Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za zdravljenje bolezni dihal, oznaka ATC: R07AX02 Mehanizem delovanja

Ivakaftor je ojačevalec beljakovine CFTR, t.j., ivakaftor in vitro zvečuje prehodnost kanalčkov CFTR

in tako zveča transport kloridov. Ni nujno, da odzivi in vitro, ugotovljeni v poskusih z enokanalnim ojačevalnikom »patch clamp«, v katerih so bile uporabljene površine membran glodavskih celic z izraženimi mutantnimi oblikami CFTR, ustrezajo farmakodinamičnemu odzivu in vivo (npr. kloridom v znoju) ali klinični koristi. Natančni mehanizem, s katerim ivakaftor podaljša aktivnost odpiranja kanalčkov normalnih in nekaterih mutantnih oblik CFTR v tem sistemu, še ni popolnoma pojasnjen.

Farmakodinamični učinki

V študijah 1 in 2 pri bolnikih z mutacijo G551D v enem alelu gena CFTR je ivakaftor povzročil hitra (15 dni), znatna (povprečna sprememba klorida v znoju od izhodišča do 24. tedna je bila -48 mmol/l [95 % CI -51, -45] oziroma -54 mmol/l [95 % CI -62, -47]) in trajna (48 tednov) znižanja koncentracije kloridov v znoju.

V prvem delu študije 5 pri bolnikih, ki so imeli ne-G551D mutacijo spreminjanja prehodnosti v genu CFTR, je zdravljenje z ivakaftorjem povzročilo hitro (15 dni) in znatno povprečno spremembo kloridov v znoju od izhodišča za -49 mmol/l (95 % CI -57, -41) v 8 tednih zdravljenja. Vendar pa je bila pri bolnikih z mutacijo G970R-CFTR povprečna (SD) absolutna sprememba kloridov v znoju po 8 tednih -6,25 (6,55) mmol/l. Podobne rezultate kot v prvem delu so ugotovili v drugem delu študije. Pri kontrolnem pregledu po 4 tednih (4 tedne po koncu odmerjanja z ivakaftorjem) so se povprečne vrednosti kloridov v znoju za vsako skupino približevale koncentracijam pred zdravljenjem.

V študiji 7 pri bolnikih, starih 2 leti do manj kot 6 let, z mutacijo spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane na vsaj 1 alelu gena CFTR, ki so prejemali bodisi 50 mg bodisi 75 mg ivakaftorja dvakrat na dan, je bila po 24 tednih povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča

47 mmol/l (95 % CI -58, -36).

Klinična učinkovitost in varnost

Študija 1 in 2: študiji pri bolnikih s CF z mutacijami spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane G551D

Učinkovitost zdravila Kalydeco so ovrednotili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih multicentričnih študijah 3. faze, opravljenih na klinično stabilnih bolnikih s CF, ki so imeli mutacijo G551D na genu CFTR na vsaj 1 alelu in FEV1 ≥ 40 % napovedane.

Bolnike v obeh študijah so randomizirali v razmerju 1:1 na 150 mg ivakaftorja ali placebo skupaj z obrokom, ki vsebuje maščobe, vsakih 12 ur za 48 tednov poleg njihovih predpisanih terapij CF (npr. tobramicin, dornaza alfa). Uporaba inhaliranega hipertoničnega natrijevega klorida ni bila dovoljena.

V študiji 1 so ovrednotili 161 bolnikov, ki so bili stari najmanj 12 let; 122 (75,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu. V začetku študije so bolniki v skupini s placebom uporabljali nekatera zdravila pogosteje kot v skupini z ivakaftorjem. Ta zdravila so vključevala dornazo alfa (73,1 % proti 65,1 %), salbutamol (53,8 % proti 42,2 %), tobramicin (44,9 % proti 33,7 %) in salmeterol/flutikazon (41,0 % proti 27,7 %). V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV1 63,6 % (razpon: 31,6 % do 98,2 %), povprečna starost je bila 26 let (razpon: 12 do 53 let).

V študiji 2 so ovrednotili 52 bolnikov, ki so bili v času presejanja stari 6 do 11 let; povprečna (SD) telesna masa je bila 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu. V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV1 84,2 % (razpon: 44,0 % do 133,8 %), povprečna starost pa 9 let (razpon: 6 do 12 let); 8 (30,8 %) bolnikov v skupini s placebom in 4 bolniki (15,4 % bolnikov) v skupini z ivakaftorjem so imeli v izhodišču FEV1 manj od 70 % napovedanega.

