Sočasna uporaba spodaj navedenih drugih zdravil je kontraindicirana: Cisaprid:

Pri bolnikih, ki so sočasno jemali flukonazol in cisaprid so poročali o učinkih na srcu, vključno s torsades de pointes. V nadzorovani študiji so ugotovili, da je sočasno zdravljenje s flukonazolom v odmerku 200 mg enkrat dnevno in cisapridom v odmerku 20 mg štirikrat dnevno, imelo za posledico pomembno povečanje ravni cisaprida v plazmi in podaljšanje intervala QTc. Sočasno zdravljenje s flukonazolom in cisapridom je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Terfenadin:

Ker so se pri bolnikih, ki so sočasno prejemali azolne pripravke in terfenadin, pojavile hude motnje srčnega ritma kot posledica podaljšanja QTc intervala, so opravili študije medsebojnega delovanja. Študija, v kateri so uporabljali flukonazol v odmerku 200 mg dnevno, ni pokazala podaljšanja QTc intervala. V drugi študiji, v

kateri so bolniki dnevno prejemali 400 mg in 800 mg odmerke flukonazola, je bilo pri bolnikih, ki so dnevno prejemali flukonazol v odmerku 400 mg in več, ob sočasnem jemanju obeh zdravil, pomembno zvišana ravan terfenadina v plazmi. Sočasno zdravljenje s terfenadinom in flukonazolom v odmerkih 400 mg ali več je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Bolnike, ki prejemajo flukonazol v odmerkih, manjših od 400 mg sočasno s terfenadinom, je treba skrbno spremljati.

Astemizol:

Sočasno jemanje flukonazola skupaj z astemizolom lahko zmanjša očistek astemizola. Povečanje koncentracije astemizola v plazmi lahko povzroči podaljšanje intervala QT in v redkih primerih pojav torsades de pointes. Sočasno zdravljenje s flukonazolom in astemizolom je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Pimozid:

Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, lahko sočasno jemanje flukonazola skupaj s pimozidom zavre presnavljanja pimozida. Povečane koncentracije pimozida v plazmi lahko povzročijo podaljšanje intervala QT in v redkih primerih pojav torsades de pointes. Sočasno jemanje flukonazola in pimozida je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Kvinidin:

Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, lahko sočasno jemanje flukonazola skupaj s kvinidinom zavre presnavljanja kvinidina. Uporaba kvinidina je bila povezana s podaljšanjem intervala QT in redkim pojavom torsades de pointes.

Sočasna uporaba flukonazola in kvinidina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Eritromicin:

Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina lahko poveča nevarnost pojava kardiotoksičnosti (podaljšanje intervala QT, torsades de pointes) in posledično nenadno srčno smrt. Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba spodaj navedenih drugih zdravil ni priporočljiva:

Halofantrin:

Flukonazol lahko poveča plazemske koncentracije halofantrina zaradi zaviralnega delovanja na CYP3A4. Sočasna uporaba flukonazola in halofantrina lahko poveča tveganje za pojav kardiotoksičnosti (podaljšan interval QT, torsades de pointes) in posledično nenadne srčne smrti. Te kombinacije se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki jih je pri sočasni uporabi treba uporabljati previdno:

Amiodaron:

Sočasna uporaba flukonazola z amiodaronom lahko podaljša interval QT. Pri sočasni uporabi flukonazola in amiodarona je potrebna previdnost, zlasti pri visokih odmerkih flukonazola (800 mg).

Pri sočasni uporabi spodaj navedenih drugih zdravil je potrebna previdnost in prilagajanje odmerkov: Vpliv drugih zdravil na flukonazol Rifampicin:

Sočasno jemanje flukonazola in rifampicina je za 25 % zmanjšalo AUC in za 20 % skrajšalo razpolovni čas flukonazola. Pri bolnikih, ki sočasno dobivajo rifampicin, je treba razmisliti o povečanju odmerka flukonazola.

Študije interakcij so pokazale, da ne pride do klinično pomembnega poslabšanja absorpcije flukonazola, če ga zaužijemo skupaj s hrano, cimetidinom, antacidi ali po obsevanju celega telesa zaradi presaditve kostnega mozga.

