Preprečevanje tromboze in trombembolije pri zelo ogroženih kirurških bolnikih.

Samo za subkutano uporabo.

Napolnjena injekcijska brizga je namenjena le za enkratno uporabo zdravila Clivarin. Po odstranitvi ščitnika igle je pripravljena za uporabo. Injekcijo je treba dati v dvignjeno kožno gubo na trebušni steni (med popkom in črevničnim grebenom) ali na sprednji strani stegna. Iglo je treba zabosti in izvleči pravokotno in na isti način potegniti naravnost ven. Zasnovana je tako, da aspiriranje pred injiciranjem ni potrebno.

Rezidualni volumen v napolnjeni injekcijski brizgi je povezan s postopkom izdelave in je bil upoštevan pri polnjenju.

Običajni dnevni odmerek je 3436 i.e. anti-Xa (0,6 ml) subkutano enkrat na dan za primarno profilakso tromboze in embolije pri bolnikih, ki jih zelo ogroža trombembolija (tj. pri ortopedskih operacijah za popolno zamenjavo kolka ali kolena). Prvo injekcijo je treba dati 12 ur pred operacijo, profilakso pa nadaljevati, dokler ni bolnik povsem pokreten, vendar najmanj 14 dni. Dokazano je, da podaljšanje profilakse do enega meseca dodatno zmanjša incidenco venske trombembolije.

Otroci

Natrijev reviparinat ni indiciran za uporabo pri otrocih.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic je treba zdravilo Clivarin uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina manj kot

0,5 ml/s (30 ml/min)) je uporaba natrijevega reviparinata kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Okvara jeter

Uporaba natrijevega reviparinata pri bolnikih z okvaro jeter ni raziskana.

• Preobčutljivost za zdravilno učinkovino natrijev reviparinat ali katerokoli pomožno snov (glejte poglavje 6.1)

• Preobčutljivost za kakšen drug nizkomolekularni heparin in/ali heparin, npr. anamneza znane imunološko posredovane s heparinom izzvane trombocitopenije (tip II) oz. anamneza suma na takšno trombocitopenijo.

• Huda okvara ledvic (očistek kreatinina manj kot 0,5 ml/s (30 ml/min)) (glejte poglavje 4.2).

• Krvavitev: Tako kot drugi antikoagulanti se tudi reviparin ne sme uporabljati pri stanjih, ki jih spremlja večje tveganje za krvavitev; npr. pri aktivni krvavitvi, hemoragični diatezi, pomanjkanju koagulacijskih faktorjev, hudi trombocitopeniji, nenadzorovani arterijski hipertenziji, bakterijskem endokarditisu, endokarditisu lenta, aktivni ulceraciji ali krvavitvi želodca, hemoragični možganski kapi, spinalnih, ušesnih ali oftalmoloških operacijah, intraokularnih krvavitvah ali njihovih poškodbah, hudih okvarah jetrne funkcije in hudih okvarah funkcije trebušne slinavke.

• Terapevtski odmerki injekcije natrijevega reviparinata se ne smejo uporabljati med lumbalno punkcijo in pri bolnikih podvrženih spinalni ali epiduralni anesteziji (glejte poglavje 4.4).

Opozorila

Krvavitev: Tako kot druge antikoagulante je potrebno tudi natrijev reviparinat izredno previdno uporabljati pri bolnikih, sočasno zdravljenih z drugimi antikoagulanti ali inhibitorji trombocitov.

Natrijev reviparinat morate previdno uporabljati pri bolnikih z možgansko kapjo, možgansko anevrizmo ali možgansko neoplazmo.

Pri bolnikih, podvrženih epiduralni ali spinalni anesteziji ali med lumbalno punkcijo, je lahko preventivna uporaba heparina zelo redko povezana z epiduralnimi ali spinalnimi hematomi, kar ima za posledico podaljšano ali stalno paralizo (glejte poglavje 4.8). Tveganje se poveča ob uporabi epiduralnih ali spinalnih katetrov za anestezijo, ob sočasni uporabi zdravil, ki vplivajo na hemostazo, kot so nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), inhibitorji trombocitov ali antikoagulanti (glejte poglavje 4.5) ter ob travmatskem ali ponavljajočem punktiranju.

