Flukonazol Lek 100 mg trde kapsule

Zdravilo Flukonazol Lek je indicirano pri naslednjih glivičnih okužbah (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo Flukonazol Lek je indicirano pri odraslih za zdravljenje:

• kriptokoknega meningitisa (glejte poglavje 4.4),

• kokcidioidomikoze (glejte poglavje 4.4),

• invazivne kandidoze,

• sluznične kandidoze, vključno z orofaringealno in ezofagealno kandidozo, kandidurijo in kronično mukokutano kandidozo,

• kronične atrofične kandidoze ustne votline (vnetje v ustih zaradi zobne proteze),

  kadar ustna higiena ali topično zdravljenje nista zadostni,

• vaginalne kandidoze, akutne ali kronične, kadar lokalno zdravljenje ni primerno,

• kandidoznega balanitisa, kadar lokalno zdravljenje ni primerno,

• dermatomikoz, vključno s tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor in okužbe kože s kandido, kadar je indicirano sistemsko zdravljenje,

• tinea unguium (onihomikoza), kadar druga zdravila niso primerna.

  Zdravilo Flukonazol Lek je indicirano pri odraslih za preprečevanje:

• ponovitve kriptokoknega meningitisa pri bolnikih z velikim tveganjem za ponovitev,

• ponovitve orofaringealne ali ezofagealne kandidoze pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo veliko tveganje za ponovitev,

• za zmanjšanje pojavnosti kronične vaginalne kandidoze (4 ali več ponovitev na

  leto),

• preprečevanje kandidoz pri bolnikih z dolgotrajno nevtropenijo (kot na primer pri bolnikih s hematološkimi malignimi obolenji, ki se zdravijo s kemoterapijo, ali bolniki, ki prejemajo presadke krvotvornih matičnih celic (glejte poglavje 5.1)).

  Zdravilo Flukonazol Lek je indicirano pri donošenih novorojenčkih, dojenčkih, malčkih, otrocih in mladostnikih od 0 do 17 let:

  Zdravilo Flukonazol Lek se uporablja za zdravljenje sluznične kandidoze (orofaringealne, ezofagealne), invazivne kandidoze, kriptokoknega meningitisa in za preprečevanje kandidoz pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom. Zdravilo Flukonazol Lek se lahko uporablja za vzdrževalno zdravljenje za preprečevanje ponovitve kriptokoknega meningitisa pri otrocih z velikim tveganjem za ponovitve (glejte poglavje 4.4).

  Zdravljenje se lahko uvede še preden so znani rezultati kultur in drugih laboratorijskih preiskav; ko pa so rezultati znani, ga je treba ustrezno prilagoditi.

  Upoštevati je treba uradne smernice glede ustrezne uporabe antimikotikov.

Odmerjanje

Odmerek mora biti določen glede na naravo in resnost glivične okužbe. Zdravljenje okužb, ki zahtevajo večkratne odmerke, je treba nadaljevati dokler klinični parametri oziroma laboratorijske preiskave ne pokažejo, da je aktivna glivična okužba izzvenela. Posledica prekratkega časa zdravljenja je lahko ponoven pojav aktivne okužbe.

Odrasli

• akutna vaginalna kandidoza

• Kandidozni balanitis

• tinea pedis,

• tinea corporis,

• tinea cruris,

• okužbe s kandido

Posebne populacije

Starejši

Odmerek je treba prilagoditi glede na delovanje ledvic (glejte “Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic”).

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic

Zdravilo Flukonazol Lek se večinoma izloča v urin v nespremenjeni obliki. Pri zdravljenju z enim odmerkom prilagajanje ni potrebno. Bolniki (vključno z otroki) z okvaro ledvic, ki prejemajo večkratne odmerke flukonazola, naj kot začetni odmerek prejmejo 50 do 400 mg flukonazola v skladu s priporočenim dnevnim odmerkom za indikacijo. Po tem začetnem odmerku je treba dnevni odmerek (glede na indikacijo) prilagoditi po naslednji tabeli:

Bolniki na hemodializi morajo prejemati 100% priporočenega odmerka po vsaki hemodializi; v dneh, ko nimajo dialize, morajo prejeti odmerek, zmanjšan glede na kreatininski očistek.

Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

Pri bolnikih z jetrno okvaro so na voljo omejeni podatki, zato je treba pri bolnikih z motnjami v delovanju jeter, flukonazol uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Pediatrična populacija

Pri pediatrični populaciji se ne sme prekoračiti največjega odmerka 400 mg na dan.

Kot pri podobnih okužbah pri odraslih temelji trajanje zdravljenja na kliničnem in

mikološkem odzivu. Zdravilo Flukonazol Lek se daje v enkratnem dnevnem odmerku.