Hidroklorotiazid:

V farmakokinetični študiji medsebojnega delovanja je sočasna uporaba večkratnih odmerkov hidroklorotiazida pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali flukonazol, povečala plazemsko koncentracijo flukonazola za 40 %. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo diuretike, zaradi takšnega učinka ni treba spreminjati odmerjanja flukonazola.

Vpliv flukonazola na druga zdravila

Flukonazol je močan zaviralec citokroma P450 (CYP) izoencina 2C9 in zmerni zaviralec encima CYP3A4.

Flukonazol je tudi zaviralec izoencima CYP2C19. Poleg opaženih in dokumentiranih medsebojnih delovanj, opisanih v nadaljevanju, obstaja med sočasno uporabo flukonazola in drugih spojin, ki se presnavljajo s CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4, tveganje za povečanje njihove plazemske koncentracije. Pri sočasni uporabi teh kombinacij zdravil je zato potrebna previdnost, bolnike pa je treba skrbno spremljati. Zaradi dolgega razpolovnega časa flukonazola njegov zaviralni učinek na delovanje encimov vztraja še 4 do 5 dni po prenehanju zdravljenja s flukonazolom (glejte poglavje 4.3).

Alfentanil:

Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (400 mg) in intravensko danim alfentanilom (20 mikrogramov/kg) pri zdravih prostovoljcih se je AUC10 alfentanila povečala za dvakrat, najverjetneje kot posledica zaviranja CYP3A4. Morda je potrebna prilagoditev odmerka alfentanila.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol poveča učinek amitriptilina in nortriptilina. Na začetku kombiniranega zdravljenja in po enem tednu se lahko opravi meritev 5-nortriptilina in/ali S-amitriptilina. Odmerjanje amitriptilina / nortriptilina je treba, če je to potrebno, prilagoditi.

Amfotericin B:

Sočasno dajanje flukonazola in amfotericina B pri okuženih normalnih miših in pri miših z oslabljenim imunskim sistemom je pokazala naslednje rezultate: majhen aditiven protiglivični učinek pri sistemski okužbi s C. albicans, nobenih medsebojnih delovanj pri intrakranialni okužbi s Cryptococcus neoformans in antagonizem obeh zdravil pri sistemski okužbi z Aspergillus fumigatus. Kliničen pomen rezultatov teh študij ni znan.

Antikoagulanti:

V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, tako kot pri drugih azolnih protiglivičnih zdravilih, poročali o krvavitvah (modricah, krvavitvah iz nosa, krvavitvah v prebavilih, hematuriji in meleni) v povezavi s podaljšanjem protrombinskega časa pri bolnikih, ki so prejemali flukonazol sočasno z varfarinom. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom in varfarinom se je protrombinski čas podaljšal do dvakrat, najverjetneje zaradi zaviranja presnove varfarina preko CYP2C9. Pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulante kumarinskega ali indanedionskega tipa sočasno s flukonazolom, je treba potrombinski čas skrbno spremljati. Morda je potrebna prilagoditev odmerka antikoagulanta.

Benzodiazepini (kratko delujoči), t.j. midazolam, triazolam:

Po peroralnem jemanju midazolama je flukonazol povzročil znatno povečanje koncentracije midazolama in njegovih psihomotoričnih učinkov. Pri sočasnem jemanju flukonazola v odmerku 200 mg in midazolama v odmerku 7,5 mg peroralno se je povečala površina pod krivuljo (AUC) midazolama za 3,7-krat, razpolovni čas pa podaljšal za 2,2-krat. Ob sočasni uporabi flukonazola v odmerku 200 mg na dan in triazolama v odmerku 0,25 mg peroralno se je povečala površina pod krivuljo (AUC) triazolama, za 4,4-krat, razpolovni čas pa podaljšal za 2,3-krat. Pri sočasni uporabi s flukonazolom so opazili okrepljene in dolgotrajnejše učinke triazolama. Če je pri bolnikih, ki se zdravijo s flukonazolom, potrebno sočasno zdravljenje z benzodiazepini, je treba premisliti o zmanjšanju odmerka benzodiazepina, bolnike pa je treba ustrezno spremljati.

