Olumiant 4 mg filmsko obložene tablete

Baricitinib

Informacije za predpisovanje

Lista

P* - Pozitivna lista z omejitvijo predpisovanja; v celoti krito iz obveznega zdravstvenega zavarovanja

Režim izdajanja

Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika.

Omejitve

1. Za zdravljenje revmatoidnega artritisa pri odraslih bolnikih, ki se niso zadostno odzvali na predhodno zdravljenje z enim ali več imunomodulirajočimi protirevmatičnimi zdravili in zaviralci tumorje nekrotizirajočega faktorja, ali takšnega zdravljenja niso prenašali. Zdravilo lahko indicira revmatolog ali revmatološko usmerjen internist (tega določi Klinični oddelek za revmatologijo) na osnovi izpolnjenih pogojev za uvedbo in prenehanje zdravljenja z biološkim zdravilom in je bolnik vpisan in voden v elektronskem registru BioRx.si. 2. Za zdravljenje zmernega do hudega atopijskega dermatitisa pri odraslih bolnikih, ki so kandidati za sistemsko zdravljenje. Zdravilo se ukine po 16 tednih, če se a…

Več…

Oznake

Zdravilo je brez oznak.

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Interakcije s/z

Hrana

Rastline

Dopolnila

Navade

Omejitve uporabe

Ledvice

Jetra

Nosečnost

Dojenje

Ostale informacije

Registrirano ime

Olumiant 4 mg filmsko obložene tablete

Sestava

baricitinib 4 mg / 1 tableta

Farmacevtska oblika

filmsko obložena tableta

Imetnik dovoljenja

Eli Lilly Nederland B.V.

Datum veljavnosti

do preklica

Zadnja posodobitev SmPC

5. 7. 2026

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Olumiant 4 mg

Indikacije

Revmatoidni artritis

Baricitinib je indiciran za zdravljenje zmernega do hudega aktivnega revmatoidnega artritisa pri odraslih bolnikih, pri katerih odziv na zdravljenje z enim ali več imunomodulirajočimi protirevmatičnimi zdravili (DMARD – disease-modifying anti-rheumatic drug) ni zadosten ali pa teh zdravil ne prenašajo. Baricitinib se lahko uporablja v monoterapiji ali v kombinaciji z metotreksatom (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1 za razpoložljive podatke o različnih kombinacijah).

Atopijski dermatitis

Baricitinib je indiciran za zdravljenje zmernega do hudega atopijskega dermatitisa pri odraslih in pediatričnih bolnikih, starih 2 leti in več, ki so kandidati za sistemsko zdravljenje.

Alopecia areata

Baricitinib je indiciran za zdravljenje hude alopecie areate pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in več (glejte poglavje 5.1).

Juvenilni idiopatski artritis

Baricitinib je indiciran za zdravljenje aktivnega juvenilnega idiopatskega artritisa pri bolnikih, starih 2 leti in več, ki so se nezadostno odzvali na enega ali več predhodnih konvencionalnih sintetičnih ali bioloških DMARD ali jih niso prenašali:

poliartikularnega juvenilnega idiopatskega artritisa (poliartikularnega, pozitivnega [RF+] ali negativnega na revmatoidni faktor [RF-], razširjenega oligoartikularnega),
artritisa, povezanega z entezitisom, in
juvenilnega psoriatičnega artritisa.

Baricitinib se lahko uporablja v monoterapiji ali v kombinaciji z metotreksatom.

Odmerjanje

Zdravljenje morajo uvesti zdravniki, ki imajo izkušnje z diagnostiko in zdravljenjem bolezni, za katere je to zdravilo indicirano.

Odmerjanje

Revmatoidni artritis

Priporočeni odmerek baricitiniba je 4 mg enkrat na dan. Odmerek 2 mg enkrat na dan je priporočljiv za bolnike z večjim tveganjem za vensko trombembolijo (VTE), pomembne srčno-žilne neželene dogodke (MACE – major adverse cardiovascular event) in maligne bolezni, za bolnike, ki so stari ≥ 65 let, in za bolnike s kroničnimi ali ponavljajočimi se okužbami v anamnezi (glejte poglavje 4.4). O odmerku 4 mg enkrat na dan je mogoče razmisliti pri bolnikih, ki z odmerkom 2 mg enkrat na dan ne dosežejo ustreznega nadzora nad aktivnostjo bolezni. O odmerku 2 mg enkrat na dan je treba razmisliti pri bolnikih, ki so z odmerkom 4 mg enkrat na dan dosegli trajen nadzor nad aktivnostjo bolezni in so primerni za zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 5.1).

Atopijski dermatitis

Odrasli

Priporočeni odmerek baricitiniba je 4 mg enkrat na dan. Odmerek 2 mg enkrat na dan je priporočljiv za bolnike z večjim tveganjem za VTE, MACE in maligne bolezni, za bolnike, ki so stari ≥ 65 let, in za bolnike s kroničnimi ali ponavljajočimi se okužbami v anamnezi (glejte poglavje 4.4). O odmerku 4 mg enkrat na dan je mogoče razmisliti pri bolnikih, ki z odmerkom 2 mg enkrat na dan ne dosežejo ustreznega nadzora nad aktivnostjo bolezni. O odmerku 2 mg enkrat na dan je treba razmisliti pri bolnikih, ki so z odmerkom 4 mg enkrat na dan dosegli trajen nadzor nad aktivnostjo bolezni in so primerni za zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 5.1).

Baricitinib se lahko uporablja s topikalnimi kortikosteroidi ali brez njih. Če se baricitinib daje skupaj s topikalnimi kortikosteroidi, se njegova učinkovitost lahko okrepi (glejte poglavje 5.1). Lahko se uporabljajo topikalni zaviralci kalcinevrina, vendar morajo biti rezervirani samo za občutljive predele, kot so obraz, vrat ter intertriginozni in genitalni deli.

Pri bolnikih, pri katerih po 8 tednih zdravljenja ni dokazov o terapevtski koristi, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja.

Otroci in mladostniki (stari 2 leti in več)

Priporočeni odmerek baricitiniba pri bolnikih s telesno maso 30 kg in več je 4 mg enkrat na dan. Pri bolnikih s telesno maso od 10 kg do manj kot 30 kg je priporočeni odmerek 2 mg enkrat na dan. Pri bolnikih, ki so s priporočenim odmerkom dosegli trajen nadzor nad aktivnostjo bolezni in so primerni za zmanjšanje odmerka, je treba razmisliti o prepolovitvi odmerka.

Baricitinib se lahko uporablja s topikalnimi kortikosteroidi ali brez njih. Lahko se uporabljajo topikalni zaviralci kalcinevrina, vendar morajo biti rezervirani samo za občutljive predele, kot so obraz, vrat ter intertriginozni in genitalni deli.

Pri bolnikih, pri katerih po 8 tednih zdravljenja ni dokazov o terapevtski koristi, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja.

Alopecia areata

Odrasli

Priporočeni odmerek baricitiniba je 4 mg enkrat na dan. Odmerek 2 mg enkrat na dan je priporočljiv za bolnike z večjim tveganjem za VTE, MACE in maligne bolezni, za bolnike, stare ≥ 65 let, in bolnike z anamnezo kroničnih ali ponavljajočih se okužb (glejte poglavje 4.4). O odmerku 4 mg enkrat na dan je mogoče razmisliti pri bolnikih, ki z odmerkom 2 mg enkrat na dan ne dosežejo ustreznega nadzora nad aktivnostjo bolezni. O odmerku 2 mg enkrat na dan je treba razmisliti pri bolnikih, ki so z odmerkom 4 mg enkrat na dan dosegli trajen nadzor nad aktivnostjo bolezni in so primerni za zmanjšanje odmerka (glejte poglavje 5.1).

Ko je dosežen stabilen odziv, se za preprečitev ponovitve priporoča vsaj nekajmesečno nadaljevanje zdravljenja. Pri vsakem bolniku posebej je treba v rednih presledkih ocenjevati koristi in tveganja zdravljenja.

Pri bolnikih, pri katerih po 36 tednih zdravljenja ni dokazov o terapevtski koristi, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja.

Mladostniki (stari 12 let in več)

Priporočeni odmerek baricitiniba je 4 mg enkrat na dan za bolnike s telesno maso 30 kg ali več. Za informacije o bolnikih s telesno maso manj kot 30 kg glejte spodnje poglavje 4.2 Pediatrična populacija. O odmerku 2 mg enkrat na dan je treba razmisliti pri bolnikih, ki so z odmerkom 4 mg enkrat na dan dosegli trajen nadzor nad aktivnostjo bolezni in so primerni za zmanjšanje odmerka.

Pri bolnikih, pri katerih po 36 tednih zdravljenja ni dokazov o terapevtski koristi, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja.

Juvenilni idiopatski artritis (starost od 2 do manj kot 18 let)

Priporočeni odmerek baricitiniba za bolnike s telesno maso 30 kg ali več je 4 mg enkrat na dan.

Priporočeni odmerek za bolnike s telesno maso od 10 kg do manj kot 30 kg je 2 mg enkrat na dan.

Pri bolnikih, pri katerih po 12 tednih zdravljenja ni dokazov o terapevtski koristi, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja.

Uvedba zdravljenja

Zdravljenja se ne sme uvesti pri bolnikih, pri katerih je absolutno število limfocitov (ALC- absolute lymphocyte count) manjše od 0,5 x 10⁹ celic/l, absolutno število nevtrofilcev (ANC- absolute neutrophil count) manjše od 1 x 10⁹ celic/l, ali pri katerih je vrednost hemoglobina nižja od 8 g/dl. Zdravljenje se lahko uvede, ko se vrednosti dvignejo nad te meje (glejte poglavje 4.4).

Zmanjšanje odmerka

Pri bolnikih, ki jemljejo močne zaviralce prenašalca organskih anionov (OAT3), kot je npr. probenecid, ali z očistkom kreatinina od 30 do 60 ml/min, je treba pri pediatričnih bolnikih priporočeni odmerek prepoloviti, pri odraslih pa je priporočeni odmerek 2 mg (glejte poglavje 4.5).

Posebne populacije

Okvara ledvic

Priporočeni odmerek pri odraslih bolnikih z očistkom kreatinina med 30 in 60 ml/min je 2 mg enkrat na dan. Priporočeni odmerek baricitiniba pri pediatričnih bolnikih z očistkom kreatinina med 30 in 60 ml/min je treba prepoloviti. Uporaba baricitiniba ni priporočljiva pri bolnikih z očistkom kreatinina < 30 ml/min (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno. Uporaba baricitiniba ni priporočljiva pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 5.2).

Starejši

Klinične izkušnje pri bolnikih, starih ≥ 75 let, so zelo omejene.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost baricitiniba pri otrocih, mlajših od 2 leti, z atopijskim dermatitisom in juvenilnim idiopatskim artritisom še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Za informacije o odmerjanju pri otrocih, starih 2 leti in več, glejte poglavje 4.2.

Varnost in učinkovitost baricitiniba pri otrocih, mlajših od 12 let ali s telesno maso < 30 kg, z alopecio areato še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Za informacije o odmerjanju pri mladostnikih, starih 12 let in več, s telesno maso 30 kg ali več, glejte zgornje poglavje 4.2

Pri pediatričnih bolnikih, ki ne morejo pogoltniti tablet, se tablete lahko pred dajanjem raztopijo v vodi (glejte ‘Alternativni način uporabe pri otrocih’ spodaj). Druga možnost je, da se uporabi peroralna suspenzija, če je na voljo.

Način uporabe

Peroralna uporaba.

Baricitinib se jemlje enkrat na dan s hrano ali brez nje in se ga lahko jemlje v katerem koli času dneva.

Alternativni način uporabe pri otrocih

Pri pediatričnih bolnikih, ki ne morejo pogoltniti celih tablet, pride v poštev raztapljanje tablet v vodi. Za raztapljanje tablet se sme uporabiti samo voda. Raztopiti je treba samo toliko tablet, kolikor jih je potrebnih za odmerek.

Če bolnik iz katerega koli razloga ne zaužije celotne suspenzije, ne raztapljajte in ne dajajte dodatne tablete, ampak počakajte na naslednji predvideni odmerek.

Za navodila o raztapljanju zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Nosečnost (glejte poglavje 4.6).

Posebna opozorila

Baricitinib se sme pri naslednjih bolnikih uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja:

pri bolnikih, starih 65 let in več;
pri bolnikih z aterosklerotično srčno-žilno boleznijo v anamnezi ali z drugimi dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni (npr. kadilci ali tisti, ki so v preteklosti dalj časa kadili);
pri bolnikih z dejavniki tveganja za maligne bolezni (npr. trenutna maligna bolezen ali maligna

bolezen v anamnezi).

Uporaba zaviralcev JAK pri bolnikih, starih 65 let in več

Zaradi povečanega tveganja za pomembne srčno-žilne neželene dogodke (MACE – major adverse cardiovascular event), maligne bolezni, resne okužbe in umrljivost iz vseh vzrokov pri bolnikih, starih 65 let in več, ki so ga opazili v obsežni randomizirani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK), se sme baricitinib pri teh bolnikih uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.

Okužbe

Pri bolnikih, ki so prejemali druge zaviralce JAK, so poročali o resnih okužbah, ki so se včasih končale s smrtjo, vključno z oportunističnimi okužbami.

Baricitinib je v primerjavi s placebom povezan s povečano stopnjo okužb, kot so okužbe zgornjih dihalnih poti (glejte poglavje 4.8). V kliničnih študijah revmatoidnega artritisa je kombinacija z metotreksatom povzročila povečano pogostnost okužb v primerjavi z baricitinibom v monoterapiji.

Pri bolnikih z aktivnimi, kroničnimi ali ponavljajočimi se okužbami je treba pred uvedbo baricitiniba skrbno pretehtati tveganja in koristi zdravljenja (glejte poglavje 4.2). Če se razvije okužba, je treba bolnika skrbno spremljati in zdravljenje začasno prekiniti, če se bolnik ne odziva na standardno zdravljenje. Zdravljenja se ne sme nadaljevati, dokler okužba ni odpravljena.

Ker je pri starejših in v populaciji s sladkorno boleznijo incidenca okužb na splošno višja, je pri zdravljenju starejših in bolnikov s sladkorno boleznijo potrebna previdnost. Pri bolnikih, starejših od 65 let, se sme baricitinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.

Tuberkuloza

Pred začetkom zdravljenja je treba pri bolnikih opraviti presejalni test za tuberkulozo (TB). Baricitiniba se ne sme dajati bolnikom z aktivno TB. Pri bolnikih s predhodno nezdravljeno latentno TB je treba pred uvedbo baricitiniba razmisliti o protituberkuloznem zdravljenju.