Za pediatrične bolnike z okvarjenim delovanjem ledvic glejte odmerjanje pri “Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic”. Farmakokinetike flukonazola pri pediatrični populaciji z okvarjenim delovanjem ledvic niso preučevali (za zdravljenje “donošenih novorojenčkov”, pri katerih je pogosto prisotna primarna nezrelost ledvic, glejte spodaj).

Dojenčki, malčki in otroci (stari od 28 dni do 11 let):

• Invazivna kandidoza

• Kriptokokni meningitis

Mladostniki (od 12 do 17 let):

Glede na telesno maso in pubertetni razvoj mora zdravnik, ki bo predpisal zdravilo, oceniti, katero odmerjanje (za odrasle ali otroke) je najprimernejše. Klinični podatki kažejo, da imajo otroci večji očistek flukonazola kot odrasli. Za dosego primerljive sistemske izpostavljenosti odmerki po 100, 200 in 400 mg pri odraslih ustrezajo odmerkom po 3, 6 in 12 mg/kg pri otrocih.

Varnost in učinkovitost zdravljenja genitalne kandidoze pri pediatrični populaciji ni bila ugotovljena. Trenutno razpoložljivi podatki o varnosti za druge pediatrične indikacije

so opisani v poglavju 4.8. Če je zdravljenje genitalne kandidoze pri mladostnikih (starih od 12 do 17 let) nujno potrebno, mora biti odmerjanje enako kot pri odraslih.

Donošeni novorojenčki (0 do 27 dni):

Novorojenčki izločajo flukonazol počasi. Obstaja nekaj farmakokinetičnih podatkov v

podporo takemu načinu odmerjanja pri novorojenčkih (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Flukonazol se lahko daje peroralno ali v obliki intravenske infuzije, pri čemer je način dajanja odvisen od kliničnega stanja bolnika. Pri prehodu z intravenske uporabe na peroralno ali obratno dnevnega odmerka ni treba spreminjati.

Kapsule je treba pogoltniti cele. Na učinkovitost zdravila hrana ne vpliva.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, sorodne azolne spojine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Glede na rezultate študije medsebojnega delovanja večkratnih odmerkov je sočasno jemanje terfenadina kontraindicirano pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Flukonazol Lek v večkratnih odmerkih 400 mg dnevno ali več. Pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, je kontraindicirana sočasna uporaba drugih zdravil, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT in ki se presnavljajo s pomočjo citokroma P450 (CYP) 3A4, kot so npr. cisaprid, astemizol, pimozid, kinidin in eritromicin (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Tinea capitis

Raziskovali so učinkovitost flukonazola za zdravljenje tinee capitis pri otrocih. Izkazalo se je, da ni učinkovitejši od griseofulvina, celotna ocena uspešnosti zdravljenja pa je bila manjša za 20%. Flukonazola se za zdravljenje okužbe s tineo capitis ne sme uporabljati.

Kriptokokoza

Dokazi o učinkovitosti flukonazola pri zdravljenju kriptokoknih okužb na drugih mestih (npr. pljučna ali kožna kriptokokoza) so omejeni, zato ni mogoče dati priporočil za odmerjanje.

Globoke endemične mikoze

Dokazi o učinkovitosti flukonazola za zdravljenje drugih oblik endemičnih mikoz, kot so parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza in histoplazmoza so omejeni, zaradi česar ni mogoče dati priporočil za odmerjanje.

Ledvični sistem

Flukonazol je treba previdno uporabljati pri bolnikih z motnjami v delovanju ledvic (glejte poglavje 4.2).

Insuficienca nadledvične žleze

Znano je, da ketokonazol povzroča insuficienco nadledvične žleze. Le-ta se lahko pojavi tudi pri flukonazolu, vendar redkeje. Insuficienca nadledvične žleze, ki je povezana s sočasnim zdravljenjem s prednizonom, je opisana v poglavju 4.5 “ Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij”.

Jetra, žolčnik in žolčevodi

Flukonazol je treba uporabljati previdno pri bolnikih z motnjami v delovanju jeter.

V povezavi s flukonazolom so bili predvsem pri bolnikih z resnimi osnovnimi boleznimi opisani redki primeri hude hepatotoksičnosti, tudi s smrtnim izidom. V primerih s flukonazolom povezane hepatotoksičnosti niso opazili nikakršne očitne povezave s skupnim dnevnim odmerkom, trajanjem zdravljenja, spolom ali starostjo bolnika. Škodljivo delovanje na jetra je bilo po prenehanju zdravljenja običajno reverzibilno.

Pri bolnikih, pri katerih je med zdravljenjem s flukonazolom prišlo do nenormalnih rezultatov jeternih testov, je treba biti pozoren na možnost razvoja resnejše poškodbe jeter.

