.924 bolnikih (1.751 bolnikov so zdravili z zdravilom Singulair). Bolniki so bili stari
15 let ali več in so kdaj že imeli sezonski alergijski rinitis, pozitiven kožni test na vsaj en dotični sezonski alergen in aktivne simptome sezonskega alergijskega rinitisa ob začetku študije.
V kombinirani analizi treh ključnih študij je pri 1.189 bolnikih, ki so enkrat dnevno zvečer jemali tablete Singulair 10 mg, v primerjavi s placebom prišlo do statistično pomembnega izboljšanja primarnih končnih dogodkov: ocene dnevnih nosnih simptomov ter njenih posameznih komponent (kongestija nosne sluznice, rinoreja, srbenje v nosu in kihanje), ocene nočnih simptomov in njenih posameznih komponent (kongestija nosne sluznice po prebuditvi, težave z odhodom spat, nočna prebujanja), ocene skupnih simptomov (skupni dnevni in nočni nosni simptomi) in splošne ocene alergijskega rinitisa s strani bolnikov in zdravnikov.
V ločeni 4-tedenski študiji, v kateri so bolniki prejemali zdravilo Singulair enkrat dnevno zjutraj, se je učinkovitost v začetnih 2 tednih pomembno razlikovala od placeba in je bila skladna z učinkom, ki so ga opazili v študijah z večernim odmerjanjem. Poleg tega je bil učinek vse 4 tedne skladen z rezultati 2-tedenskih študij.
Pri bolnikih s sezonskim alergijskim rinitisom, starih 15 let ali več, ki so prejemali zdravilo Singulair, so v obdobju dvojno-slepega zdravljenja v primerjavi s placebom opazili povprečno 13 % zmanjšanje števila eozinofilcev v periferni krvi.
Absorpcija
Montelukast se po peroralni uporabi hitro absorbira. Pri 10 mg filmsko obloženi tableti je pri odraslih povprečna največja plazemska koncentracija (cmax) dosežena 3 ure (tmax) po aplikaciji na tešče.
Povprečna peroralna biološka uporabnost je 64 %. Standardni obrok ne vpliva na peroralno biološko uporabnost in cmax. Varnost in učinkovitost sta bili dokazani v kliničnih študijah z 10 mg filmsko
obloženo tableto, ki je bila aplicirana ne glede na čas obroka hrane.
Pri 5 mg žvečljivih tabletah je pri odraslih cmax dosežena po 2 urah po aplikaciji na tešče. Povprečna peroralna biološka uporabnost je 73 %. Pri dolgotrajnem jemanju hrana nima klinično pomembnega vpliva.
Porazdelitev
Montelukast je v več kot 99 % vezan na plazemske proteine. V ravnotežnem stanju znaša volumen porazdelitve montelukasta povprečno 8 do 11 litrov. Študije z radioaktivno označenim montelukastom na podganah kažejo minimalno prehajanje prek krvno-možganske bariere. Poleg tega so bile
koncentracije radioaktivno označenega materiala 24 ur po odmerku v vseh drugih tkivih minimalne.
Biotransformacija
Montelukast se v veliki meri presnavlja. V študiji terapevtskih odmerkov so v ravnotežnem stanju koncentracije metabolitov montelukasta v plazmi nemerljive tako pri odraslih kot otrocih.
Citokrom P450 2C8 je glavni encim v presnovi montelukasta. Poleg tega imata lahko manjši vpliv tudi CYP 3A4 in 2C9, čeprav se je pokazalo, da itrakonazol, zaviralec CYP 3A4, ni spremenil
farmakokinetičnih vrednosti montelukasta pri zdravih preiskovancih, ki so prejemali 10 mg montelukasta na dan. Rezultati in vitro raziskav z mikrosomi človeških jeter kažejo, da terapevtske koncentracije montelukasta v plazmi ne zavirajo citokromov P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ali 2D6. Prispevek presnovkov k terapevtskemu učinku je minimalen.
Izločanje
Plazemski očistek montelukasta pri zdravih odraslih znaša povprečno 0,75 ml/s (45 ml/min). Po peroralnem odmerku radioaktivno označenega montelukasta so 86 % celotne radioaktivnosti odkrili v blatu, ki so ga zbirali 5 dni, manj kot 0,2 % pa v urinu. Ti rezultati, skupaj z ocenami peroralne
biološke uporabnosti montelukasta, kažejo, da se montelukast in njegovi metaboliti izločajo skoraj izključno z žolčem.
V različnih študijah se je povprečni plazemski razpolovni čas montelukasta pri zdravih mladih odraslih gibal od 2,7 do 5,5 ur. Farmakokinetika montelukasta po peroralnem odmerku do 50 mg je skoraj linearna. Med farmakokinetiko jutranjega in večernega odmerjanja niso opazili nobenih razlik.
Pri enkrat dnevnem odmerjanju 10 mg montelukasta je prisotna majhna akumulacija matične učinkovine v plazmi (~ 14 %).
Značilnosti pri bolnikih
Pri starejših bolnikih, bolnikih z ledvično odpovedjo ali blago do zmerno jetrno insuficienco odmerkov ni treba prilagajati. Za bolnike s hudo jetrno insuficienco (Child-Pugh-ova lestvica > 9) ni kliničnih podatkov.
Farmacevtski podatki - SINGULAIR 10 mg
Jedro:
mikrokristalna celuloza (E 460) laktoza monohidrat
premreženi natrijev karmelozat (E 468) hidroksipropilceluloza (E 463) magnezijev stearat (E 470b)
Filmska obloga:
hipromeloza (E 464)
hidroksipropilceluloza (E 463) titanov dioksid (E 171)
rdeči železov oksid (E 172) rumeni železov oksid (E 172) karnauba vosek (E 903)
Shranjujte pri temperaturi od 15 do 30 ˚C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo in vlago.
škatla z 28 tabletami (4 x 7 ali 2 x 14 tablet v aluminijastem pretisnem omotu)