Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Opzelura 15 mg/g
Zdravilo Opzelura je indicirano za zdravljenje nesegmentnega vitiliga, ki prizadene obraz, pri odraslih in mladostnikih od 12. leta starosti.
Zdravljenje z zdravilom Opzelura morajo uvesti in nadzorovati zdravniki z izkušnjami v diagnosticiranju in zdravljenju nesegmentnega vitiliga.
Odmerjanje
Odrasli
Priporočeni odmerek je tanka plast kreme, ki se jo nanese dvakrat na dan na depigmentirane predele kože do največ 10 % telesne površine (BSA – body surface area), pri čemer mora med dvema nanosoma kreme z ruksolitinibom preteči najmanj 8 ur. 10 % BSA predstavlja površino, ki je 10-krat večja od dlani s 5 prsti. Kremo z ruksolitinibom je treba uporabiti na najmanjši potrebni površini kože.
Uporabi se lahko največ dve tubi po 100 gramov na mesec.
Za zadovoljivo repigmentacijo je lahko potrebno zdravljenje, daljše od 24 tednov. Če je v 52. tednu na zdravljenih predelih manj kot 25 % repigmentacije, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.
Ko se doseže zadovoljiva repigmentacija, se lahko zdravljenje na teh območjih preneha. Če se depigmentacija po prekinitvi zdravljenja ponovi, se lahko zdravljenje na prizadetih območjih znova uvede.
Postopna prekinitev zdravljenja ni potrebna.
Posebne populacije Okvara jeter
Študij s kremo z ruksolitinibom pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli. Zaradi omejene sistemske izpostavljenosti prilagoditev odmerka pri bolnikih z okvaro jeter ni potrebna.
Okvara ledvic
Študij s kremo z ruksolitinibom pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli. Kljub temu zaradi omejene sistemske izpostavljenosti prilagoditev odmerka pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebna. Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti se iz previdnosti kreme z ruksolitinibom ne sme uporabljati pri bolnikih v končnem stadiju bolezni ledvic.
Starejši
V klinične študije z zdravilom Opzelura za zdravljenje vitiliga so vključili omejeno število bolnikov, starih najmanj 65 let, da bi ugotovili, ali se odzivajo drugače kot mlajši bolniki (glejte poglavje 5.1). Pri bolnikih, starih najmanj 65 let, prilagoditev odmerka ni potrebna.
Pediatrična populacija
Pri mladostnikih (12–17 let) je odmerjanje enako kot pri odraslih.
Varnost in učinkovitost kreme z ruksolitinibom pri otrocih, mlajših od 12 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Krema je samo za dermalno uporabo.
Po nanosu kreme z ruksolitinibom se vsaj 2 uri izogibajte umivanju zdravljene kože. Kreme se ne sme nanašati na ustnice, da se je ne zaužije.
Bolnikom je treba naročiti, naj si po nanosu kreme umijejo roke, razen če gre za zdravljenje rok. Če
kremo bolniku nanese nekdo drug, si mora ta oseba po nanosu umiti roke.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).
Krema ni za oftalmološko, peroralno ali intravaginalno uporabo (glejte poglavje 4.2). V primeru nenamerne izpostavljenosti oči ali mukoznih membran je treba kremo temeljito obrisati in/ali sprati z vodo.
Nemelanomski kožni karcinom
Pri bolnikih, ki so se zdravili s topikalnim ruksolitinibom, so poročali o nemelanomskih kožnih karcinomih (NMSC – non-melanoma skin cancer), večinoma bazalnoceličnih karcinomih. Pri večini teh bolnikov so obstajali dejavniki tveganja, na primer predhodna fototerapija ali predhodni nemelanomski karcinom kože. Vzročna povezava s topikalnim ruksolitinibom ni bila ugotovljena. Pri vseh bolnikih, še posebej tistih s tveganjem za nastanek kožnega raka se priporoča redno pregledovanje kože.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Propilenglikol
To zdravilo vsebuje 150 mg propilenglikola (E1520) v enem gramu kreme, ki lahko povzroči draženje kože.