Bolnika je treba seznaniti s simptomi, ki lahko opozarjajo na resnejšo poškodbo jeter (huda izčrpanost, anoreksija, trdovratna navzea, bruhanje in zlatenica). Zdravljenje s flukonazolom je treba takoj prekiniti, bolnik pa se mora posvetovati z zdravnikom.

Srčno-žilni sistem

Nekateri azoli, vključno s flukonazolom, so bili povezani s podaljšanjem intervala QT na elektrokardiogramu. Flukonazol povzroča podaljšanje QT intervala z inhibicijo ionskih tokov kalijevih kanalov (lkr). Podaljšanje QT intervala, ki ga povzročajo druga zdravila (na primer amiodaron), se lahko okrepi s zaviranjem citokroma P450 (CYP) 3A4. Pri bolnikih, ki so jemali flukonazol so med spremljanjem po prihodu zdravila na tržišče zelo redko opažali primere podaljšanja intervala QT in primere torsades de pointes. Ta poročila so vključevala resno bolne bolnike z več dejavniki tveganja, kot je strukturna bolezen srca, elektrolitske motnje in sočasna uporaba drugih zdravil, ki je lahko prispevala k temu učinku. Pri bolnikih s hipokalemijo in napredovalim srčnim popuščanjem je večje tveganje za pojav življenjsko nevarnih ventrikularnih aritmij in torsades de pointes.

Zdravilo Flukonazol Lek je treba pri bolnikih s potencialno proaritmičnimi stanji

uporabljati previdno.

Sočasna uporaba drugih zdravil, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT in se presnavljajo preko citokroma P450 (CYP) 3A4, je kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Halofantrin

Za halofantrin se je izkazalo, da pri priporočenem terapevtskem odmerku podaljša interval QTc in je substrat CYP3A4. Sočasna uporaba flukonazola in halofantrina zato ni priporočena (glejte poglavje 4.5).

Dermatološke reakcije

Pri bolnikih, ki so jih zdravili s flukonazolom, so se redko pojavile eksfoliativne kožne reakcije, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.

Bolniki z AIDS-om so bolj nagnjeni k hujšim kožnim reakcijam na mnoga zdravila. Če se pri bolniku, ki se zdravi s flukonazolom zaradi površinske glivične okužbe, pojavijo kožni izpuščaji in kaže, da so povezani z zdravilom, je treba zdravljenje prekiniti. Če se pri bolnikih z invazivno/sistemsko glivično okužbo pojavijo izpuščaji, je treba bolnike skrbno nadzorovati. Zdravljenje s flukonazolom je treba prekiniti, če se pojavijo bulozne lezije ali multiformni eritem.

Preobčutljivost

V redkih primerih so poročali o anafilaksi (glejte poglavje 4.3).

Citokrom P450

Flukonazol je zmeren zaviralec encimov CYP2C9 in CYP3A4. Flukonazol je tudi močan zaviralec CYP2C19. Bolnike, ki sočasno jemljejo flukonazol in zdravila z ozko terapevtsko širino, ki se presnavljajo s pomočjo CYP2C9, CYP2C19 ali CYP3A4, je treba skrbno spremljati (glejte poglavje 4.5).

Terfenadin

Sočasno uporabo flukonazola v odmerkih, nižjih od 400 mg na dan in terfenadina je treba skrbno nadzorovati (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, zmanjšano aktivnostjo laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na kapsulo, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Sočasna uporaba spodaj navedenih drugih zdravil je kontraindicirana:

Cisaprid:

Pri bolnikih, ki so sočasno jemali flukonazol in cisaprid so poročali o učinkih na srce, vključno s torsades de pointes. V nadzorovani študiji so ugotovili, da je sočasno zdravljenje s flukonazolom v odmerku 200 mg enkrat dnevno in cisapridom v odmerku 20 mg štirikrat dnevno, imelo za posledico pomembno povečanje ravni

cisaprida v plazmi in podaljšanje intervala QTc. Sočasno zdravljenje s flukonazolom

in cisapridom je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Terfenadin:

Ker so se pri bolnikih, ki so sočasno prejemali azolne pripravke in terfenadin, pojavile hude motnje srčnega ritma kot posledica podaljšanja intervala QTc, so opravili študije medsebojnega delovanja. Študija, v kateri so uporabljali flukonazol v odmerku 200 mg dnevno, ni pokazala podaljšanja intervala QTc. V drugi študiji, v kateri so bolniki dnevno prejemali 400 mg in 800 mg odmerke flukonazola, je bilo pri bolnikih, ki so dnevno prejemali flukonazol v odmerku 400 mg in več, ob sočasnem jemanju obeh zdravil, pomembno zvišana ravan terfenadina v plazmi.