Primarni cilj študije glede učinkovitosti v obeh študijah je bila povprečna absolutna sprememba od izhodišča v odstotkih napovedanega FEV1 v obdobju 24 tednov zdravljenja.

Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % CI) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna je bila 10,6 odstotnih točk (8,6, 12,6) v študiji 1 in 12,5 odstotnih točk (6,6, 18,3) v študiji 2. Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno relativno spremembo (95 % CI) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna je bila 17,1 % (13,9; 20,2) v študiji 1 in 15,8 % (8,4; 23,2) v študiji 2. Povprečna sprememba FEV1 (l) od izhodišča do 24. tedna je bila 0,37 l v skupini z ivakaftorjem in 0,01 l v skupini s placebom v študiji 1 in 0,30 l v skupini z ivakaftorjem in 0,07 l v skupini s placebom v študiji 2. V obeh študijah so izboljšanja FEV1 nastopila hitro (15. dne) in so trajala vseh 48 tednov.

Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % CI) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna pri bolnikih, starih od 12 do 17 let, v študiji 1 je bila 11,9 odstotne točke (5,9, 17,9). Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % CI) v odstotkih napovedanega FEV1 od izhodišča do 24. tedna pri bolnikih, ki so imeli v izhodišču napovedani FEV1 večji od 90 % v študiji 2, je bila 6,9 odstotne točke (-3,8, 17,6).

Rezultate za klinično pomembne sekundarne cilje študije kaže preglednica 3.

Preglednica 3. Vpliv ivakaftorja na druge cilje študije glede učinkovitosti v študijah 1 in 2

Študija 1 Študija 2

Cilj študije Razlika zaradi vrednost P Razlika zaradi vrednost P zdravljenjaa zdravljenjaa (95 % CI) (95 % CI)

Povprečna absolutna sprememba od izhodišča na lestvici respiracijske domene CFQ-Rb (točke)c Obdobje do 24. tedna 8,1 < 0,0001 6,1 0,1092 (4,7; 11,4) (-1,4; 13,5) Obdobje do 48. tedna 8,6 < 0,0001 5,1 0,1354 (5,3; 11,9) (-1,6; 11,8)

Relativno tveganje pljučne eksacerbacije Obdobje do 24. tedna 0,40d 0,0016 NA NA Obdobje do 48. tedna 0,46d 0,0012 NA NA

Povprečna absolutna sprememba telesne mase (kg) od izhodišča V 24. tednu 2,8 < 0,0001 1,9 0,0004 (1,8; 3,7) (0,9; 2,9) V 48. tednu 2,7 0,0001 2,8 0,0002 (1,3; 4,1) (1,3; 4,2)

Povprečna absolutna sprememba BMI (kg/m2) od izhodišča V 24. tednu 0,94 < 0,0001 0,81 0,0008 (0,62; 1,26) (0,34; 1,28) V 48. tednu 0,93 < 0,0001 1,09 0,0003 (0,48; 1,38) (0,51; 1,67)

Povprečna sprememba od izhodišča v z-vrednostih telesna masa za starost z- 0,33 0,0260 0,39 < 0,0001 vrednost v tednu 48e (0,04; 0,62) (0,24; 0,53) BMI-za starost z-vrednost 0,33 0,0490 0,45 < 0,0001 v tednu 48e (0,002; 0,65) (0,26; 0,65)

CI: interval zaupanja; NA: ni analizirano zaradi majhne pogostnosti dogodkov a razlika zaradi zdravljenja = učinek ivakaftorja – učinek placeba b CFQ-R: Vprašalnik za cistično fibrozo – revidirani je za bolezen specifična, z zdravjem povezana mera kvalitete življenja za CF. c Podatki študije 1 so bili združeni iz CFQ-R za odrasle/mladostnike in CFQ-R za otroke, stare 12 do 13 let; podatki študije 2 so bili pridobljeni iz CFQ-R za otroke, stare 6 do 11 let. d razmerje tveganja za čas do prve pljučne eksacerbacije e pri osebah, mlajših od 20 let (referenčne vrednosti rasti CDC)

Študija 5: študija pri bolnikih s CF z ne-G551D mutacijami spreminjanja prehodnosti

Študija 5 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana navzkrižna študija faze 3 v dveh delih (prvi del), ki ji je sledilo 16-tedensko odprto obdobje podaljšanja (drugi del) za vrednotenje učinkovitosti in varnosti ivakaftorja pri bolnikih s CF, starih 6 let ali več, ki imajo ne-G551D mutacijo spreminjanja prehodnosti na genu CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P ali G1349D).

