Skopryl Combo 20 mg/10 mg tablete

Zdravljenje esencialne hipertenzije pri odraslih.

Zdravilo Skopryl Combo je indicirano kot nadomestno zdravljenje pri odraslih bolnikih, ki že imajo ustrezno urejen krvni tlak s sočasnim jemanjem lizinoprila in amlodipina z isto kombinacijo jakosti.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je ena tableta na dan. Največji dnevni odmerek je ena tableta. Zdravila s fiksno kombinacijo odmerkov na splošno niso primerna za začetno zdravljenje.

Zdravilo Skopryl Combo 10 mg/5 mg tablete je indicirano samo za bolnike, pri katerih je optimalni vzdrževalni odmerek lizinoprila in amlodipina titriran na 10 mg in 5 mg.

Zdravilo Skopryl Combo 20 mg/10 mg tablete je indicirano samo za bolnike, pri katerih je optimalni vzdrževalni odmerek lizinoprila in amlodipina titriran na 20 mg in 10 mg.

Zdravilo Skopryl Combo 20 mg/5 mg tablete je indicirano samo za bolnike, pri katerih je optimalni vzdrževalni odmerek lizinoprila in amlodipina titriran na 20 mg in 5 mg.

Če je potrebno prilagajanje odmerka, se lahko razmisli o titraciji odmerka s posameznimi učinkovinami.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Da bi ugotovili optimalni začetni in vzdrževalni odmerek pri bolnikih z okvaro ledvic, je treba bolnike individualno titrirati z uporabo posameznih učinkovin, tj. lizinoprila in amlodipina.

Med zdravljenjem z zdravilom Skopryl Combo je treba spremljati delovanje ledvic ter ravni kalija in natrija v serumu. V primeru poslabšanja delovanja ledvic je treba zdravilo Skopryl Combo ukiniti in ga nadomestiti z ustrezno prilagojenima odmerkoma posamezne učinkovine. Amlodipina se z dializo ne da odstraniti.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter natančnih priporočil za odmerjanje niso določili, zato je treba pri njih odmerek izbrati previdno ter začeti na spodnji meji odmernega območja (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Da bi ugotovili optimalni začetni in vzdrževalni odmerek pri bolnikih z okvaro jeter, je treba bolnike individualno titrirati z uporabo posameznih učinkovin, tj. lizinoprila in amlodipina. Farmakokinetike amlodipina pri bolnikih s hudo okvaro jeter niso preučevali.

Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je treba amlodipin uvesti z najnižjim odmerkom in ga počasi titrirati.

Pediatrična populacija (< 18 let)

Varnost in učinkovitost zdravila Skopryl Combo pri pediatrični populaciji do 18. leta starosti nista bili dokazani.

Starejši bolniki (> 65 let)

Starejše bolnike je treba zdraviti zelo previdno.

V kliničnih študijah ni bilo sprememb v učinkovitosti ali varnosti amlodipina ali lizinoprila, ki bi bile povezane s starostjo. Da bi pri starejših bolnikih ugotovili optimalni vzdrževalni odmerek, je treba bolnike individualno titrirati z uporabo posameznih učinkovin, tj. lizinoprila in amlodipina.

Način uporabe

samo za peroralno uporabo

Ker hrana ne vpliva na absorpcijo, se zdravilo Skopryl Combo lahko vzame ne glede na obroke hrane.

V povezavi z lizinoprilom

• Preobčutljivost na lizinopril ali kateri koli drugi zaviralec angiotenzinske konvertaze (zaviralec

  ACE).

• Angioedem v anamnezi, povezan s predhodnim zdravljenjem z zaviralcem ACE.

• Dedni ali idiopatski angioedem.

• Drugo in tretje trimesečje nosečnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

• Sočasna uporaba zdravila Skopryl Combo z zdravili, ki vsebujejo aliskiren, je kontraindicirana pri bolniki s sladkorno boleznijo ali z okvaro ledvic (hitrost glomerulne filtracije

  < 60 ml/min/1,73 m²) (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

• Sočasna uporaba s kombinacijo sakubitril/valsartan. Zdravila Skopryl Combo se ne sme uvesti prej kot po preteku 36 ur od prejema zadnjega odmerka kombinacije sakubitril/valsartan (glejte tudi poglavji 4.4 in 4.5).

  V povezavi z amlodipinom

• Preobčutljivost na amlodipin ali katere koli druge derivate dihidropiridina.

• Huda hipotenzija.

• Šok (vključno s kardiogenim šokom).

• Obstrukcija pretoka krvi iz levega prekata (aortna stenoza visoke stopnje).

• Hemodinamično nestabilno srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu.

V povezavi z zdravilom Skopryl Combo

Vse zgoraj navedene kontraindikacije, povezane s posameznimi monokomponentami, se nanašajo tudi na fiksno kombinacijo.

- Preobčutljivost na katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Vsa spodaj navedena opozorila, povezana s posameznimi monokomponentami, se nanašajo tudi na fiksno kombinacijo zdravila Skopryl Combo.

V povezavi z lizinoprilom

Simptomatska hipotenzija

Simptomatska hipotenzija je pri bolnikih z nezapleteno hipertenzijo redka.