Hematološke anomalije

V kliničnih preskušanjih so poročali o absolutnem številu nevtrofilcev (ANC) < 1 x 10⁹ celic/l, absolutnem številu limfocitov (ALC) < 0,5 x 10⁹ celic/l in vrednosti hemoglobina < 8 g/dl.

Pri bolnikih, pri katerih med redno obravnavo bolnika opazimo vrednosti ANC < 1 x 10⁹ celic/l, ALC < 0,5 x 10⁹ celic/l ali hemoglobin < 8 g/dl, zdravljenja ne smemo uvesti oziroma ga moramo začasno prekiniti.

Tveganje limfocitoze je pri starejših bolnikih z revmatoidnim artritisom povečano. Poročali so o

redkih primerih limfoproliferativnih bolezni. Reaktivacija virusa

V kliničnih študijah so poročali o reaktivaciji virusa, vključno s primeri reaktivacije virusa herpesa (npr. herpes zoster, herpes simpleks) (glejte poglavje 4.8). V kliničnih študijah revmatoidnega artritisa so o herpesu zostru pogosteje poročali pri bolnikih, starih ≥ 65 let, ki so bili predhodno zdravljeni tako z biološkimi kot s sintetičnimi konvencionalnimi DMARD. Če se pri bolniku razvije herpes zoster, je treba zdravljenje začasno prekiniti, dokler epizoda ne mine.

V skladu s kliničnimi smernicami je treba pred začetkom zdravljenja z baricitinibom opraviti presejalni pregled za virusni hepatitis. Bolniki z dokazi o aktivni okužbi s hepatitisom B ali C so bili izključeni iz kliničnih preskušanj. Bolniki, ki so bili pozitivni na protitelesa hepatitisa C in negativni na virusno RNA hepatitisa C, so lahko sodelovali. Bolniki s površinskim protitelesom hepatitisa B in z jedrnim protitelesom hepatitisa B ter brez površinskega antigena hepatitisa B so prav tako lahko sodelovali; take bolnike je treba spremljati glede izražanja DNA virusa hepatitisa B (HBV). Če zaznamo DNA HBV, se je treba posvetovati s specialistom za jetrne bolezni, ki bo odločil, ali je prekinitev zdravljenja upravičena.

Cepljenje

Pri bolnikih, ki prejemajo baricitinib, ni podatkov o odzivu na cepljenje z živimi cepivi. Uporaba živih oslabljenih cepiv med ali neposredno pred zdravljenjem z baricitinibom ni priporočljiva. Priporočljivo je, da pred začetkom zdravljenja vsi bolniki, zlasti pa pediatrični bolniki, opravijo vsa cepljenja v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenje.

Lipidi

Pri pediatričnih in odraslih bolnikih, zdravljenih z baricitinibom, so poročali o zvišanju parametrov krvnih lipidov, odvisnem od odmerka zdravila (glejte poglavje 4.8). Zvišanja ravni holesterola nizke gostote (LDL) so se kot odziv na zdravljenje s statini pri odraslih znižala na ravni pred zdravljenjem. Približno 12 tednov po uvedbi zdravljenja je treba pri pediatričnih in odraslih bolnikih oceniti parametre lipidov in glede na vrednosti bolnike obravnavati v skladu z mednarodnimi kliničnimi smernicami za zdravljenje hiperlipidemije.

Zvišanja jetrnih transaminaz

Pri bolnikih, zdravljenih z baricitinibom, so poročali o od odmerka odvisnem povečanju aktivnosti alanin-transaminaze (ALT) in aspartat-transaminaze (AST) v krvi (glejte poglavje 4.8).

V kliničnih preskušanjih so poročali o zvišanju ALT in AST na ≥ 5-kratnik in ≥ 10-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ULN). V kliničnih študijah revmatoidnega artritisa je kombinacija z metotreksatom povzročila povečano pogostnost zvišanj jetrne transaminaze v primerjavi z baricitinibom v monoterapiji (glejte poglavje 4.8).

Če se ob redni obravnavi bolnika pokažejo zvišanja ALT ali AST in se pojavi sum na okvaro jeter, povzročeno z zdravili, je treba zdravljenje začasno prekiniti, dokler ta diagnoza ni izključena.

Maligne bolezni

Imunomodulatorji lahko tveganje za maligne bolezni, vključno z limfomom, povečajo. Pri bolnikih, ki so prejemali zaviralce JAK, vključno z baricitinibom, so poročali o limfomu in drugih malignih boleznih.

V obsežni randomizirani, z učinkovino nadzorovani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK), pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let in več, z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja, so pri tofacitinibu v primerjavi z zaviralci TNF opazili večjo pogostnost malignih bolezni, zlasti pljučnega raka, limfoma in nemelanomskega kožnega raka (NMSC – nonmelanoma skin cancer).

Pri bolnikih, starejših od 65 let, bolnikih, ki kadijo ali so v preteklosti dolgo kadili, ali bolnikih z drugimi dejavniki tveganja za maligno bolezen (npr. trenutna maligna bolezen ali maligna bolezen v anamnezi), se sme baricitinib uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.

Za vse bolnike, zlasti pa za bolnike z dejavniki tveganja za kožnega raka, se priporočajo redni pregledi kože.

Venska trombembolija

V retrospektivni opazovalni študiji z baricitinibom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z zaviralci TNF, opazili večjo pogostnost venskih trombemboličnih dogodkov (VTE – venous thromboembolic event) (glejte poglavje 4.8).

V obsežni randomizirani, z učinkovino nadzorovani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK) pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let in več, z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja so pri tofacitinibu v primerjavi z zaviralci TNF opazili od odmerka odvisno večjo pogostnost VTE, vključno z globoko vensko trombozo (GVT) in pljučno embolijo (PE).

Pri bolnikih z dejavniki tveganja za srčno-žilno ali maligno bolezen (glejte tudi poglavje 4.4

»Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki (MACE)« in »Maligne bolezni«) se sme baricitinib

uporabljati samo, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.

Pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za VTE, ki niso dejavniki tveganja za srčno-žilno ali maligno bolezen, je treba baricitinib uporabljati previdno. Dejavniki tveganja za VTE, ki niso dejavniki tveganja za srčno-žilno ali maligno bolezen, vključujejo VTE v anamnezi, nedavno izveden večji kirurški poseg, imobilizacijo, uporabo kombiniranih hormonskih kontraceptivov ali hormonsko nadomestno zdravljenje in dedno motnjo strjevanja krvi.

Bolnike je treba med zdravljenjem z baricitinibom redno ponovno ocenjevati in ugotavljati spremembe tveganja za VTE.

Takoj ocenite bolnike z znaki in simptomi VTE in pri bolnikih s sumom na VTE ukinite zdravljenje z baricitinibom, ne glede na odmerek ali indikacijo.

Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki (MACE)

V retrospektivni opazovalni študiji z baricitinibom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so v

primerjavi z bolniki, zdravljenimi z zaviralci TNF, opazili večjo pogostnost MACE.

V obsežni randomizirani, z učinkovino nadzorovani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK), pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let in več, z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja, so pri tofacitinibu (drugem zaviralcu JAK) v primerjavi z zaviralci TNF opazili

večjo pogostnost pomembnih srčno-žilnih neželenih dogodkov (MACE), opredeljenih kot srčno-žilna smrt, miokardni infarkt (MI) brez smrtnega izida in možganska kap brez smrtnega izida.

Zato se sme pri bolnikih, starejših od 65 let, bolnikih, ki kadijo ali so v preteklosti dolgo kadili, ali bolnikih z aterosklerotično srčno-žilno boleznijo v anamnezi ali z drugimi srčno-žilnimi dejavniki tveganja baricitinib uporabljati le, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.

Laboratorijsko spremljanje

Preglednica 1. Laboratorijske meritve in smernice za spremljanje

Laboratorijska meritev	Ukrep	Smernice za spremljanje
Parametri lipidov	Bolnike je treba obravnavati v skladu z mednarodnimi kliničnimi smernicami za zdravljenje hiperlipidemije.	12 tednov po uvedbi zdravljenja in nato v skladu z mednarodnimi kliničnimi smernicami za zdravljenje hiperlipidemije.
Absolutno število nevtrofilcev (ANC)	Zdravljenje je treba prekiniti, če je ANC < 1 x 10⁹ celic/l in ga je mogoče znova uvesti, ko se raven ANC vrne nad to vrednost.	Pred začetkom zdravljenja in nato v skladu z redno obravnavo bolnika.
Absolutno številolimfocitov (ALC)	Zdravljenje je treba prekiniti, če je ALC < 0,5 x 10⁹ celic/l in ga je mogoče znova uvesti, ko se raven ALC vrne nad to vrednost.
Hemoglobin (Hb)	Zdravljenje je treba prekiniti, če je Hb < 8 g/dl in ga je mogoče znova uvesti, ko se raven Hb vrne nad to vrednost.
Jetrne transaminaze	Če se pojavi sum na okvaro jeter, povzročeno z zdravili, je treba zdravljenje začasno prekiniti.

Imunosupresivi

Kombinacija z biološkimi imunomodulirajočimi protirevmatičnimi zdravili, biološkimi imunomodulatorji ali drugimi zaviralci Janusove kinaze (JAK- Janus kinase inhibitors) ni priporočljiva, saj ni mogoče izključiti tveganja za aditivno imunosupresijo.

Pri revmatoidnem artritisu in juvenilnem idiopatskem artritisu so podatki o uporabi baricitiniba z močnimi imunosupresivi razen metotreksata (npr. azatioprin, takrolimus, ciklosporin) omejeni. Pri uporabi teh kombinacij je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Pri atopijskem dermatitisu in alopecii areati kombinacije s ciklosporinom ali drugimi močnimi imunosupresivi niso preučevali in zato ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Preobčutljivost

Iz obdobja trženja so v povezavi z uporabo baricitiniba poročali o primerih preobčutljivosti. Če se

pojavi kakršna koli resna alergijska ali anafilaktična reakcija, je treba zdravljenje nemudoma ukiniti.

Divertikulitis

V kliničnih preskušanjih in virih v obdobju trženja so poročali o primerih divertikulitisa in gastrointestinalne perforacije (glejte poglavje 4.8). Baricitinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih z divertikularno boleznijo in zlasti pri bolnikih, ki dolgotrajno jemljejo sočasna zdravila, povezana s povečanim tveganjem za divertikulitis: nesteroidna protivnetna zdravila, kortikosteroide in opioide. Bolnike, pri katerih se na novo pojavijo znaki in simptomi abdominalnih težav, je treba takoj oceniti, da se zgodaj identificira divertikulitis ali gastrointestinalna perforacija.

Hipoglikemija pri bolnikih, zdravljenih zaradi sladkorne bolezni

Po uvedbi zaviralcev JAK, vključno z baricitinibom, so poročali o hipoglikemiji pri bolnikih, ki so prejemali zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni. V primeru pojava hipoglikemije bo morda treba prilagoditi odmerek antidiabetikov.

Pomožne snovi z znanim učinkom

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Farmakodinamična medsebojna delovanja

Imunosupresivi

Kombinacij z biološkimi imunomodulirajočimi protirevmatičnimi zdravili, biološkimi imunomodulatorji ali drugimi zaviralci JAK niso proučevali. Pri revmatoidnem artritisu in juvenilnem idiopatskem artritisu je bila uporaba baricitiniba z močnimi imunosupresivi, kot so npr. azatioprin, takrolimus ali ciklosporin, v kliničnih študijah omejena, zato tveganja za aditivno imunosupresijo ni mogoče izključiti. Pri atopijskem dermatitisu in alopecii areati kombinacije s ciklosporinom ali drugimi močnimi imunosupresivi niso preučevali in zato ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Potencial drugih zdravil za vpliv na farmakokinetiko baricitiniba

Prenašalci

In vitro je baricitinib substrat za prenašalec organskih anionov (OAT-organic anionic transporter)3, Pglikoprotein (Pgp), protein odpornosti pri raku dojke (BCRP-breast cancer resistance protein) in protein za ekstruzijo več zdravil in toksinov (MATE-multidrug and toxin extrusion protein) 2K. V študiji klinične farmakologije je odmerjanje probenecida (zaviralca OAT3 z velikim potencialom za zaviranje) povzročilo približno 2kratno povečanje AUC^(0-∞) brez sprememb v t^max ali C^max baricitiniba. Posledično je treba priporočeni odmerek baricitiniba za bolnike, ki jemljejo zaviralce OAT3 z velikim potencialom za zaviranje, kot je npr. probenecid, prepoloviti (glejte poglavje 4.2). Z zaviralci OAT3 z manjšim potencialom za zaviranje niso opravili nobene študije klinične farmakologije. Predzdravilo leflunomid se hitro pretvori v teriflunomid, ki je šibak zaviralec OAT3 in lahko zato povzroči povečanje izpostavljenosti baricitinibu. Ker namenske študije medsebojnega delovanja niso bile opravljene, je pri sočasnem dajanju leflunomida ali teriflunomida z baricitinibom potrebna previdnost. Sočasna uporaba zaviralcev OAT3 ibuprofena in diklofenaka lahko povzroči povečano izpostavljenost baricitinibu, vendar pa je njun potencial za zaviranje OAT3 manjši v primerjavi z probenecidom, zato ni pričakovati klinično pomembnega medsebojnega delovanja.

Sočasno dajanje baricitiniba in ciklosporina (zaviralca Pgp/BCRP) ali metotreksata (substrata za več prenašalcev, vključno z OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 in MRP4) ni povzročilo klinično pomembnih učinkov na izpostavljenost baricitinibu.

Encimi citokroma P450

In vitro je baricitinib substrat encima citokroma P450 (CYP)3A4, čeprav se manj kot 10 % odmerka presnavlja prek oksidacije. V študijah klinične farmakologije sočasno dajanje baricitiniba s

ketokonazolom (močnim zaviralcem CYP3A) ni povzročilo klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko baricitiniba. Sočasno dajanje baricitiniba in flukonazola (zmernega zaviralca CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) ali rifampicina (močnega induktorja CYP3A) ni povzročilo klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti baricitinibu.

Sredstva za spreminjanje pH v želodcu

Dvig pH vrednosti v želodcu z omeprazolom ni imel klinično pomembnega učinka na izpostavljenost

baricitinibu.

