FUZEON 90mg/ml prašek za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
voda za injekcije 2 ml / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - FUZEON 90mg/ml
Zdravilo Fuzeon je v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili indicirano za zdravljenje bolnikov, okuženih s HIV-1, in neuspešno zdravljenih z režimi zdravljenja, ki so vsebovali vsaj eno od zdravil iz vsakega od naslednjih protiretrovirusnih razredov: zaviralcev proteaz, nenukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze in nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze, ali bolnikov, ki prejšnjih protiretrovirusnih režimov zdravljenja ne prenašajo (glejte poglavje 5.1).
Pri odločanju o novem režimu zdravljenja za bolnike, pri katerih je bil protiretrovirusni režim zdravljenja neuspešen, moramo skrbno preučiti anamnezo zdravljenja posameznega bolnika in vzorce mutacij, povezane z različnimi zdravili. Če je mogoče, lahko testiramo rezistenco (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Zdravilo Fuzeon naj predpisujejo zdravniki z izkušnjami pri zdravljenju okužbe s HIV. Odmerjanje
Odrasli in mladostniki ≥ 16 let: priporočeni odmerek zdravila Fuzeon je 90 mg dvakrat na dan, injicirano subkutano v nadlaket, sprednjo stran stegna ali trebuh.
V primeru izpuščenega odmerka zdravila Fuzeon je treba bolnikom naročiti, naj vzamejo izpuščeni odmerek takoj ko je mogoče. Če pa je do naslednjega rednega odmerka manj kot 6 ur, potem naj izpuščenega odmerka ne vzamejo.
Starejši: pri bolnikih, starejših od 65 let, ni izkušenj.
Otroci ≥ 6 let in mladostniki: izkušnje pri otrocih so omejene (glejte poglavje 5.2). Pri kliničnih
preskušanjih je bil uporabljen način odmerjanja, prikazan v preglednici 1.
Preglednica 1 Odmerjanje pri otrocih| Telesna masa (kg) | Odmerek injekcije dvakrat na dan (mg/odmerek) | Volumen injicirane raztopine(90 mg enfuvirtida na ml) |
| 11,0 do 15,5 | 27 | 0,3 ml |
| 15,6 do 20,0 | 36 | 0,4 ml |
| 20,1 do 24,5 | 45 | 0,5 ml |
| 24,6 do 29,0 | 54 | 0,6 ml |
| 29,1 do 33,5 | 63 | 0,7 ml |
| 33,6 do 38,0 | 72 | 0,8 ml |
| 38,1 do 42,5 | 81 | 0,9 ml |
| ≥ 42,6 | 90 | 1,0 ml |
Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba zdravila Fuzeon pri otrocih pod 6 let ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic: pri bolnikih z okvaro ledvic, vključno z bolniki v programu dialize, odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter: za določitev priporočil za odmerjanje zdravila Fuzeon pri bolnikih z okvaro jeter ni podatkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Način uporabe
Zdravilo Fuzeon dajemo samo kot subkutano injekcijo. Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zdravilo Fuzeon je treba jemati kot del kombiniranega režima zdravljenja. Prosimo, glejte tudi povzetke glavnih značilnosti zdravila za druga protiretrovirusna zdravila, ki se uporabljajo v kombinaciji. Kot velja za druga protiretrovirusna zdravila, enfuvirtid optimalno kombiniramo z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, za katere je bolnikov virus občutljiv (glejte poglavje 5.1).
Bolnikom moramo povedati, da zdravilo Fuzeon ne ozdravi okužbe z virusom HIV-1.
Študije na živalih so pokazale, da lahko enfuvirtid oslabi nekatere funkcije imunskega sistema (glejte poglavje 5.3). V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Fuzeon opazili povišan delež nekaterih bakterijskih okužb, najbolj opazen je bil večji delež pljučnice. Vendar pa povečano tveganje za nastanek bakterijske pljučnice, povezane z uporabo zdravila Fuzeon, s poznejšimi epidemiološkimi podatki niso potrdili.
Preobčutljivostne reakcije so občasno povezovali z zdravljenjem z enfuvirtidom, v redkih primerih so se preobčutljivostne reakcije ponovile ob ponovni uvedbi zdravila. Dogodki so vključevali osip, vročino, slabost in bruhanje, mrzlico, rigor, nizek krvni tlak in povišane serumske koncentracije jetrnih transaminaz v različnih kombinacijah in možno primarno reakcijo imunskih kompleksov, dihalno stisko ter glomerulonefritis. Bolniki, pri katerih se pojavijo znaki ali simptomi sistemske preobčutljivostne reakcije, morajo z zdravljenjem z enfuvirtidom prenehati in takoj poiskati zdravniško pomoč. Zdravljenja z enfuvirtidom pri bolnikih, pri katerih so se pojavili sistemski znaki in simptomi v skladu s preobčutljivostno reakcijo, ki se šteje za povezano z enfuvirtidom, ne smemo
ponovno uvesti. Dejavniki tveganja, na osnovi katerih bi lahko predvideli pojav ali resnost
preobčutljivosti za enfuvirtid, niso bili določeni.