Pri hipertenzivnih bolnikih, ki prejemajo lizinopril, se hipotenzija z večjo verjetnostjo pojavi, če ima bolnik zmanjšan volumen tekočin, npr. zaradi zdravljenja z diuretiki, diete z nadzorovanim vnosom soli, dialize, diareje ali bruhanja, ali pa pri bolnikih, ki imajo hudo, od renina odvisno hipertenzijo (glejte poglavji 4.5 in 4.8). Simptomatsko hipotenzijo so opazili pri bolnikih s srčnim popuščanjem s sočasno insuficienco ledvic ali brez nje. Verjetnejša je pri bolnikih, ki imajo hujše stopnje srčnega popuščanja, kar se odraža z jemanjem velikih odmerkov diuretikov zanke, hiponatriemijo ali z okvarjenim delovanjem ledvic. Bolnike s povečanim tveganjem za simptomatsko hipotenzijo je treba natančno spremljati na začetku zdravljenja in med prilagajanjem odmerka. Podobno je treba obravnavati bolnike z ishemično boleznijo srca ali cerebrovaskularno boleznijo, pri katerih bi lahko preveliko znižanje krvnega tlaka povzročilo miokardni infarkt ali cerebrovaskularni insult.

Če pride do hipotenzije, je treba bolnika položiti v ležeč položaj in mu po potrebi intravensko infundirati fiziološko raztopino. Prehoden hipotenziven odziv ni kontraindikacija za nadaljne odmerke, ki jih običajno lahko dajemo brez težav, potem ko se krvni tlak po nadomeščanju volumna tekočin poveča. Pri nekaterih bolnikih s srčnim popuščanjem, ki imajo normalen ali nizek krvni tlak, se lahko ob uporabi lizinoprila pojavi dodatno znižanje sistemskega krvnega tlaka. Ta učinek je pričakovan in običajno ni razlog za prekinitev zdravljenja. Če hipotenzija postane simptomatska, bo morda potrebno zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja z lizinoprilom.

Hipotenzija pri akutnem miokardnem infarktu

Zdravljenja z lizinoprilom ne smemo začeti pri bolnikih z akutnim miokardnim infarktom, pri katerih obstaja tveganje za nadaljnjo resno hemodinamsko poslabšanje po zdravljenju z vazodilatatorjem. To

so bolniki s sistoličnim krvnim tlakom 100 mmHg ali manj ali pa tisti, ki so v kardiogenem šoku. V prvih 3 dneh po infarktu je treba odmerek zmanjšati, če je sistolični krvni tlak 120 mmHg ali manj. Vzdrževalne odmerke je treba zmanjšati na 5 mg ali začasno na 2,5 mg, če je sistolični krvni tlak 100 mmHg ali manj. Če hipotenzija traja dlje časa (sistolični krvni tlak je manjši kot 90 mmHg več kot 1 uro), je treba lizinopril ukiniti.

Stenoza aortne in mitralne zaklopke/hipertrofična kardiomiopatija

Kot pri drugih zaviralcih ACE je lizinopril potrebno dajati previdno bolnikom s stenozo mitralne zaklopke in z obstrukcijo iztoka iz levega prekata, na primer pri aortni stenozi ali hipertrofični kardiomiopatiji.

Okvara ledvic

V primerih okvare ledvic (očistek kreatinina < 80 ml/min) je treba začetni odmerek lizinoprila prilagoditi glede na bolnikov očistek kreatinina, nato pa ga prilagajati skladno z bolnikovim odzivom na zdravljenje. Redno spremljanje kalija in kreatinina je pri teh bolnikih del običajne medicinske prakse. Pri bolnikih s srčnim popuščanjem lahko hipotenzija po uvedbi zdravljenja z zaviralci ACE še dodatno poslabša delovanje ledvic. V teh primerih so poročali o akutni odpovedi ledvic, ki je bila običajno reverzibilna.

Pri nekaterih bolnikih z obojestransko stenozo ledvične arterije ali stenozo arterije solitarne ledvice, ki so se zdravili z zaviralci angiotenzinske konvertaze, so opazili povečanje sečnine v krvi in kreatinina v serumu, ki pa je bilo navadno reverzibilno po prekinitvi zdravljenja. To je še posebej verjetno pri bolnikih z insuficienco ledvic. Če imajo bolniki tudi renovaskularno hipertenzijo, obstaja povečano tveganje za hudo hipotenzijo in insuficienco ledvic. Pri teh bolnikih je treba zdravljenje začeti pod skrbnim zdravniškim nadzorom, z nizkimi odmerki in previdno titracijo odmerkov. Ker lahko zdravljenje z diuretiki prispeva k zgoraj navedenemu, je treba v prvih tednih zdravljenja z lizinoprilom prekiniti z uporabo diuretikov in nadzorovati delovanje ledvic.

Pri nekaterih hipertenzivnih bolnikih brez znakov že obstoječe ledvične vaskularne bolezni se je razvilo povečanje sečnine v krvi in kreatinina v serumu, ki je bilo navadno manjše in prehodno, še zlasti če so jemali lizinopril sočasno z diuretikom. To se verjetneje pojavi pri bolnikih z že obstoječo okvaro ledvic. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka in/ali ukinitev zdravljenja z diuretikom in/ali lizinoprilom.