Potencialni vpliv baricitiniba na farmakokinetiko drugih zdravil

Prenašalci

In vitro baricitinib ni zaviralec OAT1, OAT2, OAT3, prenašalca organskih kationov (OCT- organic cationic transporter) OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 in MATE2K v klinično pomembnih koncentracijah. Baricitinib je morda klinično pomemben zaviralec OCT1, vendar pa trenutno ni znanih selektivnih substratov OCT1, za katere bi lahko predvideli klinično pomembna medsebojna delovanja. V študijah klinične farmakologije niso opazili klinično pomembnih učinkov na izpostavljenost, ko so baricitinib dajali sočasno z digoksinom (substratom Pgp) ali metotreksatom (substratom za več prenašalcev).

Encimi citokroma P450

V študijah klinične farmakologije sočasno dajanje baricitiniba s substrati CYP3A simvastatinom, etinilestradiolom ali levonorgestrelom ni povzročilo nikakršnih klinično pomembnih sprememb v farmakokinetiki teh zdravil.

Nosečnost

Dokazali so, da pot JAK/STAT sodeluje pri celični adheziji in polarnosti celic, s čimer lahko vpliva na zgodnji razvoj zarodka. V zvezi z uporabo baricitiniba pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih so dokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Baricitinib je deloval teratogeno pri podganah in kuncih. Študije na živalih kažejo, da ima lahko baricitinib v visokih odmerkih neželen učinek na razvoj kosti in utero.

Uporaba baricitiniba je med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in vsaj 1 teden po njem uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če bolnica zanosi med jemanjem baricitiniba, je treba bodoče starše obvestiti o potencialnih tveganjih za zarodek.

Dojenje

Ni znano, ali se baricitinib/presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakodinamski/toksikološki podatki iz študij na živalih kažejo, da se baricitinib izloča v mleku samic (glejte poglavje 5.3).

Tveganja za novorojenčka/dojenčka ne moremo izključiti, zato se baricitiniba v obdobju dojenja ne sme uporabljati. Treba se je odločiti, ali naj mati med zdravljenjem preneha dojiti ali prekine zdravljenje, pri čemer je treba upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater.

Plodnost

Študije na živalih kažejo, da ima zdravljenje z baricitinibom potencial za zmanjšanje plodnosti pri

zdravljenih samicah, niso pa opazili učinka na spermatogenezo pri samcih (glejte poglavje 5.3).

Sposobnost vožnje

Baricitinib nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Neželeni učinki

Povzetek varnostnega profila

Pri bolnikih, zdravljenih z baricitinibom, so najbolj pogosto poročali o naslednjih neželenih učinkih: zvišan LDL-holesterol (26,0 %), okužbe zgornjih dihalnih poti (16,9 %), glavobol (5,2 %), herpes simpleks (3,2 %) in okužbe sečil (2,9 %). Občasno pa se je pri bolnikih z revmatoidnim artritisom pojavila resna pljučnica (0,2 %) in resni herpes zoster (0,2 %).

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Ocena pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000). Pogostnosti v preglednici 2 temeljijo na združenih podatkih iz kliničnih preskušanj pri odraslih in/ali izkušenj po pridobitvi dovoljenja za promet pri indikacijah revmatoidnega artritisa, atopijskega dermatitisa in alopecie areate, razen če je navedeno drugače; kadar so opazili izrazite razlike v pogostnosti med indikacijami, so predstavljene v opombah pod preglednico. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajočem vrstnem redu glede na resnost.

Preglednica 2. Neželeni učinki

Organski sistem	Zelo pogosti	Pogosti	Občasni
Infekcijske in parazitske bolezni	okužbe zgornjih dihalnihpoti	pljučnica^d herpes zoster^b okužbe sečil gastroenteritis herpes simpleks folikulitis^g
Bolezni krvi in limfatičnega sistema		trombocitoza > 600 x 10⁹celic/l^a,^d	nevtropenija < 1 x 10⁹celic/l^a
Bolezni imunskega sistema			otekanje obraza, urtikarija
Presnovne in prehranske motnje	hiperholesterolemija^a		hipertrigliceridemija^a
Bolezni živčevja		glavobol
Žilne bolezni			globoka venska tromboza^b
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora			pljučna embolija^f
Bolezni prebavil		bolečine v trebuhu^d navzea^d	divertikulitis


Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	zvišana vrednost ALT≥ 3 x ULN^a,^d	zvišana vrednost AST≥ 3 x ULN^a,^e
Bolezni kože inpodkožja	izpuščaj akne^c
Preiskave	zvišana vrednost kreatin fosfokinaze > 5 x ULN^a,^c	povečana telesna masa

a Vključuje spremembe, zaznane med laboratorijskim spremljanjem (glejte spodnje besedilo).

b Pogostnost za herpes zoster in globoko vensko trombozo temelji na kliničnih preskušanjih revmatoidnega artritisa.

c V kliničnih preskušanjih revmatoidnega artritisa je bila pogostnost za akne in povišane vrednosti kreatin fosfokinaze > 5 x ULN občasna.

d V kliničnih preskušanjih atopijskega dermatitisa je bila pogostnost za navzeo in ALT ≥ 3 x ULN občasna. V kliničnih preskušanjih alopecie areate je bila pogostnost za bolečine v trebuhu občasna. V kliničnih preskušanjih atopijskega dermatitisa in alopecie areate je bila pogostnost za pljučnico in trombocitozo > 600 x 109 celic/l občasna.

e V kliničnih preskušanjih alopecie areate je bila pogostnost AST ≥ 3 x ULN pogosta.

f Pogostnost za pljučno embolijo temelji na kliničnih preskušanjih revmatoidnega artritisa in

atopijskega dermatitisa.

g Folikulitis so opazili v kliničnih preskušanjih alopecie areate. Običajno je bil lokaliziran na predelu lasišča in povezan s ponovno rastjo dlak.

Opis izbranih neželenih učinkov

Bolezni prebavil

V študijah revmatoidnega artritisa je bila pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni, v obdobju 52 tednov pogostnost navzee večja pri kombiniranem zdravljenju z metotreksatom in baricitinibom (9,3 %) v primerjavi s samim metotreksatom (6,2 %) ali samim baricitinibom (4,4 %). V združenih podatkih iz kliničnih preskušanj revmatoidnega artritisa, atopijskega dermatitisa in alopecie areate se je navzea najpogosteje pojavljala v prvih 2 tednih zdravljenja.

Primeri bolečin v trebuhu so bili običajno blagi, prehodni in nepovezani z okužbami ali vnetnimi prebavnimi boleznimi ter niso privedli do prekinitve zdravljenja.

Okužbe

V združenih podatkih iz kliničnih preskušanj revmatoidnega artritisa, atopijskega dermatitisa in alopecie areate je bila večina okužb blage do zmerne jakosti. V študijah, ki so vključevale oba odmerka, so o okužbah poročali pri 31,0 % bolnikov iz skupine s 4 mg, pri 25,7 % bolnikov iz skupine z 2 mg in pri 26,7 % bolnikov iz skupine s placebom. V kliničnih študijah revmatoidnega artritisa je kombinacija z metotreksatom privedla do povečane pogostnosti okužb v primerjavi z baricitinibom v monoterapiji. Pogostnost herpesa zostra je bila pri revmatoidnem artritisu pogosta, pri atopijskem dermatitisu zelo redka, pri alopecii areati pa občasna. V kliničnih preskušanjih atopijskega dermatitisa je bilo pri baricitinibu manj okužb kože, ki so zahtevale antibiotično zdravljenje, kot pri placebu.

Incidenca resnih okužb pri baricitinibu je bila podobna tisti pri placebu. Incidenca resnih okužb je med dolgotrajno izpostavljenostjo ostala stabilna. Skupna incidenca resnih okužb v programu kliničnega preskušanja revmatoidnega artritisa je bila 3,2 na 100 bolnikov-let, 2,1 v programu kliničnega

preskušanja atopijskega dermatitisa in 0,8 v programu kliničnega preskušanja alopecie areate. Resna pljučnica in resni herpes zoster sta se pri bolnikih z revmatoidnim artritisom pojavila občasno.

Zvišanje jetrnih transaminaz

V študijah, ki so bile daljše od 16 tednov, so poročali o od odmerka odvisnem povečanju aktivnosti ALT in AST v krvi. Zvišane vrednosti povprečne ALT/AST so ostale stabilne dlje časa. Večina primerov zvišanj jetrnih transaminaz ≥ 3 x ULN je bila asimptomatska in prehodna.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je kombinacija baricitiniba s potencialno hepatotoksičnimi zdravili, kot je npr. metotreksat, povzročila povečano frekvenco teh zvišanj.

Zvišanje lipidov

V združenih podatkih iz kliničnih preskušanj revmatoidnega artritisa, atopijskega dermatitisa in alopecie areate je bilo zdravljenje z baricitinibom povezano z od odmerka odvisnimi zvišanji parametrov lipidov, vključno s skupnim holesterolom, LDL-holesterolom in holesterolom visoke gostote (HDL). Sprememb v razmerju LDL/HDL ni bilo. Zvišanja so opazili v 12. tednu in so ostala v nadaljevanju stabilna, z višjo vrednostjo od izhodiščne, vključno z dolgoročno podaljšano študijo revmatoidnega artritisa. Povprečne vrednosti skupnega in LDL-holesterola so do 52. tedna pri bolnikih z atopijskim dermatitisom in alopecio areato naraščale. V kliničnih preskušanjih revmatoidnega artritisa je bilo zdravljenje z baricitinibom povezano z dvigom ravni trigliceridov, povezanimi z odmerkom. V kliničnih preskušanjih atopijskega dermatitisa in alopecie areate niso opazili dviga ravni trigliceridov.

Zvišanja ravni LDL-holesterola so se kot odziv na zdravljenje s statini znižala na ravni pred zdravljenjem.

Kreatin fosfokinaza (CPK- Creatine phosphokinase)

Zdravljenje z baricitinibom je bilo povezano z zvišanji kreatin fosfokinaze, odvisnimi od odmerka. Povprečna vrednost kreatin fosfokinaze se je zvišala v 4. tednu in je ostala v nadaljevanju z višjo vrednostjo od izhodiščne. Pri obeh indikacijah je bila večina primerov zvišanj kreatin fosfokinaze

> 5 x ULN prehodna in zaradi njih ni bilo treba prekiniti zdravljenja.

V kliničnih preskušanjih ni bilo potrjenih primerov rabdomiolize.

Nevtropenija

Povprečno število nevtrofilcev je v 4. tednu upadlo in daljši čas ostalo stabilno pri nižji vrednosti od izhodiščne. Niso ugotovili jasne povezave med nevtropenijo in pojavom resnih okužb. Vendar pa so v kliničnih študijah zdravljenje prekinili, če je bila vrednost ANC < 1 x 10⁹ celic/l.

Trombocitoza

Zaznali so od odmerka odvisna zvišanja povprečnega števila krvnih ploščic, ki so ostala v

nadaljevanju stabilna, z višjo vrednostjo od izhodiščne. Pediatrična populacija

Juvenilni idiopatski artritis

V programu kliničnih preskušanj pri juvenilnem idiopatskem artritisu je bilo kateremu koli odmerku baricitiniba skupaj izpostavljenih 220 bolnikov, starih od 2 do manj kot 18 let, kar predstavlja izpostavljenost 326 bolnikov-let.

Pri pediatričnih bolnikih, ki so se v s placebom nadzorovanem, dvojno slepem, randomiziranem odtegnitvenem obdobju kliničnega preskušanja pri juvenilnem idiopatskem artritisu zdravili z baricitinibom (n = 82), je bil glavobol zelo pogost (11 %), nevtropenija < 1000 celic/mm³ pogosta (2,4 %, en bolnik) in pljučna embolija pogosta (1,2 %, en bolnik).

Pediatrični atopijski dermatitis

Ocena varnosti pri otrocih in mladostnikih temelji na podatkih o varnosti iz preskušanja III. faze BREEZE-AD-PEDS, v katerem je 466 bolnikov, starih od 2 do 18 let, prejelo kateri koli odmerek baricitiniba. Na splošno je varnostni profil pri teh bolnikih primerljiv s profilom, ki so ga opazili pri odrasli populaciji. V primerjavi z odraslimi je bila nevtropenija (< 1 x 10⁹ celic/l) pogostejša (1,7 %).

Alopecia areata pri mladostnikih

V preskušanju III. faze BRAVE-AA-PEDS je bilo kateremu koli odmerku baricitiniba izpostavljenih skupaj 245 bolnikov, starih od 12 do manj kot 18 let. Med njimi se je v obdobju, nadzorovanem s placebom, 85 bolnikov zdravilo z odmerkom 4 mg. Na splošno je varnostni profil pri mladostnikih primerljiv s profilom, ki so ga opazili pri odrasli populaciji. V primerjavi z odraslimi so bile pogostejše akne (10,6 %) in nevtropenija (3,6 %) (< 1 x 10⁹ celic/l).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

V kliničnih preskušanjih so odraslim bolnikom 10 dni dajali enkratne odmerke do 40 mg in večkratne odmerke do 20 mg na dan, brez toksičnih učinkov, ki bi omejevali odmerek zdravila. Prepoznali niso nobene specifične toksičnosti. Farmakokinetični podatki o enkratnem odmerku 40 mg pri zdravih prostovoljcih kažejo, da lahko pričakujemo, da se bo več kot 90 % danega odmerka izločilo v 24 urah. V primeru prevelikega odmerka je priporočljivo spremljati bolnika za pojav znakov in simptomov neželenih učinkov. Bolniki, pri katerih se razvijejo neželene učnike, morajo prejeti ustrezno zdravljenje.

Farmakološke lastnosti - Olumiant 4 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci Janusove kinaze (JAK), oznaka ATC: L04AF02

Mehanizem delovanja

Baricitinib je selektiven in reverzibilen zaviralec Janusove kinaze (JAK-Janus Associated Kinases) JAK1 in JAK2. V analizah izoliranih encimov je baricitinib inhibiral dejavnost JAK1, JAK2, tirozin kinaze 2 in JAK3 z vrednostmi IC⁵⁰ 5,9; 5,7; 53 in > 400 nM, v tem zaporedju.

Janusove kinaze (JAK) so encimi, ki pretvarjajo znotrajcelične signale receptorjev na celični površini za številne citokine in rastne dejavnike, ki sodelujejo pri hematopoezi, vnetju in imunskem delovanju. Janusove kinaze na znotrajcelični signalni poti fosforilirajo in aktivirajo signalne pretvornike in aktivatorje transkripcije (STAT- signal transducers and activators of transcription), ki aktivirajo izražanje gena v celici. Baricitinib modulira te signalne poti tako, da delno inhibira encimsko dejavnost JAK1 in JAK2 ter na ta način zmanjša fosforilacijo in aktivacijo STAT.

