• Simptomatske supraventrikularne tahiaritmije, ki zahtevajo zdravljenje, npr. nodalna tahikardija, supraventrikularna tahikardija pri bolnikih s Wolff-Parkinson-Whitovim sindromom (WPW sindrom), paroksizmalna atrijska fibrilacija.

• Huda simptomatska ventrikularna tahiaritmija, če zdravnik oceni, da ogroža življenje.

Odmerjanje

Bolniki z ventrikularnimi aritmijami potrebujejo na začetku zdravljenja s propafenonom skrben kardiološki nadzor. Tem bolnikom bi zdravilo smeli začeti dajati le, če je na voljo kardiološka oprema za nujne primere in če obstaja možnost nadzora. Med zdravljenjem so potrebne redne kontrole (npr. standardni EKG vsak mesec, holterska monitorizacija na 3 mesece, obremenitveni EKG, če je primerno).

Če se pojavijo spremembe EKG (npr. podaljšanje kompleksa QRS ali dobe QT za več kot 25 %, podaljšanje dobe PR za več kot 50 % ali podaljšanje dobe QT na več kot 500 ms) ali se zveča incidenca ali izrazitost srčnih aritmij, se je treba odločiti, ali naj se zdravljenje nadaljuje.

Odmerjanje je treba prilagoditi potrebam posameznega bolnika. Priporočljivi so naslednji odmerki:

Odrasli

Pri bolnikih, ki tehtajo okrog 70 kg, je med obdobjem titriranja in za vzdrževalno zdravljenje priporočen dnevni odmerek od 450 do 600 mg propafenonijevega klorida, in sicer 3-krat dnevno 150 mg propafenonijevega klorida (kar ustreza 450 mg propafenonijevega klorida na dan) do 2-krat dnevno 300 mg propafenonijevega klorida (kar ustreza 600 mg propafenonijevega klorida na dan).

Občasno utegne biti potrebno zvečanje dnevnega odmerka na 3-krat 300 mg propafenonijevega klorida dnevno (kar ustreza 900 mg propafenonijevega klorida na dan).

Pri bolnikih z manjšo telesno maso je treba dnevne odmerke ustrezno zmanjšati. Odmerkov se ne sme zvečati prej kot po 3 do 4 dneh zdravljenja.

Individualni vzdrževalni odmerek je treba določiti pod kardiološkim nadzorom, vključno s spremljanjem EKG in večkratnim kontroliranjem krvnega tlaka (titracijska faza). Pri pomembnem razširjenju kompleksa QRS in pri AV-bloku II. in III. stopnje je treba odmerjanje zmanjšati.

Starostniki

Pri tej skupini bolnikov niso opazili razlik v varnosti in učinkovitosti, vseeno pa ni možno izključiti večje občutljivosti pri nekaterih starostnikih. Zato je potrebno te bolnike skrbno spremljati. Enako velja za vzdrževalno zdravljenje. Zvečanje odmerka, ki je morda potrebno, se sme opraviti šele po 5 do 8 dneh zdravljenja.

Pediatrična populacija

Zdravili Rytmonorm 150 mg filmsko obložene tablete in Rytmonorm 300 mg filmsko obložene tablete nista namenjeni za uporabo pri otrocih.

Okvara jeter in/ali ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter in/ali ledvic se lahko po standardnih terapevtskih odmerkih pojavi kopičenje zdravila. Kljub temu je mogoče ob spremljanju EKG in kliničnem nadzoru zdravilo Rytmonorm titrirati tudi pri bolnikih s takšnimi boleznimi. Pri odmerjanju je potrebna previdnost in po potrebi prilagoditi odmerek.

Trajanje uporabe

Trajanje zdravljenja mora določiti lečeči zdravnik.

Opomba:

Pri predpisovanju propafenona je treba upoštevati, da ni nobenih dokazov, da antiaritmično zdravljenje z antiaritmiki skupine I izboljša preživetje.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Zdravilo Rytmonorm se lahko jemlje pred, med ali po jedi (glejte poglavje 5.2). Propafenon je grenkega okusa in ima površinsko anestetičen učinek, zato se priporoča, da se filmsko obložene tablete pogoltne cele, brez žvečenja, z ustrezno količino tekočine (npr. 1 kozarec vode) po obrokih.

• preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• znan sindrom Brugada (glejte poglavje 4.4),

• miokardni infarkt v zadnjih 3 mesecih,

• signifikantna strukturna bolezen srca, kot so:

  • nekontrolirano poslabšano delovanje srca (iztisni delež levega prekata manj kot 35 %),

  • kardiogeni šok (razen če je ta posledica aritmije),

  • huda simptomatska bradikardija,

  • izrazite prevodne motnje (npr. sinoatrijski blok oz. atrioventrikularni bloki II. in III. stopnje, kračni blok (brez vstavljenega srčnega spodbujevalnika)),

  • huda hipotenzija,

  • manifestno srčno popuščanje,

• očitno neravnovesje elektrolitov (npr. motnje presnove kalija),

• huda obstruktivna bolezen dihal,

• miastenija gravis

• sočasno zdravljenje z ritonavirjem (glejte poglavje 4.5).

Propafenon lahko, tako kot drugi antiaritmiki, povzroči proaritmične učinke, npr. lahko povzroči nove ali poslabša prej obstoječe aritmije (glejte poglavje 4.8). Bolnika je potrebno klinično in elektrokardiografsko spremljati, tako pred začetkom zdravljenja, kot tudi med samim zdravljenjem. Iz odgovora na propafenon se vidi, če je upravičeno nadaljnje zdravljenje.

Zdravljenje s propafenonijevim kloridom lahko vpliva na prag stimulacije in prag zaznavanja umetnih srčnih spodbujevalnikov. Zato je treba preveriti delovanje spodbujevalnika in ga po potrebi reprogramirati.

Sindrom Brugada je lahko nemaskiran ali pa se EKG spremembe, ki so značilne za sindrom Brugada, pokažejo šele po izpostavljenosti propafenonu in sicer pri bolnikih, ki so bili prej asimptomatski nosilci sindroma Brugada. Po uvedbi zdravljenja s propafenonom je potrebno narediti EKG, da se izključijo morebitne spremembe, ki so značilne za sindrom Brugada.

Pri zdravljenju paroksizmalne atrijske fibrilacije se lahko pri prehodu atrijske fibrilacije v atrijsko undulacijo pojavi prevajanje v prekate 2:1 ali prevajanje v prekate 1:1; (glejte poglavje 4.8).

Tako kot pri drugih antiaritmikih iz skupine IC se lahko bolnikom z izrazito strukturno boleznijo srca med zdravljenjem s propafenonijevim kloridom pojavijo hudi neželeni učinki, zato ti bolniki ne smejo jemati zdravila Rytmonorm (glejte poglavje 4.3).

Propafenonijev klorid je potrebno uporabljati previdno pri bolnikih z blago do zmerno obstrukcijo dihalnih poti (npr. astma).

Zaradi antagonističnega učinka na adrenergičnih receptorjih beta je potrebna previdnost pri zdravljenju bolnikov z astmo.

Pomožna snov:

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Med sočasno uporabo propafenonijevega klorida in zdravil z lokalnim anestetičnim delovanjem (npr. pri vstavitvi spodbujevalnika, operaciji ali zobozdravstvenih posegih) ali drugih zdravil, ki zmanjšajo srčno frekvenco in/ali krčljivost miokarda (npr. antagonisti adrenergičnih receptorjev, triciklični antidepresivi), je treba upoštevati možnost za pojav neželenih učinkov propafenonijevega klorida.

Poleg tega so med zdravljenjem s propafenonijevim kloridom opisana zvečanja koncentracije propranolola, metoprolola, dezipramina, ciklosporina, teofilina in digoksina v plazmi. To lahko

stopnjuje učinek omenjenih zdravil. Če se pojavijo simptomi prevelikega odmerjanja, je treba izmeriti koncentracijo zdravila v plazmi in odmerek zmanjšati, kot je primerno.

Med jemanjem cimetidina, kinidina, ketokonazola, eritromicina (zdravil, ki zavirajo izoencime CYP2D6, CYP1A2 in CYP3A4 citokroma P450) oz. pitjem grenivkinega soka sočasno s propafenonijevim kloridom se lahko delovanje propafenonijevega klorida poveča (zaradi zvečanja njegove koncentracije v plazmi). V tem primeru je potrebno bolnika redno spremljati in po potrebi prilagoditi odmerek.

Med sočasno uporabo propafenona in lidokaina niso opazili pomembnih sprememb v farmakokinetiki teh dveh zdravil. Vendar pa sočasna uporaba teh zdravil lahko poveča tveganje za neželene učinke lidokaina na centralni živčni sistem.