Bolezni jeter: varnosti in učinkovitosti enfuvirtida pri bolnikih s pomembnimi predhodnimi obolenji jeter niso posebej raziskovali. Bolniki s kroničnim hepatitisom B in C, ki prejemajo protiretrovirusna zdravila, so izpostavljeni povečanemu tveganju za hude in potencialno smrtne jetrne neželene dogodke. Nekaj bolnikov, vključenih v preskušanja faze III, je bilo okuženih tudi s hepatitisom B/C. Pri njih dodatek zdravila Fuzeon ni povečal pojavnosti jetrnih dogodkov. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja za hepatitis B ali C, prosimo, glejte tudi ustrezna navodila za ta zdravila.
Dajanje zdravila Fuzeon posameznikom, ki niso okuženi z virusom HIV-1, lahko povzroči nastanek protiteles proti enfuvirtidu, ki navzkrižno reagirajo s HIV glikoproteinom 41. To ima lahko za posledico lažno pozitiven HIV-test s testom anti-HIV ELISA.
Pri bolnikih z oslabljeno jetrno funkcijo ni izkušenj. Pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično okvaro in bolnikih, ki so v programu dialize, so na voljo le omejeni podatki. Zdravilo Fuzeon moramo pri teh skupinah bolnikov uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Sindrom imunske reaktivacije: pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART – ''combination antiretroviral therapy'') nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so navadno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in s Pneumocystis carinii povzročena pljučnica. Kakršne koli vnetne simptome je treba obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno.
Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.
Osteonekroza: čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART) ali obojim. Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Klinično pomembna farmakokinetična medsebojna delovanja med enfuvirtidom in sočasno danimi zdravili, ki se presnavljajo z encimi CYP450, niso pričakovana.
Vpliv enfuvirtida na presnovo sočasno dajanih zdravil: enfuvirtid v in vivo študiji presnove pri ljudeh v priporočenem odmerku 90 mg dvakrat na dan ni zaviral presnove substratov s CYP3A4 (dapson), CYP2D6 (debrisokvin), CYP1A2 (kofein), CYP2C19 (mefenitoin) in CYP2E1 (klorzoksazon).
Vpliv sočasno dajanih zdravil na presnovo enfuvirtida: v ločenih farmakokinetičnih študijah medsebojnega delovanja sočasno dajanje ritonavirja (močnega zaviralca CYP3A4) ali sakvinavirja v kombinaciji z obnovitvenim odmerkom ritonavirja ali rifampicina (močnega induktorja CYP34A) ni povzročilo klinično pomembnih sprememb farmakokinetike enfuvirtida.
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Ni dokazov, da bi enfuvirtid lahko spremenil bolnikovo sposobnost vožnje in upravljanja strojev, vendar pa je treba upoštevati profil neželenih dogodkov enfuvirtida (glejte poglavje 4.8).
-
Povzetek varnostnih značilnosti
Podatki o varnosti se v glavnem nanašajo na združene rezultate študij TORO 1 in TORO 2 v 48. tednu (glejte poglavje 5.1). Podatki o varnosti so izraženi kot število bolnikov z neželenim učinkom na 100 bolnikovih let izpostavljenosti (razen za reakcije na mestu injiciranja).
Najpogosteje poročani neželeni učinki so bile reakcije na mestu injiciranja, diareja in navzea. Dodatek zdravila Fuzeon temeljnemu protiretrovirusnemu zdravljenju v splošnem ni povečal pogostnosti ali resnosti večine neželenih učinkov.
