Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za zdravljenje bolezni dihal, oznaka ATC: R07AX02 Mehanizem delovanja

Monoterapija z ivakaftorjem

Ivakaftor je ojačevalec beljakovine CFTR, t.j., ivakaftor in vitro zvečuje prehodnost kanalčkov CFTR in tako zveča transport kloridov pri določenih mutacijah spreminjanja prehodnosti (navedenih v poglavju 4.1) z zmanjšano verjetnostjo odprtih kanalčkov v primerjavi z normalnim CFTR. Ivakaftor je tudi zvečal verjetnost odprtih kanalčkov pri R117H-CFTR, kjer je tako majhna verjetnost odprtih kanalčkov (spremenjena prehodnost kanalčkov celične membrane) kot tudi zmanjšana amplituda toka kanalčkov (prevodnost). Mutacija G970R povzroči cepitveni defekt, ta pa povzroči, da je na celični površini malo ali nič beljakovine CFTR, kar lahko pojasni rezultate, ki so bili opaženi pri bolnikih s to mutacijo v študiji 770-111 (glejte podatke v poglavjih Farmakodinamični učinki in Klinična učinkovitost in varnost).

Ni nujno, da odzivi in vitro, ugotovljeni v poskusih z enokanalnim ojačevalnikom »patch clamp«, v katerih so bile uporabljene površine membran glodavskih celic z izraženimi mutantnimi oblikami CFTR, ustrezajo farmakodinamičnemu odzivu in vivo (npr. kloridom v znoju) ali klinični koristi.

Natančni mehanizem, s katerim ivakaftor podaljša aktivnost odpiranja kanalčkov normalnih in nekaterih mutantnih oblik CFTR v tem sistemu, še ni popolnoma pojasnjen.

Ivakaftor v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem

Eleksakaftor in tezakaftor sta popravljalca (korektorja) CFTR, ki se vežeta na različni mesti na beljakovini CFTR in aditivno vplivata na lajšanje celičnega procesiranja in transporta CFTR, s čimer se zveča količina beljakovine CFTR, ki prispe na površino celice, v primerjavi samo z eno ali drugo od teh molekul. Če se ivakaftor daje v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, je kombinirani učinek zvečana količina in delovanje CFTR na celični površini, kar povzroči zvečano aktivnost CFTR, izmerjeno s transportom kloridov, ki ga posreduje CFTR.

Test CFTR transporta kloridov v Fischerjevih celicah podganje ščitnice (Fischer Rat Thyroid – FRT), ki izražajo mutirano CFTR

Odziv transporta kloridov mutirane beljakovine CFTR na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor je bil določen v elektrofizioloških študijah v Ussingovi komori z uporabo panel celičnih linij FRT s posameznimi mutacijami CFTR, vstavljenimi s transfekcijo. Ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor so zvečali transport kloridov v FRT celicah, ki so izražale izbrane mutacije CFTR.

Prag odziva CFTR transporta kloridov in vitro je bil opredeljen kot neto zvečanje za vsaj 10 % normalne vrednosti glede na izhodišče, ker napoveduje ali lahko razumno pričakujemo, da napoveduje klinični odziv. Za posamezne mutacije velikost neto spremembe glede na izhodišče v transportu kloridov, ki ga posreduje CFTR in vitro, ni koreliran z velikostjo kliničnega odziva.

Pri CF bo prisotnost ene mutacije CFTR, odzivne na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor, na podlagi podatkov pri FRT celicah in vitro, verjetno povzročila klinični odziv.

Preglednica 6 navaja mutacije CFTR, vključene v indikacijo za zdravljenje v kombinaciji z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem. Pojav mutacij CFTR, navedenih v tej preglednici, se ne sme uporabljati niti kot nadomestilo za diagnozo cistične fibroze niti kot edina podlaga za namen predpisovanja.

Farmakodinamični učinki

Monoterapija z ivakaftorjem

V študijah 770-102 in 770-103 pri bolnikih z mutacijo G551D v enem alelu gena CFTR je ivakaftor povzročil hitra (15 dni), znatna (povprečna sprememba klorida v znoju od izhodišča do 24. tedna je bila -48 mmol/l [95 % interval zaupanja (IZ): -51, -45] oziroma -54 mmol/l [95 % IZ: -62, -47]) in trajna (48 tednov) znižanja koncentracije kloridov v znoju.

V prvem delu študije 770-111 pri bolnikih, ki so imeli ne-G551D mutacijo spreminjanja prehodnosti v genu CFTR, je zdravljenje z ivakaftorjem povzročilo hitro (15 dni) in znatno povprečno spremembo kloridov v znoju od izhodišča za -49 mmol/l (95 % IZ: -57, -41) v 8 tednih zdravljenja. Vendar pa je bila pri bolnikih z mutacijo G970R-CFTR povprečna (SD) absolutna sprememba kloridov v znoju po 8 tednih -6,25 (6,55) mmol/l. Podobne rezultate kot v prvem delu so ugotovili v drugem delu študije. Pri kontrolnem pregledu po 4 tednih (4 tedne po koncu odmerjanja z ivakaftorjem) so se povprečne vrednosti kloridov v znoju za vsako skupino približevale koncentracijam pred zdravljenjem.