Karbamazepin:

Flukonazol zavira presnavljanje karbamazepina, ugotovjeno je bilo 30 % povečanje ravni karbamazepina v serumu. Obstaja tveganje za pojav toksičnih učinkov karbamazepina. Glede na razmerje med izmerjenimi koncentracijami in učinkom bi lahko bila potrebna prilagoditev odmerkov karbamazepina.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov:

Nekateri zaviralci kalcijevih kanalčkov (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil in felodipin) se presnavljajo s pomočjo encima CYP3A4. Flukonazol lahko poveča sistemsko izpostavljenost zaviralcem kalcijevih kanalčkov. Priporočljivo je skrbno spremljanje glede pojava neželenih učinkov.

Celekoksib:

Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (200 mg dnevno) in celekoksibom (200 mg) se je Cmaks celekoksiba povečala za 68 %, AUC pa za 134 %. Med kombinirano uporabo s flukonazolom bo morda potreben polovičen odmerek.

Ciklofosfamid:

Sočasno zdravljenje s ciklofosfamidom in flukonazolom lahko povzroči povečanje koncentracije bilirubina in kreatinina v serumu. To kombinacijo je mogoče uporabljati, vendar je treba nameniti posebno pozornost tveganju za zvišanje ravni bilirubina in kreatinina v serumu.

Fentanil:

Poročali so o enem smrtnem primeru zastrupitve s fentanilom, zaradi možnega medsebojnega delovanja fentanila in flukonazola. Poleg tega je študija na zdravih

prostovoljcih pokazala, da je flukonazol pomembno upočasnil izločanje fentanila. Povečana koncentracija fentanila lahko privede do depresije dihanja. Bolnike je treba skrbno spremljati in opazovati morebitno tveganje za depresijo dihanja. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka fentanila.

Zaviralci HMG-CoA reduktaze:

Če se flukonazol jemlje sočasno z zaviralci HMG-CoA reduktaze, ki se presnavljajo preko CYP3A4 (npr. atorvastatin in simvastatin) ali prekjo CYP2C9 (npr. fluvastatin), se poveča tveganje za pojav miopatije in rabdomiolize. Če je potrebno sočasno zdravljenje, je treba bolnika opazovati glede pojava simptomov miopatije in rabdomiolize ter spremljati raven kreatin-kinaze. Če pride do izrazitega povečanja koncentracije kreatin-kinaze, ali če se pojavi miopatija/rabdomioliza oziroma obstaja sum nanjo, je treba zdravljenje z zaviralci reduktaze HMG-CoA prekiniti.

Immunosupresivi (t.j. ciklosporin, everolimus, sirolimus in takrolimus): Ciklosporin:

Flukonazol pomembno zveča koncentracijo in AUC ciklosporina. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom v odmerku 200 mg na dan in ciklosporinom (2,7 mg/kg/dan) je prišlo do 1,8-kratnega povečanja AUC ciklosporina. To kombinacijo se lahko uporabi ob zmanjšanju odmerka ciklosporina glede na njegovo koncentracijo.

Everolimus:

Čeprav tega niso raziskovali v pogojih in vitro ali in vivo, lahko flukonazol zviša serumske koncentracije everolimusa z zaviranjem CYP3A4.

Sirolimus:

Flukonazol poveča koncentracijo sirolimusa v plazmi, domnevno z zaviranjem presnavljanja sirolimusa, ki poteka preko CYP3A4 in P-glikoproteina. To kombinacijo zdravil je mogoče uporabljati ob prilagoditvi odmerka sirolimusa glede na učinek oz. izmerjene koncentracije.

Takrolimus:

Flukonazol lahko poveča serumske koncentracije peroralno zaužitega takrolimusa do petkrat, zaradi zaviranja presnove takrolimusa preko CYP3A4 v črevesju. Če so takrolimus dajali intravensko niso opazili nobenih pomembnih farmakokinetičnih sprememb. Povečane ravni takrolimusa so povezovali z nefrotoksičnostjo. V odvisnosti od koncentracije takrolimusa je treba zmanjšati odmerke peroralno danega takrolimusa.