-
Neželeni učinki, prikazani v preglednici
Preglednica 2 predstavlja dogodke, ki so bili pogosteje opaženi pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Fuzeon in optimizirano temeljno zdravljenje, kot pri tistih, ki so prejemali samo optimizirano temeljno zdravljenje. Navedeni so tisti s povečanjem, korigiranim glede na izpostavljenost, za vsaj 2 bolnika z dogodkom na 100 bolnikovih let. Statistično značilno povečanje je bilo pri pljučnici in limfadenopatiji. Večina neželenih učinkov je bila blage ali zmerne intenzitete. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2 Neželeni učinki, ki so jih pripisali zdravljenju z zdravilom Fuzeon v kliničnih preskušanjih TORO 1 in TORO 2 skupajOrganski sistemPogostnost Neželeni učinek Infekcijske in parazitske boleznipogosti sinusitis, papilomi kože, gripa, pljučnica, ušesneokužbe Bolezni krvi in limfatičnega sistemapogosti limfadenopatija Presnovne in prehranske motnjepogosti zmanjšan apetit, anoreksija, hipertrigliceridemija, sladkorna bolezen Psihiatrične motnjepogosti tesnobnost, nočne more, razdražljivost Bolezni živčevja zelo pogosti pogosti periferna nevropatijahipestezija, motnje v pozornosti, tremor Očesne boleznipogosti konjunktivitis Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirintapogosti vrtoglavica Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostorapogosti nazalna kongestija Bolezni prebavilpogosti pankreatitis, gastroezofagealna refluksna bolezen Bolezni kože in podkožjapogosti suha koža, seboroični ekcem, eritem, akne Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkivapogosti mialgija Bolezni sečilpogosti ledvični kamni, hematurija Splošne težave in spremembe na mestu aplikacijezelo pogosti pogosti zmanjšanje telesne mase bolezen podobna gripi, astenija -
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije na mestu injiciranja so bile najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali in so se pojavile pri 98 % bolnikov (preglednica 3). Velika večina lokalnih reakcij na mestu injiciranja se je pojavila v prvem tednu dajanja zdravila Fuzeon, povezane pa so bile z blago do zmerno bolečino ali neugodjem na mestu injiciranja brez omejevanja vsakodnevnih dejavnosti. Jakost bolečine in neugodja
se ni povečevala s trajanjem zdravljenja. Znaki in simptomi so v splošnem trajali 7 dni ali manj. Pri 1,5 % bolnikov so se pojavile okužbe na mestu injiciranja (vključno z abscesi in celulitisom).
Preglednica 3 Povzetek posameznih znakov/simptomov, značilnih za lokalne reakcije na mestu injiciranja, združenih iz študij TORO 1 in TORO 2 (% bolnikov).| n = 663 | |||
| Delež prenehanja zdravljenja zaradilokalnih interakcij na mestu injiciranja | 4 % | ||
| Vrsta dogodkov | Fuzeon + optimizirano temeljno zdravljenjea | % dogodkov, ki predstavljajo reakcije 3. stopnje | % dogodkov, ki predstavljajo reakcije 4. stopnje |
| bolečina/neugodje | 96,1 % | 11,0 %b | 0 %b |
| rdečina | 90,8 % | 23,8 %c | 10,5 %c |
| zatrdlina | 90,2 % | 43,5 %d | 19,4 %d |
| vozliči in ciste | 80,4 % | 29,1 %e | 0,2 %e |
| srbenje | 65,2 % | 3,9 %f | ni na voljo |
| ehkimoza | 51,9 % | 8,7 %g | 4,7 %g |
aKatera koli stopnja resnosti.
bStopnja 3 = huda bolečina, ki zahteva analgetike (ali narkotične analgetike za ≤ 72 ur) in/ali omejuje običajne aktivnosti; stopnja 4 = huda bolečina, ki zahteva hospitalizacijo ali podaljšanje hospitalizacije, povzroči smrt ali trajno ali pomembno nezmožnost/nesposobnost, ali ogroža življenje ali je zdravstveno pomembna.
cStopnja 3 = povprečni premer ≥ 50 mm, toda < 85 mm; stopnja 4 = povprečni premer ≥ 85 mm. dStopnja 3 = povprečni premer ≥ 25 mm, toda < 50 mm; stopnja 4 = povprečni premer ≥ 50 mm. eStopnja 3 = ≥ 3 cm; stopnja 4 = če izceja.
fStopnja 3 = refraktarno za lokalno zdravljenje, ali ki zahteva peroralno ali parenteralno zdravljenje; stopnja 4 = ni definirano.
gStopnja 3 = > 3 cm, toda ≤ 5 cm; stopnja 4 = > 5 cm.
Prišlo je tudi do manjšega števila preobčutljivostnih reakcij, pripisanih enfuvirtidu, v nekaterih
primerih se je ob ponovni uvedbi zdravila reakcija ponovila (glejte poglavje 4.4).
Drugi neželeni učinkiPri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART) nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročajo o avtoimunskih boleznih (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Opisani so bili primeri osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).
Kot peptid lahko enfuvirtid povzroči kožno amiloidozo na mestu injiciranja.
Patološke laboratorijske vrednostiVečina bolnikov med študijo ni imela spremembe v katerem koli laboratorijskem parametru za oceno toksičnosti, razen za tiste, ki so navedeni v preglednici 4. Eozinofilija (večja kot zgornja referenčna vrednost > 0,7 x 109/l) se je v 48. tednu pojavila v večjem deležu med bolniki v skupini, ki je prejemala zdravilo Fuzeon (12,4 bolnika z dogodkom na 100 bolnikovih let), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali samo optimizirano temeljno zdravljenje (5,6 bolnika z dogodkom na 100 bolnikovih let). Če upoštevamo višji prag za eozinofilijo (> 1,4 x 109/l), je bolnikovi izpostavljenosti prilagojen delež eozinofilije enak v obeh skupinah (1,8 bolnikov z dogodkom na 100 bolnikovih let).