Potrebno je aplicirati profilaktične odmerke natrijevega reviparinata v ustreznem 12-urnem (najmanj pa 6- do 8-urnem) zamiku pred in po vstavitvi ali odstranitvi katetra.

Ko se odloča o intervalu med zadnjo aplikacijo heparina v profilaktičnem odmerku in namestitvijo ali odstranitvijo epiduralnega ali spinalnega katetra, je potrebno upoštevati lastnosti zdravila in profil bolnika. Naslednjega odmerka reviparina se ne sme aplicirati vsaj štiri ure po odstranitvi katetra. Z naslednjim odmerkom je potrebno počakati, dokler kirurški postopek ni končan.

Če se zdravnik odloči za uporabo antikoagulantnega zdravljenja v sklopu epiduralne ali spinalne anestezije, je potrebna največja skrbnost in pogosto spremljanje bolnika, da bi se zaznali kakršnikoli znaki in simptomi nevroloških motenj, kot so bolečina v hrbtu, senzorne ali motorične motnje (paraliza ali šibkost spodnjih okončin) in motnje v delovanju črevesja ali mehurja. Medicinske sestre naj bodo izučene, da zaznajo take znake in simptome. Bolniki naj bodo poučeni, da obvestijo medicinsko sestro ali zdrvnika takoj, ko začutijo kateregakoli od zgornjih simptomov.

Če se posumi na simptome epiduralnih ali spinalnih hematomov, je nujno začeti z diagnostiko in z zdravljenjem, ki vključuje dekompresijo hrbtenjače.

Kot drugi nizkomolekularni heparini lahko tudi reviparin zavre izločanje aldosterona iz nadledvične žleze, kar vodi v hiperkaliemijo, zlasti pri bolnikih s sladkorno boleznijo, s kronično odpovedjo ledvic, s prej obstoječo metabolično acidozo,, s povišanimi vrednostmi kalija v plazmi ali če jemljejo zdravila, ki varčujejo s kalijem. Zdi se, da se tveganje za hiperkaliemijo povečuje s trajanjem terapije, toda pogosto je reverzibilna. Pri bolnikih s povečanim tveganjem je potrebno pred začetkom terapije z reviparinom izmeriti serumske elektrolite in jih nato redno spremljati, še posebno, če je zdravljenje podaljšano nad 7 dni.

Občasno so opazili blago prehodno trombocitopenijo (tip I) na začetku zdravljenja s heparinom, s številom trombocitov med 100.000/mm³ in 150.000/mm³ zaradi začasne aktivacije trombocitov (glejte poglavje 4.8). Praviloma ni zapletov, zato se zdravljenje lahko nadaljuje.

V redkih primerih so pri uporabi nizkomolekularnih heparinov opazili s protitelesi spodbujeno hudo trombocitopenijo (tip II) s številom trombocitov odločno pod 100.000/mm³ (glejte poglavje 4.8). To se običajno pojavi 5 do 21 dni po začetku zdravljenja; pri bolnikih, ki imajo v anamnezi s heparinom spodbujeno trombocitopenijo, se to lahko pojavi že bolj zgodaj.

Štetje trombocitov se v praksi priporoča pred administracijo reviparina, prvi dan zdravljenja in nato redno na 3 do 4 dni ter na koncu zdravljenja z reviparinom. Če se opazi pomembno znižanje števila trombocitov (30 – 50%), ki je povezano s pozitivnimi ali neznanimi rezultati in-vitro testov na protitelesa za trombocite v prisotnosti reviparina ali drugega nizkomolekularnega heparina in/ali heparina, je potrebno takoj prenehati z zdravljenjem in začeti z alternativno terapijo.