V študiji 770-110 pri bolnikih, starih 6 let in več, s CF, ki so imeli mutacijo R117H v genu CFTR, je bila razlika zaradi zdravljenja povprečne spremembe kloridov v znoju od izhodišča po 24 tednih zdravljenja -24 mmol/l (95 % IZ: -28, -20). V analizah podskupin po starosti je bila razlika zaradi zdravljenja -21,87 mmol/l (95 % IZ: -26,46; -17,28) pri bolnikih, starih 18 let in več, in -27,63 mmol/l

(95 % IZ: -37,16; -18,10) pri bolnikih, starih 6 do 11 let. Dva bolnika, stara 12 in 17 let, sta bila vključena v to študijo.

V študiji 770-108 pri bolnikih, starih 2 leti do manj kot 6 let, z mutacijo spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane na vsaj enem alelu gena CFTR, ki so prejemali bodisi 50 mg bodisi 75 mg ivakaftorja dvakrat na dan, je bila po 24 tednih povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča 47 mmol/l (95 % IZ: -58, -36).

V študiji 770-124 pri bolnikih s CF, starih 1 mesec do manj kot 24 mesecev, je bila povprečna absolutna sprememba klorida v znoju od izhodišča v 24. tednu -62,0 mmol/l (95 IZ: -71,6; -52,4). Rezultati so se ujemali v starostnih kohortah 12 mesecev do manj kot 24 mesecev, 6 mesecev do manj kot 12 mesecev in 4 mesece do manj kot 6 mesecev.

Ivakaftor v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem

V študiji 445-111 pri bolnikih, starih od 2 do manj kot 6 let, homozigotnih za mutacijo F508del ali heterozigotnih za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo, je bila povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do konca 24. tedna -57,9 mmol/l (95 % IZ: -61,3; -54,6).

V študiji 445-124 (bolniki, stari 6 let in več, s primerno ne-F508del mutacijo CFTR, odzivno na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor), je bila povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do konca 24. tedna v primerjavi s placebom -28,3 mmol/l (95 % IZ: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Klinična učinkovitost in varnost

Monoterapija z ivakaftorjem

Študiji 770-102 in 770-103: študiji pri bolnikih s CF z mutacijami spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane G551D

Učinkovitost ivakaftorja so ovrednotili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih multicentričnih študijah 3. faze, opravljenih na klinično stabilnih bolnikih s CF, ki so imeli mutacijo G551D v genu CFTR na vsaj enem alelu in FEV¹ ≥ 40 % napovedane.

Bolnike v obeh študijah so randomizirali v razmerju 1:1 na 150 mg ivakaftorja ali placebo skupaj z obrokom, ki vsebuje maščobe, vsakih 12 ur za 48 tednov poleg njihovih predpisanih terapij CF (npr. tobramicin, dornaza alfa). Uporaba inhaliranega hipertoničnega natrijevega klorida ni bila dovoljena.

V študiji 770-102 so ovrednotili 161 bolnikov, ki so bili stari najmanj 12 let; 122 (75,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu. V začetku študije so bolniki v skupini s placebom uporabljali nekatera zdravila pogosteje kot v skupini z ivakaftorjem. Ta zdravila so vključevala dornazo alfa (73,1 % proti 65,1 %), salbutamol (53,8 % proti 42,2 %), tobramicin (44,9 % proti

33,7 %) in salmeterol/flutikazon (41,0 % proti 27,7 %). V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV¹ 63,6 % (razpon: 31,6 % do 98,2 %), povprečna starost je bila 26 let (razpon: 12 do 53 let).

V študiji 770-103 so ovrednotili 52 bolnikov, ki so bili v času presejanja stari 6 do 11 let; povprečna (SD) telesna masa je bila 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu. V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV¹ 84,2 % (razpon: 44,0 % do 133,8 %), povprečna starost pa 9 let (razpon: 6 do 12 let); 8 (30,8 %) bolnikov v skupini s placebom in 4 bolniki

(15,4 % bolnikov) v skupini z ivakaftorjem so imeli v izhodišču FEV¹ manj od 70 % napovedanega.

Primarni cilj študije glede učinkovitosti v obeh študijah je bila povprečna absolutna sprememba od izhodišča v odstotkih napovedanega FEV¹ v obdobju 24 tednov zdravljenja.

Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % IZ) v odstotkih napovedanega FEV¹ od izhodišča do 24. tedna je bila 10,6 odstotnih točk (8,6; 12,6) v študiji 770-102 in 12,5 odstotnih točk (6,6; 18,3) v študiji 770-103. Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno relativno spremembo (95 % IZ) v odstotkih napovedanega FEV¹ od izhodišča do 24. tedna je bila 17,1 % (13,9; 20,2) v študiji 770-102 in 15,8 % (8,4; 23,2) v študiji 770-103. Povprečna sprememba FEV¹ (l) od izhodišča do 24. tedna je bila 0,37 l v skupini z ivakaftorjem in 0,01 l v skupini s placebom v študiji 770-102 in 0,30 l v skupini z ivakaftorjem in 0,07 l v skupini s placebom v študiji 770-103. V obeh študijah so izboljšanja FEV¹ nastopila hitro (15. dne) in so trajala vseh 48 tednov.

Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % IZ) v odstotkih napovedanega FEV¹ od izhodišča do 24. tedna pri bolnikih, starih od 12 do 17 let, v študiji 770-102 je bila 11,9 odstotne točke (5,9; 17,9). Razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom za povprečno absolutno spremembo (95 % IZ) v odstotkih napovedanega FEV¹ od izhodišča do 24. tedna pri bolnikih, ki so imeli v izhodišču napovedani FEV¹ večji od 90 % v študiji 770-103, je bila 6,9 odstotne točke (-3,8; 17,6).

Rezultate za klinično pomembne sekundarne cilje študije kaže preglednica 7.

Preglednica 7: Vpliv ivakaftorja na druge cilje učinkovitosti v študijah 770-102 in 770-103

IZ: interval zaupanja; NA: ni analizirano zaradi majhne pogostnosti dogodkov

a Razlika zaradi zdravljenja = učinek ivakaftorja – učinek placeba.

b CFQ-R: Vprašalnik za cistično fibrozo – revidirani je za bolezen specifično, z zdravjem povezano merilo kakovosti življenja za CF.

c Podatki študije 770-102 so bili združeni iz CFQ-R za odrasle/mladostnike in CFQ-R za otroke, stare 12 do 13 let; podatki študije 770-103 so bili pridobljeni iz CFQ-R za otroke, stare 6 do 11 let.

d Razmerje tveganja za čas do prve pljučne eksacerbacije.

e Pri osebah, mlajših od 20 let (referenčne vrednosti rasti CDC).

Študija 770-111: študija pri bolnikih s CF z ne-G551D mutacijami spreminjanja prehodnosti

Študija 770-111 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana navzkrižna študija

3. faze v dveh delih (prvi del), ki ji je sledilo 16-tedensko odprto obdobje podaljšanja (drugi del) za vrednotenje učinkovitosti in varnosti ivakaftorja pri bolnikih s CF, starih 6 let in več, ki imajo G970R ali ne-G551D mutacijo spreminjanja prehodnosti v genu CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P ali G1349D).

V prvem delu so bili bolniki randomizirani 1:1 na prejemanje bodisi 150 mg ivakaftorja bodisi placeba vsakih 12 ur z obrokom, ki vsebuje maščobe, 8 tednov dolgo, dodatno poleg svojih predpisanih zdravil za CF, nato so po 4- do 8-tedenskem obdobju spiranja za naslednjih 8 tednov nadaljevali na alternativno zdravljenje. Uporaba inhalacije hipertonične raztopine kuhinjske soli ni bila dovoljena. V drugem delu so vsi bolniki še 16 dodatnih tednov prejemali ivakaftor v skladu z indikacijo v prvem delu. Neprekinjeno zdravljenje z ivakaftorjem je trajalo 24 tednov pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja placebo/ivakaftor iz prvega dela, in 16 tednov pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja ivakaftor/placebo iz prvega dela.

Vključenih je bilo 39 bolnikov (povprečna starost 23 let) z izhodiščnim FEV¹ ≥ 40 % napovedanega (povprečni FEV¹ 78 % napovedanega [razpon: 43 % do 119 %]). Dvainšestdeset odstotkov od njih (24/39) je imelo mutacijo F508del CFTR na drugem alelu. Vsega skupaj 36 bolnikov je nadaljevalo v drugi del (18 na posamezno zaporedje zdravljenja).

V prvem delu študije 770-111 je bil povprečni FEV¹ v odstotkih, napovedan v izhodišču pri bolnikih, ki so prejemali placebo, 79,3 %, medtem ko je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z ivakaftorjem, ta vrednost 76,4 %. Povprečna celotna vrednost po izhodišču je bila 76,0 % oziroma 83,7 %. Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do 8. tedna v odstotkih napovedanega FEV¹ (primarni cilj učinkovitosti) je bila 7,5 % v obdobju prejemanja ivakaftorja in -3,2 % v obdobju prejemanja placeba. Opažena razlika zaradi zdravljenja (95 % IZ) med ivakaftorjem in placebom je bila 10,7 % (7,3; 14,1) (P < 0,0001).

Učinek ivakaftorja v celotni populaciji študije 770-111 (vključno s sekundarnima ciljema absolutno spremembo indeksa telesne mase (ITM) po 8 tednih zdravljenja in absolutno spremembo rezultata v respiracijski domeni CFQ-R po 8 tednih zdravljenja) in po posameznih mutacijah (absolutna sprememba kloridov v znoju in v odstotkih napovedanega FEV¹ v 8. tednu) kaže preglednica 8. Na podlagi kliničnih (napovedani FEV1 v odstotkih) in farmakodinamičnih (kloridi v znoju) odzivov na ivakaftor učinkovitosti pri bolnikih z mutacijo G970R niso mogli dokazati.

Preglednica 8: Učinek ivakaftorja na učinkovitostne spremenljivke v celotni populaciji in po specifičnih mutacijah CFTR

* Zaradi majhnega števila posameznih mutacij statistično testiranje ni bilo opravljeno.