Preglednica 4 Izpostavljenosti prilagojene patološke laboratorijske vrednosti stopnje 3 in 4 pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Fuzeon in optimizirano temeljno zdravljenje in samo optimizirano temeljno zdravljenje, opažene pri več kot 2 bolnikih z dogodkom na 100 bolnikovih let| Razvrstitev laboratorijskih parametrov | Fuzeon + optimizirano temeljno zdravljenjena 100 bolnikovih let | samo optimizirano temeljno zdravljenjena 100 bolnikovih let |
| n(celokupna izpostavljenost bolnikovih let) | 663(557,0) | 334(162,1) |
| ALT | ||
| stopnja 3 (> 5-10 x zgornjareferenčna vrednost) | 4,8 | 4,3 |
| stopnja 4 (> 10 x zgornjareferenčna vrednost) | 1,4 | 1,2 |
| hemoglobin | ||
| stopnja 3 (6,5-7,9 g/dl) | 2,0 | 1,9 |
| stopnja 4 (< 6,5 g/dl) | 0,7 | 1,2 |
| kreatinin fosfokinaza | ||
| stopnja 3 (> 5-10 x zgornjareferenčna vrednost) | 8,3 | 8,0 |
| stopnja 4 (> 10 x zgornjareferenčna vrednost) | 3,1 | 8,6 |
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja. Največji odmerek, dan podkožno kot posamezni odmerek 12 bolnikom v kliničnem preskušanju, je bil 180 mg. Ti bolniki niso izkusili nobenih neželenih učinkov, ki niso bili opaženi s priporočenim odmerkom. V študijah programa predhodne dostopnosti (Early Access Program study) je en bolnik enkrat prejel 180 mg zdravila Fuzeon v enkratnem odmerku. Posledično ni občutil nobenih neželenih učinkov.
Za preveliko odmerjanje enfuvirtida ni specifičnega antidota. Zdravljenje prevelikega odmerjanja naj
sestavljajo splošni podporni ukrepi.
Farmakološke lastnosti - FUZEON 90mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, oznaka ATC: J05AX 07.
Mehanizem delovanja: enfuvirtid spada v terapevtski razred, imenovan zaviralci zlitja. Je zaviralec strukturnega preurejanja HIV-1 glikoproteina 41 in deluje s specifično zunajcelično vezavo na to virusno beljakovino ter tako prepreči zlitje virusne celične membrane in celične membrane tarčne celice ter onemogoči vstop virusne RNA v tarčno celico.
Protivirusno delovanje in vitro: dovzetnost za enfuvirtid 612 HIV rekombinant, ki vsebuje env-gene iz vzorcev HIV-RNA, odvzetih ob izhodišču bolnikom v študijah faze III, je dala geometrično sredino
EC50 0,259 µg/ml (geometrična sredina + 2SD = 1,96 µg/ml) v preskusu vstopa rekombinantnega fenotipa HIV. Enfuvirtid je zaviral tudi zlitje celica−celica, posredovano z ovojnico HIV-1. Študije kombinacij enfuvirtida z reprezentativnimi predstavniki različnih protivirusnih razredov so pokazale dodatne sinergistične protivirusne aktivnosti in odsotnost antagonizma. Razmerje med in vitro dovzetnostjo HIV-1 za enfuvirtid in zaviranjem replikacije HIV-1 pri ljudeh ni bilo ugotovljeno.
Odpornost proti protiretrovirusnim zdravilom: nepopolna virusna supresija lahko vodi v razvoj
odpornosti proti zdravilom za eno ali več sestavin režima zdravljenja.
In vitro odpornost proti enfuvirtidu: izolati HIV-1 z zmanjšano dovzetnostjo za enfuvirtid, ki imajo substitucije aminokislin (AK) 36-38 ektodomene glikoproteina 41, so bili izbrani in vitro. Te substitucije so bile korelirane z različnimi stopnjami zmanjšane dovzetnosti za enfuvirtid v lokacijsko usmerjenih mutantah HIV.