Pri akutnem miokardnem infarktu zdravljenja z lizinoprilom ne smemo začeti pri bolnikih z znaki okvare delovanja ledvic, ki je opredeljeno kot koncentracija kreatinina v serumu, ki presega 177 mikromolov/l, in/ali proteinurija, ki presega 500 mg/24 ur. Če se med zdravljenjem z lizinoprilom razvije okvara v delovanju ledvic (koncentracija kreatinina v serumu, ki presega 265 mikromolov/l ali podvojitev vrednosti pred zdravljenjem), mora zdravnik razmisliti o ukinitvi uporabe lizinoprila.

Preobčutljivost, angioedem

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z zaviralci ACE, vključno z lizinoprilom, so v »redkih primerih« poročali o angioedemu obraza, okončin, ustnic, jezika, glotisa in/ali grla. Pojavi se lahko kadar koli med zdravljenjem. V takih primerih je treba zdravljenje z lizinoprilom takoj ukiniti ter pred odpustom iz bolnišnice bolnika ustrezno zdraviti in spremljati, da bi zagotovili popolno odpravo simptomov. Tudi v primerih, ko se pojavi zgolj otekanje jezika brez dihalne stiske, bodo lahko bolniki potrebovali dolgotrajnejše opazovanje, saj zdravljenje z antihistaminiki in kortikosteroidi morda ne bo zadostno.

Zelo redko so poročali o smrtnih primerih zaradi angioedemov, povezanih z edemom grla ali jezika. Pri bolnikih, pri katerih je prizadet jezik, glotis ali grlo, je bolj verjeten pojav obstrukcije dihalnih poti, posebno pri tistih, ki imajo v anamnezi kirurški poseg na dihalnih poteh. V takih primerih je treba takoj uvesti nujno zdravljenje. To lahko vključuje uporabo adrenalina in/ali vzdrževanje prehodnosti bolnikovih dihalnih poti. Bolnik mora ostati pod strogim zdravniškim nadzorom do popolne in trajne odprave simptomov.

Zaviralci angiotenzinske konvertaze pogosteje povzročijo angioedem pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih ostalih ras.

Bolniki z angioedemom v anamnezi, ki ni bil povezan z zdravljenjem z zaviralci ACE, imajo lahko ob jemanju zaviralca ACE povečano tveganje za angioedem (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za angioedem. Zdravljenja s kombinacijo sakubitril/valsartan se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku lizinoprila. Zdravljenja z lizinoprilom se ne sme uvesti prej kot 36 ur po zadnjem odmerku kombinacije sakubitril/valsartan (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z racekadotrilom, zaviralci tarče rapamicina pri sesalcih (mTOR – mammalian Target of Rapamycin) (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) ali vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (npr. otekanja dihalnih poti ali jezika, z okvaro dihal ali brez nje) (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki že prejemajo zaviralec ACE, je na začetku uporabe racekadotrila, zaviralcev mTOR (npr. sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) ali vildagliptina potrebna previdnost.

Anafilaktoidne reakcije pri bolnikih na hemodializi

O anafilaktoidnih reakcijah so poročali pri bolnikih na dializi z visokopretočnimi membranami (npr. AN 69), ki so se sočasno zdravili z zaviralcem ACE. Pri teh bolnikih se priporoča uporaba druge vrste membrane za dializo ali uporaba antihipertenziva iz druge skupine.

Anafilaktoidne reakcije med aferezo lipoproteinov nizke gostote (LDL)

Pri bolnikih, ki so med aferezo lipoproteinov nizke gostote (LDL) z dekstranovim sulfatom prejemali zaviralce ACE, so v redkih primerih poročali o življenjsko nevarnih anafilaktoidnih reakcijah. Tem reakcijam so se izognili z začasno prekinitvijo zdravljenja z zaviralcem ACE pred vsako aferezo.

Desenzibilizacija

Bolniki, ki so med desenzibilizacijskim zdravljenjem (npr. Hymenoptera venom) prejemali zaviralce ACE, so imeli anafilaktoidne reakcije. Pri istih bolnikih so se tem reakcijam izognili z začasno prekinitvijo zdravljenja z zaviralci ACE, vendar so se ponovile po nenamerni ponovni uporabi zdravila.

Odpoved jeter

Zelo redko so zaviralci ACE povezani s sindromom, ki se začne s holestatsko zlatenico in napreduje v fulminantno nekrozo in (včasih) smrt. Mehanizem tega sindroma ni znan. Pri bolnikih, ki prejemajo lizinopril in pri katerih se pojavita zlatenica ali znatno povečanje vrednosti jetrnih encimov, je treba zdravljenje z lizinoprilom prekiniti in jih ustrezno zdravniško obravnavati.