Zdravila Clivarin ni mogoče izmenjavati (enota za enoto) z nefrakcioniranim heparinom ali drugimi nizkomolekularnimi heparini, ker se razlikujejo po postopku izdelave, razporeditvi molekulske teže, aktivnosti anti-Xa in anti-IIa, enotah in odmerjanju. Zato sta potrebni posebna pozornost in upoštevanje navodil za specifično uporabo vsakega izdelka.

Natrijev reviparinat je dovoljeno uporabljati le pod strogim zdravniškim nadzorom. Splošno: zdravilo Clivarin se ne sme mešati z drugimi injekcijami ali infuzijami.

Injekcija natrijevega reviparinata se ne sme aplicirati intramuskularno.

Zaradi nevarnosti nastanka hematomov se je potrebno med zdravljenjem z zdravilom Clivarin izogibati intramuskularnim injekcijam drugih zdravil.

Notranji pokrovček injekcijske igle vsebuje naravno gumo (lateks). To lahko povzroči resne alergijske reakcije pri bolnikih, občutljivih za lateks.

Laboratorijske preiskave

Med zdravljenjem z zdravilom Clivarin je priporočljivoredno določanje števila trombocitov.

Previdnost je potrebna pri sočasnem zdravljenju z zdravili, ki višajo raven kalija v serumu, z peroralnimi antikoagulanti in acetilsalicilno kislino.

Posebne populacije

O varnosti in učinkovitosti zdravila Clivarin pri otrocih so na razpolago le omejeni podatki.

Pogosto imajo starejši bolniki okvarjeno delovanje ledvic, kar lahko zmanjša eliminacijo natrijevega reviparinata. Pri teh bolnikih je potrebno natrijev reviparinat uporabljati previdno.

Kadar je natrijev reviparinat uporabljen v terapevtskih odmerkih pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 0,5 ml/s do 8,3 ml/s (30 do 50 ml/min)), pride v poštev kontroliranje ravni anti-Xa (želena raven približno 0,5–1 enot/ml 3 do 4 ure po odmerku).

Pri bolnikih z diabetično nefropatijo ali retinopatijo je natrijev reviparinat potrebno uporabljati previdno.

Previdnost je potrebna, kadar se reviparin uporablja sočasno s peroralnimi antikoagulanti, cefalosporinskimi antibiotiki ali z zdravili, ki povečujejo koncentracijo kalija v serumu.

Zaradi stopnjevane nevarnosti krvavitev je potrebna previdnost med sočasno uporabo reviparina z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, salicilati, zdravili, ki vplivajo na delovanje trombocitov, in ekspanderji plazme (dekstran).

Učinek heparina je lahko zmanjšan zaradi nitroglicerinskih infuzij. Študije farmakokinetičnih interakcij niso bile izvedene.

Kontrolirane klinične študije uporabe nizkomolekularnega heparina med nosečnostjo niso bile izvedene. V študijah med drugim in tretjim trimesečjem niso identificirali prehoda nizkomolekularnega heparina skozi placento. V ex vivo poskusih na neznanem številu perfundiranih človeških placent niso zaznali prehoda natrijevega reviparinata skozi placento, kljub temu, da so bili odmerki veliko večji od terapevtskih.

V kliničnih študijah pri več kot 50 nosečnicah s ponavljajočim splavom se je natrijev reviparinat v profilaksi izkazal kot varno zdravilo. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Pri predpisovanju zdravila nosečnicam je potrebna previdnost.

Dojenje

Podatkov o prehajanju natrijevega reviparinata v materino mleko ni. Peroralna absorbcija natrijevega reviparinata ni verjetna. Kljub temu uporaba natrijevega reviparinata med obdobjem dojenja ni priporočljiva.