In vivo odpornost proti enfuvirtidu: v kliničnih študijah faze III so rekombinante HIV, vsebujoče env- gene iz vzorcev HIV-RNA, odvzetih do 24. tedna pri 187 bolnikih, pokazale > 4-krat zmanjšano dovzetnost za enfuvirtid v primerjavi z ustreznimi vzorci, odvzetimi pred zdravljenjem. Od tega je 185 (98,9 %) env-genov imelo specifične substitucije v regiji AK 36-45 glikoproteina 41. Substitucije, opažene s padajočo pogostnostjo, so bile na AK položajih 38, 43, 36, 40, 42 in 45. Vsaka specifična posamezna substitucija na teh ostankih v glikoproteinu 41 je povzročila zmanjšanje razpona od izhodiščne vrednosti v rekombinantni dovzetnosti virusa za enfuvirtid. Geometrična sredina sprememb je bila v razponu od 15,2-krat za V38M do 41,6-krat za V38A. Primeri multiplih substitucij so bili nezadostni za določitev pravilnih substitucij ali njihovih učinkov na virusno dovzetnost za enfuvirtid. Razmerje teh substitucij do in vivo učinkovitosti enfuvirtida ni bilo ugotovljeno. Padec virusne občutljivosti je bil koreliran s stopnjo odpornosti pred zdravljenjem na režim temeljnega zdravljenja (glejte preglednico 6).
Navzkrižna odpornost: zaradi svoje nove virusne tarče je enfuvirtid enako učinkovit in vitro proti divjemu tipu laboratorijskih in kliničnih izolatov in tudi proti tistim z odpornostjo proti 1, 2 ali 3 drugim razredom protiretrovirusnih učinkovin (nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze, nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze in zaviralci proteaz). Nasprotno se za mutacije v AK 36-45 glikoproteina 41, ki dajejo odpornost proti enfuvirtidu, ne bi pričakovalo, da bi dale navzkrižno odpornost proti drugim razredom protiretrovirusnih učinkovin.
Klinični farmakodinamski podatki
Študije pri bolnikih, ki so že prejemali protiretrovirusna zdravila: klinično učinkovitost zdravila Fuzeon (v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi učinkovinami) na plazemske koncentracije HIV- RNA in število celic CD4 so preiskovali v dveh randomiziranih, multicentričnih, nadzorovanih študijah (TORO 1 in TORO 2) zdravila Fuzeon, ki sta trajali 48 tednov. 995 bolnikov so vključili v skupino, ki so jo nameravali zdraviti. Demografski podatki bolnikov so vključevali izhodiščno mediano vrednost HIV-1 RNA 5,2 log10kopij/ml za zdravilo Fuzeon in optimizirano temeljno zdravljenje ter 5,1 log10kopij/ml za optimizirano temeljno zdravljenje, izhodiščno mediano vrednost števila celic CD4 88 celic/mm3 za zdravilo Fuzeon in optimizirano temeljno zdravljenje in 97 celic/mm3 za optimizirano temeljno zdravljenje. Bolniki so bili predhodno izpostavljeni mediani 12 protiretrovirusnih zdravil za mediano obdobje 7 let. Vsi bolniki so prejemali optimizirano temeljno zdravljenje, ki je vključevalo 3 do 5 protiretrovirusnih učinkovin, izbranih na podlagi bolnikovega predhodnega poteka zdravljenja, kot tudi izhodiščnih genotipskih in fenotipskih meritev virusne odpornosti.
Delež bolnikov, ki so dosegli virusno breme < 400 kopij/ml v 48 tednih je bil 30,4 % med bolniki, zdravljenimi z zdravilom Fuzeon in optimiziranim temeljnim zdravljenjem v primerjavi z 12 % med bolniki, ki so prejemali le optimizirano temeljno zdravljenje. Povprečni porast števila celic CD4 je bil večji pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Fuzeon in optimizirano temeljno zdravljenje, kot pri bolnikih, ki so prejemali samo optimizirano temeljno zdravljenje (glejte preglednico 5).
Preglednica 5 Izidi randomiziranega zdravljenja v 48. tednu (združenih študij TORO 1 in TORO 2, ITT)| Izidi | Fuzeon + | Optimizirano | Razlika med | 95-% | p- |
| optimizirano | temeljno | shemama | interval | vrednost | |
| temeljno | zdravljenje | zdravljenja | zaupanja | ||
| zdravljenje | (n = 334) | ||||
| 90 mg dvakrat | |||||
| na dan | |||||
| (n = 661) | |||||
| HIV-1 RNA | -1,48 | -0,63 | srednja | -1,073, - | < 0,0001 |
| log spremembe od izhodiščne | vrednost po | 0,628 | |||
| vrednosti (log10kopij/ml)* | metodi | ||||
| najmanjših | |||||
| kvadratov | |||||
| (LSM - least | |||||
| squares mean) | |||||
| -0,85 | |||||
| število celic CD4+Sprememba od izhodiščnevrednosti (celic/mm3) # | +91 | +45 | LSM 46,4 | 25,1; 67,8 | < 0,0001 |
| Upad HIV-RNA > 1 log odizhodiščne vrednosti** | 247 (37,4 %) | 57 (17,1 %) | razmerje obetov3,02 | 2,16; 4,20 | < 0,0001 |
| HIV RNA < 400 kopij/ml** | 201 (30,4 %) | 40 (12,0 %) | razmerje obetov3,45 | 2,36; 5,06 | < 0,0001 |
| HIV RNA < 50 kopij/ml** | 121 (18,3 %) | 26 (7,8 %) | razmerje obetov2,77 | 1,76; 4,37 | < 0,0001 |
| prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov/istočasna bolezen/patološka laboratorijska vrednost† | 9 % | 11 % | |||
| prekinitev zdravljenja zaradireakcij na mestu injiciranja† | 4 % | ni na voljo | |||
| prekinitev zaradi drugih vzrokov †§ | 13 % | 25 % |
* Osnovane na rezultatih združenih podatkov TORO 1 in TORO 2 pri populaciji ITT. Pri posameznikih, ki v 48. tednu niso bili spremljani, so terapijo prekinili ali imeli virološki neuspeh, je bilo virusno breme zamenjano z vrednostjo zadnje meritve (zadnja vrednost prenesena naprej – LOCF - last value carried forward).