Farmakodinamični učinki

Zaviranje z IL-6 inducirane fosforilacije proteina STAT3

Dajanje baricitiniba je povzročilo od odmerka odvisno zaviranje z IL6 inducirane fosforilacije proteina STAT3 v polni krvi zdravih oseb, pri čemer so največje zaviranje opazili 2 uri po odmerjanju, ki pa se je v obdobju do 24 ur vrnilo skoraj na izhodiščno raven.

Imunoglobulini

Povprečne serumske vrednosti IgG, IgM in IgA so se v 12. tednu po začetku zdravljenja znižale in ostale stabilne, z nižjo vrednostjo od izhodiščne, še najmanj 104 tednov. Pri večini bolnikov je do sprememb imunoglobulinov prišlo v okviru normalnega referenčnega območja.

Limfociti

Povprečno absolutno število limfocitov se je 1. teden po začetku zdravljenja povečalo, se do 24. tedna vrnilo na izhodiščno raven in ostalo stabilno najmanj 104 tednov. Pri večini bolnikov je do sprememb števila limfocitov prišlo v normalnem referenčnem območju.

C-reaktivni protein

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom so znižanja serumskega Creaktivnega proteina (CRP) opazili že

v 1. tednu po začetku zdravljenja in so se ohranila ves čas odmerjanja.

Kreatinin

V kliničnih preskušanjih je baricitinib po dveh tednih zdravljenja povzročil povprečno zvišanje ravni serumskega kreatinina na 3,8 µmol/l; ravni so v nadaljevanju ostale stabilne vse do 104. tedna zdravljenja. Vzrok je morda v tem, da baricitinib inhibira izločanje kreatinina v ledvičnih kanalčkih. Posledično so lahko ocene stopnje glomerulne filtracije, ki temeljijo na serumskem kreatininu, nekoliko nižje, brez dejanskega zmanjšanja delovanja ledvic ali pojava neželenih ledvičnih reakcij. Pri alopecii areati se je povprečna vrednost serumskega kreatinina zviševala do 52. tedna. Pri atopijskem dermatitisu in alopecii areati je bil baricitinib povezan z znižanjem vrednosti cistatina C (ki se uporablja tudi za oceno hitrosti glomerulne filtracije) v 4. tednu, v nadaljevanju pa dodatnih znižanj niso opazili.

Modeli kože in vitro

V modelu človeške kože in vitro, zdravljene s provnetnimi citokini (tj. IL-4, IL-13, IL-31), je baricitinib zmanjšal izražanje epidermalnega keratinocita pSTAT3 in povečal izražanje filagrina, beljakovine, ki ima vlogo pri pregradni funkciji kože in pri patogenezi atopijskega dermatitisa.

Študija cepiva

Vpliv baricitiniba pri humoralnem odzivu na neživa cepiva so ocenjevali pri 106 bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali stabilno zdravljenje z baricitinibom 2 ali 4 mg, in ki so prejeli inaktivirano cepivo proti pnevmokoku ali tetanusu. Večina teh bolnikov (n = 94) je bila sočasno zdravljena z metotreksatom. V celotni populaciji je cepivo proti pnevmokoku povzročilo zadovoljiv imunski odgovor IgG pri 68 % (95-odstotni IZ: 58,4 %, 76,2 %) bolnikov. Pri 43,1 % (95-odstotni IZ: 34 %, 52,8 %) bolnikov je bil dosežen zadovoljiv imunski odgovor IgG na cepivo proti tetanusu.

Klinična učinkovitost

Revmatoidni artritis

Učinkovitost in varnost baricitiniba enkrat na dan so ocenjevali v štirih randomiziranih, dvojno slepih, multicentričnih študijah III. faze pri odraslih bolnikih z zmernim do hudim aktivnim revmatoidnim artritisom, diagnosticiranim v skladu z merili ACR/EULAR 2010 (Preglednica 3). V izhodišču je bila za vključitev potrebna prisotnost najmanj 6 bolečih in 6 oteklih sklepov. Vsi bolniki, ki so zaključili te študije, so se lahko vključili v dolgoročno podaljšano študijo za največ 7 let dodatnega zdravljenja.

Preglednica 3. Povzetek kliničnega preskušanja

Ime študije (trajanje)	Populacija(Število)	Skupine zdravljenja	Povzetek meril ključnih izidov
RA-BEGIN(52 tednov)	Bolniki, ki še niso bili zdravljeni z metotreksato m (MTX)¹ (584)
RA-BEAM(52 tednov)	MTX-IR²(1305)	Vsi bolniki so prejemali osnovnozdravljenje z MTX
RA-BUILD(24 tednov)	cDMARD-IR³(684)	Bolniki, ki so prejemali konvencionalna imunomodulirajoča protirevmatična zdravila⁵, če so bili stabilni na imunomodulirajoča protirevmatična zdravila ob vstopu v študijo
RA-BEACON(24 tednov)	TNF-IR⁴(527)	Bolniki, ki so prejemali konvencionalna imunomodulirajoča protirevmatična zdravila⁵

baricitinib 4 mg QD
baricitinib 4 mg QD + MTX
MTX

Primarni opazovani dogodek: ACR20 v 24. tednu
Telesna zmogljivost (HAQ-DI)
Radiografsko napredovanje bolezni (mTSS)
Nizka aktivnost bolezni in remisija (SDAI)

baricitinib 4 mg QD
Adalimumab 40 mg s.c. Q2W
placebo

Primarni opazovani dogodek: ACR20 v 12. tednu
Telesna zmogljivost (HAQ-DI)
Radiografsko napredovanje bolezni (mTSS)
Nizka aktivnost bolezni in remisija (SDAI)
Jutranja okorelost sklepov

baricitinib 4 mg QD
baricitinib 2 mg QD
placebo

Primarni opazovani dogodek: ACR20 v 12. tednu
Telesna zmogljivost (HAQ-DI)
Nizka aktivnost bolezni in remisija (SDAI)
Radiografsko napredovanje bolezni (mTSS)
Jutranja okorelost sklepov

baricitinib 4 mg QD
baricitinib 2 mg QD
placebo

Primarni opazovani dogodek: ACR20 v 12. tednu
Telesna zmogljivost (HAQ-DI)
Nizka aktivnost bolezni in remisija (SDAI)

Razlaga kratic: IR = bolniki z nezadostnim odzivom; QD = enkrat na dan; Q2W = enkrat vsaka 2 tedna; s.c. = subkutano; ACR = Ameriško združenje za revmatologijo (American College of

Rheumatology); SDAI = Poenostavljen indeks aktivnosti bolezni (Simplified Disease Activity Index); HAQ-DI = Vprašalnik za oceno zdravstvenega stanja – indeks nezmožnosti (Health Assessment QuestionnaireDisability Index); mTSS = modificirana celotna Sharpova ocena (modified Total Sharp Score)

1Bolniki, ki so prejeli manj kot 3 odmerke metotreksata (MTX); predhodno niso bili zdravljeni z

drugimi konvencionalnimi ali biološkimi imunomodulirajočimi protirevmatičnimi zdravili.

2 Bolniki, ki niso imeli zadostnega odziva na MTX (+/- druga konvencionalna imunomodulirajoča protirevmatična zdravila); predhodno niso bili zdravljeni z biološkimi zdravili.

3 Bolniki, ki niso imeli zadostnega odziva na vsaj eno konvencionalno imunomodulirajoče protirevmatično zdravilo ali pa ga niso prenašali; predhodno niso bili zdravljeni z biološkimi zdravili. 4 Bolniki, ki niso imeli zadostnega odziva na vsaj eno biološko imunomodulirajoče protirevmatično zdravilo ali pa ga niso prenašali; vključno z najmanj enim zaviralcem TNF.

5 Najpogostejša sočasna konvencionalna imunomodulirajoča protirevmatična zdravila so vključevala MTX, hidroksiklorokin, leflunomid in sulfasalazin.

Klinični odziv

V vseh študijah so imeli bolniki, zdravljeni z baricitinibom 4 mg enkrat na dan, v 12. tednu statistično značilno višji odziv ACR20, ACR50 in ACR70 v primerjavi s placebom, metotreksatom (MTX) ali adalimumabom (Preglednica 4). Čas do nastopa učinkovitosti je bil hiter po vseh merilih, pri čemer so pomembno večje odzive opazili že v 1. tednu. Opazili so nadaljnje trajne stopnje odziva, pri čemer so se odzivi ACR20/50/70 ohranili najmanj 2 leti, vključno z dolgoročno podaljšano študijo.

Zdravljenje z baricitinibom 4 mg samim ali v kombinaciji s konvencionalnimi imunomodulirajočimi protirevmatičnimi zdravili je v primerjavi s placebom ali monoterapijo z MTX ali adalimumabom povzročilo pomembna izboljšanja vseh posamičnih komponent ACR, vključno s številom bolečih in oteklih sklepov, globalnimi ocenami z vidika bolnika in zdravnika, HAQDI, oceno bolečine in CRP.

V povezavi z učinkovitostjo in varnostjo v podskupinah, določenih z vrstami sočasnih imunomodulirajočih protirevmatičnih zdravil, uporabljenih v kombinaciji z baricitinibom, niso opazili pomembnih razlik.

Remisija in nizka aktivnost bolezni

V 12. in 24. tednu je v primerjavi s placebom ali MTX statistično značilno večji delež bolnikov, zdravljenih z baricitinibom 4 mg, dosegel remisijo (SDAI ≤ 3,3 in CDAI ≤ 2,8) ali nižjo aktivnost bolezni oziroma remisijo (DAS28ESR ali DAS28hsCRP ≤ 3,2 in DAS28ESR ali DAS28hsCRP < 2,6) (Preglednica 4).

Že v 4. tednu po začetku zdravljenja so v primerjavi s placebom opazili večje stopnje remisije. Remisija in nizka aktivnost bolezni sta se ohranili najmanj 2 leti. Podatki iz dolgoročne podaljšane študije z do 6 let spremljanja kažejo trajno nizko aktivnost bolezni/stopnje remisije.

Preglednica 4: Odziv, remisija in telesna zmogljivost

Študija

RA-BEGINBolniki, ki še niso bilizdravljeni z MTX

RA-BEAMBolniki, zdravljeni zMTX-IR

RA-BUILDBolniki, zdravljeni s cDMARD-IR

RA-BEACONBolniki, zdravljeni s TNF-IR

Skupina zdravljen ja

MT X

BARI4 mg

BARI4 mg+ MTX

PBO

BARI4 mg

ADA40 mg Q2W

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

210

159

215

488

487

330

228

229

227

176

174

177

ACR20:

12. teden

59%

79 %^***

77 %^***

40%

70 %***†

61 %***

39 %

66 %^***

62 %^***

27 %

49 %^***

55 %^***

24. teden

62%

77 %^**

78 %^***

37%

74 %***†

66 %***

42 %

61 %^***

65 %^***

27 %

45 %^***

46 %^***

52. teden

56%

73 %^***

71 %^††

62 %

ACR50:

12. teden

33%

55 %^***

60 %^***

17%

45 %***††

35 %***

13 %

33 %^***

34 %^***

8 %

20 %^**

28 %^***

24. teden

43%

60 %^**

63 %^***

19%

51 %***

45 %***

21 %

41 %^***

44 %^***

13 %

23 %^*

29 %^***

52. teden

38%

57 %^***

62 %^***

56 %^†

47 %

ACR70:

12. teden

16%

31 %^***

34 %^***

5 %

19 %***†

13 %***

3 %

18 %^***

2 %

13 %^***

11 %^**

24. teden

21%

42 %^***

40 %^***

8 %

30 %***†

22 %***

8 %

25 %^***

24 %^***

3 %

13 %^***

17 %^***

52. teden

25%

42 %^***

46 %^***

37 %

31 %

DAS28-hsCRP ≤ 3,2:

12. teden

30%

47 %^***

56 %^***

14%

44 %***††

35 %***

17 %

36 %^***

39 %^***

9 %

24 %^***

32 %^***

24. teden

38%

57 %^***

60 %^***

19%

52 %***

48 %***

24 %

46 %^***

52 %^***

11 %

20 %^*

33 %^***

52. teden

38%

57 %^***

63 %^***

56 %^†

48 %

SDAI ≤ 3,3:

12. teden

6 %

14 %^*

20 %^***

2 %

8 %***

7 %***

1 %

9 %***

2 %

5 %

24. teden

10%

22 %^**

23 %^***

3 %

16 %***

14 %***

4 %

17 %^***

15 %^***

2 %

5 %

9 %**

52. teden

13%

25 %^**

30 %^***

23 %

18 %

CDAI ≤ 2,8:

12. teden

7 %

14 %^*

19 %^***

2 %

8 %***

7 %**

2 %

10 %^***

9 %***

2 %

3 %

6 %

24. teden

11%

21 %^**

22 %^**

4 %

16 %***

12 %***

4 %

15 %^***

3 %

5 %

9 %^*

52. teden

16%

25 %^*

28 %^**

22 %

18 %

HAQ-DI Najmanjša klinično pomembna razlika (znižanje ocene HAQ-DI za ≥ 0,30):

12. teden

60%

81%***

77%***

46%

68 %***

64 %***

44 %

60%***

56%**

35 %

48 %^*

54%***

24. teden

66%

77 %^*

74 %

37%

67%***†

60 %***

37 %

58%***

55%***

24 %

41%***

44%***

52. teden

53%

65 %^*

67%**

61 %

55 %

Opomba: Delež na zdravljenje odzivnih bolnikov v vsaki časovni točki na podlagi bolnikov, ki so bili v izhodišču randomizirani za zdravljenje (N). Bolniki, pri katerih je bilo zdravljenje prekinjeno ali ki so prejeli rešilno zdravljenje, so bili v nadaljevanju upoštevani kot neodzivni na zdravljenje.

Razlaga kratic: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = bolniki z nezadostnim odzivom;

MTX = metotreksat; PBO = placebo

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 v primerjavi s placebom (v primerjavi z MTX za študijo RA-

BEGIN)

† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 v primerjavi z adalimumabom

Radiografski odziv

Učinek baricitiniba na strukturno prizadetost sklepov so radiografsko ocenili v študijah RABEGIN, RABEAM inRABUILD in ga ovrednotili s pomočjo modificirane celotne Sharpove ocene (mTSS) in njenih komponent, ocene erozij in ocene zožitve sklepne špranje.

Zdravljenje z baricitinibom 4 mg je povzročilo statistično značilno upočasnitev napredovanja strukturne prizadetosti sklepov (Preglednica 5). Analize erozij in ocen zožitve sklepne špranje so bile skladne s skupnimi ocenami. Delež bolnikov brez radiografskih znakov napredovanja (sprememba mTSS ≤ 0) je bil bistveno višji pri baricitinibu 4 mg v primerjavi s placebom v 24. in 52. tednu.