Losartan:

Flukonazol zavira presnavljanje losartana v njegov aktiven presnovek (E- 3174), ki je odgovoren za pretežni del antagonističnega delovanja na receptorje za angiotenzin II, do katerega pride med zdravljenjem z losartanom. Pri bolnikih je treba stalno spremljati njihov krvni tlak.

Metadon:

Flukonazol lahko poveča serumsko koncentracijo metadona. Morda bo treba prilagoditi odmerek metadona.

Nesteroidna protivnetna zdravila:

Vrednosti Cmaks in AUC flurbiprofena sta se povečali za 23 % oziroma 81%, kadar se je to zdravilo dajalo sočasno s flukonazolom v primerjavi z dajanjem samega flurbiprofena. Podobno sta se vrednosti Cmaks in AUC farmakološko aktivne izomere [S-(+)-ibuprofen] povečali za 15 % oziroma 82 %, kadar se je flukonazol uporabljal sočasno z racemnim ibuprofenom (400 mg) v primerjavi z dajanjem racemnega ibuprofena samega.

Čeprav tega niso posebej preučevali, pa flukonazol lahko poveča sistemsko izpostavljenost drugim nesteroidnim protivnetnim zdravilom (NSAID), ki se presnavljajo preko CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Priporočljivo je pogosto spremljanje glede pojava neželenih in škodljivih učinkov v povezavi z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID). Morda bo treba prilagoditi odmerek nesteroidnega protivnetnega zdravila.

Fenitoin:

Flukonazol zavira presnavljanje fenitoina v jetrih. Sočasna uporaba ponavljajočih se odmerkov 200 mg flukonazola in 250 mg fenitoina intravensko je povzročila 75- odstotno povečanje AUC24 fenitoina in 128-odstotno povečanje Cmin. Pri sočasni uporabi obeh zdravil je treba preverjati koncentracijo fenitoina, da bi preprečili škodljive učinke fenitoina.

Prednizon:

Poročali so o primeru, ko se je pri bolniku, pri katerem je bila opravljena presaditev jeter in ki je prejemal prednizon, pojavila akutna insuficienca skorje nadledvične žleze po zaključku trimesečnega zdravljenja s flukonazolom. Zaradi prekinitve zdravljenja s flukonazolom je domnevno prišlo do okrepljenega delovanja CYP3A4 in posledično do hitrejšega presnavljanja prednizona. Bolnike, ki se dalj časa zdravijo s flukonazolom in prednizonom, je treba ob prenehanju zdravljenja s flukonazolom skrbno spremljati glede pojava insuficience skorje nadledvične žleze.

Rifabutin:

Flukonazol povečuje koncentracije rifabutina v serumu, kar ima za posledico, da se vrednost AUC rifabutina poveča za do 80 %. Pri bolnikih, sočasno zdravljenih s flukonazolom in rifabutinom, so poročali o pojavu uveitisa. Pri sočasnem zdravljenju je treba biti pozoren na znake zastrupitve z rifabutinom.

Sakvinavir:

Flukonazol poveča AUC in Cmax sakvinavirja za približno 50 % oz. 55 % zaradi zaviranja presnavljanja sakvinavira v jetrih, ki poteka preko CYP3A4, in zaviranja P- glikoproteina. Medsebojnih delovanj s sakvinavirom/ritonavirom niso preučevali in so lahko bolj izrazita. Morda bo treba prilagoditi odmerek sakvinavira.

Sulfonilsečnine:

Pri zdravih prostovoljcih se je pokazalo, da flukonazol podaljša plazemski razpolovni čas sočasno zaužitih sulfonilsečninskih substanc (npr. klorpropamida, glibenklamida, glipizida in tolbutamida). Pri sočasnem dajanju je priporočljivo pogosto spremljanje koncentracije glukoze v krvi in ustrezno zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine.