Med sočasno uporabo propafenonijevega klorida in zdravil, ki se presnavljajo z izoencimom CYP2D6 (takšno je npr. venlafaksin), se lahko zveča koncentracija teh zdravil v plazmi.

Sočasna uporaba propafenonijevega klorida in fenobarbitala oz. rifampicina lahko zmanjša antiaritmični učinek propafenonijevega klorida. To je posledica zmanjšanja koncentracije propafenonijevega klorida v plazmi. Pri sočasni uporabi teh zdravil je potrebno skrbno spremljati odgovor bolnika na propafenon.

Znano je, da fenobarbital inducira izoencim CYP3A4. Med sočasno kronično uporabo fenobarbitala je treba nadzirati zdravljenje s propafenonijevim kloridom.

Sočasno dajanje amiodarona in propafenonijevega klorida lahko vpliva na prevajanje in repolarizacijo v srcu in povzroči motnje, s katerimi je povezana nevarnost proaritmičnih učinkov. Potrebna utegne biti prilagoditev odmerka obeh zdravil glede na terapevtski učinek.

Med sočasno uporabo propafenonijevega klorida in fluoksetina pri bolnikih z izdatnim presnavljanjem se Cmax S-propafenona (levosučnega enantiomera) poveča za 39 % in njegova AUC za 50 %, Cmax R- propafenona (desnosučnega enantiomera) pa za 71 % in njegova AUC za 50 %. Če je propafenonijev klorid uporabljen sočasno s paroksetinom, se lahko zveča koncentracija propafenonijevega klorida v plazmi. Za doseganje želenega terapevtskega učinka lahko zadoščajo že manjši odmerki propafenonijevega klorida.

Pri bolnikih, ki sočasno s propafenonijevim kloridom dobivajo peroralne antikoagulante (npr. fenprokumon, varfarin), je priporočljivo natančno nadziranje koagulacijskega stanja, ker propafenonijev klorid lahko zveča plazemske koncentracije teh zdravil in zaradi tega lahko pride do podaljšanega protrombinskega časa. Odmerke teh zdravil je treba zmanjšati po potrebi, če se opazi znake prevelikega odmerjanja.

Zaradi možnosti povečane plazemske koncentracije je zdravilo Rytmonorm kontraindicirano pri sočasnem jemanju ritonavirja (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Ni znano, ali je obseg interakcij pri pediatrični skupini bolnikov podoben kot pri odraslih.

Nosečnost

Izkušnje z uporabo zdravila Rytmonorm pri nosečnicah in doječih ženskah so nezadostne. Propafenon naj se uporablja med nosečnostjo le v primeru, da morebitne koristi zdravljenja upravičujejo možno tveganje za zarodek.

Propafenon prehaja skozi placento. Koncentracija propafenona v popkovini je 30 % koncentracije v krvi matere.

Dojenje

Izločanje propafenona v materino mleko ni raziskano. Omejeni podatki nakazujejo, da se propafenon lahko izloča v materino mleko. Zato ga je v času dojenja potrebno uporabljati s previdnostjo.

Zdravilo Rytmonorm lahko zaradi zamegljenega vida, omotice, utrujenosti in ortostatske hipotenzije vpliva na sposobnost vožnje in upravljanje strojev, tudi če je uporabljeno, kot je predpisano. To še posebno velja na začetku zdravljenja, po zvečanju odmerka ali po prehodu na drugo zdravilo, pa tudi po sočasnem pitju alkohola.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši in zelo pogosti neželeni učinki, ki so povezani z zdravljenjem s propafenonom, so omotica, motnje v prevajanju v srcu in palpitacije.

Tabelarični pregled neželenih učinkov iz kliničnih študij in iz obdobja trženja zdravila

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po padajoči resnosti.

Spodaj navedeni neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti takole: Zelo pogosti: ≥ 1/10

Pogosti: ≥ 1/100 do 1/10 Občasni: ≥ 1/1.000 do 1/100 Redki: ≥ 1/10.000 do 1/1.000 Zelo redki: < 1/10.000

Neznana: ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov

*zmanjšanje števila semenčic je reverzibilno po prekinitvi jemanja propafenona

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

• Kardialni simptomi

  Toksični učinki propafenonijevega klorida na miokard se kažejo kot motnje nastajanja impulzov, prevodne motnje, npr. podaljšanje PQ, razširitev QRS, zavrtje avtomatizma sinusnega vozla, AV blok, ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija in srčni zastoj. Zmanjšanje krčljivosti (negativni inotropni učinek) lahko povzroči hipotenzijo, ki lahko v hudih primerih vodi v kardiogeni šok.