# Zadnja vrednost prenesena naprej.
** M-H test: prekinitve zdravljenja ali virološki neuspehi smatrani kot neuspehi.
† Odstotki, osnovani na populaciji za proučevanje varnosti, ki so prejemali zdravilo Fuzeon + optimizirano temeljno zdravljenje (n = 663) in optimizirano temeljno zdravljenje (n = 334). Število bolnikov, ki terapije niso zamenjali: n = 112.
Po mnenju preiskovalca.
§ Vključuje prekinitve zaradi prekinitev spremljanja, zavrnitve zdravljenja in ostale vzroke.
Terapija zdravila Fuzeon in optimizirano temeljno zdravljenje je bila povezana z večjim številom bolnikov, ki so dosegli < 400 kopij/ml (ali < 50 kopij/ml) med vsemi podskupinami, osnovanimi na izhodiščni vrednosti CD4, izhodiščni vrednosti HIV-1 RNA, številu predhodnih protiretrovirusnih zdravil ali številu aktivnih protiretrovirusnih zdravil v shemi z optimiziranim temeljnim zdravljenjem. Kakor koli so v obeh shemah zdravljenja bolniki z izhodiščnim CD4 > 100 celic/mm3, izhodiščno HIV-1 RNA < 5,0 log kopij/ml, z ≤ 10 predhodnimi protiretrovirusnimi zdravili in/ali drugimi aktivnimi protiretrovirusnimi zdravili v shemi optimiziranega temeljnega zdravljenja, verjetneje dosegli HIV-1 RNA < 400 kopij/ml (ali < 50 kopij/ml) (glejte preglednico 6).
Preglednica 6 Delež bolnikov, ki so v 48. tednu dosegli < 400 kopij/ml in < 50 kopij/ml po podskupinah (združeni TORO 1 in TORO 2, ITT)| Podskupine | HIV-1 RNA < 400 kopij/ml | HIV-1 RNA < 50 kopij/ml | ||
| Fuzeon + | optimizirano | Fuzeon + | optimizirano | |
| optimizirano | temeljno | optimizirano | temeljno | |
| temeljno | zdravljenje | temeljno | zdravljenje | |
| zdravljenje | (n = 334) | zdravljenje | (n = 334) | |
| 90 mg dvakrat | 90 mg dvakrat | |||
| na dan | na dan | |||
| (n = 661) | (n = 661) | |||
| Izhodiščna HIV-1 | 118/269 | 26/144 | 77/269 | 18/144 |
| RNA < 5,0 log 110 | (43,9 %) | (18,1 %) | (28,6 %) | (12,5 %) |
| kopij/ml | ||||
| Izhodiščna HIV-1 | 83/392 | 14/190 | 44/392 | 8/190 |
| RNA ≥ 5,0 log 110 | (21,2 %) | (7,4 %) | (11,2%) | (4,2 %) |
| kopij/ml | ||||
| celokupno število | 100/215 | 29/120 | 64/215 | 19/120 |
| predhodnih | (46,5 %) | (24,2 %) | (29,8 %) | (15,8 %) |
| protiretrovirusnih | ||||
| zdravil ≤ 101 | ||||
| celokupno število | 101/446 | 11/214 | 57/446 | 7/214 |
| predhodnih | (22,6 %) | (5,1 %) | (12,8 %) | (3,3 %) |
| protiretrovirusnih | ||||
| zdravil > 101 | ||||
| 0 aktivnih | 9/112 | 0/53 | 4/112 | 0/53 |
| protiretrovirusnih | (8,0 %) | (0 %) | (3,5 %) | (0 %) |
| zdravil v temeljni | ||||
| terapiji1,2 | ||||
| 1 aktivno | 56/194 | 7/95 | 34/194 | 3/95 |
| protiretrovirusno | (28,9 %) | (7,4 %) | (17,5 %) | (3,2 %) |
| zdravilo v temeljni | ||||
| terapiji1,2 | ||||
| ≥ 2 aktivni | 130/344 | 32/183 | 77/334 | 22/183 |
| protiretrovirusni | (37,8 %) | (17,5 %) | (22,4 %) | (12,0 %) |
| zdravili v temeljni | ||||
| terapiji1,2 | ||||
1Prekinitve ali virološki neuspehi, smatrani kot neuspeh.