Teofilin:

V s placebom nadzorovani študiji medsebojnega delovanja je imelo 14-dnevno dajanje 200 mg odmerka flukonazola za posledico 18 % zmanjšanje povprečne hitrosti izločanja teofilina iz plazme. Bolnike, ki dobivajo visoke odmerke teofilina, ali so zaradi nekega drugega vzroka bolj izpostavljeni škodljivim učinkom teofilina, je treba med zdravljenjem s flukonazolom skrbno spremljati glede znakov škodljivih učinkov teofilina. Če se pojavijo toksični učinki, je treba zdravljenje prilagoditi.

Vinka alkaloidi:

Čeprav tega niso raziskovali, pa flukonazol lahko poveča ravni vinka alkaloidov v plazmi (npr. vinkristina in vinblastina) in povzroči nevrotoksičnost, ki je lahko posledica zaviralnega učinka na CYP3A4.

Vitamin A:

Opisan je primer bolnika, ki se je sočasno zdravil z vse-trans-retinoidno kislino (kislinsko obliko vitamina A) in flukonazolom, pri katerem so se pojavili neželeni učinki na osrednjem živčnem sistemu v obliki možganskega psevdotumorja, ki pa je izginil po prenehanju zdravljenja s flukonazolom. Ta kombinacija se lahko uporablja, vendar se je treba zavedati pogostnosti pojavljanja neželenih učinkov na osrednjem živčnem sistemu.

Vorikonazol (zaviralec CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4):

Sočasna peroralna uporaba vorikonazola (400 mg Q12 ur 1 dan, nato 200 mg Q12 ur 2,5 dni) in peroralna uporaba flukonazola (400 mg 1. dan, nato 200 mg Q24 ur 4 dni) pri 8 zdravih moških je povzročila porast Cmax vorikonazola v povprečju za 57 % (90 % IZ: 20 %, 107 %) ter porast AUCτ za 79 % (90 % IZ: 40 %, 128 %). Zmanjšanje odmerka in/ali pogostnost uporabe vorikonazola in flukonazola, ki bi odpravila ta učinek, nista bila ugotovljena. Če se vorikonazol pri bolniku uporabi po flukonazolu, je priporočljivo bolnika spremljati glede pojava z vorikonazolom povezanih neželenih učinkov.

Zidovudin:

Flukonazol poveča Cmaks in AUC zidovudina za 84 % oziroma 74 %, zaradi za približno 45 % zmanjšanega očistka peroralno uporabljenega zidovudina. Pri sočasnem zdravljenju s flukonazolom se razpolovni čas zidovudina prav tako podaljša za približno 128 %. Bolnike, ki prejemajo to kombinacijo, je treba spremljati glede pojava neželenih učinkov, povezanih z zidovudinom. Morda bo treba zmanjšati odmerek zidovudina.

Azitromicin: V odprti, randomizirani, trismerni, navzkrižni študiji so pri 18 zdravih osebah ocenjevali vpliv enkratnega peroralnega odmerka 1200 mg azitromicina na farmakokinetiko enkratnega peroralnega odmerka 800 mg flukonazola, kot tudi vpliv flukonazola na farmakokinetiko azitromicina. Med flukonazolom in azitromicinom ni bilo pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja. Peroralni kontraceptivi:

Opravljeni sta bili dve študiji farmakokinetike ob sočasnem jemanju peroralnega kontraceptiva in flukonazola v večkratnih odmerkih. Flukonazol v odmerku 50 mg ni pomembno vplival na raven hormonov, pri odmerku 200 mg dnevno pa se je AUC etinilestradiola povečala za 40 % in levonorgestrola za 24 %. Glede na to je le malo

verjetno, da bi večkratno odmerjanje flukonazola v navedenih količinah vplivalo na učinkovitost sočasno uporabljanega peroralnega kontraceptiva.

Ivakaftor:

Sočasna uporaba ivakaftorja, cistično fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti (CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), je za 3- krat povečala izpostavljenost ivakaftorju in za 1,9-krat hidroksimetil-ivakaftorju (M1). Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zmerne zaviralce CYP3A (kot sta flukonazol in eritromicin), je priporočeno zmanjšanje odmerka ivakaftorja na 150 mg na dan.