Sočasno zdravljenje s terfenadinom in flukonazolom v odmerkih 400 mg ali več je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Bolnike, ki prejemajo flukonazol v odmerkih, manjših od 400 mg sočasno s terfenadinom, je treba skrbno spremljati.

Astemizol:

Sočasno jemanje flukonazola skupaj z astemizolom lahko zmanjša očistek astemizola. Povečanje koncentracije astemizola v plazmi lahko povzroči podaljšanje intervala QT in v redkih primerih pojav torsades de pointes. Sočasno zdravljenje s flukonazolom in astemizolom je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Pimozid:

Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, lahko sočasno jemanje flukonazola skupaj s pimozidom zavre presnavljanja pimozida. Povečane koncentracije pimozida v plazmi lahko povzročijo podaljšanje intervala QT in v redkih primerih pojav torsades de pointes. Sočasno jemanje flukonazola in pimozida je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Kinidin:

Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, lahko sočasno jemanje flukonazola skupaj s kinidinom zavre presnavljanja kinidina. Uporaba kinidina je bila povezana s podaljšanjem intervala QT in redkim pojavom torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in kinidina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Eritromicin:

Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina lahko poveča nevarnost pojava kardiotoksičnosti (podaljšanje intervala QT, torsades de pointes) in posledično nenadno srčno smrt. Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba spodaj navedenih drugih zdravil ni priporočljiva:

Halofantrin:

Flukonazol lahko poveča plazemske koncentracije halofantrina zaradi zaviralnega delovanja na CYP3A4. Sočasna uporaba flukonazola in halofantrina lahko poveča tveganje za pojav kardiotoksičnosti (podaljšan interval QT, torsades de pointes) in posledično nenadne srčne smrti. Te kombinacije se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki jih je pri sočasni uporabi treba uporabljati previdno:

Amiodaron:

Sočasna uporaba flukonazola z amiodaronom lahko podaljša interval QT. Pri sočasni uporabi flukonazola in amiodarona je potrebna previdnost, zlasti pri visokih odmerkih flukonazola (800 mg).

Pri sočasni uporabi spodaj navedenih drugih zdravil je potrebna previdnost in prilagajanje odmerkov:

Vpliv drugih zdravil na flukonazol

Rifampicin:

Sočasno jemanje flukonazola in rifampicina je za 25 % zmanjšalo AUC in za 20 % skrajšalo razpolovni čas flukonazola. Pri bolnikih, ki sočasno dobivajo rifampicin, je treba razmisliti o povečanju odmerka flukonazola.

Študije interakcij so pokazale, da ne pride do klinično pomembnega poslabšanja absorpcije flukonazola, če ga zaužijemo skupaj s hrano, cimetidinom, antacidi ali po obsevanju celega telesa zaradi presaditve kostnega mozga.

Hidroklorotiazid:

V farmakokinetični študiji medsebojnega delovanja je sočasna uporaba večkratnih odmerkov hidroklorotiazida pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali flukonazol, povečala plazemsko koncentracijo flukonazola za 40 %. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo diuretike, zaradi takšnega učinka ni treba spreminjati odmerjanja flukonazola.

Vpliv flukonazola na druga zdravila

Flukonazol je zmeren zaviralec citokroma P450 (CYP), izoencimov 2C9 in 3A4. Flukonazol je tudi močan zaviralec izoencima CYP2C19. Poleg opaženih in dokumentiranih medsebojnih delovanj, opisanih v nadaljevanju, obstaja med sočasno uporabo flukonazola in drugih spojin, ki se presnavljajo s CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4, tveganje za povečanje njihove plazemske koncentracije. Pri sočasni uporabi teh kombinacij zdravil je zato potrebna previdnost, bolnike pa je treba skrbno spremljati. Zaradi dolgega razpolovnega časa flukonazola njegov zaviralni učinek na delovanje encimov vztraja še 4 do 5 dni po prenehanju zdravljenja s flukonazolom (glejte poglavje 4.3).

Alfentanil:

Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (400 mg) in intravensko danim alfentanilom (20 mikrogramov/kg) pri zdravih prostovoljcih se je AUC10 alfentanila povečala za dvakrat, najverjetneje kot posledica zaviranja CYP3A4. Morda je potrebna prilagoditev odmerka alfentanila.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol poveča učinek amitriptilina in nortriptilina. Na začetku kombiniranega zdravljenja in po enem tednu se lahko opravi meritev 5-nortriptilina in/ali S-amitriptilina. Odmerjanje amitriptilina/nortriptilina je treba, če je to potrebno, prilagoditi.