Preglednica 5. Radiografske spremembe

Študija	RA-BEGINBolniki, ki še niso bilizdravljeni z MTX			RA-BEAMBolniki, zdravljeni z MTX-IR			RA-BUILDBolniki, zdravljeni s cDMARD-IR
Skupinazdravljenja	MTX	BARI4 mg	BARI4 mg+ MTX	PBO^a	BARI4 mg	ADA40 mg Q2W	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg
Modificirana celotna Sharpova ocena, povprečna sprememba od izhodišča:
24. teden	0,61	0,39	0,29^*	0,90	0,41^***	0,33^***	0,70	0,33^*	0,15^**
52. teden	1,02	0,80	0,40^**	1,80	0,71^***	0,60^***
Delež bolnikov brez radiografskih znakov napredovanjab:
24. teden	68 %	76 %	81 %^**	70 %	81 %***	83 %***	74 %	72 %	80 %
52. teden	66 %	69 %	80 %^**	70 %	79 %^**	81 %^**

Razlaga kratic: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = bolniki z nezadostnim odzivom;

MTX = metotreksat; PBO = placebo

a Podatki za placebo so bili v 52. tednu izpeljani s pomočjo linearne ekstrapolacije.

b Odsotnost napredovanja je bila definirana kot sprememba mTSS ≤ 0.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 v primerjavi s placebom (v primerjavi z MTX za študijo RA-

BEGIN)

Odzivi, povezani s telesno zmogljivostjo in izidi, povezani z zdravjem

Zdravljenje z baricitinibom 4 mg samim ali v kombinaciji s konvencionalnimi imunomodulirajočimi protirevmatičnimi zdravili je povzročilo bistveno izboljšanje telesne zmogljivosti (HAQDI) in bolečine (vizualne analogne lestvice 0–100) v primerjavi z vsemi primerjalnimi zdravili (placebo, MTX, adalimumab). Izboljšanja so opazili že v 1. tednu in so se v študijah RABEGIN in RABEAM ohranila do 52. tedna.

V študijah RABEAM in RABUILD je zdravljenje z baricitinibom 4 mg povzročilo pomembno izboljšanje v povprečnem trajanju in jakosti jutranje okorelosti sklepov v primerjavi s placebom ali adalimumabom, kot so ocenili s pomočjo vsakodnevnih elektronskih dnevnikov.

V vseh študijah so bolniki, zdravljeni z baricitinibom, poročali o izboljšanju kakovosti življenja z vidika bolnika, kot so jo ovrednotili s telesno komponento ocene SF36 (short form (36) health survey), in o zmanjšanju utrujenosti, kot so jo izmerili na lestvici funkcionalne ocene zdravljenja kronične bolezni - utrujenost FACITF (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue).

Baricitinib 4 mg v primerjavi z baricitinibom 2 mg

Razlike v učinkovitosti med odmerkoma 4 mg in 2 mg so bile najbolj očitne v populaciji bDMARD – bolnikov z nezadostnim odzivom (IR-inadequate responder) (študija RABEACON), v kateri so opazili statistično značilna izboljšanja komponent ACR: število oteklih sklepov, število bolečih sklepov in stopnje sedimentacije eritrocitov pri zdravljenju z baricitinibom4 mg v primerjavi s placebom v

24. tednu, ne pa tudi pri zdravljenju z baricitinibom 2 mg v primerjavi s placebom. Poleg tega je bil v obeh študijah, v RABEACON in RABUILD, nastop učinkovitosti hitrejši, obseg učinka pa na splošno večji v skupinah z odmerkom 4 mg v primerjavi z odmerkom 2 mg.

V dolgoročni podaljšani študiji so bili bolniki iz študij RABEAM, RABUILD in RABEACON, ki so dosegli trajno nizko aktivnost bolezni ali remisijo (CDAI ≤ 10) po najmanj 15 mesecih zdravljenja z baricitinibom 4 mg, danim enkrat na dan, znova randomizirani v razmerju 1 : 1 na dvojno slep način in so nadaljevali z jemanjem odmerka 4 mg enkrat na dan ali pa so jemali zmanjšan odmerek 2 mg enkrat na dan. Pri večini bolnikov se je na podlagi ocene CDAI ohranila nizka aktivnost bolezni ali remisija:

V 12. tednu: 451/498 (91 %) bolnikov, ki so nadaljevali z jemanjem odmerka 4 mg, v

primerjavi s 405/498 (81 %) bolnikov, ki so jemali zmanjšan odmerek 2 mg (p ≤ 0,001).
V 24. tednu: 434/498 (87 %) bolnikov, ki so nadaljevali z jemanjem odmerka 4 mg, v

primerjavi s 372/498 (75 %) bolnikov, ki so jemali zmanjšan odmerek 2 mg (p ≤ 0,001).
V 48. tednu: 400/498 (80 %) bolnikov, ki so nadaljevali z jemanjem odmerka 4 mg, v

primerjavi z 343/498 (69 %) bolnikov, ki so jemali zmanjšan odmerek 2 mg (p ≤ 0,001).
V 96. tednu: 347/494 (70 %) bolnikov, ki so nadaljevali z jemanjem odmerka 4 mg, v

primerjavi z 297/496 (60 %) bolnikov, ki so jemali zmanjšan odmerek 2 mg (p ≤ 0,001).

Večina bolnikov, ki je po zmanjšanju odmerka izgubila status nizke aktivnosti bolezni ali remisije, je znova dosegla nadzor nad boleznijo, ko so njihov odmerek spet dvignili na 4 mg.

Odrasli z atopijskim dermatitisom

Učinkovitost in varnost baricitiniba v monoterapiji ali v kombinaciji s topikalnimi kortikosteroidi (TKS) so ocenjevali v treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih 16-tedenskih študijah III. faze (BREEZEAD1, AD2 in AD7). Študije so vključevale 1568 bolnikov z zmernim do hudim atopijskim dermatitisom, opredeljenim s splošno oceno raziskovalca (IGA, Investigator's Global Assessment) ≥ 3, oceno indeksa površine in resnosti ekcema (EASI, Eczema Area and Severity Index) ≥ 16 in prizadetostjo telesne površine (BSA, body surface area) ≥ 10 %. Za sodelovanje so bili primerni bolniki, starejši od 18 let, ki so se predhodno nezadostno odzvali na topikalna zdravila ali jih niso prenašali. Bolniki so smeli prejeti rešilno zdravilo (vključno s topikalnim ali sistemskim zdravljenjem) in so bili takrat šteti kot neodzivni bolniki. Ob izhodišču študije BREEZE-AD7 so se vsi bolniki sočasno zdravili s topikalnimi kortikosteroidi in bolniki so smeli uporabljati topikalne zaviralce kalcinevrina. Vsi bolniki, ki so končali te študije, so bili primerni za vključitev v dolgoročno podaljšano študijo (BREEZE AD3), v kateri se je zdravljenje nadaljevalo še do 4 let.

Randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija III. faze BREEZEAD4 je v obdobju 52 tednov ocenjevala učinkovitost baricitiniba v kombinaciji s topikalnimi kortikosteroidi pri

463 bolnikih z zmernim do hudim atopijskim dermatitisom, pri katerih je bilo zdravljenje s peroralnim

ciklosporinom neuspešno, ga niso prenašali ali je bilo kontraindicirano.

Izhodiščne značilnosti

V s placebom nadzorovanih študijah III. faze (BREEZEAD1, -AD2, -AD7 in -AD4) je bilo po vseh skupinah zdravljenja 37 % žensk, 64 % belcev, 31 % Azijcev in 0,6 % temnopoltih, povprečna starost pa je bila 35,6 leta. V teh študijah je imelo od 42 % do 51 % bolnikov izhodiščni rezultat IGA 4 (hud atopijski dermatitis) in od 54 % do 79 % bolnikov je predhodno prejemalo sistemsko zdravljenje za atopijski dermatitis. Povprečni izhodiščni rezultat EASI je bil od 29,6 do 33,5, izhodiščno tedensko povprečje rezultata srbenja po numerični ocenjevalni lestvici srbenja (NRS, Numerical Rating Scale) je bilo od 6,5 do 7,1, povprečni izhodiščni rezultat dermatološkega indeksa kakovosti življenja (DLQI,

Dermatology Life Quality Index) je bil od 13,6 do 14,9 in povprečni izhodiščni skupni rezultat tesnobe

in depresije po lestvici HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) od 10,9 do 12,1.

Klinični odziv

16-tedenski študiji monoterapije (BREEZE-AD1 in BREEZE-AD2) in študija kombinacije s TKS (BREEZE-AD7)

Pomembno večji delež bolnikov, randomiziranih na baricitinib 4 mg, je v 16. tednu dosegel odziv IGA 0 ali 1 (primarni izid), EASI75 ali izboljšanje za ≥ 4 točke na lestvici srbenja NRS v primerjavi s placebom (preglednica 6). Slika 1 prikazuje povprečno odstotno spremembo od izhodišča v rezultatu EASI do 16. tedna.

Pomembno večji delež bolnikov, randomiziranih na baricitinib 4 mg, je dosegel izboljšanje za

≥ 4 točke na lestvici srbenja NRS v primerjavi s placebom (v 1. tednu zdravljenja v študijah BREEZE-AD1 in AD2 ter v 2. tednu v študiji BREEZE-AD7; p < 0,002).

Učinki zdravljenja v podskupinah (telesna masa, starost, spol, rasa, resnost bolezni in predhodno zdravljenje, vključno z imunosupresivi) so bili skladni z rezultati v celokupni študijski populaciji.

Preglednica 6. Učinkovitost baricitiniba v 16. tednu (FAS^a)

	Monoterapija						Kombinacija s TKS
Študija	BREEZE- AD1			BREEZE-AD2			BREEZE- AD7
Skupinazdravljenja	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg	PBO + TKS	BARI2 mg + TKS	BARI4 mg + TKS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
IGA 0 ali 1,% odzivnihbolnikov^b,c	4,8	11,4**	16,8**	4,5	10,6**	13,8**	14,7	23,9	30,6**
EASI-75,% odzivnihbolnikov^c	8,8	18,7**	24,8**	6,1	17,9**	21,1**	22,9	43,1*	47,7**
Lestvica srbenja NRS (izboljšanje za ≥ 4 točke), % odzivnih bolnikov^c,^d	7,2	12,0	21,5**	4,7	15,1**	18,7**	20,2	38,1*	44,0**

BARI = baricitinib; PBO = placebo

* statistično pomembno v primerjavi s placebom brez prilagajanja za večkratnost primerjav; **

statistično pomembno v primerjavi s placebom s prilagajanjem za večkratnost primerjav.

a Celoten nabor za analizo (FAS, full analysis set) vključuje vse randomizirane bolnike.

b Odzivni bolnik je bil opredeljen kot bolnik z rezultatom IGA 0 ali 1 (»čisto« ali »skoraj čisto«) z znižanjem za ≥ 2 točki na lestvici IGA od 0 do 4.

c Nadomeščanje manjkajočih vrednosti z neodzivnostjo: bolniki, ki so prejeli rešilno zdravljenje, ali z manjkajočimi podatki so bili šteti kot neodzivni bolniki.

d Rezultati, prikazani za podskupino bolnikov, primernih za oceno (bolniki z izhodiščnim rezultatom srbenja na lestvici NRS ≥ 4).

Slika 1. Povprečna odstotna sprememba od izhodišča v rezultatu EASI (FAS)^a

LS = najmanjši kvadrati; * statistično pomembno v primerjavi s placebom brez prilagajanja za večkratnost primerjav; ** statistično pomembno v primerjavi s placebom s prilagajanjem za večkratnost primerjav.

a Celoten nabor za analizo (FAS) vključuje vse randomizirane bolnike. Podatki, zbrani po dajanju rešilnega zdravila ali po trajni ukinitvi zdravila, so bili šteti kot manjkajoči. Povprečne vrednosti najmanjših kvadratov izhajajo iz analiz mešanega modela s ponavljajočimi se meritvami (MMRM, Mixed Model with Repeated Measures).

Vzdrževanje odziva

Za oceno vzdrževanja odziva je bilo 1398 preskušancev, ki se je 16 tednov zdravilo z baricitinibom v

študijah BREEZEAD1 (N = 566), BREEZEAD2 (N = 540) in BREEZEAD7 (N = 292), primernih za

vključitev v dolgoročno podaljšano študijo BREEZEAD3. Podatki so na voljo do 4 let (216 tednov) kumulativnega zdravljenja. Pri bolnikih z vsaj delnim odzivom (IGA 0, 1 ali 2) po uvedbi baricitiniba so opazili nadaljnji odziv.

Zmanjševanje odmerka

V dolgoročni podaljšani študiji BREEZE AD3 so bili bolniki, ki so imeli čisto, skoraj čisto kožo ali blago bolezen (tj. IGA 0, 1 ali 2) z baricitinibom 4 mg enkrat na dan v 52. tednu ponovno randomizirani , da bi nadaljevali z jemanjem 4 mg enkrat na dan ali zmanjšali odmerek na 2 mg enkrat na dan. Med bolniki, ki so zmanjšali odmerek na 2 mg, jih je imelo 37 % odziv ocenjen z IGA 0, 1 ali 2 in 52 % z EASI75 po 200 tednih. 47 % bolnikov v tej skupini je imelo v 52. tednu za ≥ 4 točke izboljšanje na lestvici srbenja NRS, 40 % pa je imelo to izboljšanje v 68. tednu. Delež bolnikov, pri katerih je prišlo do poslabšanja (IGA ≥ 3) je bil manjši v podskupini bolnikov s čisto ali skoraj čisto kožo (IGA 0 ali 1) na začetku zmanjševanja odmerka. Pri tistih bolnikih, pri katerih je prišlo do poslabšanja (IGA ≥ 3) po zmanjšanju odmerka, je pri večini po ponovnem zdravljenju z baricitinibom 4 mg ponovno prišlo do nadzora nad boleznijo.

Kakovost življenja/izidi bo navedbah bolnikov pri atopijskem dermatitisu

Tako v študijah monoterapije (BREEZEAD1 in BREEZEAD2) ter v študiji kombinacije s TKS (BREEZEAD7) je baricitinib 4 mg po 16 tednih v primerjavi s placebom pomembno izboljšal izide po navedbah bolnikov, vključno s srbenjem po NRS, spanjem (izmerjeno z lestvicami ADSS), bolečino na koži (na lestvici NRS kožne bolečine), kakovostjo življenja (DLQI) ter simptomi tesnobe in depresije po lestvici HADS, nekorigirano za večkratnost primerjav (glejte preglednico 7).