Nevtropenija/agranulocitoza

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce ACE, so poročali o nevtropeniji/agranulocitozi, trombocitopeniji in anemiji. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic in brez drugih dejavnikov, ki bi lahko povzročili zaplete, se nevtropenija pojavlja le redko. Nevtropenija in agranulocitoza sta po ukinitvi zaviralca ACE reverzibilni. Lizinopril je treba uporabljati zelo previdno pri bolnikih s kolagensko žilno boleznijo in pri tistih, ki se zdravijo z imunosupresivi, alopurinolom ali prokainamidom, ter pri bolnikih s kombinacijo dejavnikov, ki bi lahko povzročili zaplete, zlasti če imajo že okvarjeno delovanje ledvic. Pri nekaterih izmed teh bolnikov so se pojavile hude okužbe, ki se v nekaj primerih niso odzivale na intenzivno zdravljenje z antibiotiki. Če se lizinopril uporablja pri teh bolnikih, je priporočljivo periodično spremljanje števila levkocitov, bolnike pa je treba poučiti, naj poročajo o kakršnem koli znaku okužbe.

Dvojno zaviranje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Obstajajo dokazi, da sočasna uporaba zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena poveča tveganje za hipotenzijo, hiperkaliemijo in okvaro delovanja ledvic (vključno s tveganjem za akutno odpoved ledvic), zato dvojno zaviranje sistema RAAS s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena ni priporočljivo (glejte poglavji 4.5 in 5.1).

Če se oceni, da je zdravljenje z dvojnim zaviranjem nujno potrebno, se sme izvajati le pod nadzorom specialista in s pogostimi in natančnimi kontrolami delovanja ledvic, ravni elektrolitov in krvnega tlaka. Pri bolnikih z diabetično nefropatijo se zaviralcev ACE in antagonistov receptorjev angiotenzina II ne sme uporabljati sočasno.

Razlike med etničnimi skupinami

Zaviralci angiotenzinske konvertaze pogosteje povzročijo angioedem pri bolnikih črne rase kot pri bolnikih ostalih ras.

Podobno kot ostali zaviralci ACE je lahko tudi lizinopril manj učinkovit pri zniževanju krvnega tlaka pri bolnikih črne rase v primerjavi z bolniki ostalih ras; morda zaradi večje prevalence stanj z nizko ravnjo renina pri hipertenzivnih bolnikih črne rase.

Kašelj

Pri uporabi zaviralcev ACE so poročali o kašlju. Kašelj je značilno neproduktiven, dolgotrajen in po prenehanju zdravljenja izgine. Kašelj, ki ga izzovejo zaviralci ACE, je treba upoštevati pri diferencialni diagnostiki kašlja.

Kirurški poseg/anestezija

Pri bolnikih med večjim kirurškim posegom ali med anestezijo s sredstvi, ki povzročajo hipotenzijo, lahko lizinopril zavira nastanek angiotenzina II, kar je posledica kompenzatornega sproščanja renina. Če nastopi hipotenzija, ki je domnevno posledica tega mehanizma, jo je mogoče odpraviti z nadomeščanjem volumna tekočin.

Serumski kalij

Zaviralci ACE lahko povzročijo hiperkaliemijo, ker zavirajo sproščanje aldosterona. Učinek pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic navadno ni znaten. Hiperkaliemija se lahko pojavi pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic ali pri bolnikih s sladkorno boleznijo in/ali bolnikih, ki jemljejo prehranska dopolnila s kalijem (vključno z nadomestki soli), diuretike, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, triamteren ali amilorid), in druga zdravila, ki povečajo kalij v serumu (npr. heparin, trimetoprim in kotrimoksazol, poznan tudi kot trimetoprim/sulfametoksazol), in zlasti antagoniste aldosterona ali antagoniste receptorjev angiotenzina. Pri bolnikih, ki prejemajo zaviralce ACE, je treba diuretike, ki varčujejo s kalijem, in antagoniste receptorjev angiotenzina uporabljati previdno in pri njih spremljati kalij v serumu in delovanje ledvic (glejte poglavje 4.5).

Sladkorna bolezen

Pri sladkornih bolnikih, ki se zdravijo s peroralnimi antidiabetiki ali inzulinom, je treba v prvem mesecu zdravljenja z zaviralcem ACE natančno spremljati urejenost glikemije (glejte poglavje 4.5).

Litij

Sočasna uporaba litija in lizinoprila na splošno ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Nosečnost

Zdravljenja z zaviralci ACE se ne sme začeti med nosečnostjo. Če nadaljnjo zdravljenje z zaviralcem ACE ni povsem nujno, je treba pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, preiti na alternativna antihipertenzivna zdravljenja z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj ukiniti. Po potrebi je treba začeti z alternativnim zdravljenjem (glejte poglavji 4.3 in 4.6).

V povezavi z amlodipinom

Varnost in učinkovitost amlodipina pri hipertenzivni krizi nista bili dokazani.

Srčno popuščanje

Bolnike s srčnim popuščanjem je treba zdraviti previdno. V dolgotrajni, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem (razred III in IV po NYHA) so poročali o večji incidenci pljučnega edema v skupini, ki se je zdravila z amlodipinom, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (glejte poglavje 5.1). Zaviralce kalcijevih kanalčkov, vključno z amlodipinom, je treba pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem uporabljati previdno, ker lahko povečajo tveganje za

nadaljnje kardiovaskularne zaplete in umrljivost.

Okvara jeter

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter je razpolovni čas amlodipina podaljšan, vrednosti AUC pa so večje; priporočil za odmerjanje ni. Amlodipin je zato pri teh bolnikih treba uvesti v odmerkih s spodnje meje odmernega območja in ga uporabljati previdno, tako ob začetku zdravljenja kot tudi ob povečanju odmerka. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je lahko potrebno počasno titriranje odmerka in pozorno spremljanje.