Amfotericin B:

Sočasno dajanje flukonazola in amfotericina B pri okuženih normalnih miših in pri miših z oslabljenim imunskim sistemom je pokazala naslednje rezultate: majhen aditiven protiglivični učinek pri sistemski okužbi s C. albicans, nobenih medsebojnih delovanj pri intrakranialni okužbi s Cryptococcus neoformans in antagonizem obeh zdravil pri sistemski okužbi z Aspergillus fumigatus. Kliničen pomen rezultatov teh študij ni znan.

Antikoagulanti:

V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, tako kot pri drugih azolnih protiglivičnih zdravilih, poročali o krvavitvah (modricah, krvavitvah iz nosu, krvavitvah v prebavila, hematuriji in meleni) v povezavi s podaljšanjem protrombinskega časa pri bolnikih, ki so prejemali flukonazol sočasno z varfarinom. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom in varfarinom se je protrombinski čas podaljšal do dvakrat, najverjetneje zaradi zaviranja presnove varfarina preko CYP2C9. Pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulante kumarinskega ali indandionskega tipa sočasno s flukonazolom, je treba potrombinski čas skrbno spremljati. Morda je potrebna prilagoditev odmerka antikoagulanta.

Benzodiazepini (kratko delujoči), t.j. midazolam, triazolam:

Po peroralnem jemanju midazolama je flukonazol povzročil znatno povečanje koncentracije midazolama in njegovih psihomotoričnih učinkov. Pri sočasnem jemanju flukonazola v odmerku 200 mg in midazolama v odmerku 7,5 mg peroralno se je povečala površina pod krivuljo (AUC) midazolama za 3,7-krat, razpolovni čas pa podaljšal za 2,2-krat. Ob sočasni uporabi flukonazola v odmerku 200 mg na dan in triazolama v odmerku 0,25 mg peroralno se je povečala površina pod krivuljo (AUC) triazolama za 4,4-krat, razpolovni čas pa podaljšal za 2,3-krat. Pri sočasni uporabi s flukonazolom so opazili okrepljene in dolgotrajnejše učinke triazolama. Če je pri bolnikih, ki se zdravijo s flukonazolom, potrebno sočasno zdravljenje z benzodiazepini, je treba premisliti o zmanjšanju odmerka benzodiazepina, bolnike pa je treba ustrezno spremljati.

Karbamazepin:

Flukonazol zavira presnavljanje karbamazepina, ugotovljeno je bilo 30 % povečanje ravni karbamazepina v serumu. Obstaja tveganje za pojav toksičnih učinkov karbamazepina. Glede na razmerje med izmerjenimi koncentracijami in učinkom bi lahko bila potrebna prilagoditev odmerkov karbamazepina.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov:

Nekateri zaviralci kalcijevih kanalčkov (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil in felodipin) se presnavljajo s pomočjo encima CYP3A4. Flukonazol lahko poveča sistemsko izpostavljenost zaviralcem kalcijevih kanalčkov. Priporočljivo je skrbno spremljanje glede pojava neželenih učinkov.

Celekoksib:

Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (200 mg dnevno) in celekoksibom (200 mg) se je Cmaks celekoksiba povečala za 68 %, AUC pa za 134 %. Med kombinirano uporabo s flukonazolom bo morda potreben polovičen odmerek.

Ciklofosfamid:

Sočasno zdravljenje s ciklofosfamidom in flukonazolom lahko povzroči povečanje koncentracije bilirubina in kreatinina v serumu. To kombinacijo je mogoče uporabljati, vendar je treba nameniti posebno pozornost tveganju za zvišanje ravni bilirubina in kreatinina v serumu.

Fentanil:

Poročali so o enem smrtnem primeru zastrupitve s fentanilom, zaradi možnega medsebojnega delovanja fentanila in flukonazola. Poleg tega je študija na zdravih prostovoljcih pokazala, da je flukonazol pomembno upočasnil izločanje fentanila. Povečana koncentracija fentanila lahko privede do depresije dihanja. Bolnike je treba skrbno spremljati in opazovati morebitno tveganje za depresijo dihanja. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka fentanila.

Zaviralci HMG-CoA reduktaze:

Če se flukonazol jemlje sočasno z zaviralci HMG-CoA reduktaze, ki se presnavljajo preko CYP3A4 (npr. atorvastatin in simvastatin) ali preko CYP2C9 (npr. fluvastatin), se poveča tveganje za pojav miopatije in rabdomiolize. Če je potrebno sočasno zdravljenje, je treba bolnika opazovati glede pojava simptomov miopatije in rabdomiolize ter spremljati raven kreatin-kinaze. Če pride do izrazitega povečanja koncentracije kreatin-kinaze, ali če se pojavi miopatija/rabdomioliza oziroma obstaja sum nanjo, je treba zdravljenje z zaviralci reduktaze HMG-CoA prekiniti.