Cetil in stearilalkohol
To zdravilo vsebuje cetil in stearilalkohol, ki lahko povzročita lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni
dermatitis).
Parahidroksibenzoati
To zdravilo vsebuje metilparahidroksibenzoat (E218) in propilparahidroksibenzoat, ki lahko
povzročita alergijske reakcije (lahko zapoznele).
Butilhidroksitoluen
To zdravilo vsebuje butilhidroksitoluen (E321), ki lahko povzroči lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni dermatitis) ali draženje oči in mukoznih membran.
Polisorbat 20
To zdravilo vsebuje polisorbat 20 (E432), ki lahko povzroči alergijske reakcije.
Študij medsebojnega delovanja s topikalno uporabljenim ruksolitinibom niso izvedli.
Možnost medsebojnega delovanja z ruksolitinibom je majhna zaradi omejene sistemske
izpostavljenosti po topikalni uporabi.
Po podatkih in vitro se ruksolitinib pretežno izloča s presnovo citokroma P450 3A4 (CYP3A4). Možnost medsebojnega delovanja za peroralni ruksolitinib so ocenili v namenskih kliničnih farmakoloških študijah, ki so vključevale sočasno uporabo močnih ali zmernih zaviralcev CYP3A4 ali močnega induktorja. Vrednost AUC v plazmi se je ob sočasni uporabi močnega zaviralca CYP3A4 približno podvojila, ob sočasni uporabi zmernega zaviralca CYP3A4 pa je bilo opaziti le skromno povečanje vrednosti.
Uporaba kreme z ruksolitinibom v kombinaciji z drugimi topikalnimi zdravili, ki se uporabljajo za zdravljenje vitiliga, ni bila ocenjena, zato sočasna uporaba na istih predelih kože ni priporočljiva. Učinkovitost in varnost kombinacije kreme z ruksolitinibom in fototerapije z ozkopasovnimi ultravijoličnimi žarki B (NB-UVB) nista dokazani; priporočil ni mogoče dati.
Druga topikalna zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje drugih bolezni na istih predelih kože, je treba nanesti najmanj 2 uri po uporabi kreme z ruksolitinibom. To velja tudi za uporabo sredstev za zaščito pred soncem ali vlažilnih sredstev.
Kontracepcija pri ženskah v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še do 4 tedne po prekinitvi zdravljenja, uporabljati
učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi ruksolitiniba pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Primanjkuje podatkov o sistemski absorpciji topikalnega ruksolitiniba med nosečnostjo. K povečani sistemski izpostavljenosti lahko prispevajo tudi posamezni dejavniki (npr. poškodovana kožna pregrada, prekomerna uporaba). Študije na živalih so pokazale, da je ruksolitinib po peroralni uporabi embriotoksičen in fetotoksičen. Teratogenosti pri podganah in kuncih niso opazili (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Opzelura je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).
Dojenje
Podatkov o prisotnosti ruksolitiniba v materinem mleku, učinkih na dojenega otroka ali učinkih na nastajanje mleka po topikalni uporabi zdravila Opzelura ni na voljo. Po peroralnem dajanju ruksolitiniba podganam med laktacijo je bila koncentracija ruksolitiniba in/ali njegovih presnovkov v mleku 13-krat višja od koncentracije v materini plazmi. V študijah z mladimi podganami je peroralno dajanje ruksolitiniba povzročilo učinke na rast in meritve kosti (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Opzelura je kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3), zato je treba približno 4 tedne pred začetkom dojenja prekiniti zdravljenje.
Plodnost
Na voljo ni nobenih podatkov o vplivu ruksolitiniba na plodnost pri ljudeh. V študijah na živalih niso
opazili vpliva peroralnega ruksolitiniba na plodnost.