Starejši

Pri starejših bolnikih je pri povečevanju odmerka potrebna previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Okvara ledvic

Amlodipin se lahko pri teh bolnikih uporablja v običajnih odmerkih. Spremembe v koncentracijah amlodipina v plazmi niso odvisne od stopnje okvare ledvic. Amlodipina se z dializo ne da odstraniti.

Zdravilo Skopryl Combo vsebuje natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Interakcije, povezane z lizinoprilom

Antihipertenzivi

Antihipertenzivni učinek lizinoprila lahko povečajo drugi sočasno uporabljeni antihipertenzivi (npr. gliceriltrinitrat in drugi nitrati ali drugi vazodilatatorji).

Podatki iz kliničnih preskušanj so pokazali, da je dvojno zaviranje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s hkratno uporabo zaviralcev ACE, antagonistov receptorjev angiotenzina II ali aliskirena povezano z večjo pogostnostjo neželenih učinkov, vključno s hipotenzijo, hiperkaliemijo in okvarjenim delovanjem ledvic (vključno z akutno odpovedjo ledvic), kot uporaba enega samega zdravila, ki deluje na RAAS (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.1).

Zdravila, ki povečujejo tveganje za angioedem

Sočasna uporaba zaviralcev ACE s kombinacijo sakubitril/valsartan je kontraindicirana, ker povečuje tveganje za angioedem (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Sočasna uporaba zaviralcev ACE z zaviralci mTOR (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) ali zaviralci nevtralne endopeptidazo (NEP) (npr. racekadotrilom) ali tkivnimi aktivatorji plazminogena ali vildagliptinom lahko privede do povečanega tveganja za angioedem (glejte poglavje 4.4).

Diuretiki

Kadar se zdravljenju bolnika, ki prejema lizinopril, doda diuretik, se antihipertenzivni učinek navadno poveča. Bolniki, ki že dobivajo diuretike, zlasti tisti, pri katerih je bilo nedavno uvedeno zdravljenje z diuretiki, lahko pri dodajanju lizinoprila občasno doživijo čezmerno znižanje krvnega tlaka.

Možnost simptomatske hipotenzije z lizinoprilom je mogoče zmanjšati z ukinitvijo diuretika pred začetkom zdravljenja z lizinoprilom (glejte poglavje 4.4 in poglavje 4.2).

Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij Čeprav serumski kalij običajno ostane v normalnih mejah, se pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z lizinoprilom, lahko pojavi hiperkaliemija. Diuretiki, ki varčujejo s kalijem (npr. spironolakton, triamteren ali amilorid), prehranska dopolnila s kalijem ali nadomestki soli, ki vsebujejo kalij, lahko povzročijo znatno povečanje kalija v serumu, zlasti pri bolnikih s poslabšanim delovanjem ledvic. Pri sočasni uporabi lizinoprila z drugimi zdravili, ki povečajo kalij v serumu, kot sta trimetoprim in kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), je potrebna previdnost, saj je za trimetoprim znano, da deluje kot diuretik, ki varčuje s kalijem, podobno kot amilorid. Zato kombinacija lizinoprila z zgoraj

omenjenimi zdravili ni priporočljiva. Če je sočasna uporaba indicirana, jih je treba uporabljati previdno in pogosto spremljati kalij v serumu (glejte poglavje 4.4).

Če se lizinopril daje z diuretikom, pri katerem se izgublja kalij, je s tem mogoče izboljšati hipokaliemijo, ki jo povzroča diuretik.

Ciklosporin: Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE in ciklosporina se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

Heparin: Pri sočasni uporabi zaviralcev ACE in heparina se lahko pojavi hiperkaliemija. Priporočljivo je spremljanje kalija v serumu.

Litij

Pri sočasni uporabi litija in zaviralcev ACE so poročali o reverzibilnem povečanju koncentracije litija v serumu in toksičnosti. Sočasna uporaba tiazidnih diuretikov lahko poveča tveganje za toksičnost litija in še dodatno poveča že sicer povečano tveganje za toksičnost litija, povezano z zaviralci ACE. Uporaba lizinoprila z litijem ni priporočljiva, če pa se kombinacija izkaže kot nujno potrebna, je treba skrbno spremljati raven litija v serumu (glejte poglavje 4.4).

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), vključno z acetilsalicilno kislino v odmerkih ≥ 3 g/dan Sočasna uporaba zaviralcev ACE in nesteroidnih protivnetnih zdravil (npr. acetilsalicilna kislina, ki se uporablja v protivnetnem režimu odmerjanja, zaviralci COX-2 in neselektivni NSAID) lahko zmanjša antihipertenzivni učinek. Sočasna uporaba zaviralcev ACE in nesteroidnih protivnetnih zdravil lahko poveča tveganje za poslabšanje delovanja ledvic, vključno z akutno odpovedjo ledvic, in zvišano raven kalija v serumu, zlasti pri bolnikih s predhodno okvaro ledvic. Ti učinki so običajno reverzibilni. Uporaba te kombinacije zahteva previdnost, zlasti pri starejših bolnikih. V skladu s tem se priporoča ustrezna hidracija bolnika in spremljanje delovanja ledvic na začetku zdravljenja in periodično med zdravljenjem.