Olaparib:

Zmerni zaviralci CYP3A4, kot je flukonazol, zvečajo plazemske koncentracije olapariba; sočasna uporaba zato ni priporočljiva. Če se kombinaciji ne moramo izogniti, je treba omejiti odmerek olapariba na 200 mg dvakrat na dan.

Imunosupresivi (t.j. ciklosporin, everolimus, sirolimus in takrolimus):

Ciklosporin:

Flukonazol pomembno zveča koncentracijo in AUC ciklosporina. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom v odmerku 200 mg na dan in ciklosporinom (2,7 mg/kg/dan) je prišlo do 1,8-kratnega povečanja AUC ciklosporina. To kombinacijo se lahko uporabi ob zmanjšanju odmerka ciklosporina glede na njegovo koncentracijo.

Everolimus:

Čeprav tega niso raziskovali v pogojih in vitro ali in vivo, lahko flukonazol zviša serumske koncentracije everolimusa z zaviranjem CYP3A4.

Sirolimus:

Flukonazol poveča koncentracijo sirolimusa v plazmi, domnevno z zaviranjem presnavljanja sirolimusa, ki poteka preko CYP3A4 in P-glikoproteina. To kombinacijo zdravil je mogoče uporabljati ob prilagoditvi odmerka sirolimusa glede na učinek oz. izmerjene koncentracije.

Takrolimus:

Flukonazol lahko poveča serumske koncentracije peroralno zaužitega takrolimusa do petkrat, zaradi zaviranja presnove takrolimusa preko CYP3A4 v črevesu. Če so takrolimus dajali intravensko, niso opazili nobenih pomembnih farmakokinetičnih sprememb. Povečane ravni takrolimusa so povezovali z nefrotoksičnostjo. V

odvisnosti od koncentracije takrolimusa je treba zmanjšati odmerke peroralno danega takrolimusa.

Losartan:

Flukonazol zavira presnavljanje losartana v njegov aktiven presnovek (E-31 74), ki je odgovoren za pretežni del antagonističnega delovanja na receptorje za angiotenzin II, do katerega pride med zdravljenjem z losartanom. Pri bolnikih je treba stalno spremljati njihov krvni tlak.

Metadon:

Flukonazol lahko poveča serumsko koncentracijo metadona. Morda bo treba prilagoditi odmerek metadona.

Nesteroidna protivnetna zdravila:

Vrednosti Cmaks in AUC flurbiprofena sta se povečali za 23 % oziroma 81%, kadar se je to zdravilo dajalo sočasno s flukonazolom v primerjavi z dajanjem samega flurbiprofena. Podobno sta se vrednosti Cmaks in AUC farmakološko aktivne izomere [S-(+)-ibuprofen] povečali za 15 % oziroma 82 %, kadar se je flukonazol uporabljal sočasno z racemnim ibuprofenom (400 mg) v primerjavi z dajanjem racemnega ibuprofena samega.

Čeprav tega niso posebej preučevali, pa flukonazol lahko poveča sistemsko izpostavljenost drugim nesteroidnim protivnetnim zdravilom (NSAID), ki se presnavljajo preko CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Priporočljivo je pogosto spremljanje glede pojava neželenih in škodljivih učinkov v povezavi z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID). Morda bo treba prilagoditi odmerek nesteroidnega protivnetnega zdravila.

Fenitoin:

Flukonazol zavira presnavljanje fenitoina v jetrih. Sočasna uporaba ponavljajočih se odmerkov 200 mg flukonazola in 250 mg fenitoina intravensko je povzročila 75-odstotno povečanje AUC24 fenitoina in 128-odstotno povečanje Cmin. Pri sočasni uporabi obeh zdravil je treba preverjati koncentracijo fenitoina, da bi preprečili škodljive učinke fenitoina.

Prednizon:

Poročali so o primeru, ko se je pri bolniku, pri katerem je bila opravljena presaditev jeter in ki je prejemal prednizon, pojavila akutna insuficienca skorje nadledvične žleze po zaključku trimesečnega zdravljenja s flukonazolom. Zaradi prekinitve zdravljenja s flukonazolom je domnevno prišlo do okrepljenega delovanja CYP3A4 in posledično do hitrejšega presnavljanja prednizona. Bolnike, ki se dalj časa zdravijo s flukonazolom in prednizonom, je treba ob prenehanju zdravljenja s flukonazolom skrbno spremljati glede pojava insuficience skorje nadledvične žleze.

