Zdravljenje prvega izbora kronične limfatične levkemije (Binetov stadij B ali C) pri bolnikih, pri katerih kombinirano zdravljenje s fludarabinom ni primerno.

Kot monoterapija pri bolnikih z indolentnimi ne-Hodgkinovimi limfomi, pri katerih je med zdravljenjem z rituksimabom ali režimom, ki vključuje rituksimab, oziroma v 6 mesecih po njem, bolezen napredovala.

Prednostno zdravljenje multiplega mieloma (Durie-Salmonov stadij II z napredovanjem ali stadij III) v kombinaciji s prednizonom pri bolnikih, starejših od 65 let, ki niso primerni za avtogeno presaditev izvornih celic in imajo v času diagnoze klinično nevropatijo, ki izključuje uporabo shem zdravljenja s talidomidom ali bortezomibom.

Odmerjanje

Monoterapija pri kronični limfatični levkemiji

100 mg bendamustinijevega klorida na m² telesne površine prvi in drugi dan; vsake 4 tedne, do 6 -krat.

Monoterapija pri indolentnih ne-Hodgkinovih limfomih, neodzivnih na rituksimab

120 mg bendamustinijevega klorida na m² telesne površine prvi in drugi dan; vsake 3 tedne, najmanj 6 -krat.

Multipli mielom

120 – 150 mg bendamustinijevega klorida na m² telesne površine prvi in drugi dan, 60 mg prednizona na m² telesne površine i.v. ali peroralno od prvega do četrtega dneva; vsake 4 tedne, najmanj 3 -krat.

Jetrna okvara

Na podlagi farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z blago okvaro jeter (bilirubin v serumu

< 1,2 mg/dl) prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (bilirubin v serumu 1,2 - 3,0 mg/dl) se priporoča 30-odstotno zmanjšanje odmerka.

Podatki za bolnike s hudo okvaro jeter (vrednosti bilirubina v serumu > 3,0 mg/dl) niso na voljo (glejte poglavje 4.3).

Ledvična okvara

Na podlagi farmakokinetičnih podatkov pri bolnikih z očistkom kreatinina > 10 ml/min prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni veliko izkušenj.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila bendamustinijevim kloridom pri otrocih še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki ne zadoščajo za podajanje priporočil o odmerjanju.

Starejši bolniki

Ni dokazov, da je pri starejših bolnikih potrebno prilagajanje odmerka (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Za intravensko infuzijo, ki traja 30–60 minut (glejte poglavje 6.6).

Infuzijo je treba dati pod nadzorom zdravnika, ki je usposobljen in izkušen v uporabi kemoterapevtikov.

Slabo delovanje kostnega mozga je povezano s povečanimi hematološkimi toksičnimi učinki, ki jih sproži kemoterapija. Zdravljenje se ne sme začeti, če se vrednosti levkocitov in/ali trombocitov zmanjšajo na < 3.000/µl oziroma < 75.000/µl (glejte poglavje 4.3).

Zdravljenje je treba prekiniti ali odložiti, če se vrednosti levkocitov in/ali trombocitov zmanjšajo na

< 3.000/µl oziroma < 75.000/µl. Zdravljenje se lahko nadaljuje, ko se vrednosti levkocitov povečajo na > 4.000/µl in vrednosti trombocitov na > 100.000/µl.

Število levkocitov in trombocitov je najmanjše po 14 – 20 dneh, z regeneracijo po 3 – 5 tednih. Med presledki brez zdravljenja se priporoča skrbno spremljanje krvne slike (glejte poglavje 4.4).

Pri nehematološki toksičnosti mora zmanjšanje odmerka temeljiti na najslabši stopnji CTC (merila za toksičnost) v prejšnjem ciklu. Pri toksičnosti stopnje CTC 3 se priporoča 50-odstotno zmanjšanje odmerka. Pri toksičnosti stopnje CTC 4 se priporoča prekinitev zdravljenja.