Krema z ruksolitinibom nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja
strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinek so akne na mestu nanosa (5,8 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najprej navedeni najpogostejši neželeni učinki, skladno z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1 000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1: Neželeni učinki
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Pogosti | akne na mestu aplikacije |
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Opzelura 15 mg/g
Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni kože in podkožnega tkiva, učinkovine za zdravljenje dermatitisa, razen kortikosteroidov, oznaka ATC: D11AH09
Mehanizem delovanja
Ruksolitinib je zaviralec Janusove kinaze (JAK) s selektivnostjo za izoformi JAK1 in JAK2. Medcelično signaliziranje JAK vključuje rekrutiranje STAT (pretvornikov signalov in aktivatorjev transkripcije) na citokinske receptorje in posledično modulacijo izražanja gena. Avtoimunski limfociti T, ki proizvajajo citotoksične limfocite IFN-γ, naj bi bili neposredno odgovorni za uničevanje melanocitov pri vitiligu pri ljudeh. Rekrutiranje citotoksičnih limfocitov na poškodovano kožo poteka preko kemokinov, odvisnih od IFN-γ, kot je CXCL10. Signalizacija IFN-γ je odvisna od JAK1/2, zdravljenje z ruksolitinibom pa zmanjša raven CXCL10 pri bolnikih z vitiligom.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost
V dve dvojno slepi, randomizirani, z vehiklom nadzorovani študiji enake zasnove (TRuE-V1 in TRuE-V2) je bilo vključenih 674 bolnikov, starih najmanj 12 let (10,7 % bolnikov je bilo starih od 12 do 17 let, 6,7 % pa najmanj 65 let), ki so imeli vitiligo po obrazu in telesu (po obrazu in zunaj njega), ki ni presegala 10 % BSA, z obsegom bolezni ob začetku zdravljenja od 3,2 do 10,1 % BSA. Med bolniki je bilo 53,1 % žensk, 81,9 % bolnikov je bilo belcev, 4,7 % temnopoltih in 4,2 % azijskega porekla. Večina bolnikov je imela tip kože III, IV, V ali VI (67,5 %) po Fitzpatrickovi lestvici.
V obeh študijah so bili bolniki, pri katerih prizadeta telesna površina ni presegala 10 % BSA, randomizirani v razmerju 2 : 1 na zdravljenje s kremo z ruksolitinibom ali vehiklom dvakrat na dan v trajanju 24 tednov, čemur je pri vseh bolnikih sledilo dodatnih 28 tednov zdravljenja s kremo z ruksolitinibom. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bil delež bolnikov, ki so v 24. tednu dosegli 75-odstotno repigmentacijo po lestvici F-VASI75 (Vitiligo Area Scoring Index). Ključni sekundarni opazovani dogodki so vključevali deleže bolnikov, ki so dosegli 90-odstotno repigmentacijo po lestvici F-VASI (F-VASI90), 50-odstotno izboljšanje po vsem telesu po lestvici
T-VASI50 (Vitiligo Area Scoring Index) in oceno 4 ali 5 po lestvici opaznosti vitiliga (VNS – Vitiligo
Noticeability Scale) (vitiligo »veliko manj opazen« ali »ni več opazen«).
V obeh študijah so opazili repigmentacijo zdravljenih lezij vitiliga in superiornost ruksolitiniba v primerjavi z vehiklom, kar se je pokazalo s statistično pomembnimi razlikami v stopnjah odzivov po lestvicah F-VASI75/90, T-VASI50 in oceno VNS 4 ali 5 v 24. tednu (preglednica 2).
Razlika v učinku zdravljenja v primerjavi z vehiklom se številčno pokaže že v 12. tednu. Pri bolnikih, ki so od izhodišča neprekinjeno uporabljali kremo z ruksolitinibom dvakrat na dan, so do 52. tedna opazili nadaljnjo repigmentacijo, ocenjeno po lestvicah VASI in VNS. Delež bolnikov, ki so v
52-tedenskem obdobju zdravljenja dosegli F-VASI75, v združenih podatkih iz študij TRuE-V1 in TRuE-V2, je prikazan na sliki 1.
Podoben odziv na zdravljenje v 52. tednu so zabeležili tudi pri tistih, ki so prešli z vehikla na
ruksolitinib (slika 1).