Rifabutin:

Flukonazol povečuje koncentracijo rifabutina v serumu, kar ima za posledico, da se vrednost AUC rifabutina poveča za do 80 %. Pri bolnikih, sočasno zdravljenih s flukonazolom in rifabutinom, so poročali o pojavu uveitisa. Pri sočasnem zdravljenju je treba biti pozoren na znake zastrupitve z rifabutinom.

Sakvinavir:

Flukonazol poveča AUC in Cmax sakvinavirja za približno 50 % oz. 55 % zaradi zaviranja presnavljanja sakvinavira v jetrih, ki poteka preko CYP3A4, in zaviranja P-glikoproteina. Medsebojnih delovanj s sakvinavirom/ritonavirom niso preučevali in so lahko bolj izrazita. Morda bo treba prilagoditi odmerek sakvinavira.

Sulfonilsečnine:

Pri zdravih prostovoljcih se je pokazalo, da flukonazol podaljša plazemski razpolovni čas sočasno zaužitih sulfonilsečnin (npr. klorpropamida, glibenklamida, glipizida in tolbutamida). Pri sočasnem dajanju je priporočljivo pogosto spremljanje koncentracije glukoze v krvi in ustrezno zmanjšanje odmerka sulfonilsečnine.

Teofilin:

V s placebom nadzorovani študiji medsebojnega delovanja je imelo 14-dnevno dajanje 200 mg odmerka flukonazola za posledico 18 % zmanjšanje povprečne hitrosti izločanja teofilina iz plazme. Bolnike, ki dobivajo visoke odmerke teofilina, ali so zaradi nekega drugega vzroka bolj izpostavljeni škodljivim učinkom teofilina, je treba med zdravljenjem s flukonazolom skrbno spremljati glede znakov škodljivih učinkov teofilina. Če se pojavijo toksični učinki, je treba zdravljenje prilagoditi.

Tofacitinib:

Izpostavljenost tofacitinibu je povečana pri sočasnem dajanju z zdravili, ki so tako zmerni inhibitorji CYP3A4 kot močni inhibitorji CYP2C19 (npr. flukonazol). Zato je priporočljivo, da se, v primerih ko se uporablja flukonazol v kombinaciji s tofacitinibom, zmanjša odmerek tofacitiniba na 5 mg enkrat na dan.

Vinka alkaloidi:

Čeprav tega niso raziskovali, pa flukonazol lahko poveča ravni vinka alkaloidov v plazmi (npr. vinkristina in vinblastina) in povzroči nevrotoksičnost, ki je lahko posledica zaviralnega učinka na CYP3A4.

Vitamin A:

Opisan je primer bolnika, ki se je sočasno zdravil z vse-trans-retinoidno kislino (kislinsko obliko vitamina A) in flukonazolom, pri katerem so se pojavili neželeni učinki na osrednjem živčnem sistemu v obliki možganskega psevdotumorja, ki pa je izginil po prenehanju zdravljenja s flukonazolom. Ta kombinacija se lahko uporablja, vendar se je treba zavedati pogostnosti pojavljanja neželenih učinkov na osrednji živčni sistem.

Vorikonazol (zaviralec CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4):

Sočasna peroralna uporaba vorikonazola (400 mg Q12 ur 1 dan, nato 200 mg Q12 ur 2,5 dni) in peroralna uporaba flukonazola (400 mg 1. dan, nato 200 mg Q24 ur 4 dni) pri 8 zdravih moških je povzročila porast Cmax vorikonazola v povprečju za 57 % (90 % IZ: 20 %, 107 %) ter porast AUCτ za 79 % (90 % IZ: 40 %, 128 %). Zmanjšanje odmerka in/ali pogostnost uporabe vorikonazola in flukonazola, ki bi odpravila ta učinek, nista bila ugotovljena. Če se vorikonazol pri bolniku uporabi po flukonazolu, je priporočljivo bolnika spremljati glede pojava z vorikonazolom povezanih neželenih učinkov.

Zidovudin:

Flukonazol poveča Cmaks in AUC zidovudina za 84 % oziroma 74 %, zaradi za približno 45 % zmanjšanega očistka peroralno uporabljenega zidovudina. Pri sočasnem zdravljenju s flukonazolom se razpolovni čas zidovudina prav tako podaljša za približno 128 %. Bolnike, ki prejemajo to kombinacijo, je treba spremljati glede pojava neželenih učinkov, povezanih z zidovudinom. Morda bo treba zmanjšati odmerek zidovudina.

Azitromicin:

V odprti, randomizirani, trismerni, navzkrižni študiji so pri 18 zdravih osebah ocenjevali vpliv enkratnega peroralnega odmerka 1200 mg azitromicina na farmakokinetiko enkratnega peroralnega odmerka 800 mg flukonazola, kot tudi vpliv flukonazola na farmakokinetiko azitromicina. Med flukonazolom in azitromicinom ni bilo pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.