Če je pri bolniku treba spremeniti odmerek, je treba dati zmanjšani odmerek, izračunan posebej za posameznika, prvi in drugi dan zadevnega cikla zdravljenja.

Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• dojenje;

• huda okvara jeter (bilirubin v serumu > 3,0 mg/dl);

• zlatenica;

• huda supresija kostnega mozga in resne spremembe krvne slike (zmanjšanje vrednosti levkocitov na < 3.000/µl in/ali trombocitov na < 75.000/µl);

• velik kirurški poseg v 30 dneh pred začetkom zdravljenja;

• okužbe, predvsem tiste, ki vključujejo levkocitopenijo;

• cepljenje proti rumeni mrzlici.

Mielosupresija

Pri bolnikih, ki se zdravijo z bendamustinijevim kloridom, se lahko pojavi mielosupresija. Pri mielosupresiji, povezani z zdravljenjem, je treba tedensko ali pogosteje spremljati koncentracije levkocitov, trombocitov, hemoglobina in nevtrofilcev. Pred začetkom naslednjega cikla zdravljenja so priporočlive naslednje vrednosti parametrov: vrednosti levkocitov > 4.000/µl in/ali trombocitov

> 100.000/µl.

Okužbe

Pri uporabi bendamustinijevega klorida so se pojavile hude in smrtno nevarne okužbe, vključno z bakterijskimi (sepsa, pljučnica) in oportunističnimi okužbami, kot so pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (PJP), virus varicella zoster (VVZ) in citomegalovirus (CMV). Zdravljenje z bendamustinijevim kloridom lahko povzroči podaljšano limfocitopenijo (< 600 μl) in nizko število CD4-pozitivnih celic T (T-celice pomagalke) (< 200 μl) za vsaj 7 - 9 mesecev po zaključku zdravljenja. Limfocitopenija in izčrpavanje CD4-pozitivnih celic T je bolj izrazito, ko je bendamustin kombiniran z rituksimabom. Bolniki z limfopenijo in nizkim številom CD4-pozitivnih celic T so po zdravljenju z bendamustinijevim kloridom dovzetnejši za (oportunistične) okužbe. V primeru nizkega števila celic CD4-pozitivnih T (< 200 μl) je treba razmisliti o profilaksi za pljučnico, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (PJP). Vsem bolnikom je treba ves čas zdravljenja spremljati respiratorne znake in simptome. Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poročajo o morebitnih novih znakih okužbe, vključno s povišano telesno temperaturo ali respiratornimi simptomi. Če obstajajo znaki (oportunističnih) okužb, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bendamustinijevim kloridom.

Reaktivacija hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila, potem ko so ti bolniki prejeli bendamustinijev klorid. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali smrtnega izida. Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z bendamustinijevim kloridom testirati glede okužbe s HBV. Bolniki s pozitivnim testom na hepatitis B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolniki, pri katerih je test za okužbo s HBV pozitiven med zdravljenjem, se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za bolezni jeter in zdravljenje hepatitisa B. Pri prenašalcih HBV, ki potrebujejo zdravljenje z bendamustinijevim kloridom, je treba skrbno spremljati znake in simptome aktivne okužbe s HBV med zdravljenjem in nekaj mesecev po zaključku zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Kožne reakcije

Poročali so o številnih kožnih reakcijah, kot so izpuščaj, hude kožne reakcije in bulozni eksantem. Pri uporabi bendamustinijevega klorida so poročali o primerih Stevens–Johnsonovega sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) in reakcije na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), vključno z nekaj smrtnimi primeri. Zdravnik mora svetovati bolnikom glede znakov in simptomov teh reakcij in jim povedati, da naj takoj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo ti simptomi. Nekatere reakcije so se pojavile, ko se je bendamustinijev klorid dajal v kombinaciji z drugimi učinkovinami proti raku, tako da je natančna povezava negotova. Kadar se pojavijo kožne reakcije, so lahko progresivne, njihova resnost pa se z nadaljevanjem zdravljenja lahko poveča. Če so kožne reakcije progresivne, je treba zdravljenje z zdravilom Bendamustin medac prekiniti ali končati. Če se pojavijo hude kožne reakcije, za katere domnevamo, da jih je povzročila uporaba bendamustinijevega klorida, je treba zdravljenje končati.