^† Zrcali rezultate pri enem bolniku z mutacijo G551S s podatki, pridobljenimi v časovni točki 8 tednov.

†† n = 3 za analizo absolutne spremembe kloridov v znoju.

# Povzroči cepitveni defekt, ta pa povzroči, da je na celični površini malo ali nič beljakovine CFTR.

V drugem delu študije 770-111 je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV¹ po 16 tednih (bolniki, ki so bili v prvem delu randomizirani na zaporedje

zdravljenja ivakaftor/placebo) neprekinjenega zdravljenja z ivakaftorjem 10,4 % (13,2 %). Pri kontrolnem pregledu 4 tedne po koncu odmerjanja z ivakaftorjem je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV¹ iz 16. tedna drugega dela -5,9 % (9,4 %). Pri bolnikih, randomiziranih na zaporedje zdravljenja placebo/ivakaftor v prvem delu, so po dodatnih 16 tednih zdravljenja z ivakaftorjem ugotovili še dodatno povprečno (SD) spremembo 3,3 % (9,3 %) napovedanega FEV¹ v odstotkih. Pri kontrolnem pregledu 4 tedne po koncu odmerjanja ivakaftorja je bila povprečna (SD) absolutna sprememba napovedanega FEV¹ v odstotkih od 16. tedna drugega dela

-7,4 % (5,5 %).

Študija 770-104: študija pri bolnikih s CF z mutacijo F508del v genu CFTR

Študija 770-104 (del A) je bila 16-tedenska, v razmerju 4:1 randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija ivakaftorja (150 mg vsakih 12 ur) 2. faze s paralelnimi skupinami pri 140 bolnikih s CF, starih najmanj 12 let, ki so bili homozigotni za mutacijo F508del v genu CFTR in ki so imeli FEV¹ ≥ 40 % napovedanega.

Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do 16. tedna v odstotkih napovedanega FEV¹ (cilj študije glede učinkovitosti) je bila 1,5 odstotne točke v skupini z ivakaftorjem in -0,2 odstotne točke v skupini s placebom. Ocenjena razlika zaradi zdravljenja za ivakaftor proti placebu je bila 1,7 odstotne točke (95 % IZ: -0,6; 4,1); ta razlika ni bila statistično značilna (P = 0,15).

Študija 770-105: odprta podaljšana študija

V študiji 770-105 so bolniki, ki so dokončali zdravljenje v študijah 770-102 in 770-103 s placebom, prešli na ivakaftor, medtem ko so bolniki, ki so prejemali ivakaftor, to zdravilo prejemali še najmanj 96 tednov, t.j., dolžina zdravljenja z ivakaftorjem je bila pri bolnikih v skupini s placebom in ivakaftorjem vsaj 96 tednov, v skupini z ivakaftorjem in ivakaftorjem pa vsaj 144 tednov.

Sto štiriinštirideset (144) bolnikov iz študije 770-102 je nadaljevalo v študijo 770-105, 67 v skupino placebo/ivakaftor in 77 v skupino ivakaftor/ivakaftor. Oseminštirideset (48) bolnikov iz študije 770- 103 je nadaljevalo v študijo 770-105, 22 v skupino placebo/ivakaftor in 26 v skupino ivakaftor/ivakaftor.

Preglednica 9 kaže rezultate povprečne (SD) absolutne spremembe v odstotkih napovedanega FEV¹ za obe skupini bolnikov. Za bolnike v skupini placebo/ivakaftor je izhodiščni napovedani FEV¹ tisti iz študije 770-105, medtem ko je za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor izhodiščna vrednost tista iz študij 770-102 in 770-103.

Preglednica 9: Vpliv ivakaftorja na spremembe v odstotkih napovedanega FEV¹ v študiji 770- 105

* Zdravljenje med slepo, kontrolirano 48-tedensko študijo 3. faze.

† Sprememba od izhodišča prejšnje študije po 48 tednih dajanja placeba.

Če povprečno (SD) absolutno spremembo v odstotkih napovedanega FEV¹ primerjamo iz izhodišča študije 770-105 za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor (n = 72), ki so nadaljevali iz študije 770-102, je bila povprečna (SD) absolutna sprememba v odstotkih napovedanega FEV¹ 0,0 % (9,05), medtem ko je bila za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor (n = 25), ki so nadaljevali iz študije 770-103, ta številka 0,6 % (9,1). To kaže, da so bolniki v skupini ivakaftor/ivakaftor ohranjali izboljšanje, ugotovljeno v 48. tednu začetne študije (od dneva 0 do konca 48. tedna) v odstotkih napovedanega FEV¹ do 144. tedna. V študiji 770-105 (od 48. tedna do konca 144 tedna) ni bilo dodatnih izboljšanj.