Preglednica 7. Rezultati kakovosti življenja/izidov po navedbah bolnikov pri baricitinibu v monoterapiji in baricitinibu v kombinaciji s TKS po 16 tednih (FAS) ^a

	Monoterapija						Kombinacija s TKS
Študija	BREEZE-AD1			BREEZE-AD2			BREEZE-AD7e
Skupinazdravljenja	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg	PBO + TKS	BARI2 mg + TKS	BARI4 mg + TKS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
Sprememba postavke 2 po ADSS,delež bolnikov z odzivom^c,d	12,8	11,4	32,7*	8,0	19,6	24,4*	30,6	61,5*	66,7*
Sprememba bolečina ne koži na lestvici NRS, povprečje (SE)^b	-0,84(0,24)	-1,58(0,29)	-1,93** (0,26)	-0,86(0,26)	-2,61** (0,30)	-2,49** (0,28)	-2,06(0,23)	-3,22 *(0,22)	-3,73* (0,23)
Sprememba DLQI,povprečje (SE)^b	-2,46(0,57)	-4,30* (0,68)	-6,76* (0,60)	-3,35(0,62)	-7,44* (0,71)	-7,56* (0,66)	-5,58(0,61)	-7,50* (0,58)	-8,89* (0,58)
Sprememba HADS,povprečje (SE)^b	-1,22(0,48)	-3,22* (0,58)	-3,56* (0,52)	-1,25(0,57)	-2,82(0,66)	-3,71* (0,62)	-3,18(0,56)	-4,75* (0,54)	-5,12* (0,54)

BARI = baricitinib; PBO = placebo

* statistično pomembno v primerjavi s placebom brez prilagajanja za večkratnost primerjav; **

statistično pomembno v primerjavi s placebom s prilagajanjem za večkratnost primerjav.

a Celoten nabor za analizo (FAS) vključuje vse randomizirane bolnike.

b Prikazani rezultati so povprečna sprememba LS od izhodišča (SE). Podatki, zbrani po dajanju rešilnega zdravila ali po trajni ukinitvi zdravila, so bili šteti kot manjkajoči. Povprečne vrednosti LS izhajajo iz analiz mešanega modela s ponavljajočimi se meritvami (MMRM).

c Postavka 2 po ADSS: povprečno število nočnih zbujanj zaradi srbenja.

d Nadomeščanje manjkajočih podatkov z neodzivnostjo: bolniki, ki so prejeli rešilno zdravljenje, ali z manjkajočimi podatki so bili šteti kot neodzivni. Rezultati so prikazani za podskupino bolnikov, primernih za oceno (bolniki s postavko 2 po ADSS ≥ 2 ob izhodišču).

e Vsi bolniki so sočasno prejemali zdravljenje s topikalnimi kortikosteroidi in bolnikom je bila

dovoljena uporaba topikalnih zaviralcev kalcinevrina.

Klinični odziv pri bolnikih, ki so imeli izkušnje z zdravljenjem s ciklosporinom ali je pri njih kontraindicirano (študija BREEZE-AD4)

Skupaj je bilo vključenih 463 bolnikov, pri katerih je bil peroralni ciklosporin neuspešen (n = 173), ga niso prenašali (n = 75) ali je bil pri njih kontraindiciran (n = 126). Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so po 16 tednih dosegli EASI-75. Primarni in nekateri od najpomembnejših sekundarnih opazovanih dogodkov po 16 tednih so povzeti v preglednici 8.

Preglednica 8: Učinkovitost baricitiniba v kombinaciji s TKS^a po 16 tednih v študiji BREEZE-AD4 (FAS)^b

Študija	BREEZE- AD4
Skupina zdravljenja	PBO^a	BARI 2 mg^a	BARI 4 mg^a
N	93	185	92
EASI-75,% odzivnih bolnikov^c	17,2	27,6	31,5**
IGA 0 ali 1,% odzivnih bolnikov^c,^e	9,7	15,1	21,7*
Lestvica srbenja NRS (izboljšanje za≥ 4 točke) % odzivnih bolnikov^c,^f	8,2	22,9*	38,2**
Sprememba povprečja DLQI (SE)^d	-4,95(0,752)	-6,57(0,494)	-7,95* (0,705)

BARI = baricitinib; PBO = placebo

* statistično pomembno v primerjavi s placebom brez prilagajanja za večkratnost primerjav; **

statistično pomembno v primerjavi s placebom s prilagajanjem za večkratnost primerjav.

a Vsi bolniki so prejemali sočasno zdravljenje s topikalnimi kortikosteroidi in so smeli uporabljati topikalne zaviralce kalcinevrina.

b Celoten nabor za analizo (FAS) vključuje vse randomizirane bolnike.

c Nadomeščanje manjkajočih podatkov z neodzivnostjo: bolniki, ki so prejeli rešilno zdravljenje, ali z manjkajočimi podatki so bili šteti kot neodzivni.

d Podatki, zbrani po dajanju rešilnega zdravila ali po trajni ukinitvi zdravila, so bili šteti kot manjkajoči. Povprečne vrednosti najmanjših kvadratov izhajajo iz analiz mešanega modela s ponavljajočimi se meritvami (MMRM).

e Odzivni bolnik je bil opredeljen kot bolnik z rezultatom IGA 0 ali 1 (»čisto« ali »skoraj čisto«) z znižanjem za ≥ 2 točki na lestvici IGA od 0 do 4.

f Rezultati, prikazani za podskupino bolnikov, primernih za oceno (bolniki z rezultatom srbenja po

lestvici NRS ≥ 4 ob izhodišču).

Odrasli z alopecio areato

Učinkovitost in varnost baricitiniba enkrat na dan so ocenjevali v eni adaptivni študiji II./III. faze

(BRAVE-AA1) in eni študiji III. faze (BRAVE-AA2). Del s III. fazo študije BRAVEAA1 in študija

III. faze BRAVEAA2 sta bili randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani 36-tedenski študiji z do 200-tedenskima fazama podaljšanja. V obeh študijah III. faze so bili bolniki randomizirani na placebo, baricitinib 2 mg ali 4 mg v razmerju 2 : 2 : 3. Primerni bolniki so bili odrasli, stari od 18 do 60 let (moški) in od 18 do 70 let (ženske), pri čemer je morala trenutna epizoda hude alopecie areate (izguba las, ki obsega ≥ 50 % lasišča) trajati več kot 6 mesecev. Bolniki, pri katerih je trenutna epizoda trajala več kot 8 let, niso bili primerni, razen če so v zadnjih 8 letih na prizadetih predelih lasišča opazili epizode ponovne rasti. Edina dovoljena sočasna zdravila za alopecio areato so bila finasterid (ali drugi zaviralci 5-alfa reduktaze), peroralni ali topikalni minoksidil in oftalmična raztopina bimatoprosta za trepalnice, če so jih bolniki ob vstopu v študijo prejemali v stabilnem odmerku.

V obeh študijah so kot primarni opazovani dogodek ocenjevali delež preskušancev, ki so v 36. tednu dosegli rezultat po lestvici za ocenjevanje resnosti alopecije (SALT, Severity of Alopecia Tool) ≤ 20 (80 % ali več lasišča, pokritega z lasmi). Poleg tega so v obeh študijah vrednotili zdravnikovo oceno izgube obrvi in trepalnic na 4-točkovni lestvici (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Izhodiščne značilnosti

V del s III. fazo v študiji BRAVEAA1 in študijo III. faze BRAVEAA2, je bilo vključenih

1.200 odraslih bolnikov. V vseh skupinah zdravljenja je bila povprečna starost 37,5 leta, 61 % bolnikov je bilo žensk. Povprečno trajanje alopecie areate od pojava je bilo 12,2 leta, povprečno trajanje trenutne epizode izgube las pa 3,9 leta. Mediana rezultata SALT v študijah je bila 96 (kar je enakovredno izgubi las na 96 % lasišča), približno 44 % bolnikov pa je poročalo o alopecii universalis. V študijah je imelo ob izhodišču 69 % bolnikov pomembno ali popolno izgubo obrvi,

58 % pa pomembno ali popolno izgubo trepalnic, izmerjeno po lestvici ClinRO z rezultati za obrvi in trepalnice 2 ali 3. Približno 90 % bolnikov je v določenem trenutku pred vstopom v študijo prejemalo vsaj eno zdravilo za alopecio areato, 50 % pa vsaj en sistemski imunosupresiv. V času trajanja študij so o uporabi odobrenega sočasnega zdravila za alopecio areato poročali samo pri 4,3 % bolnikov.

Klinični odziv

V obeh študijah je pomembno večji delež bolnikov, randomiziranih na baricitinib 4 mg enkrat na dan, v primerjavi s placebom v 36. tednu dosegel rezultat SALT ≤ 20, z začetkom že v 8. tednu v študiji BRAVEAA1 in v 12. tednu v študiji BRAVEAA2. Pri večini sekundarnih opazovanih dogodkov so opazili skladno učinkovitost (preglednica 9). Slika 2 prikazuje delež bolnikov, ki so do 36. tedna dosegli rezultat SALT ≤ 20.

Učinki zdravljenja v podskupinah (spol, starost, telesna masa, oGF, rasa, geografsko območje, resnost bolezni, trajanje trenutne epizode alopecie areate) so bili v 36. tednu skladni z rezultati v celokupni študijski populaciji.

Preglednica 9. Učinkovitost baricitiniba do 36. tedna za združeni študiji (združena populacija za ocenjevanje učinkovitosti v 36. tednu)

	Združeni podatki študij BRAVE-AA1 (del s III. fazo v študijiII./III. faze) in BRAVE-AA2 (študija III. faze)*
	placeboN = 345	baricitinib 2 mgN = 340	baricitinib 4 mgN = 515

SALT ≤ 20 v 36. tednu	4,1 %	19,7 %**	34,0 %**
SALT ≤ 20 v 24. tednu	3,2 %	11,2 %	27,4 %**
Rezultat ClinRO za izgubo obrvi 0 ali 1 v36. tednu z izboljšanjem za≥ 2 točki od izhodišča^b	3,8 %	15,8 %	33,0 %**
Rezultat ClinRO za izgubo trepalnic 0 ali 1 v 36. tednu z izboljšanjem za≥ 2 točki od izhodišča^b	4,3 %	12,0 %	33,9 %**
Sprememba rezultata Skindex16, prilagojenega za alopecio areato, področje čustev, povprečje (SE)^c	-11,33 (1,768)	-19,89 (1,788)	-23,81 (1,488)
Sprememba rezultata Skindex16, prilagojenega za alopecio areato, področje funkcioniranja, povprečje (SE)^c	-9,26 (1,605)	-13,68 (1,623)	-16,93 (1,349)

ClinRO = izid po navedbi zdravnika; SE = standardna napaka

a Združena populacija za ocenjevanje učinkovitosti v 36. tednu: vsi bolniki, vključeni v del s III. fazo v

študiji BRAVEAA1 in v študijo BRAVEAA2.

* Rezultati združene analize so skladni z rezultati posameznih študij.

** Statistično pomembno s prilagoditvijo za večkratnost na grafični shemi testiranja v vsaki

posamezni študiji.

b Bolniki z rezultatom ClinRO za izgubo obrvi ≥ 2 ob izhodišču: 236 (placebo), 240 (baricitinib 2 mg),

349 (baricitinib 4 mg). Bolniki z rezultatom ClinRO za izgubo trepalnic ≥ 2 ob izhodišču:

186 (placebo), 200 (baricitinib 2 mg), 307 (baricitinib 4 mg). Obe lestvici ClinRO uporabljata 4točkovno lestvico odziva v razponu od 0, ki označuje, da ni izpadanja las, do 3, ki kaže, da ni opaznih dlak na obrveh/brez opaznih trepalnic.

c Velikosti vzorcev za analizo po lestvici Skindex16, prilagojeni za alopecio areato, v 36. tednu, so n= 256 (placebo), 249 (baricitinib 2 mg), 392 (baricitinib 4 mg).

Slika 2: Delež bolnikov z rezultatom SALT ≤ 20 do 36. tedna

**pvrednost za baricitinib v primerjavi s placebom ≤ 0,01; ***pvrednost za baricitinib v primerjavi s

placebom ≤ 0,001.

Učinkovitost do 52. tedna

Delež bolnikov, zdravljenih z baricitinibom, ki so dosegli rezultat SALT ≤ 20, se je po 36. tednu še povečeval in je v 52. tednu dosegel 39,0 % bolnikov, ki so prejemali baricitinib 4 mg. Rezultati za podpopulacije glede na izhodiščno resnost bolezni in trajanje epizode so bili v 52. tednu skladni z rezultati, opaženimi v 36. tednu, in z rezultati za celokupno študijsko populacijo.

Podštudija zmanjševanja odmerka

V študiji BRAVEAA2 so bili bolniki, ki so od začetne randomizacije prejemali baricitinib 4 mg enkrat na dan in so v 52. tednu dosegli rezultat SALT ≤ 20, ponovno randomizirani na dvojno slep način ter so nadaljevali z odmerkom 4 mg enkrat na dan ali pa so jim zmanjšali odmerek na 2 mg enkrat na dan. Rezultati kažejo, da je 96 % bolnikov, ki so ostali na baricitinibu 4 mg, in 74 % bolnikov, ki so bili prerandomizirani na baricitinib 2 mg, do 76. tedna ohranilo svoj odziv.

Juvenilni idiopatski artritis

Program kliničnega razvoja baricitiniba pri juvenilnem idiopatskem artritisu je sestavljala ena zaključena ključna študija III. faze (JUVE-BASIS) in ena potekajoča dolgoročna odprta podaljšana študija varnosti (JUVE-X).

Študija JUVE-BASIS je bila dvojno slepa, randomizirana, s placebom nadzorovana 44-tedenska študija odtegnitve (DBW – double-blind withdrawal) za vrednotenje učinkovitosti in varnosti baricitiniba, ki so ga dajali enkrat na dan bolnikom, starim od 2 leti do manj kot 18 let, z juvenilnim idiopatskim artritisom, ki so se nezadostno odzvali na zdravljenje z vsaj 1 konvencionalnim sintetičnim ali biološkim DMARD ali ga niso prenašali. Vključevala je bolnike s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (pozitivnim ali negativnim za revmatoidni faktor), juvenilnim idiopatskim artritisom z razširjenim oligoartikularnim potekom, juvenilnim idiopatskim artritisom, povezanim z entezitisom, in juvenilnim psoriatičnim artritisom, kot opredeljujejo merila Mednarodne zveze združenj za revmatologijo (ILAR – International League of Associations for Rheumatology). Bolniki, ki so sodelovali v študiji JUVE-BASIS, so bili primerni za vključitev v študijo JUVE-X.