V prvem delu so bili bolniki randomizirani 1:1 na prejemanje bodisi 150 mg ivakaftorja bodisi placeba vsakih 12 ur z obrokom, ki vsebuje maščobe, 8 tednov dolgo, dodatno poleg svojih predpisanih zdravil za CF, nato so po 4- do 8-tedenskem obdobju spiranja za naslednjih 8 tednov prešli na alternativno zdravljenje. Uporaba inhalacije hipertonične raztopine kuhinjske soli ni bila dovoljena. V drugem delu so vsi bolniki še 16 dodatnih tednov prejemali ivakaftor v skladu z indikacijo v prvem delu.

Neprekinjeno zdravljenje z ivakaftorjem je trajalo 24 tednov pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja placebo/ivakaftor iz prvega dela, in 16 tednov pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja ivakaftor/placebo iz prvega dela.

Vključenih je bilo 39 bolnikov (povprečna starost 23 let) z izhodiščnim FEV1 ≥ 40 % napovedanega (povprečni FEV1 78 % napovedanega [razpon: 43 % do 119 %]). Dvainšestdeset odstotkov od njih (24/39) je imelo mutacijo F508del CFTR na drugem alelu. Vsega skupaj 36 bolnikov je nadaljevalo v drugi del (18 na posamezno zaporedje zdravljenja).

V prvem delu študije 5 je bil povprečni FEV1 v odstotkih, napovedan v izhodišču pri bolnikih, ki so prejemali placebo, 79,3 %, medtem ko je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z ivakaftorjem, ta vrednost 76,4 %. Povprečna celotna vrednost po izhodišču je bila 76,0 % oziroma 83,7 %. Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do 8. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 (primarni cilj učinkovitosti) je bila 7,5 % v obdobju prejemanja ivakaftorja in -3,2 % v obdobju prejemanja placeba. Opažena razlika zaradi zdravljenja (95 % CI) med ivakaftorjem in placebom je bila 10,7 % (7,3, 14,1) (P<0,0001).

Učinek ivakaftorja v celotni populaciji študije 5 (vključno s sekundarnima ciljema absolutno spremembo BMI po 8 tednih zdravljenja in absolutno spremembo rezultata v respiracijski domeni CFQ-R po 8 tednih zdravljenja) in po posameznih mutacijah (absolutna sprememba kloridov v znoju in v odstotkih napovedanega FEV1 v 8. tednu) kaže preglednica 4. Na podlagi kliničnih (napovedani FEV1 v odstotkih) in farmakodinamičnih (kloridi v znoju) odzivov na ivakaftor učinkovitosti pri bolnikih z mutacijo G970R niso mogli dokazati.

Preglednica 4. Učinek ivakaftorja na učinkovitostne spremenljivke v celotni populaciji in po specifičnih mutacijah CFTR
Absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1	BMI (kg/m2)	Rezultat respiracijske domene CFQ- R (točke)
do 8. tedna	v 8. tednu	do 8. tedna
Vsi bolniki (N=39) Rezultati so prikazani kot povprečna (95 % CI) sprememba od izhodišča bolnikov, zdravljenih z ivakaftorjem, proti bolnikom, ki so prejemali placebo:
10,7 (7,3, 14,1)	0,66 (0,34, 0,99)	9,6 (4,5, 14,7)

Bolniki, razporejeni po vrstah mutacij (n) Rezultati so prikazani kot povprečna (minimum, maksimum) sprememba od izhodišča pri bolnikih, zdravljenih z ivakaftorjem, v 8. tednu*:
Mutacija (n)	Absolutna sprememba kloridov v znoju (mmol/l)	Absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1 (odstotne točke)
	v 8. tednu	v 8. tednu
G1244E (5) G1349D (2) G178R (5) G551S (2) G970R (4) S1251N (8) S1255P (2) S549N (6) S549R (4)	-55 (-75, -34) -80 (-82, -79) -53 (-65, -35) -68† -6 (-16, -2) -54 (-84, -7) -78 (-82, -74) -74 (-93, -53) -61†† (-71, -54)	8 (-1, 18) 20 (3, 36) 8 (-1, 18) 3† 3 (-1, 5) 9 (-20, 21) 3 (-1, 8) 11 (-2, 20) 5 (-3, 13)
* Zaradi majhnega števila posameznih mutacij statistično testiranje ni bilo opravljeno. † Zrcali rezultate pri enem bolniku z mutacijo G551S s podatki, pridobljenimi v časovni točki 8 tednov. †† n=3 za analizo absolutne spremembe kloridov v znoju.