Za bolnike v skupini placebo/ivakaftor iz študije 770-102 je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, večja v začetni študiji, ko so bili bolniki na placebu (1,34 dogodka/leto), kakor med naslednjo študijo 770-105, ko so bolniki nadaljevali na ivakaftor (0,48 dogodka/leto v obdobju od 1. dne do 48. tedna in 0,67 dogodka/leto v obdobju od 48. do 96. tedna). Za bolnike v skupini ivakaftor/ivakaftor iz študije 770-102 je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, 0,57 dogodka/leto od 1. dne do 48. tedna, ko so bili bolniki na ivakaftorju. Ko so nadaljevali v

študijo 770-105, je bila pogostnost pljučnih eksacerbacij, preračunana na leto, 0,91 dogodka/leto v obdobju med 1. dnem in 48. tednom in 0,77 dogodka/leto v obdobju med 48. in 96. tednom.

Za bolnike, ki so nadaljevali iz študije 770-103, je bilo število dogodkov na splošno majhno.

Študija 770-110: študija pri bolnikih s CF z mutacijo R117H v genu CFTR

V študiji 770-110 so ovrednotili 69 bolnikov, ki so bili stari 6 let in več; 53 (76,8 %) bolnikov je imelo mutacijo F508del na drugem alelu. Potrjena varianta poli-T R117H je bila 5T pri 38 bolnikih in 7T pri 16 bolnikih. V izhodišču je bil povprečni napovedani FEV¹ 73 % (razpon: 32,5 % do 105,5 %), povprečna starost je bila 31 let (razpon: 6 do 68 let). Povprečna absolutna sprememba od izhodišča do

24. tedna v odstotkih napovedanega FEV¹ (primarni cilj študije glede učinkovitosti) je bila

2,57 odstotne točke v skupini z ivakaftorjem in 0,46 odstotne točke v skupini s placebom. Ocenjena razlika zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu je bila 2,1 odstotne točke (95 % IZ: -1,1; 5,4).

Vnaprej načrtovano analizo podskupin so opravili pri bolnikih, starih 18 let in več (26 bolnikov na placebu in 24 bolnikov na ivakaftorju). Zdravljenje z ivakaftorjem je povzročilo povprečno absolutno spremembo v odstotkih napovedanega FEV¹ do 24. tedna 4,5 odstotne točke v skupini z ivakaftorjem in -0,46 odstotne točke v skupini s placebom. Ocenjena razlika zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu je bila 5,0 odstotne točke (95 % IZ: 1,1; 8,8).

V analizi podskupin pri bolnikih s potrjeno genetsko varianto R117H-5T je bila razlika v povprečni absolutni spremembi od izhodišča do 24. tedna v odstotkih napovedanega FEV¹ med ivakaftorjem in placebom 5,3 % (95 % IZ: 1,3; 9,3). Pri bolnikih s potrjeno genetsko varianto R117H-7T je bila razlika zaradi zdravljenja med ivakaftorjem in placebom 0,2 % (95 % IZ: -8,1; 8,5).

Za sekundarne učinkovitostne spremenljivke niso ugotovili nobenih razlik zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu v absolutni spremembi ITM od izhodišča v 24. tednu ali času do prve pljučne eksacerbacije. Razlike zaradi zdravljenja so ugotovili v absolutni spremembi respiracijske domene CFQ-R do 24. tedna (razlika zaradi zdravljenja z ivakaftorjem proti placebu je bila 8,4 [95 % IZ: 2,2; 14,6] točke) in povprečne spremembe kloridov v znoju od izhodišča (glejte Farmakodinamični učinki).

Študija 770-108: študija pri pediatričnih bolnikih s CF, starih od 2 leti do manj kot 6 let, z mutacijo G551D ali drugo mutacijo spreminjanja prehodnosti

Farmakokinetični profil, varnost in učinkovitost ivakaftorja pri 34 bolnikih, starih od 2 leti do manj kot 6 let, s CF, ki so imeli mutacijo G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ali S549R v genu CFTR, so ocenjevali v 24-tedenski nekontrolirani študiji z ivakaftorjem (bolniki, ki so tehtali manj kot 14 kg, so prejemali po 50 mg ivakaftorja, bolniki, ki so tehtali 14 kg ali več, pa po 75 mg ivakaftorja). Ivakaftor so jim dajali peroralno vsakih 12 ur z obrokom hrane, ki vsebuje maščobe, poleg njihovih predpisanih terapij CF.

Bolniki v študiji 770-108 so bili stari 2 leti do manj kot 6 let (povprečna starost 3 leta). Šestindvajset bolnikov od vključenih 34 (76,5 %) je imelo genotip CFTR G551D/F508del, samo 2 bolnika sta imela ne-G551D mutacijo (S549N). Povprečni (SD) kloridi v znoju v izhodišču (n = 25) so bili 97,88 mmol/l (14,00). Povprečna (SD) vrednost fekalne elastaze-1 v izhodišču (n = 27) je bila 28 µg/g (95).

Primarni varnostni cilj študije so ocenjevali v teku 24 tednov (glejte poglavje 4.8). Sekundarne in eksploratorne učinkovitosti, ki so ju ocenjevali, sta bila absolutna sprememba od izhodiščne vrednosti kloridov v znoju v teku 24 tednov zdravljenja, absolutna sprememba od izhodišča telesne mase, ITM in telesne višine (podprte z rezultati testa Z telesne mase, ITM in telesne višine) v teku 24 tednov zdravljenja in merila za funkcijo pankreasa, na primer fekalna elastaza-1. Podatki o odstotkih napovedanega FEV¹ (eksploratorni cilj študije) so bili na voljo za 3 bolnike v skupini s 50 mg ivakaftorjem in 17 bolnikov v skupini, ki je prejemala po 75 mg.