V študiji JUVE-BASIS so bolniki odprto prejemali baricitinib enkrat na dan približno 12 tednov od izhodišča. Bolniki, stari od 2 do manj kot 9 let, so prejemali 2 mg enkrat na dan, bolniki, stari od 9 do manj kot 18 let, pa 4 mg enkrat na dan, s čimer so dosegli enakovredno izpostavljenost kot pri odraslih z odmerkom 4 mg. V 12. tednu so za vsakega bolnika pregledali odziv na zdravljenje (na podlagi meril PedACR30). Bolniki, ki so dosegli vsaj odziv PedACR30, so bili randomizirani (v razmerju

1 : 1) in so v 32-tedenski dvojno slepi, s placebom nadzorovani fazi prejemali placebo ali pa so ostali

na enakem odmerku baricitiniba. Bolniki, ki niso dosegli odziva PedACR30, so imeli možnost, da se vključijo v študijo JUVE-X.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v študiji JUVE-BASIS je bil čas do zagona bolezni od

začetka obdobja DBW do konca obdobja DBW.

Izhodiščne značilnosti

V študijo JUVE-BASIS je bilo vključenih 220 bolnikov. Med njimi je bilo 163 (74,4 %) bolnikov primernih za randomizacijo v obdobje DBW na baricitinib (n = 82) ali placebo (n = 81). 144 bolnikov je imelo poliartikularni juvenilni idiopatski artritis, 16 juvenilni idiopatski artritis z razširjenim oligoartikularnim potekom, 50 juvenilni idiopatski artritis, povezan z entezitisom, in 10 juvenilni psoriatični artritis.

V študiji JUVE-BASIS je bila povprečna starost 13 let (standardni odklon 3,0), 69,1 % je bilo ženskega spola. Število bolnikov v posamezni starostni skupini je bilo naslednje: od 2 do < 6 let: n = 6; od 6 do < 9 let: n = 9; od 9 do < 12 let: n = 30; in od 12 do < 18 let: n = 175.

Povprečni čas, o katerem so poročali vsi bolniki v študiji, od diagnoze juvenilnega idiopatskega artritisa je bil 4 leta. Uporaba sočasnih zdravil v obdobju DWB je bila med skupinama zdravljenja podobna (najpogostejši sočasni csDMARD so vključevali MTX, sulfasalazin in leflunomid). Ob izhodišču je MTX prejemalo 127 (57,7 %) bolnikov.

Klinični odziv

V študiji JUVE-BASIS so imeli bolniki iz skupine, zdravljene z baricitinibom, pomembno daljši čas do zagona bolezni v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo (slika 3). Poleg tega je več bolnikov, zdravljenih z baricitinibom, v obdobju DBW doseglo vrednost PedACR 30/50/70/90/100 v primerjavi s placebom.

Slika 3. Čas do zagona bolezni v obdobju DBW

IZ = interval zaupanja; HR = razmerje ogroženosti; n.r. = ni relevantno; št. = število

* a HR - stratificirano po kategorijah juvenilnega idiopatskega artritisa (poliartikularni in razširjeni oligoartikularni v primerjavi z artritisom, povezanim z entezitisom, in juvenilnim psoriatičnim artritisom).

*b p-vrednost izhaja iz testa log rank, stratificiranega po kategorijah juvenilnega idiopatskega artritisa (poliartikularni in razširjeni oligoartikularni v primerjavi z artritisom, povezanim z entezitisom, in juvenilnim psoriatičnim artritisom).

Rezultati časa do zagona bolezni in ocen PedACR so bili na splošno skladni med podtipi juvenilnega idiopatskega artritisa in osnovnimi značilnostmi (vključno s starostjo, geografskim območjem, telesno maso, predhodno uporabo bioloških zdravil, sočasno uporabo MTX ali kortikosteroidov) ter so bili skladni z rezultati v celotni študijski populaciji.

Pediatrični atopijski dermatitis

Učinkovitost in varnost baricitiniba v kombinaciji s TKS so ocenjevali v eni randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani 16-tedenski študiji III. faze (BREEZE AD PEDS). Študija je vključevala 483 bolnikov z zmernim do hudim atopijskim dermatitisom, opredeljenim z rezultatom IGA ≥ 3, rezultatom EASI ≥ 16 in prizadetostjo BSA ≥ 10 %. Za sodelovanje so bili primerni bolniki, stari od 2 do manj kot 18 let, ki so se predhodno nezadostno odzvali na topikalna zdravila ali jih niso prenašali ter so bili kandidati za sistemsko zdravljenje. Vsi bolniki so imeli sočasno predpisane topikalne kortikosteroide majhne ali srednje jakosti in bolniki so med študijo smeli uporabljati topikalne zaviralce kalcinevrina. Bolnike so v razmerju 1 : 1 : 1 : 1 randomizirali na placebo ali majhen, srednji ali velik preskušani odmerek baricitiniba (kar je privedlo do enakovredne izpostavljenosti 1 mg, 2 mg ali 4 mg pri odraslih bolnikih z AD). Študija vključuje potekajoče, do 4-letno dolgoročno podaljšanje.

Izhodiščne značilnosti

V vseh skupinah zdravljenja je bilo 76 % belcev, 15 % Azijcev in 3 % temnopoltih, 50 % je bilo ženskega spola, povprečna starost pa je bila 12 let, pri čemer jih je bilo 72 % starih najmanj 10 let in 28 % manj kot 10 let. Bolniki, stari 6 let in manj, so sestavljali 14 % populacije (6 let [N = 28], 5 let [N = 11], 4 leta [N = 16], 3 leta [N = 8], 2 leti [N = 5]). V tej študiji je imelo 38 % bolnikov izhodiščni

rezultat IGA 4 (hud atopijski dermatitis) in 42 % bolnikov je predhodno prejemalo sistemsko zdravljenje za atopijski dermatitis. Povprečni izhodiščni rezultat EASI je bil od 12,2 do 70,8, izhodiščno tedensko povprečje rezultata srbenja po numerični ocenjevalni lestvici srbenja (NRS) pri bolnikih, starih vsaj 10 let, je bilo 5,5 (SD = 2,6).

Klinični odziv

Statistično pomemben večji delež bolnikov, randomiziranih na odmerek baricitiniba, enakovreden

4 mg, je v 16. tednu dosegel odziv IGA 0 ali 1 (primarni izid), EASI75 ali izboljšanje za ≥ 4 točke na lestvici srbenja NRS v primerjavi s placebom (preglednica 10). Slika 4 prikazuje časovni potek doseganja rezultata IGA 0 ali 1.

Preglednica 10. Učinkovitost baricitiniba pri pediatričnih bolnikih v 16. tednu^a

Študija	BREEZE-AD-PEDS
Skupina zdravljenja	PBO	Enakovredno BARI 4 mg
N	122	120
IGA 0 ali 1,% odzivnih bolnikov^b,c	16,4	41,7**
EASI75,% odzivnih bolnikov^c	32,0	52,5**
Lestvica srbenja NRS (izboljšanje za ≥ 4 točke),% odzivnih bolnikov^c,d	16,4	35,5**

BARI = baricitinib; PBO = placebo

** statistično pomembno v primerjavi s placebom s prilagajanjem za večkratnost primerjav.

a Populacija z namenom zdravljenja (ITT – intent-to-treat) (vsi randomizirani bolniki)

b Odzivni bolnik je bil opredeljen kot bolnik z rezultatom IGA 0 ali 1 (»čisto« ali »skoraj čisto«) z znižanjem za ≥ 2 točki na lestvici IGA od 0 do 4.

c Nadomeščanje manjkajočih vrednosti z neodzivnostjo: bolniki, ki so prejeli rešilno zdravljenje, ali z manjkajočimi podatki so bili šteti kot neodzivni bolniki.

d Rezultati, prikazani za podskupino bolnikov, primernih za oceno (bolniki, stari ≥ 10 let, z izhodiščnim rezultatom srbenja na lestvici NRS ≥ 4, enakovredno BARI 4 mg N = 62; placebo, N = 55).

Slika 4. Časovni potek pri pediatričnih bolnikih za doseganje rezultata IGA 0 ali 1 z izboljšanjem za ≥ 2 točki do 16. tedna

BARI = baricitinib; NRI = nadomeščanje manjkajočih vrednosti z neodzivnostjo; PBO = placebo* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 v primerjavi s PBO (nazivna p-vrednost; logistična regresijska analiza); ^† statistično pomembno s prilagajanjem za večkratnost primerjav

Pomembno večji delež bolnikov, randomiziranih na odmerek baricitiniba, enakovreden 4 mg, je že v

4. tednu dosegel izboljšanje za ≥ 4 točke na lestvici srbenja NRS v primerjavi s placebom (prilagojeno za večkratnost primerjav).

Potreba po sočasni uporabi TKS se je zmanjšala, kot dokazuje mediana zmanjšanja količine TKS v gramih pri odmerku baricitiniba, enakovrednem 4 mg, v primerjavi s placebom v 16-tedenskem obdobju, in večja mediana števila dni brez TKS pri odmerku baricitiniba, enakovrednem 4 mg,

(25 dni) v primerjavi s placebom (11 dni) v 16-tedenskem obdobju.

Mladostniki z alopecio areato

Učinkovitost in varnost baricitiniba enkrat na dan so ocenjevali v eni dvojno slepi, randomizirani, s placebom nadzorovani 36-tedenski študiji III. faze (BRAVE-AA-PEDS). Bolniki so bili randomizirani na placebo, baricitinib 2 mg ali 4 mg v razmerju 1 : 1 : 1. Primerni bolniki so bili mladostniki, stari od 12 do manj kot 18 let, s telesno maso 30 kg ali več, pri čemer je morala trenutna epizoda hude alopecie areate (izguba las, ki obsega ≥ 50 % lasišča) trajati več kot 6 mesecev. Bolniki, pri katerih je trenutna epizoda trajala več kot 8 let, niso bili primerni, razen če so v zadnjih 8 letih na prizadetih predelih lasišča opazili epizode ponovne rasti. Edina dovoljena sočasna zdravila za alopecio areato so bila peroralni ali topikalni minoksidil in oftalmična raztopina bimatoprosta za trepalnice, če so jih bolniki ob vstopu v študijo prejemali v stabilnem odmerku. Študija vključuje potekajoče dolgoročno podaljšanje v trajanju do 2 leti.

Primarni opazovani dogodek v študiji je bil delež preskušancev, ki so v 36. tednu dosegli rezultat po lestvici za ocenjevanje resnosti alopecije (SALT, severity of alopecia tool) ≤ 20 (80 % ali več lasišča, pokritega z lasmi). Poleg tega so v študiji vrednotili zdravnikovo oceno izgube obrvi in trepalnic na 4-točkovni lestvici (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Izhodiščne značilnosti

V s placebom nadzorovani del študije BRAVE-AA-PEDS za mladostnike je bilo vključenih 257 mladostnikov. V vseh skupinah zdravljenja skupaj je bila povprečna starost 14,7 leta, 49 % bolnikov je bilo ženskega spola. Povprečno trajanje alopecie areate od pojava je bilo 6,4 leta,

povprečno trajanje trenutne epizode izgube las pa 3,2 leta. Mediana rezultata SALT je bila 100 (kar je

enakovredno izgubi las na 100 % lasišča), pri približno 54 % bolnikov so poročali o alopecii universalis. Ob izhodišču je imelo 65 % bolnikov pomembno ali popolno izgubo obrvi, 57 % pa pomembno ali popolno izgubo trepalnic, izmerjeno po lestvici ClinRO z rezultati za obrvi in trepalnice 2 ali 3. Vsi bolniki so v določenem trenutku pred vstopom v študije prejemali vsaj eno zdravilo za alopecio areato, 52 % pa vsaj eno sistemsko zdravljenje. V času trajanja študije so o uporabi odobrenega sočasnega zdravila za alopecio areato poročali samo pri 3,1 % bolnikov.

Klinični odziv

Pomembno večji delež bolnikov, randomiziranih na baricitinib 4 mg enkrat na dan, je v primerjavi s placebom v 36. tednu dosegel rezultat SALT ≤ 20, z začetkom že v 12. tednu. Pri vseh ključnih sekundarnih opazovanih dogodkih so opazili skladno učinkovitost baricitiniba 4 mg (preglednica 11), kar je bilo številsko podprto z večino sekundarnih opazovanih dogodkov, vključno z izidi po navedbah zdravnika in izidi po navedbah bolnikov. Slika 5 prikazuje delež bolnikov, ki so do 36. tedna dosegli rezultat SALT ≤ 20.

Učinki zdravljenja v podskupinah (spol, rasa, geografsko območje, resnost bolezni, trajanje trenutne epizode alopecie areate) so bili v 36. tednu skladni z rezultati v celokupni študijski populaciji.

Preglednica 11. Učinkovitost baricitiniba pri mladostnikih do 36. tedna

	BRAVE-AA-PEDS
	placebo N = 88	baricitinib 2 mgN = 84	baricitinib 4 mgN =85
SALT ≤ 20 v 36. tednu	4,5 %	27,4 %**	42,4 %**
SALT ≤ 20 v 24. tednu	3,4 %	16,7 %**	31,8 %**
SALT ≤ 10 v 36. tednu	2,3 %	21,4 %**	36,5 %**
Rezultat ClinRO za izgubo obrvi 0 ali 1 v 36. tednu z izboljšanjem za≥ 2 točki od izhodišča^a	0 %	24,1 %*	50,0 %*
Rezultat ClinRO za izgubo trepalnic 0 ali 1 v 36. tednu z izboljšanjem za≥ 2 točki od izhodišča^a	14,0 %	25,5 %	42,9 %*
Sprememba rezultata Skindex-16,prilagojenega za alopecio areato, področje čustev, LSM (SE)^b	–3,98 (2,63)	–12,87 (2,55)*	–18,22 (2,60)*

ClinRO = izid po navedbi zdravnika; LSM = povprečje najmanjših kvadratov; SE = standardna napaka

* Statistično pomembno v primerjavi s placebom brez prilagoditve za večkratnost. ** Statistično pomembno v primerjavi s placebom s prilagoditvijo za večkratnost.

a Bolniki z rezultatom ClinRO za izgubo obrvi ≥ 2 ob izhodišču: 60 (placebo), 54 (baricitinib 2 mg), 54 (baricitinib 4 mg). Bolniki z rezultatom ClinRO za izgubo trepalnic ≥ 2 ob izhodišču: 50 (placebo), 47 (baricitinib 2 mg), 49 (baricitinib 4 mg). Obe lestvici ClinRO uporabljata 4-točkovno lestvico odziva v razponu od 0, ki označuje, da ni izpadanja las, do 3, ki kaže, da ni opaznih dlak na obrveh/brez opaznih trepalnic.

b Velikosti vzorcev za analizo po lestvici Skindex-16, prilagojeni za alopecio areato, v 36. tednu, so n= 87 (placebo), 84 (baricitinib 2 mg), 85 (baricitinib 4 mg).