Bolezni srca

Med zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom je treba skrbno spremljati koncentracijo kalija v krvi pri bolnikih z boleznimi srca. Če je koncentracija K⁺ < 3,5 mEq/l, je treba uvesti nadomeščanje kalija in opraviti meritev EKG. Poročali so o smrtnih primerih miokardnega infarkta in popuščanja srca pri

zdravljenju z bendamustinijevim hidrokloridom. Bolnike s sočasno boleznijo srca ali boleznijo srca v anamnezi je treba pozorno spremljati.

Navzea, bruhanje

Za simptomatsko zdravljenje navzee in bruhanja se lahko predpiše antiemetik.

Sindrom tumorske lize

Pri bolnikih v kliničnih preskušanjih so poročali o sindromu tumorske lize(TLS – tumor lysis syndrome), povezane z zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom. Navadno se pojavi v 48 urah po prejemu prvega odmerka bendamustinijevega klorida, brez intervencije pa lahko povzroči akutno odpoved ledvic in smrt. Pred zdravljenjem je treba razmisliti o preventivnih ukrepih, kot so zadostna hidriranost in skrbno spremljanje krvnih kemičnih parametrov, predvsem vrednosti kalija in sečne kisline, ter o uporabi učinkovin, ki znižujejo sečno kislino (alopurinola in rasburikaze). Ob sočasnem jemanju bendamustina in alopurinola so namreč poročali o nekaj primerih Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize.

Anafilaksija

V kliničnih preskušanjih so bile reakcije na infundiranje bendamustinijevega klorida pogoste. Simptomi so navadno blagi ter vključujejo povišano telesno temperaturo, mrzlico, srbenje in izpuščaj. V redkih primerih so se pojavile hude anafilaktične in anafilaktoidne reakcije. Bolnike je treba po prvem ciklu zdravljenja povprašati o simptomih, ki kažejo na reakcije na infundiranje. Pri tistih, ki so imeli take reakcije, je treba pri nadaljnjih ciklih razmisliti o ukrepih za preprečevanje hudih reakcij, vključno z antihistaminiki, antipiretiki in kortikosteroidi.

Bolniki, ki so imeli reakcijo alergijske vrste tretje stopnje ali hujšo, navadno niso ponovno prejeli zdravila.

Kontracepcija

Bendamustinijev klorid je teratogen in mutagen.

Ženske med zdravljenjem ne smejo zanositi. Moški med zdravljenjem in do šest mesecev po njem ne smejo zaploditi otroka. Pred zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom naj se posvetujejo o shranitvi sperme zaradi morebitne trajne neplodnosti.

Ekstravazacija

Ekstravazalno injiciranje je treba takoj prekiniti. Iglo je treba odstraniti po kratki aspiraciji. Nato je treba prizadeto tkivo ohladiti in roko dvigniti. Dodatne oblike zdravljenja, kot je uporaba kortikosteroidov, nimajo jasnih koristi.

Študij medsebojnega delovanja in vivo niso izvedli.

Kadar se zdravilo Bendamustin medac uporablja v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami, se učinek zdravila Bendamustin medac in/ali sočasno uporabljenih zdravil na kostni mozeg lahko poveča. Kakršno koli zdravljenje, ki zmanjša bolnikovo stanje zmogljivosti ali oslabi delovanje kostnega mozga, lahko poveča toksičnost zdravila Bendamustin medac.

Kombinacija zdravila Bendamustin medac in ciklosporina ali takrolimusa lahko povzroči čezmerno imunosupresijo s tveganjem limfoproliferacije.

Citostatiki lahko zmanjšajo tvorbo protiteles po cepljenju z živim virusom in povečajo tveganje okužbe, kar lahko povzroči smrt. To tveganje je večje pri bolnikih, ki že imajo oslabljen imunski sistem zaradi osnovne bolezni.