Povprečna (SD) celotna (obe skupini z odmerjanjem ivakaftorja združeni) absolutna sprememba od izhodišča v ITM v 24. tednu je bila 0,32 kg/m² (0,54) in povprečna (SD) celotna sprememba rezultata testa Z telesne višine glede na starost 0,37 (0,42). Povprečna (SD) celotna sprememba rezultata testa Z telesne višine glede na starost je bila -0,01 (0,33). Povprečna (SD) celotna sprememba fekalne elastaze-1 od izhodišča (n = 27) je bila 99,8 µg/g (138,4). Šest bolnikov z začetnimi vrednostmi pod 200 µg/g je imelo v 24. tednu vrednost ≥ 200 µg/g. Povprečna (SD) celotna sprememba odstotka napovedanega FEV¹ od izhodišča v 24. tednu (eksploratorni cilj študije) je bila 1,8 (17,81).

Študija 770-124: študija pri pediatričnih bolnikih s CF, starih manj kot 24 mesecev

Farmakokinetiko in varnost ivakaftorja pri bolnikih s CF, starih 1 mesec do manj kot 24 mesecev, so ocenili v 24-tedenski (samo del B) odprti študiji z eno samo skupino, v katero je bilo vključenih in zdravljenih z ivakaftorjem glede na starost in telesno maso 19 bolnikov, starih od 12 mesecev do manj kot 24 mesecev (povprečna starost 15,2 meseca v izhodišču), 11 bolnikov, starih od 6 mesecev do manj kot 12 mesecev, 6 bolnikov, starih od 4 mesece do manj kot 6 mesecev, in 7 bolnikov (del A/B), starih od 1 meseca do manj kot 4 mesece. Povprečna starost vsake kohorte v izhodišču je bila

15,2 meseca, 9,0 meseca, 4,5 meseca oziroma 1,9 meseca.

Primarni cilj dela B in dela A/B študije je bila varnost do konca 24. tedna. Sekundarna končna cilja sta bila farmakokinetika in absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do konca 24. tedna (glejte Farmakodinamični učinki). Terciarni cilji so vključevali merila učinkovitosti, na primer fekalno elastazo-1 in parametre rasti.

Za bolnike, stare od 1 meseca do manj kot 24 mesecev, za katere so bile na voljo tako izhodiščne vrednosti kot vrednosti v 24. tednu, preglednica 10 kaže povprečne (SD) z-vrednosti telesne mase za starost, telesne dolžine za starost in telesne mase za telesno dolžino.

Preglednica 10: Učinek ivakaftorja na parametre rasti pri bolnikih, starih 1 mesec do manj kot

24 mesecev, z vrednostmi v izhodišču in 24. tednu

Pri bolnikih, starih 1 mesec do manj kot 24 mesecev, je imelo od 24 bolnikov, ki so imeli v izhodišču insuficienco pankreasa (opredeljeno kot fekalna elastaza-1 < 200 µg/g), 14 bolnikov v 24. tednu

vrednosti fekalne elastaze-1 nad 200 μg/g. V celotni populaciji dela B in dela A/B je bila vrednost mediane (min., maks.) fekalne elastaze-1 (μg/g) v izhodišču 55,5 (7,5; 500,0). Mediana (min., maks.) absolutne spremembe fekalne elastaze-1 od izhodišča (n = 40) do 24. tedna (n = 33) je bila 126,0

(-23,0; 423,5).

Ivakaftor v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem

Učinkovitost in varnost ivakaftorja v kombinirani shemi s tabletami ivakaftorja/tezakaftorja/eleksakaftorja pri bolnikih, starih 12 let in več, so dokazali v treh študijah

3. faze, randomiziranih, dvojno slepih, kontroliranih s placebom (bolniki so bili heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo na drugem alelu, n = 403), in aktivno kontroliranih (bolniki so bili homozigotni za mutacijo F508del, n = 107, ali heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z okvaro spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane (gating) ali mutacijo z rezidualno aktivnostjo CFTR na drugem alelu, n = 258), ki so trajale 24 (študija 445-102), 4 (študija 445-103) oziroma 8 tednov (študija 445-104). Bolniki iz vseh študij so bili primerni za vključitev v odprte nadaljevalne dolgoročne podaljšane študije (študija 445-105 ali študija 445-110).

Učinkovitost in varnost ivakaftorja v kombinirani shemi s tabletami ivakaftorja/tezakaftorja/eleksakaftorja pri bolnikih, starih 6 let in več, z ne-F508del mutacijami CFTR, odzivnimi na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor, so dokazali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji 3. faze (n = 307) in opazovalni retrospektivni študiji (CFD-016; n = 422) kliničnih izidov v vsakdanji praksi.