2Osnovani na rezultatih genotipske občutljivosti (GSS-Genotypic Senstivity Score).
Farmakokinetične lastnosti enfuvirtida so bile vrednotene pri odraslih bolnikih in otrocih, okuženih z
virusom HIV-1.
Absorpcija: absolutna biološka uporabnost po subkutanem dajanju 90 mg enfuvirtida v trebuh je bila 84,3 ± 15,5 %. Povprečna (± SD) Cmax je bila 4,59 ± 1,5 µg/ml, AUC je bila 55,8 ± 12,1 µg*ur/ml. Absorpcija enfuvirtida po subkutanem dajanju je sorazmerna danemu odmerku v razponu odmerkov od 45 do 180 mg. Absorpcija odmerka 90 mg po subkutanem dajanju je primerljiva pri injiciranju v abdomen, stegno ali nadlaket. V štirih ločenih študijah (n = 9 do 12) so povprečne plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pred naslednjim odmerkom obsegale vrednosti od 2,6 do 3,4 µg/ml.
Porazdelitev: volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja po intravenskem dajanju enfuvirtida v odmerku 90 mg je bil 5,5 ± 1,1 l. Enfuvirtid se v plazmi, okuženi s HIV, v 92 % veže na plazemske beljakovine prek razpona plazemskih koncentracij od 2 do 10 µg/ml. Veže se predvsem na albumine in v manjšem obsegu na α-1 kisle glikoproteine. V in vitro študijah druga zdravila niso izpodrivala enfurvitida z njegovih vezalnih mest in tudi enfuvirtid ni izpodrival drugih zdravil z njihovih vezalnih mest. Pri bolnikih, okuženih s HIV, so poročali o zanemarljivo majhnih vrednosti enfuvirtida v cerebrospinalni tekočini.
Biotransformacija: kot za peptid se za enfuvirtid pričakuje, da bo podvržen razgradnji v svoje sestavne aminokisline s posledično predelavo aminokislin iz telesnih zalog za ponovno uporabo. In vitro mikrosomalne študije pri ljudeh ter in vivo študije kažejo, da enfuvirtid ni zaviralec encimov CYP450. V in vitro mikrosomalnih ter hepatocitnih študijah pri ljudeh s hidrolizo amidne skupine
C-terminalnega konca aminokisline fenilalanina nastane deamidiran presnovek, tvorba tega presnovka ni odvisna od NADPH. Presnovek zaznamo v človeški plazmi po dajanju enfuvirtida, z AUC v obsegu od 2,4 do 15 % AUC enfuvirtida.
Izločanje: očistek enfuvirtida po intravenskem dajanju 90 mg je bil 1,4 ± 0,28 l/h, razpolovni čas izločanja je bil 3,2 ± 0,42 h. Po 90-mg subkutanem odmerku enfuvirtida je razpolovni čas enfuvirtida 3,8 ± 0,6 h. Študije masnega ravnovesja za določanje poti izločanja enfuvirtida pri ljudeh niso bile izvedene.
Jetrna okvara: farmakokinetike enfuvirtida pri bolnikih z oslabljenim delovanjem jeter niso proučevali.
Ledvična okvara: analiza podatkov plazemskih koncentracij pri bolnikih v kliničnih preskušanjih je pokazala, da očistek enfuvirtida pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro ni spremenjen v klinično pomembnem obsegu. Rezultati študije pri bolnikih z okvaro ledvic so pokazali, da je bil AUC enfuvirtida pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali končno ledvično odpovedjo povečan v povprečju za 43 – 62 % v primerjavi z bolniki z normalno ledvično funkcijo. Hemodializa ni signifikantno spremenila očistka enfuvirtida. Med hemodializo se je odstranilo manj kot 13 % odmerka. Pri bolnikih z okvaro ledvične funkcije prilagajanje odmerkov ni potrebno.
Starejši: farmakokinetike enfuvirtida niso proučevali pri bolnikih, starejših od 65 let.
Spol in telesna masa: analiza podatkov o plazemskih koncentracijah pri bolnikih v kliničnih preskušanjih je pokazala, da je očistek enfuvirtida ne glede na telesno maso 20 % nižji pri ženskah v primerjavi z moškimi in poraste s povečanjem telesne mase ne glede na spol (20 % višji pri bolniku s telesno maso 100 kg in 20 % nižji pri bolniku s telesno maso 40 kg v primerjavi z referenčnim bolnikom s telesno maso 70 kg). Vendar pa te spremembe niso klinično pomembne in prilagajanje odmerka ni potrebno.