• Nekardialni znaki in simptomi

Pri prevelikem odmerjanju so poročali o metabolni acidozi, glavobolu, omotici, zamegljenem vidu, parestezijah, tremorju, navzei, zaprtju, suhih ustih in konvulzijah. Poročali so tudi o smrtnih primerih.

V primerih hude zastrupitve se lahko pojavijo klonično-tonične konvulzije, parestezije, somnolentnost, koma in zastoj dihanja.

Zdravljenje

Poleg splošnih nujnih ukrepov je treba v okolju za intenzivno nego nadzirati bolnikove vitalne parametre in jih korigirati, kot je ustrezno.

Defibrilacija, kot tudi infuzija dopamina in izoproterenola, so bili učinkoviti za nadzor ritma in krvnega pritiska. Konvulzije so bile obvladane z intravenskim diazepamom.

Lahko so potrebni splošni podporni ukrepi, kot je mehanska pomoč dihanja in zunanja masaža srca.

Specifični ukrepi:

• Bradikardija:

  Zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravila; atropin, če je primerno.

• SA blok ali AV blok 2. ali 3. stopnje:

• atropin

• orciprenalin

• zdravljenje s spodbujevalnikom, če je primerno

• Intraventrikularni blok (kračni blok):Zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravila. Če je potrebno, elektrokonverzija, ker za zdaj ni znanega varnega antidota za kračni blok, izzvan z antiaritmiki skupine I. Če elektrostimulacija ne pride v poštev, si je treba prizadevati za skrajšanje kompleksa QRS z uporabo velikih odmerkov orciprenalina.

• Srčno popuščanje, ki ga spremlja padec krvnega tlaka:

  • prekinitev zdravljenja

  • kardiotonični glikozidi

    V primeru pljučnega edema veliki odmerki nitroglicerina, diuretiki, če je potrebno, kateholamini (npr. adrenalin in/ali dopamin in dobutamin).

• Ukrepi v primerih akutnega prevelikega odmerjanja (npr. poskus samomora):

  • V primeru hude hipotenzije in bradikardije (bolnik je praviloma nezavesten):

    Atropin od 0,5 do 1 mg i.v., adrenalin od 0,5 do 1 mg i.v. ali, če je potrebno, adrenalin v stalni kapalni infuziji. Hitrost infundiranja je odvisna od kliničnega odziva.

  • V primeru cerebralnih konvulzij:

    Intravenski diazepam. Ohraniti je treba prehodnost dihalnih poti. Intubacija, če je potrebno, in kontrolirana respiracija (z relaksacijo, npr. 2 – 6 mg pankuronija).

• Cirkulacijski zastoj zaradi asistolije ali ventrikularne fibrilacije:

  • Temeljni ukrepi reanimacije (pravilo ABC): Sprostitev dihalnih poti in/ali intubacija.

    Dihanje, zvečanje dotoka kisika, če je mogoče. Obtočila, tj. masaža srca (več ur, če je potrebno!).

  • Adrenalin od 0,5 do 1 mg i.v. ali 1,5 mg razredčenega v 10 ml fiziološke raztopine po endotrahealnem tubusu.

    Ponavljajte, kot je potrebno glede na klinični odziv.

  • 8,4 % natrijev bikarbonat, uvodoma 1 ml/kg i.v., ponovite po 15 minutah. V primeru ventrikularne fibrilacije defibrilirajte.

    Če na zdravljenje ni odziva, ponovite po aplikaciji od 5 do 15 mmol raztopine kalijevega klorida intravensko.

  • Infuzija z dodanimi kateholamini (adrenalin in/ali dopamin/dobutamin).

  • Če je potrebno, infuzija koncentrirane raztopine natrijevega klorida (80 – 100 mmol), dokler koncentracija natrija v serumu ne doseže 145 – 150 mmol/l.

• Izpiranje želodca

• Deksametazon 25 – 50 mg i.v.

• 40 % raztopina sorbitola v odmerku 1 ml/kg telesne mase i.v.

• Spodbujevalnik Simptomatski ukrepi v intenzivni negi

  Poskusi za odstranitev s hemoperfuzijo so le omejeno učinkoviti.

  Zaradi velike vezave na beljakovine (> 95 %) in velikega volumna distribucije hemodializa ni učinkovita.