Slika 5: Delež mladostnikov z rezultatom SALT ≤ 20 do 36. tedna

*p-vrednost za baricitinib v primerjavi s placebom ≤ 0,05; **p-vrednost za baricitinib v primerjavi s

placebom ≤ 0,01; ***p-vrednost za baricitinib v primerjavi s placebom ≤ 0,001.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z baricitinibom za eno ali več podskupin pediatrične populacije, za zdravljenje kroničnega idiopatskega artritisa in alopecie areate (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Učinkovitost baricitiniba v odmerku do 12 mg/dan so ocenjevali pri 71 bolnikih s kronično atipično nevtrofilno dermatozo z lipodistrofijo in zvišano telesno temperaturo (CANDLE – chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature, n = 10), s stanji, povezanimi s CANDLE (CANDLE-RC, n = 9), z vaskulopatijo, povezano s stimulatorjem gena za interferon, s pojavom v otroštvu (SAVI – stimulator of interferon gene associated vasculopathy with onset during infancy, n = 8), z juvenilnim dermatomiozitisom (JDM – juvenile dermatomyositis, n = 5) in s sindromom AicardiGoutières (AGS – AicardiGoutières syndrome, n = 39). Skupno število bolnikov-let izpostavljenosti (PYE – patient-years of exposure) je bilo 251. Zaradi metodoloških pomanjkljivosti pri teh bolnikih ni bilo mogoče izpeljati zaključkov o učinkovitosti baricitiniba.

Čeprav so vzorci varnosti izkazovali podobnosti z indikacijami pri odraslih, so bile pogostnosti neželenih dogodkov na splošno večje. V populaciji z AGS so opazili tri smrtne izide; ni jasno, ali so bili ti smrtni izidi povezani z zdravljenjem z baricitinibom.

Učinkovitost in varnost baricitiniba so ocenjevali pri 29 bolnikih, starih od 2 do < 18 let, z aktivnim uveitisom, povezanim z JIA, ali kroničnim anteriornim uveitisom, pozitivnim za protitelesa. Bolnikom MTX-IR (n = 10) je bil dodeljen baricitinib (n = 5) ali adalimumab (n = 5), vsem bolnikom

bDMARD-IR (n = 19) pa je bil dodeljen baricitinib. Odmerek baricitiniba je bil 2 mg enkrat dnevno za bolnike, stare od 2 do < 9 let, in 4 mg enkrat dnevno za bolnike, stare od 9 do < 18 let, odmerek adalimumaba pa 20 mg (telesna masa < 30 kg) ali 40 mg (telesna masa ≥ 30 kg) enkrat vsaka dva tedna.

Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov z 2-stopenjskim znižanjem ravni vnetja (celice v prednjem prekatu) po merilih nomenklature za standardizacijo uveitisa (SUN – Standardisation of Uveitis Nomenclature) ali znižanje na nič do 24. tedna v očesu, ki je bilo ob izhodišču huje prizadeto.

Osem (33,3 %) bolnikov se je odzvalo na baricitinib (7 bolnikov bDMARD-IR in 1 bolnik MTX-IR), vendar stopnja odziva med obema kohortama ni pokazala statistično značilne razlike.

Farmakokinetika

Po peroralnem dajanju baricitiniba so opazili z odmerkom sorazmerno povečanje sistemske izpostavljenosti v razponu terapevtskih odmerkov. Farmakokinetika baricitiniba je glede na čas linearna.

Absorpcija

Po peroralnem dajanju se baricitinib hitro absorbira z medianim časom t^max približno 1 ure (razpon 0,5–3,0 ure) in z absolutno biološko razpoložljivostjo približno 79 % (CV = 3,94 %).

Farmakokinetične študije so pokazale bioekvivalenco tablet in peroralne suspenzije baricitiniba na podlagi AUC in C^max.

Vnos hrane skupaj s tabletami je povzročil zmanjšano izpostavljenost za do 14 %, zmanjšanje vrednosti C^max za do 18 % in zakasnjen t^max za 0,5 ur. Podobno je sočasno dajanje peroralne suspenzije s hrano v primerjavi s stanjem na tešče povzročilo zmanjšanje vrednosti C^max za 33 % in zakasnjen t^max za 2 uri. Dajanja zdravila ob obrokih niso povezali s klinično pomembnim učinkom na izpostavljenost.

Porazdelitev

Povprečni volumen porazdelitve po dajanju z intravensko infuzijo je znašal 76 l, kar kaže na

porazdelitev baricitiniba v tkiva. Baricitinib se v približno 50 % veže na beljakovine v plazmi. Biotransformacija

Baricitinib se presnavlja zlasti s CYP3A4, pri čemer so ugotovili, da biotransformacija poteka pri manj kot 10 % odmerka. V plazmi ni bilo mogoče količinsko določiti nobenega presnovka. V študiji klinične farmakologije se je baricitinib izločal v glavnem kot nespremenjena učinkovina v urinu

(69 %) in blatu (15 %), prepoznali so le 4 manjše oksidativne presnovke (3 v urinu; 1 v blatu) kar skupno predstavlja približno 5 % in 1 % odmerka. In vitro je baricitinib substrat za CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP in MATE2K ter je morda klinično pomemben zaviralec prenašalca OCT1 (glejte poglavje 4.5). Baricitinib ni zaviralec prenašalcev OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 in MATE2-K v klinično pomembnih koncentracijah.

Izločanje

Izločanje skozi ledvice je primarni mehanizem očistka baricitiniba z glomerularno filtracijo in aktivnim izločanjem prek OAT3, Pgp, BCRP in MATE2-K. V študiji klinične farmakologije se je približno 75 % danega odmerka izločilo z urinom, približno 20 % odmerka pa se je izločilo z blatom.

Povprečni navidezni očistek (CL/F) in razpolovni čas pri bolnikih z revmatoidnim artritisom sta znašala 9,42 l/uro (CV = 34,3 %) in 12,5 ure (CV = 27,4 %). Vrednosti C^max in AUC v stanju dinamičnega ravnovesja sta pri bolnikih z revmatoidnim artritisom 1,4- in 2,0-krat višji kot pri zdravih preskušancih.

Povprečni navidezni očistek (CL/F) in razpolovni čas pri bolnikih z atopijskim dermatitisom sta znašala 11,2 l/uro (CV = 33,0 %) in 12,9 ure (CV = 36,0 %). Vrednosti C^max in AUC v stanju dinamičnega ravnovesja sta pri bolnikih z atopijskim dermatitisom 0,8-krat višji kot pri bolnikih z revmatoidnim artritisom.

Povprečni navidezni očistek (CL/F) in razpolovni čas pri bolnikih z alopecio areato sta znašala 11,0 l/uro (CV = 36,0 %) in 15,8 ure (CV = 35,0 %). Vrednosti C^max in AUC v stanju dinamičnega

ravnovesja sta pri bolnikih z alopecio areato 0,9-krat višji kot pri bolnikih z revmatoidnim artritisom.

Okvara ledvic

Dokazali so, da delovanje ledvic pomembno vpliva na izpostavljenost baricitinibu. Povprečna razmerja AUC med bolniki z blago in zmerno okvaro ledvic ter bolniki z normalnim delovanjem ledvic so 1,41 (90-odstotni IZ: 1,151,74) in 2,22 (90-odstotni IZ: 1,812,73). Povprečna razmerja vrednosti C^max med bolniki z blago in zmerno okvaro ledvic ter bolniki z normalnim delovanjem ledvic so 1,16 (90-odstotni IZ: 0,921,45) in 1,46 (90-odstotni IZ: 1,171,83). Glejte poglavje 4.2 za priporočila o odmerjanju.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter niso opazili klinično pomembnega učinka na

farmakokinetiko baricitiniba. Uporabe baricitiniba pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso proučevali. Starejši

Starost ≥ 65 let ali ≥ 75 let nima učinka na izpostavljenost baricitinibu (C^max in AUC). Pediatrična populacija

Farmakokinetika pri pediatričnih bolnikih z juvenilnim idiopatskim artritisom

Razpolovna doba pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do manj kot 18 let, je bila od 8 do 9 ur.

Izpostavljenost pri pediatričnih bolnikih s telesno maso < 30 kg in ≥ 30 kg: pri bolnikih s telesno maso

< 30 kg s povprečno starostjo 8,1 leta in razponom od 2,0 do 16,0 let sta bila povprečje in KV% za AUC in C^max 381 h*ng/ml (76 %) oziroma 62,1 ng/ml (39 %). Pri bolnikih s telesno maso ≥ 30 kg s povprečno starostjo 14,1 leta in razponom od 9,0 do 17,0 let sta bila povprečje in KV% za AUC in C^max 438 h*ng/ml (68 %) oziroma 60,7 ng/ml (30 %).

Izpostavljenost pri pediatričnih bolnikih s telesno maso od 10 do < 20 kg in od 20 do < 30 kg: pri bolnikih s telesno maso od 10 do < 20 kg s povprečno starostjo 5,1 leta in razponom od 2,0 do 8,0 let sta bila povprečje in KV% za AUC in C^max 458 h*ng/ml (81 %) oziroma 77,6 ng/ml (38 %). Pri bolnikih s telesno maso od 20 do < 30 kg s povprečno starostjo 10,3 leta in razponom od 6,0 do

16,0 let sta bila povprečje in KV% za AUC in C^max 327 h*ng/ml (66 %) oziroma 51,2 ng/ml (22 %).

Farmakokinetika pri pediatričnih bolnikih z atopijskim dermatitisom

Povprečna razpolovna doba pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do manj kot 18 let, je bila od 13 do 18 ur.

Izpostavljenost pri pediatričnih bolnikih s telesno maso < 30 kg in ≥ 30 kg: pri bolnikih s telesno maso

< 30 kg s povprečno starostjo 6,4 leta in razponom od 2,0 do 11,1 leta, sta bila povprečje in KV% za AUC in C^max 404 h*ng/ml (78 %) oziroma 60,4 ng/ml (28 %). Pri bolnikih s telesno maso ≥ 30 kg s povprečno starostjo 13,5 leta in razponom od 6,2 do 17,9 leta, sta bila povprečje in KV% za AUC in C^max 529 h*ng/ml (102 %) oziroma 57,0 ng/ml (42 %).

Izpostavljenost pri pediatričnih bolnikih s telesno maso od 10 do < 20 kg in od 20 do < 30 kg: pri bolnikih s telesno maso od 10 do < 20 kg s povprečno starostjo 4,8 leta in razponom od 2,0 do 6,9 leta sta bila povprečje in KV% za AUC in C^max 467 h*ng/ml (80 %) oziroma 73,4 ng/ml (21 %). Pri bolnikih s telesno maso od 20 do < 30 kg s povprečno starostjo 7,5 leta in razponom od 4,8 do

11,1 leta sta bila povprečje in KV% za AUC in C^max 363 h*ng/ml (72 %) oziroma 52,0 ng/ml (21 %).

Farmakokinetika pri mladostnikih z alopecio areato

Povprečna razpolovna doba pri mladostnikih, starih od 12 do manj kot 18 let, je bila približno 10 ur.

Izpostavljenost pri mladostnikih, starih od 12 do manj kot 18 let, s telesno maso ≥ 30 kg: pri bolnikih s telesno maso ≥ 30 kg s povprečno starostjo 14,7 leta in razponom od 12,0 do 18,0 leta, sta bila povprečje in KV% za AUC in Cmax 334 h*ng/ml (45 %) oziroma 52,9 ng/ml (23%).

Drugi intrinzični dejavniki

Telesna masa, starost, spol, rasa in etnično poreklo pri odraslih bolnikih niso imeli klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko baricitiniba. Povprečni učinki intrinzičnih dejavnikov na parametre farmakokinetike (AUC in C^max) so bili na splošno v okviru variabilnosti farmakokinetike baricitiniba pri posameznem preiskovancu. Zato na podlagi teh bolnikovih dejavnikov prilagajanje odmerka ni potrebno.

Farmacevtski podatki - Olumiant 4 mg

Seznam pomožnih snovi

Jedro tablete

mikrokristalna celuloza premreženi natrijev karmelozat magnezijev stearat

manitol Filmska obloga

rdeči železov oksid (E172) (sojin) lecitin (E322) makrogol

polivinilalkohol smukec

titanov dioksid (E171)

Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

Rok uporabnosti

3 leta

Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Vrsta ovojnine in vsebina

Olumiant 1 mg filmsko obložene tablete

Pretisni omoti iz polivinilklorida/polietilena/poliklorotrifluoroetilena in aluminija v škatlah s po 14 ali 28 filmsko obloženih tablet.

Perforirani pretisni omoti s posameznimi odmerki iz polivinilklorida/aluminija/orientiranega

poliamida in aluminija v škatlah s po 28 x 1 filmsko obloženo tableto.

Olumiant 2 mg in 4 mg filmsko obložene tablete

Pretisni omoti iz polivinilklorida/polietilena/poliklorotrifluoroetilena in aluminija v škatlah s po 14, 28, 35, 56, 84 ali 98 filmsko obloženih tablet.

Perforirani pretisni omoti s posameznimi odmerki iz polivinilklorida/aluminija/orientiranega poliamida in aluminija v škatlah s po 28 x 1 ali 84 x 1 filmsko obloženo tableto.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Celo tableto postavite v vsebnik s 5-10 ml vode sobne temperature in nežno mešajte, da se raztopi. Raztapljanje tablete v motno, bledo rožnato suspenzijo lahko traja do 10 minut. Lahko nastane usedlina.
Ko je tableta raztopljena, ponovno nežno premešajte, bolnik pa naj takoj zaužije celotno suspenzijo.
V vsebnik dodajte 5–10 ml vode sobne temperature, premešajte, da poberete morebitne ostanke zdravila, bolnik pa naj to takoj zaužije.

Tableta, raztopljena v vodi, je pri sobni temperaturi stabilna do 4 ure.

Če iz katerega koli razloga bolnik ne zaužije celotne suspenzije, ne raztapljajte in ne dajajte dodatne tablete, ampak počakajte do naslednjega predvidenega odmerka.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.