Zlato

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralcem ACE, so po injiciranju zlata (npr. natrijevega avrotiomalata) pogosteje opažali nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije, rdečica, navzea, omotica in hipotenzija, ki je lahko zelo huda).

Triciklični antidepresivi/antipsihotiki/anestetiki

Sočasna uporaba določenih anestetikov, tricikličnih antidepresivov in antipsihotikov z zaviralci ACE lahko povzroči dodatno znižanje krvnega tlaka (glejte poglavje 4.4).

Simpatikomimetiki

Simpatikomimetiki lahko zmanjšajo antihipertenzivni učinek zaviralcev ACE.

Antidiabetiki

Epidemiološke študije so pokazale, da lahko sočasna uporaba zaviralcev ACE in antidiabetikov (inzulinov, peroralnih hipoglikemičnih zdravil) povzroči okrepljen učinek na zmanjševanje glukoze v krvi, s tveganjem za pojav hipoglikemije. Ta pojav je verjetnejši v prvih tednih sočasnega zdravljenja in pri bolnikih z okvaro ledvic.

Acetilsalicilna kislina, trombolitiki, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, nitrati

Lizinopril se lahko uporablja sočasno z acetilsalicilno kislino (v kardioloških odmerkih), trombolitiki, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta in/ali nitrati.

Interakcije, povezane z amlodipinom

Vplivi drugih zdravil na amlodipin

Zaviralci CYP3A4

Sočasna uporaba amlodipina z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A4 (zaviralci proteaze, azolskimi antimikotiki, makrolidi, kot so eritromicin ali klaritromicin, verapamil ali diltiazem) lahko povzroči pomembno povečanje izpostavljenosti amlodipinu, s čimer se lahko poveča tveganje za hipotenzijo. Te farmakokinetične spremembe imajo lahko večji klinični pomen pri starejših. Priporočljivo je klinično spremljanje bolnikov in morda bo potrebna prilagoditev odmerka.

Klaritromicin je zaviralec CYP3A4. Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s klaritromicinom in amlodipinom, obstaja povečano tveganje za hipotenzijo. Pri sočasni uporabi amlodipina in klaritromicina je priporočljivo natančno opazovanje bolnikov.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba znanih induktorjev CYP3A4 lahko zmanjša koncentracijo amlodipina v plazmi. Zato je treba spremljati krvni tlak in razmisliti o prilagoditvi odmerka med sočasno uporabo in po njej, zlasti pri močnih induktorjih CYP3A4 (npr. rifampicinu, šentjanževki [Hypericum perforatum]).

Sočasno uživanje amlodipina in grenivke ali grenivkinega soka ni priporočljivo, saj se pri nekaterih bolnikih lahko poveča biološka uporabnost in s tem okrepi učinek na znižanje krvnega tlaka.

Dantrolen (infuzija)

Pri živalih so po sočasni uporabi verapamila in intravenske infuzije dantrolena opazili s hiperkaliemijo povezano ventrikularno fibrilacijo s smrtnim izidom in kardiovaskularni kolaps. Zaradi tveganja za pojav hiperkaliemije se je priporočljivo izogibati sočasni uporabi zaviralcev kalcijevih kanalčkov, kakršen je amlodipin, pri bolnikih, dovzetnih za maligno hipertermijo in pri zdravljenju maligne hipertermije.

Vplivi amlodipina na druga zdravila

Učinki amlodipina na znižanje krvnega tlaka dodatno vplivajo na zniževanje krvnega tlaka drugih antihipertenzivnih zdravil.

Takrolimus

Pri sočasni uporabi amlodipina obstaja tveganje za povečanje ravni takrolimusa v krvi, vendar farmakokinetični mehanizem tega medsebojnega delovanja še ni popolnoma znan. Da bi se izognili toksičnosti takrolimusa pri bolnikih, ki med zdravljenjem s takrolimusom prejemajo amlodipin, je treba spremljati raven takrolimusa v krvi in po potrebi prilagoditi njegov odmerek.

Zaviralci mTOR (tarče rapamicina pri sesalcih)

Zaviralci mTOR, kot so sirolimus, temsirolimus in everolimus, so substrati CYP3A. Amlodipin je šibek zaviralec CYP3A. Sočasna uporaba amlodipina z zaviralci mTOR lahko poveča izpostavljenost zaviralcem mTOR.

Ciklosporin

Študije medsebojnega delovanja zdravil s ciklosporinom in amlodipinom na zdravih prostovoljcih ali drugih skupinah bolnikov niso bile izvedene, razen pri bolnikih ledvičnim presadkom, pri katerih je bilo opaziti variabilno povečanje (povprečno 0–40 %) najnižje koncentracije ciklosporina. Pri bolnikih z ledvičnim presadkom, ki se zdravijo z amlodipinom, je treba razmisliti o spremljanju ravni ciklosporina in odmerek ciklosporina po potrebi zmanjšati.

Simvastatin

Sočasna uporaba večkratnih odmerkov 10 mg amlodipina z 80 mg simvastatina je povzročila 77-odstotno povečanje izpostavljenosti simvastatinu v primerjavi s samim simvastatinom. Pri bolnikih, ki se zdravijo z amlodipinom, je potrebno odmerek simvastatina omejiti na 20 mg dnevno.