V drugem delu študije 5 je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1 po 16 tednih (bolniki, ki so bili v prvem delu randomizirani na zaporedje zdravljenja ivakaftor/placebo) neprekinjenega zdravljenja z ivakaftorjem 10,4 % (13,2 %). Pri kontrolnem pregledu 4 tedne po koncu odmerjanja z ivakaftorjem je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v

odstotkih napovedanega FEV1 iz 16. tedna drugega dela -5,9 % (9,4 %). Pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja placebo/ivakaftor v prvem delu, so po dodatnih 16 tednih zdravljenja z ivakaftorjem ugotovili še dodatno povprečno (SD) spremembo 3,3 % (9,3 %) napovedanega FEV1 v odstotkih. Pri kontrolnem pregledu 4 tedne po koncu odmerjanja ivakaftorja je bila povprečna (SD) absolutna sprememba napovedanega FEV1 v odstotkih od 16. tedna drugega dela -7,4 % (5,5 %).

Študija 3: študija pri bolnikih s CF z mutacijo F508del na genu CFTR

Študija 3 (del A) je bila 16-tedenska, v razmerju 4:1 randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija ivakaftorja (150 mg vsakih 12 ur) 2. faze s paralelnimi skupinami pri 140 bolnikih s CF, starih najmanj 12 let, ki so bili homozigotni za mutacijo F508del na genu CFTR in ki so imeli FEV1 ≥ 40 % napovedanega.

Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do 16. tedna v odstotkih napovedanega FEV1 (cilj študije glede učinkovitosti) je bila 1,5 odstotne točke v skupini z ivakaftorjem in -0,2 odstotne točke v skupini s placebom. Ocenjena razlika zaradi zdravljenja za ivakaftor proti placebu je bila 1,7 odstotne točke (95 % CI -0,6; 4,1); ta razlika ni bila statistično značilna (P = 0,15).

Študija 4: odprta podaljšana študija

V študiji 4 so bolniki, ki so dokončali zdravljenje v študijah 1 in 2 s placebom, prešli na ivakaftor, medtem ko so bolniki, ki so prejemali ivakaftor, to zdravilo prejemali še najmanj 96 tednov, t.j., dolžina zdravljenja z ivakaftorjem je bila pri bolnikih v skupini s placebom in ivakaftorjem vsaj 96 tednov, v skupini z ivakaftorjem in ivakaftorjem pa vsaj 144 tednov.

Sto štiriinštirideset (144) bolnikov iz študije 1 je prešlo v študijo 4, 67 v skupino placebo/ivakaftor in 77 v skupino ivakaftor/ivakaftor. Oseminštirideset (48) bolnikov iz študije 2 je prešlo v študijo 4, 22 v skupino placebo/ivakaftor in 26 v skupino ivakaftor/ivakaftor.

Preglednica 5 kaže rezultate povprečne (SD) absolutne spremembe v odstotkih napovedanega FEV1 za obe skupini bolnikov. Za bolnike v skupini placebo/ivakaftor je izhodiščni napovedani FEV1 tisti iz študije 4, medtem ko je za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor izhodiščna vrednost tista iz študij 1 in 2.

Preglednica 5. Vpliv ivakaftorja na spremembe v odstotkih napovedanega FEV1 v študiji 4
Originalna študija in skupina zdravljenja	Trajanje zdravljenja z ivakaftorjem (tedni)	Absolutna sprememba od izhodišča v odstotkih napovedanega FEV1 (odstotne točke)
		N	Povprečje (SD)
Študija 1
ivakaftor	48*	77	9,4 (8,3)
	144	72	9,4 (10,8)
placebo	0*	67	-1,2 (7,8)†
	96	55	9,5 (11,2)
Študija 2
ivakaftor	48*	26	10,2 (15,7)
	144	25	10,3 (12,4)
placebo	0*	22	-0,6 (0,1)†
	96	21	10,5 (11,5)
* Zdravljenje med slepo, kontrolirano 48-tedensko študijo faze 3. † Sprememba od izhodišča prejšnje študije po 48 tednih dajanja placeba.