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

Klinična preskušanja

Naslednja tabela prikazuje neželene učinke, zabeležene pri več kot 1% od 1273 bolnikov, ki so dobivali injekcije natrijevega reviparinata v dveh študijah III. faze (COLUMBUS in/ali CORTES). Pojavi, za katere so ocenili, da so vsaj morda povezani z natrijevim reviparinom, so razvrščeni po organskih sistemih in oznakah pogostnosti, opredeljenih po naslednjem dogovoru: zelo pogosti ( 1/10), pogosti ( 1/100 do < 1/10), občasni ( 1/1.000 do < 1/100), redki ( 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (<1/10000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Neželeni učinki med nadzorom v obdobju trženja ali drugimi kliničnimi študijami

Pogostnosti ni mogoče oceniti, ker so ti dogodki evidentirani na podlagi spontanih prijav iz neznano velike populacije.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Pojavi se lahko blaga trombocitopenija.

Redko se lahko pojavi huda trombocitopenija pogojena z imunološkim odgovorom, ki jo lahko spremlja paradoksalna nagnjenost k trombozi (s heparinom spodbujena trombocitopenija tipa II). Na mestu subkutanega injiciranja se lahko pojavi nekroza kože.

Bolezni imunskega sistema

Pojavi se lahko preobčutljivost s simptomi, kot so npr. navzea, urtikarija, bruhanje, srbenje, dispneja, bronhospazem in hipotenzija. Preobčutljivost na natrijev reviparinat in anafilaktične reakcije so redke. Posebej natančno je treba opazovati bolnike, ki so se že kdaj zdravili z zdravilom Clivarin in/ali heparinom.

Bolezni endokrinega sistema

Lahko se pojavi hipoaldosteronizem s hiperkaliemijo in metabolično acidozo, zlasti pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic in sladkorno boleznijo (glejte poglavje 4.4).

Žilne bolezni

Med od odmerka odvisnimi neželenimi učinki, na katere je treba biti pozoren, je povečana incidenca krvavitev, zlasti iz kože, sluznic, ran, gastrointestinalnega in urogenitalnega trakta. Na mestu injiciranja se lahko ob normalnih odmerkih pojavijo rahle krvavitve.

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Po dokaj dolgotrajni uporabi (meseci) standardnega heparina se lahko pojavi osteoporoza, posebno pri predisponiranih bolnikih. Tega neželenega učinka pri natrijevem reviparinatu ni mogoče izključiti. Toda klinične raziskave z drugimi nizkomolekularnimi heparini in tudi z reviparinom so pokazale, da je tveganje za osteoporozo verjetno manjše kot pri standardnem heparinu.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Na mestu injiciranja se lahko pojavijo lokalne tkivne reakcije (zatrdlina, rdečica, obarvanje in majhni hematomi).

Preiskave

Opažali so zvišanje serumskih aminotransferaz (ALT, AST in γ-GT) ter zvišanje LDL in lipaze.

Preveliko odmerjanje nizkomolekularnega heparina povzroči hipokoagulabilnost in tako poveča nevarnost krvavitev.Rahle krvavitve ali hematomi na injekcijskem mestu se lahko pojavijo tudi pri normalnih odmerkih, vendar zaradi njih zdravljenja praviloma ne bi smeli prekiniti.

Počasno intravensko injiciranje antidota protamina takoj in popolnoma nevtralizira aktivnost anti-IIa in deloma tudi aktivnost anti-Xa natrijevega reviparinata. Odmerek protamina je treba prilagoditi odmerku natrijevega reviparinata.

Zdravljenje

Za nevtralizacijo posamičnega odmerka natrijevega reviparinata (1432 i.e. anti-Xa/0,25 ml) je potrebnega okoli 17,5 mg protamina. Pri uporabi terapije je treba upoštevati razpolovni čas natrijevega reviparinata. 1 mg protamina nevtralizira 81,8 i.e. anti-Xa natrijevega

reviparinata. Bolusni odmerek protamina ne sme preseči 50 mg (glejte izdelovalčevo navodilo za protamin).