Za dodatne podatke glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor. Pediatrična populacija

Ivakaftor v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem

Farmakokinetiko in varnost pri bolnikih, starih od 6 do manj kot 12 let (n = 66), in pri bolnikih, starih od 2 leti do manj kot 6 let (n = 75), ki so imeli vsaj eno mutacijo F508del, so ocenili v dveh

24-tedenskih odprtih študijah (študija 445-106 oziroma študija 445-111). Za dodatne podatke glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor.

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Kalydeco za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri cistični fibrozi (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika ivakaftorja pri zdravih odraslih prostovoljcih in bolnikih s CF je podobna.

Po peroralni aplikaciji enega samega 150-miligramskega odmerka zdravim prostovoljcem po obroku je bilo povprečje (± SD) za AUC in C^max 10,60 (5,26) µg∙h/ml oziroma 0,768 (0,233) µg/ml. Po odmerjanju vsakih 12 ur so plazemske koncentracije ivakaftorja dosegle stanje dinamičnega ravnovesja v 3 do 5 dneh, pri tem je bilo akumulacijsko razmerje od 2,2 do 2,9.

Absorpcija

Po večkratnih aplikacijah peroralnega odmerka ivakaftorja se je izpostavljenost ivakaftorju na splošno zvečala z odmerkom od 25 mg vsakih 12 ur do 450 mg vsakih 12 ur. Ko so ga dajali skupaj z obrokom, ki je vseboval maščobe, se je izpostavljenost ivakaftorju zvečala približno 2,5- do 4-krat. Ko so ga dajali skupaj s tezakaftorjem in eleksakaftorjem, je bilo zvečanje AUC podobno (približno

3-kratno oziroma 2,5- do 4-kratno). Zato je treba ivakaftor, ki ga dajemo v obliki monoterapije ali v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem, jemati skupaj s hrano, ki vsebuje maščobe. Mediana (razpon) t^max je približno 4,0 (3,0; 6,0) ur pri polnem želodcu.

Zrnca ivakaftorja (vrečke z 2 × 75 mg) so imela podobno biološko uporabnost kot 150-miligramske tablete, ko so jih z obrokom hrane, ki vsebuje maščobe, dajali zdravim odraslim preiskovancem.

Geometrično povprečje razmerja najmanjših kvadratov (90 % IZ) za zrnca v primerjavi s tabletami je bilo 0,951 (0,839; 1,08) za AUC^0-∞ in 0,918 (0,750; 1,12) za C^max. Učinek hrane na absorpcijo ivakaftorja je podoben pri obeh farmacevtskih oblikah, t.j. tabletah in zrncih.

Porazdelitev

Približno 99 % ivakaftorja se veže na plazemske beljakovine, predvsem na alfa 1-kisli glikoprotein in albumin. Ivakaftor se ne veže na humane rdeče krvničke. Po peroralni aplikaciji 150 mg ivakaftorja vsakih 12 ur 7 dni dolgo zdravim prostovoljcem po obroku hrane je bilo povprečje (± SD) navideznega porazdelitvenega volumna 353 l (122).

Biotransformacija

Ivakaftor se pri ljudeh izdatno presnavlja. Podatki in vitro in in vivo kažejo, da ivakaftor presnavlja predvsem CYP3A. Dva poglavitna presnovka ivakaftorja pri ljudeh sta M1 in M6. M1 ima približno šestino jakosti ivakaftorja in se šteje kot farmakološko aktiven. M6 ima manj kot eno petdesetinko jakosti ivakaftorja in ne velja za farmakološko aktivnega.

Učinek heterozigotnega genotipa CYP3A4*22 na izpostavljenost ivakaftorju, tezakaftorju in eleksakaftorju se sklada z učinkom sočasnega dajanja šibkega zaviralca CYP3A4, ki ni klinično pomemben. Ocenjuje se, da prilagajanje odmerka ivakaftorja, tezakaftorja ali eleksakaftorja ni potrebno. Pričakuje se, da bo učinek pri bolnikih s homozigotnim genotipom CYP3A4*22 močnejši. Vendar za take bolnike podatki niso na voljo.

Izločanje

Po peroralni uporabi pri zdravih prostovoljcih se je večina ivakaftorja (87,8 %) po presnovni pretvorbi odstranila iz telesa z blatom. Poglavitna presnovka M1 in M6 sta predstavljala približno 65 % celotnega odstranjenega odmerka, od tega 22 % kot M1 in 43 % kot M6. Ivakaftor kot nespremenjena izhodna snov se je izločal v urinu v zanemarljivih količinah. Navidezni končni razpolovni čas je bil po enkratnem odmerku na poln želodec približno 12 ur. Navidezni očistek (CL/F) ivakaftorja je bil pri zdravih preiskovancih in bolnikih s CF podoben. Povprečje (± SD) CL/F za enkratni 150-miligramski odmerek je bilo pri zdravih preiskovancih 17,3 (8,4) l/h.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika ivakaftorja je na splošno linearna, kar se tiče časa ali odmerka med 25 mg in 250 mg. Posebne populacije