V kliničnih študijah medsebojnega delovanja amlodipin ni vplival na farmakokinetiko atorvastatina, digoksina ali varfarina.

Nosečnost

Izkušenj z uporabo lizinoprila in amlodipina pri nosečnicah iz ustrezno nadzorovanih kliničnih študij ni. Vendar pa uporaba tako ene kot druge učinkovine med nosečnostjo ni priporočljiva ali pa je kontraindicirana (za podrobnosti o posamezni učinkovini glejte spodaj).

Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zdravilom Skopryl Combo takoj ukiniti. Po potrebi je treba začeti z alternativnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenja z zdravilom Skopryl Combo se ne sme začeti med nosečnostjo. Če nadaljnjo zdravljenje z zaviralcem ACE ni povsem nujno, je treba pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti.

V povezavi z lizinoprilom

Epidemiološki podatki glede teratogenega učinka pri nosečnicah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene zaviralcem ACE, niso prepričljivi, vendar pa majhnega povečanja tveganja ni mogoče izključiti. Če nadaljnjo zdravljenje z zaviralcem ACE ni povsem nujno, je treba pri bolnicah, ki načrtujejo nosečnost, preiti na alternativno antihipertenzivno zdravljenje z uveljavljenim varnostnim profilom za uporabo v nosečnosti. Ob potrjeni nosečnosti je treba zdravljenje z zaviralci ACE takoj ukiniti in po potrebi začeti z alternativnim zdravljenjem.

Znano je, da izpostavljenost zaviralcu ACE v drugem in tretjem trimesečju nosečnosti lahko povzroči fetotoksične učinke pri človeku (zmanjšano delovanje ledvic, oligohidramnij, zapoznelo zakostenitev lobanje) in toksične učinke pri novorojenčku (odpoved ledvic, hipotenzijo, hiperkaliemijo) (glejte poglavje 5.3). V primeru izpostavljenosti zaviralcem ACE od drugega trimesečja nosečnosti dalje se priporoča ultrazvočni pregled lobanje in delovanja ledvic. Otroke, katerih matere so jemale zaviralce ACE, je treba pozorno spremljati zaradi možnosti pojava hipotenzije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

V povezavi z amlodipinom

Varnost uporabe amlodipina med nosečnostjo pri ljudeh ni bila dokazana.

V študijah na živalih so pri velikih odmerkih opazili škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba med nosečnostjo je priporočljiva le v primeru, ko ni druge varnejše izbire in ko bolezen sama predstavlja večje tveganje za mater in plod.

Dojenje

Podatkov o uporabi lizinoprila med dojenjem ni na voljo.

Amlodipin se izloča v materino mleko. Ocenjujejo, da je delež materinega odmerka, ki ga prejme otrok, v interkvartilnem razponu 3–7 %, največji delež pa je 15 %. Učinek amlodipina na dojene otroke ni znan.

Uporaba zdravila Skopryl Combo med dojenjem ni priporočljiva, zato je v tem obdobju priporočljivo

izbrati alternativno zdravljenje z bolj uveljavljenim varnostnim profilom, zlasti med dojenjem novorojenčka ali nedonošenčka.

Plodnost

Izkušenj o učinku lizinoprila in amlodipina na plodnost iz ustrezno nadzorovanih kliničnih študij ni.

V povezavi z amlodipinom

Pri nekaterih bolnikih, ki so jih zdravili z zaviralci kalcijevih kanalčkov, so poročali o reverzibilnih biokemijskih spremembah v glavi semenčice. Klinični podatki glede možnega učinka amlodipina na plodnost so nezadostni. V eni študiji na podganah so ugotovili neželene učinke na plodnost samcev (glejte poglavje 5.3).

V povezavi z lizinoprilom

Pri vožnji ali upravljanju strojev je treba upoštevati, da se lahko občasno pojavita omotica ali utrujenost.

V povezavi z amlodipinom

Amlodipin ima lahko blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri bolnikih, pri katerih se pojavlja omotica, glavobol, utrujenost ali navzea, je zmožnost reagiranja lahko zmanjšana. Priporočljiva je previdnost, zlasti na začetku zdravljenja.

Na podlagi zgoraj navedenega lahko zdravilo Skopryl Combo vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (zlasti v začetnem obdobju zdravljenja).

V nadzorovanem kliničnem preskušanju (n = 195) incidenca neželenih učinkov pri preskušancih, ki so sočasno prejemali obe učinkovini, ni bila večja kot pri tistih, ki so prejemali monoterapijo. Neželeni učinki so se ujemali s tistimi, o katerih so predhodno poročali pri amlodipinu in/ali lizinoprilu. Neželeni učinki so bili navadno blagi, prehodni in so bili redko vzrok za prekinitev zdravljenja. Najpogostejši neželeni učinki pri tej kombinaciji so bili glavobol (8 %), kašelj (5 %) in omotica (3 %).

Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Med zdravljenjem samo z lizinoprilom ali amlodipinom so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

* Poročali so o skupku simptomov, ki lahko vključuje eno ali več od naslednjega: zvišana telesna temperatura, vaskulitis, mialgija, artralgija/artritis, pozitivna antinuklearna protitelesa (ANA), povečana hitrost sedimentacije eritrocitov (ESR), eozinofilija in levkocitoza, izpuščaj, fotosenzitivnost ali druge oblike kožnih sprememb.