Presnova bendamustina vključuje izoencim 1A2 citokroma P450 (CYP) (glejte poglavje 5.2). Zato obstaja možnost medsebojnega delovanja z zaviralci CYP1A2, kot so fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir in cimetidin.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene samo pri odraslih.

Nosečnost

O uporabi zdravila Bendamustin medac pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. V nekliničnih študijah je bil bendamustinijev klorid embrio-/fetoletalen, teratogen in genotoksičen (glejte poglavje 5.3).

Zdravila Bendamustin medac se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Mater je treba poučiti o tveganju za plod. Če je zdravljenje z zdravilom Bendamustin medac med nosečnostjo nujno potrebno ali če ženska zanosi med zdravljenjem, je treba bolnico obvestiti o tveganjih za nerojenega otroka in jo skrbno spremljati. Treba je razmisliti o možnosti genetskega svetovanja.

Plodnost

Ženske v rodni dobi/kontracepcija

Ženske v rodni dobi morajo pred zdravljenjem z zdravilom Bendamustin medac in med njim uporabljati učinkovite metode kontracepcije.

Moškim, ki se zdravijo z Bendamustin medac, se odsvetuje, da bi med zdravljenjem in še šest mesecev po njem zaplodili otroka. Pred zdravljenjem se jim priporoča posvet o shranitvi sperme zaradi možnosti trajne neplodnosti, ki jo lahko povzroči zdravilo Bendamustin medac

Dojenje

Ni znano, ali se bendamustin izloča v materino mleko, zato je zdravilo Bendamustin medac kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Med zdravljenjem z zdravilom Bendamustin medac je treba prenehati dojiti.

Bendamustinijev klorid ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom poročali o ataksiji, periferni nevropatiji in somnolenci (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba svetovati, naj ob pojavu teh simptomov ne opravljajo morebitno nevarnih opravil, kot sta vožnja in upravljanje strojev.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki bendamustinijevega klorida so hematološki neželeni učinki (levkocitopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), konstitucionalni simptomi (povišana telesna temperatura) in prebavni simptomi (navzea, bruhanje).

Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice

V spodnji preglednici so predstavljeni podatki, pridobljeni z bendamustinijevim kloridom.

n. p. o. = ni posebej opredeljeno

(* = kombinirano terapijo z rituksimabom) Opis izbranih neželenih učinkov

Obstajajo posamezna poročila o nekrozi po nenamerni ekstravaskularni uporabi zdravila, o sindromu tumorske lize in anafilaksiji.

Pri bolnikih, ki se zdravijo z alkilirajočimi učinkovinami (vključno z bendamustinom), se tveganje za mielodisplastični sindrom in akutne mieloidne levkemije poveča. Sekundarna novotvorba se lahko razvije več let po koncu kemoterapije.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Po 30-minutnem infundiranju bendamustinijevega klorida enkrat na vsake tri tedne je bil največji tolerirani odmerek 280 mg/m². Pojavili so se srčni dogodki stopnje CTC 2, ki so skladni z ishemičnimi spremembami EKG in omejujejo odmerek.

V poznejši študiji s 30-minutnim infundiranjem bendamustinijevega klorida prvi in drugi dan vsake tri tedne so ugotovili, da je največji tolerirani odmerek 180 mg/m². Toksični učinek za omejitev odmerka je bila trombocitopenija četrte stopnje. Pri tem režimu toksični učinki na srce niso omejevali odmerka.

Protiukrepi

Specifičnega protisredstva ni. Kot učinkovit protiukrep za nadzor hematoloških neželenih učinkov se lahko opravijo presaditev kostnega mozga in transfuzije (trombociti, koncentrirani eritrociti) ali uvede dajanje hematoloških rastnih faktorjev.

Bendamustinijev klorid in njegovi presnovki se lahko v majhni meri odstranijo z dializo.