Preglednica 2: Odstotek bolnikov z vitiligom, ki so v 24. tednu dosegli primarne in ključne sekundarne opazovane dogodke (populacija z namenom zdravljenja)a
| TRuE-V1 | TRuE-V2 | |||
| Opzelura | Vehikel | Opzelura | Vehikel | |
| (N = 221) | (N = 109) | (N = 222) | (N = 109) | |
| F-VASI75 (%) | 29, 8 | 7, 4 | 30,9 | 11,4 |
| Razlika v stopnjiodziva(95 % IZ) | 22,3b (14,214; 30,471) | – | 19,5c(10,537; 28,420) | – |
| F-VASI90 (%) | 15, 3 | 2,2 | 16,3 | 1,3 |
| Razlika v stopnjiodziva (95 % IZ) | 13,2d(7,497; 18,839) | – | 15,0e(9,250; 20,702) | – |
| T-VASI50 (%) | 20,6 | 5,1 | 23,9 | 6,8 |
| Razlika v stopnjiodziva (95 % IZ) | 15,5d(8,339; 22,592) | – | 17,1c(9,538; 24,721) | – |
| VNS 4 ali 5 (%) | 24,5 | 3,3 | 20,5 | 4,9 |
| Razlika v stopnjiodziva (95 % IZ) | 21,2c (14,271; 28,143) | – | 15,5d (8,515; 22,561) | – |
a Primarni in ključni sekundarni rezultati so bili popravljeni z metodo večkratnega nadomeščanja manjkajočih
vrednosti.
b p-vrednost < 0,0001
c p-vrednost < 0,001
d p-vrednost < 0,005
e p-vrednost < 0,01
Slika 1: Delež bolnikov, ki so v 52 tednih zdravljenja dosegli F-VASI75 (populacija z namenom zdravljenja) – združeni podatki iz študij TRuE-V1 in TRuE-V2
V 52. tednu je bila opažena stopnja odziva po lestvicah F-VASI90, T-VASI50 in VNS 30,3 %, 51,1 % oziroma 36,3 % za združeno populacijo z namenom zdravljenja (ITT).
Trajnost odziva
V dvojno slepo, z vehiklom nadzorovano, randomizirano študijo 3. faze z umikom in podaljšanjem zdravljenja s kremo z ruksolitinibom dvakrat na dan je bilo vključenih 458 primernih bolnikov z vitiligom, ki so zaključili eno od matičnih študij z ruksolitinibom (TRuE-V1 in TRuE-V2; 52. teden); bolniki so bili razvrščeni v skupino A ali B z opazovanjem do 104 tednov.
V skupino A je bilo vključenih 116 bolnikov, ki so dosegli ≥ F-VASI90 v 52. tednu matične študije. Da bi preučili ponovitev bolezni, so bili ti bolniki ponovno randomizirani bodisi na ruksolitinib bodisi na vehikel (tj. umik) (< F-VASI75). Do ponovitve bolezni je prišlo pri 15 % bolnikov v skupini z ruksolitinibom in pri 29 % bolnikov v skupini z vehiklom. V slednji skupini se je večina ponovitev (9/16) pojavila v prvih 4 mesecih po prenehanju uporabe kreme z ruksolitinibom. Med 16 bolniki v skupini z vehiklom, pri katerih je prišlo do ponovitve bolezni in so bili ponovno zdravljeni, je 12
(75 %) bolnikov v mediani 12 tednov ponovno doseglo F-VASI75, 11 (69 %) bolnikov pa je F-
VASI90 doseglo v mediani 15 tednov.
V skupino B je bilo vključenih 342 bolnikov, ki so dosegli < F-VASI90 v 52. tednu matične študije. Ti bolniki so nadaljevali z odprtim zdravljenjem z ruksolitinibom; v 104. tednu je med bolniki, ki so bili prvotno randomizirani za kremo z ruksolitinibom dvakrat na dan, 66 % bolnikov doseglo F-VASI75, 34 % bolnikov pa F-VASI90.
Varnost
Varnost v dolgotrajni podaljšani študiji s kumulativnim trajanjem 104 tedne je bila konsistentna s
profilom, o katerem so poročali v matičnih študijah, ki so trajale do 52 tednov.