Okvara jeter

Po enkratnem odmerku 150 mg ivakaftorja so odrasli bolniki z zmerno zmanjšano funkcijo jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici, rezultat 7 do 9) imeli podobno C^max ivakaftorja (povprečje [± SD] 0,735 [0,331] µg/ml), a približno 2-krat večjo AUC^0-∞ ivakaftorja (povprečje [± SD] 16,80

[6,14] µg∙h/ml) kot zdravi preiskovanci z enakimi demografskimi podatki. Simulacije napovedovanja izpostavljenosti ivakaftorju v stanju dinamičnega ravnovesja so pokazale, da bi z zmanjšanjem odmerka s 150 mg na 12 ur na 150 mg enkrat na dan imeli odrasli bolniki z zmerno okvaro jeter primerljive vrednosti C^min v stanju dinamičnega ravnovesja kot tiste, ki jih dobimo z odmerkom

150 mg na 12 ur pri odraslih bolnikih brez okvare jeter.

Pri osebah z zmerno okvarjeno funkcijo jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici, 7 do 9 točk) se je AUC ivakaftorja zvečala za približno 50 % po večkratnih odmerkih ivakaftorja, tezakaftorja in eleksakaftorja, ki so jih dajali 10 dni.

Vpliva težke okvare jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici, rezultat 10 do 15) na farmakokinetiko ivakaftorja ali v kombinirani shemi z ivakaftorjem/tezakaftorjem/eleksakaftorjem niso raziskovali. Ni znano, kako veliko je zvečanje izpostavljenosti pri teh bolnikih, vendar pričakujemo, da je večje kot pri bolnikih z zmerno okvaro jeter.

Za smernice glede ustrezne uporabe in spreminjanja odmerka glejte preglednico 3 v poglavju 4.2.

Okvara ledvic

Farmakokinetičnih študij z ivakaftorjem pri bolnikih z okvarami ledvic niso opravili. V farmakokinetični študiji na ljudeh je bilo odstranjevanje ivakaftorja in njegovih presnovkov iz telesa z urinom minimalno (v urinu so prestregli samo 6,6 % celotne radioaktivnosti). V obliki nespremenjene izhodne snovi se je ivakaftor izločal v urinu v zanemarljivi količini (manj kot 0,01 % po enkratnem peroralnem odmerku 500 mg).

Pri blagi in zmerni okvari ledvic se prilagajanje odmerkov ne priporoča. Priporočljiva pa je previdnost, kadar se daje ivakaftor bolnikom s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina manj ali enako 30 ml/min) ali s končno odpovedjo ledvic (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Rasa

Rasa nima klinično pomembnega učinka na FK ivakaftorja pri belcih (n = 379) in bolnikih drugih ras (n = 29) na podlagi populacijske FK analize.

Spol

Farmakokinetični parametri ivakaftorja so podobni pri moških in ženskah.

Starejši bolniki

V klinične študije monoterapije z ivakaftorjem ni bilo vključenih dovolj bolnikov, starih 65 let in več, da bi ugotovili, ali so farmakokinetični parametri podobni tistim pri mlajših odraslih ali ne.

Pediatrična populacija

Napovedana izpostavljenost ivakaftorju, ki temelji na koncentracijah ivakaftorja v študijah 2. in

3. faze, ugotovljenih z analizo kompartmentov, je prikazana po starostnih skupinah v preglednici 11.

Preglednica 11: Povprečna (SD) izpostavljenost ivakaftorju po starostnih skupinah

⁎ Bolniki, stari od 1 meseca do manj kot 6 mesecev, so bili gestacijske starosti ≥ 37 tednov.

† Izpostavljenosti za 1 mesec do manj kot 4 mesece starosti so napovedi na podlagi simulacij iz FK modela na podlagi fiziologije z uporabo podatkov, dobljenih pri tej starostni skupini.

‡ Vrednosti na podlagi podatkov enega samega bolnika; o standardni deviaciji niso poročali.

§ Izpostavljenosti pri 6 do 11 let starih otrocih so napovedi na podlagi simulacij iz populacijskega FK modela z uporabo podatkov, dobljenih pri tej starostni skupini.

koloidni brezvodni silicijev dioksid premreženi natrijev karmelozat hipromeloza acetat sukcinat laktoza monohidrat

magnezijev stearat manitol

sukraloza

natrijev lavrilsulfat (E487)

Navedba smiselno ni potrebna.

4 leta

Po pripravi mešanice je mešanica stabilna eno uro.

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Vrečica iz biaksialno usmerjenega polietilen tereftalata/polietilena/folije/polietilena (BOPET/PE/folija/PE).

Kalydeco 13,4 mg zrnca v vrečici, Kalydeco 25 mg zrnca v vrečici, Kalydeco 50 mg zrnca v vrečici in

Kalydeco 75 mg zrnca v vrečici

Velikost pakiranja 56 vrečic (pakiranje vsebuje 4 posamezne pretisne zgibanke s po 14 vrečicami na zgibanko).

Kalydeco 13,4 mg zrnca v vrečici, Kalydeco 59,5 mg zrnca v vrečici in Kalydeco 75 mg zrnca v vrečici

Velikost pakiranja 28 vrečic (pakiranje vsebuje 4 posamezne pretisne zgibanke s po 7 vrečicami na zgibanko).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.