** večinoma povezano s holestazo

Podatki o varnosti iz kliničnih preskušanj so pokazali, da pediatrična populacija s hipertenzijo lizinopril na splošno dobro prenaša, lizinopril pa ima podoben varnostni profil kot pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

tel.: +386 (0)8 2000 500

faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Podatkov o prevelikem odmerjanju zdravila Skopryl Combo pri ljudeh ni.

V povezavi s prevelikim odmerjanjem lizinoprila

Podatki o prevelikem odmerjanju pri ljudeh so omejeni. Simptomi, povezani s prevelikim odmerjanjem zaviralcev ACE, lahko vključujejo hipotenzijo, cirkulatorni šok, motnje elektrolitskega ravnovesja, odpoved ledvic, hiperventilacijo, tahikardijo, palpitacije, bradikardijo, omotico, anksioznost in kašelj.

Priporočeno zdravljenje prevelikega odmerjanja je intravensko infundiranje fiziološke raztopine. Če se pojavi hipotenzija, je treba dati bolnika v položaj za šok. Če je na voljo, pride v poštev tudi zdravljenje z infuzijo angiotenzina II in/ali intravenska uporaba kateholaminov. Če je bolnik zdravilo zaužil pred kratkim, je treba uporabiti ukrepe za odstranitev lizinoprila (npr. bruhanje, izpiranje želodca, uporaba

adsorbentov in natrijevega sulfata). Lizinopril je mogoče iz telesnega obtoka odstraniti s hemodializo (glejte poglavje 4.4). V primeru bradikardije, ki se ne odziva na zdravljenje, je indiciran srčni spodbujevalnik. Pogosto je treba kontrolirati vitalne znake ter koncentracije elektrolitov in kreatinina v serumu.

V povezavi s prevelikim odmerjanjem amlodipina

Izkušnje z namernim prevelikim odmerjanjem pri ljudeh so omejene.

Simptomi

Razpoložljivi podatki kažejo, da bi izrazito preveliko odmerjanje lahko povzročilo obsežno periferno vazodilatacijo in morebitno refleksno tahikardijo. Poročali so o izraziti in verjetno dalj časa trajajoči sistemski hipotenziji, ki lahko privede do šoka s smrtnim izidom.

Po prevelikem odmerjanju amlodipina so redko poročali o nekardiogenem pljučnem edemu, ki se lahko pojavi kasneje (24 do 48 ur po zaužitju) in zahteva ventilacijsko podporo. Zgodnji ukrepi oživljanja (vključno s preobremenitvijo s tekočino) za vzdrževanje perfuzije in minutnega volumna srca so lahko sprožilni dejavniki.

Zdravljenje

Klinično pomembna hipotenzija zaradi prevelikega odmerjanja amlodipina zahteva aktivno kardiovaskularno podporo, vključno s pogostim nadzorovanjem srčne in dihalne funkcije, namestitvijo okončin v dvignjen položaj in s pozornim spremljanjem volumna tekočin v obtoku in količine izločenega urina.

Pri ponovnem vzpostavljanju žilnega tonusa in krvnega tlaka lahko pomaga vazokonstriktor, pod pogojem, da za njegovo uporabo ni kontraindikacij. Pri nevtraliziranju učinkov blokade kalcijevih kanalčkov lahko pomaga intravenski kalcijev glukonat.

V nekaterih primerih bi lahko bilo koristno izpiranje želodca. Pri zdravih prostovoljcih je uporaba aktivnega oglja v roku dveh ur po zaužitju 10 mg amlodipina zmanjšala stopnjo njegove absorpcije. Dializa verjetno ne bi koristila, saj je amlodipin v veliki meri vezan na plazemske beljakovine.

Preveliko odmerjanje zdravila Skopryl Combo lahko povzroči čezmerno periferno vazodilatacijo z izrazito hipotenzijo, cirkulatorni šok, motnje elektrolitskega ravnovesja, odpoved ledvic, hiperventilacijo, tahikardijo, palpitacije, bradikardijo, omotico, anksioznost in kašelj. Priporoča se simptomatsko zdravljenje (bolnik naj leži na hrbtu, spremljanje (in po potrebi podpora) srčne in dihalne funkcije, krvnega tlaka, ravnovesja tekočin in elektrolitov ter koncentracije kreatinina). Če se pojavi huda hipotenzija, je treba spodnje okončine namestiti v dvignjen položaj, in v primeru, da intravensko dajanje tekočine ne bi sprožilo zadostnega odziva, bo morda potrebno podporno zdravljenje z uporabo perifernih vazokonstriktorjev, če za njih ni kontraindikacij. Če je na voljo, pride v poštev tudi zdravljenje z infuzijo angiotenzina II. Pri nevtraliziranju učinkov blokade kalcijevih kanalčkov lahko pomaga intravenski kalcijev glukonat.

Lizinopril je mogoče iz telesnega obtoka odstraniti s hemodializo. Med dializo se je treba izogibati uporabi visokopretočnih poliakrilonitrilnih membran.