Peroralni kontraceptivi:

Opravljeni sta bili dve študiji farmakokinetike ob sočasnem jemanju peroralnega kontraceptiva in flukonazola v večkratnih odmerkih. Flukonazol v odmerku 50 mg ni pomembno vplival na raven hormonov, pri odmerku 200 mg dnevno pa se je AUC etinilestradiola povečala za 40 % in levonorgestrola za 24 %. Glede na to je le malo verjetno, da bi večkratno odmerjanje flukonazola v navedenih količinah vplivalo na učinkovitost sočasno uporabljanega peroralnega kontraceptiva.

Ivakaftor:

Sočasna uporaba ivakaftorja, cistično fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti (CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), je za 3-krat povečala izpostavljenost ivakaftorju in za 1,9-krat hidroksimetil-ivakaftorju (M1). Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zmerne zaviralce CYP3A (kot sta flukonazol in eritromicin), je priporočeno zmanjšanje odmerka ivakaftorja na 150 mg na dan.

Nosečnost

Opazovalna študija kaže na povečano tveganje spontanega splava pri ženskah,

zdravljenih s flukonazolom v prvem trimesečju.

Poročali so o multiplih kongenitalnih anomalijah (vključno z brahicefalijo, displazijo ušes, veliko sprednjo fontanelo, upognjenostjo stegnenice in radio-humeralno sinostozo) pri dojenčkih, katerih matere so najmanj tri mesece ali več dobivale velike odmerke (od 400 do 800 mg/dan) flukonazola za zdravljenje kokcidioidomikoze.

Povezava med flukonazolom in temi dogodki ni jasna.

Študije na živalih so pokazale toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte

poglavje 5.3).

Flukonazola se v običajnih odmerkih in pri kratkotrajnem zdravljenju ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če to ni nujno potrebno.

Flukonazol se v velikih odmerkih in/ali pri dolgotrajnem zdravljenju ne sme uporabljati

med nosečnostjo, razen v primeru potencialno življenjsko ogrožajočih okužb.

Dojenje

Flukonazol prehaja v materino mleko v koncentracijah, ki so podobne plazemskim (glejte poglavje 5.2). Z dojenjem se lahko nadaljuje po enkratnem odmerku 150 mg flukonazola. Dojenje ni priporočljivo pri ponavljajoči se uporabi ali pri uporabi visokih odmerkov flukonazola. Razvojne in zdravstvene koristi dojenja je treba upoštevati skupaj s klinično potrebo matere za Flukonazol Lek in morebitnimi škodljivimi učinki zdravila Flukonazol Lek na doječe otroke ali stanja matere.

Plodnost

Flukonazol ni vplival na plodnost podganjih samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Študije o vplivu flukonazola na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

Bolnike je treba opozoriti na možnost pojava omotičnosti ali epileptičnih krčev (glejte poglavje 4.8) med zdravljenjem z zdravilom Flukonazol Lek in jim svetovati, naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji, če se pojavi kateri od teh simptomov.

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje (>1/10), so glavobol, bolečine v trebuhu, driska, navzea, bruhanje, zvišana raven alanin aminotransferaze, zvišana raven aspartat aminotransferaze, zvišana raven alkalne fosfataze v krvi in kožni izpuščaj.

Med zdravljenjem s flukonazolom so opažali in poročali o naslednjih neželenih učinkih, pri katerih so bile pogostnosti pojavljanja naslednje: zelo pogosto (≥1/10), pogosto (≥1/100 do <1/10), občasno (≥1/1.000 do <1/100), redko (≥1/10.000 do

<1/1.000) in zelo redko (<1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti iz

razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

* vključno s fiksiranim izpuščajem zaradi zdravila (FDE – Fixed Drug Eruption)

Pediatrična populacija

Vzorec in pogostnost pojavljanja neželenih učinkov in nenormalnosti pri laboratorijskih preverjanjih, zabeleženih med potekom kliničnih preizkušanj pri otrocih, brez simptomov genitalnih kandidaz, sta primerljiva s tistimi, ki jih je mogoče opaziti pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco

Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja flukonazola. Sočasno je bilo poročano o pojavu halucinacij in paranoidnega obnašanja.

V primeru prevelikega odmerjanja lahko zadostuje simptomatsko zdravljenje (s podpornimi ukrepi in izpiranjem želodca). Flukonazol se večinoma izloča s sečem; obsežna prisilna diureza bi verjetno povečala hitrost izločanja. Triurna hemodializa zmanjša plazemsko raven za približno 50 %.