Če povprečno (SD) absolutno spremembo v odstotkih napovedanega FEV1 primerjamo iz izhodišča študije 4 za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor (n=72), ki so prešli iz študije 1, je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV1 0,0 % (9,05), medtem ko je bila za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor (n=25), ki so prešli iz študije 2, ta številka 0,6 % (9,1). To kaže, da so bolniki v skupini ivakaftor/ivakaftor ohranjali izboljšanje, ugotovljeno v 48. tednu začetne študije (od dneva 0 do 48. tedna) v odstotkih napovedanega FEV1 do 144. tedna. V študiji 4 (od

48. tedna do 144 tedna) ni bilo dodatnih izboljšanj.

Za bolnike v skupini placebo/ivakaftor iz študije 1 je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, večja v začetni študiji, ko so bili bolniki na placebu (1,34 dogodka/leto), kakor med naslednjo študijo 4, ko so bolniki prešli na ivakaftor (0,48 dogodka/leto v obdobju od 1. dne do

48. tedna in 0,67 dogodka/leto v obdobju od 48. do 96. tedna). Za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor iz študije 1 je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, 0,57 dogodka/leto od 1. dne do 48. tedna, ko so bili bolniki na ivakaftorju. Ko so prešli v študijo 4, je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, 0,91 dogodka/leto v obdobju med 1. dnem in 48. tednom in

0,77 dogodka/leto v obdobju med 48. in 96. tednom.

Za bolnike, ki so prešli iz študije 2, je bilo število dogodkov na splošno majhno.

Študija 7: študija pri pediatričnih bolnikih s CF, starih od 2 leti do manj kot 6 let, z mutacijo G551D ali drugo mutacijo spreminjanja prehodnosti

Farmakokinetični profil, varnost in učinkovitost ivakaftorja pri 34 bolnikih, starih od 2 leti do manj kot 6 let, s CF, ki so imeli mutacijo G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ali S549R na genu CFTR, so ocenjevali v 24-tedenski nekontrolirani študiji z ivakaftorjem (bolniki, ki so tehtali manj kot 14 kg, so prejemali po 50 mg ivakaftorja, bolniki, ki so tehtali 14 kg ali več, pa po 75 mg ivakaftorja). Ivakaftor so jim dajali peroralno vsakih 12 ur z obrokom hrane, ki vsebuje maščobe, poleg njihovih predpisanih terapij CF.

Bolniki v študiji 7 so bili stari 2 leti do manj kot 6 let (povprečna starost 3 leta). Šestindvajset bolnikov od vključenih 34 (76,5 %) je imelo genotip CFTR G551D/F508del, samo 2 bolnika sta imela

ne-G551D mutacijo (S549N). Povprečni (SD) kloridi v znoju v izhodišču (n=25) so bili 97,88 mmol/l (14,00). Povprečna (SD) vrednost fekalne elastaze-1 v izhodišču (n=27) je bila 28 µg/g (95).

Primarno končno stanje varnosti so ocenjevali v teku 24 tednov (glejte poglavje 4.8). Sekundarno in eksploratorno končno stanje učinkovitosti, ki so ju ocenjevali, sta bila absolutna sprememba od izhodiščne vrednosti kloridov v znoju v teku 24 tednov zdravljenja, absolutna sprememba od izhodišča telesne mase, indeksa telesne mase (BMI) in telesne višine (podprte z rezultati testa Z telesne mase, BMI in telesne višine) v teku 24 tednov zdravljenja in merila za funkcijo pankreasa, na primer fekalna elastaza-1. Podatki o odstotkih napovedanega FEV1 (eksploratorno končno stanje) so bili na voljo za

3 bolnike v skupini z ivakaftorjem 50 mg in 17 bolnikov v skupini, ki je prejemala po 75 mg.

Povprečna (SD) celotna (obe skupini z odmerjanjem ivakaftorja združeni) absolutna sprememba od izhodišča v BMI v 24. tednu je bila 0,32 kg/m2 (0,54) in povprečna (SD) celotna sprememba rezultata testa Z telesne višine glede na starost 0,37 (0,42). Povprečna (SD) celotna sprememba rezultata testa Z telesne višine glede na starost je bil -0,01 (0,33). Povprečna (SD) celotna sprememba fekalne

elastaze-1 od izhodišča (n=27) je bila 99,8 µg/g (138,4). Šest bolnikov z začetnimi vrednostmi

pod 200 µg/g je imelo v 24. tednu vrednost ≥200 µg/g. Povprečna (SD) celotna sprememba odstotka napovedanega FEV1 od izhodišča v 24. tednu (eksploratorno končno stanje) je bila 1,8 (17,81).

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Kalydeco v eni ali več podskupinah pediatrične populacije pri cistični fibrozi (glejte poglavje 4.2za informacije o uporabi pri otrocih).