Rasa: analiza podatkov o plazemskih koncentracijah pri bolnikih v kliničnih preskušanjih je pokazala, da se očistek enfuvirtida pri Afroameričanih v primerjavi z belci ne razlikuje. Druge farmakokinetične študije ne kažejo razlik med Azijci in belci po prilagajanju telesne mase.
Pediatrična populacija: farmakokinetiko enfuvirtida so proučevali pri 37 pediatričnih bolnikih. Plazemske koncentracije enfuvirtida pri odmerku 2 mg/kg dvakrat na dan (največji 90 mg dvakrat na dan) so bile podobne kot pri odraslih bolnikih, ki so prejemali odmerek 90 mg dvakrat na dan. Pri 25 pediatričnih bolnikih, starih od 5 do 16 let, ki so prejemali odmerek 2 mg/kg dvakrat na dan v nadlaket, sprednjo stran stegna ali trebuh, je bila povprečna AUC v stanju dinamičnega ravnovesja 54,3 ± 23,5 µg*h/ml, Cmax je bila 6,14 ± 2,48 µg/ml in Ctrough 2,93 ± 1,55 µg/ml.
Farmacevtski podatki - FUZEON 90mg/ml
Prašek
natrijev karbonat manitol
natrijev hidroksid klorovodikova kislina
Vehikel
voda za injekcije
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Prašek
5 let Vehikel
5 let
Rok uporabnosti po rekonstituciji
Po rekonstituciji shranjujte v hladilniku (2-8 °C).
Podatki pri uporabi kažejo kemijsko in fizikalno stabilnost 48 ur pri 5 °C, če je zdravilo zaščiteno pred
svetlobo.
Z mikrobiološkega stališča moramo zdravilo uporabiti takoj. V nasprotnem primeru so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika. V normalnih razmerah naj ne bi presegali 24 ur pri 2 do 8 °C, razen če je bila rekonstitucija opravljena v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.
Prašek
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Vehikel
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Prašek
Viala: 3 ml viala, brezbarvno steklo tipa 1 Zamašek: zamašek iz gume (brez lateksa)
Pokrov: aluminijast pokrov z zaporko, ki se sproži Vehikel
Viala: 2 ml viala, brezbarvno steklo tipa 1 Zamašek: zamašek iz gume (brez lateksa)
Pokrov: aluminijast pokrov z zaporko, ki se sproži Velikost pakiranja
60 vial praška za raztopino za injiciranje 60 vial vehikla
60 3-ml injekcijskih brizg 60 1-ml injekcijskih brizg 180 alkoholnih zložencev
Neuporabljeno zdravilo zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
Pred prvo uporabo naj zdravstveni delavec bolnike pouči o uporabi in dajanju zdravila Fuzeon.
Zdravilo Fuzeon lahko pripravimo samo z 1,1 ml vode za injekcije. Bolnike morate poučiti, da dodajo vodo za injekcije in nato s konico prsta narahlo trkajo na vialo, dokler se prašek ne začne raztapljati. Viale nikoli ne smejo stresati ali je obračati z vrhom navzdol, da bi mešali vsebino − to bi povzročilo čezmerno penjenje. Po tem ko se prašek začne raztapljati, lahko vialo odložijo, da se prašek popolnoma raztopi. Da se prašek popolnoma raztopi v raztopini, lahko traja do 45 minut.
Bolnik lahko po dodatku vode za injekcije vialo narahlo povalja med dlanmi, dokler vsebina ni popolnoma raztopljena, kar lahko skrajša čas, potreben za popolno raztopitev praška. Pred odvzemom raztopine za dajanje naj bolnik pregleda vialo, da se zagotovi, da je vsebina popolnoma raztopljena, bistra in brez mehurčkov ali vidnih delcev. Če so vidni delci, viale ne sme uporabiti in jo mora zavreči ali vrniti v lekarno.
Viala z vehiklom vsebuje 2 ml vode za injekcije. Od tega se mora za rekonstitucijo praška odvzeti 1,1 ml. Bolnike je treba podučiti, da zavržejo preostalo količino vehikla v viali.
Zdravilo Fuzeon ne vsebuje konzervansa. Ko je raztopina pripravljena, jo je treba nemudoma injicirati. Če pripravljene raztopine ni mogoče injicirati takoj, jo moramo do uporabe hraniti v hladilniku in uporabiti v 24 urah. Ohlajeno pripravljeno raztopino moramo pred injiciranjem segreti na sobno temperaturo.
1 ml pripravljene raztopine injiciramo subkutano v nadlaket, trebuh ali sprednjo stran stegna. Injiciramo drugam, kot je bila dana prejšnja injekcija, in na mesto, kjer trenutno ni reakcije po injiciranju. Viala je primerna samo za enkratno uporabo; neporabljene dele moramo zavreči.