Pediatrična populacija
V ključne študije je bilo vključenih 72 mladostnikov (od 12 do < 18 let; n = 55 jih je prejemalo kremo z ruksolitinibom, n = 17 pa vehikel). Pri mladostnikih so po 24 tednih zdravljenja z ruksolitinibom ugotovili enako stopnjo odziva pri primarnih in ključnih sekundarnih opazovanih dogodkih kot pri odraslih, starih od 18 do 65 let.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Opzelura za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju vitiliga (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Farmakokinetiko kreme z ruksolitinibom so preučevali pri 429 preskušancih z vitiligom, starih 12 let in več (12,6 % jih je bilo starih od 12 do 17 let), z mediano prizadetostjo BSA ± STD 7,31 ± 2,02 % (razpon od 3,2 % do 10,0 %). Preskušanci so 24 tednov dvakrat na dan nanašali približno 1,58 mg/cm2 kreme z ruksolitinibom na iste predele kože (razpon odmerkov je bil približno od 0,18 g do 8,4 g kreme z ruksolitinibom na nanos).
Mediana koncentracija v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja ± STD je bila 56,9 ± 62,6 nM s predvideno vrednostjo AUC0-12h pri 683 ± 751 h*nM, kar je približno 25 % ugotovljene srednje vrednosti AUC0-12h v stanju dinamičnega ravnovesja (2716 h*nM) po peroralnem dajanju 15 mg dvakrat na dan pri zdravih udeležencih. Mediana (geometrična sredina) biološke razpoložljivosti za kremo z ruksolitinibom za topikalno uporabo pri udeležencih z vitiligom v združenih podatkih dveh študij 3. faze je bila 9,72 % (5,78 %).
Porazdelitev
Na podlagi študije in vitro se ruksolitinib v 97 % veže na beljakovine v človeški plazmi, večinoma na
albumin.
Biotransformacija
Ruksolitinib se presnavlja s CYP3A4 in v manjši meri s CYP2C9. Izločanje
Povprečni razpolovni čas izločanja peroralno uporabljenega ruksolitiniba je približno 3 ure. Povprečni navidezni končni razpolovni čas ruksolitiniba po topikalni uporabi zdravila Opzelura je bil ocenjen pri 9 odraslih in mladostnikih z atopijskim dermatitisom z ≥ 25 % prizadete BSA in znaša približno
116 ur, kar odraža počasno hitrost absorpcije zdravila in ne hitrost izločanja le-tega. Posebne populacije
Okvara ledvic
Ocenjena AUC, ki je prilagojena farmakološki aktivnosti ruksolitiniba in presnovkov, se pri končnem stadiju ledvične bolezni (ESRD) poveča za približno dvakrat. Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti se kreme z ruksolitinibom iz previdnosti ne sme uporabljati pri bolnikih v končnem stadiju ledvične bolezni.
Okvara jeter
Čeprav se je vrednost AUC po peroralnem dajanju ruksolitiniba bolnikom z okvaro jeter povečala, ni bilo jasne povezave med resnostjo okvare jeter in povečanjem vrednosti AUC. Nasvet o odmerjanju pri bolnikih z okvaro jeter ni potreben.
Farmacevtski podatki - Opzelura 15 mg/g
butilhidroksitoluen (kot antioksidant v parafinu, belem mehkem) (E321) cetilalkohol
dimetikon (E900)
dinatrijev edetat (E385) samoemulgirajoči gliceril stearat makrogol
srednjeverižni trigliceridi metilparahidroksibenzoat (E218) parafin (E905), tekoči lahki parafin (E905), beli mehki fenoksietanol
fosforjeva(V) kislina (E338) polisorbat 20 (E432) propilenglikol (E1520) propilparahidroksibenzoat prečiščena voda stearilalkohol
ksantanski gumi (E415)
Laminatna tuba z notranjo prevleko iz polietilena nizke in visoke gostote, opremljena z polipropilensko zaporko ali aluminijasta tuba z notranjim lakirnim premazom in polipropilensko prebodno zaporko (100 g tuba) ali polietilen visoke gostote (5 g tuba).
Tube po 5 g in 100 g. V škatli je ena tuba. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.