Farmakoterapevtska skupina: Nesteroidna protivnetna in protirevmatična zdravila, koksibi, oznaka ATC: M01AH05

Mehanizem delovanja

Etorikoksib je znotraj območja kliničnih odmerkov peroralni selektivni zaviralec ciklooksigenaze-2 (COX-2).

V kliničnih farmakoloških študijah je imel etorikoksib v odmerkih do 150 mg dnevno od odmerka odvisen zaviralni učinek na COX-2, ne da bi zaviral COX-1.

Etorikoksib ni zaviral tvorbe prostaglandinov v želodcu in ni vplival na delovanje trombocitov.

Ciklooksigenaza je odgovorna za sintezo prostaglandinov. Poznamo dve izoobliki, COX-1 in COX-2. COX-2 je izooblika encima, za katero se je pokazalo, da jo inducirajo provnetni dražljaji in za katero domnevajo, da je odgovorna predvsem za sintezo prostanoidnih mediatorjev bolečine, vnetja in zvišane telesne temperature. COX-2 ima vlogo tudi pri ovulaciji, nidaciji in zaprtju arterioznega duktusa, regulaciji delovanja ledvic ter funkcije v centralnem živčnem sistemu (indukcija vročine, zaznavanje bolečine in kognitivna funkcija). Lahko igra vlogo tudi pri celjenju razjed. COX-2 so odkrili v tkivu okoli želodčnih razjed pri človeku, vendar pa njenega pomena za celjenje razjed še niso dokazali.

Klinična učinkovitost in varnost Učinkovitost

Pri bolnikih z osteoartrozo (OA) je etorikoksib v odmerku 60 mg enkrat na dan pomembno olajšal bolečino in izboljšal bolnikovo oceno stanja bolezni. Ti koristni učinki so se pojavili že drugi dan zdravljenja in se ohranili do 52 tednov. Študije z etorikoksibom v odmerku 30 mg enkrat na dan so v 12-

tedenskem obdobju zdravljenja pokazale boljšo učinkovitost glede na placebo (uporabili so podobno ocenjevanje kot v zgoraj omenjenih študijah). V študiji serije odmerkov je med 6 tedni zdravljenja etorikoksib v odmerku 60 mg pokazal večje izboljšanje kot v odmerku 30 mg za vse 3 primarne opazovane dogodke. 30 mg odmerka niso preučevali za osteoartrozo rok.

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom (RA) sta oba odmerka etorikoksiba, 60 mg in 90 mg enkrat na dan, pomembno olajšala bolečino in vnetje ter izboljšala gibljivost. V študijah, v katerih so ocenjevali odmerka 60 mg in 90 mg, so ti koristni učinki trajali celotno 12-tedensko obdobje zdravljenja. V študiji, v kateri so ocenjevali 60-mg odmerek v primerjavi z 90-mg odmerkom, sta se oba odmerka etorikoksiba, 60 mg in 90 mg etorikoksiba enkrat na dan, izkazala za bolj učinkovita od placeba. Odmerek 90 mg je bil učinkovitejši od odmerka 60 mg, glede na bolnikovo splošno oceno bolečine (Patient Global Assessment of Pain; na 0– 100 mm, vizualni analogni skali), s povprečnim izboljšanjem - 2,71 mm (95 % IZ: - 4,98 mm, - 0,45 mm). Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom (RA) je etorikoksib v odmerku 90 mg enkrat na dan pomembno olajšal bolečino in vnetje ter izboljšal gibljivost. Ti koristni učinki so trajali celotno 12-tedensko obdobje zdravljenja.

Pri bolnikih z napadi akutnega uričnega artritisa je etorikoksib v odmerku 120 mg enkrat na dan med osemdnevnim zdravljenjem olajšal zmerno do zelo hudo bolečino in vnetje v sklepih, primerljivo z indometacinom v odmerku 50 mg trikrat na dan. Olajšanje bolečine so opazili že 4 ure po začetku zdravljenja.

Pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom je etorikoksib v odmerku 90 mg enkrat na dan pomembno olajšal bolečine v hrbtenici in pomembno zmanjšal vnetje ter izboljšal okornost in funkcionalnost hrbtenice. Klinično korist etorikoksiba so opazili že drugi dan po začetku zdravljenja, obdržala pa se je celih 52 tednov zdravljenja. V drugi študiji, v kateri so ocenjevali 60-mg odmerek v primerjavi z 90-mg odmerkom, sta odmerka 60 mg in 90 mg etorikoksiba enkrat na dan, pokazala podobno učinkovitost v primerjavi s 1.000 mg naproksena na dan. Pri bolnikih z nezadovoljivim odzivom na odmerek 60 mg na dan po šestih tednih, je povečanje odmerka na 90 mg na dan, izboljšalo oceno intenzivnosti bolečine v hrbtenici (na 0-100 mm, vizualni analogni skali) v primerjavi z nadaljevanjem zdravljenja z odmerkom 60 mg na dan, s povprečnim izboljšanjem – 2,70 mm (95 % IZ: -4,88 mm, - 0,52 mm).

V klinični študiji, kjer so vrednotili bolečine po operacijah zob, so etorikoksib v odmerku 90 mg na dan uporabljali do največ tri dni. V podskupini bolnikov z zmerno bolečino ob izhodišču je etorikoksib v odmerku 90 mg na dan pokazal podoben analgetični učinek kot ibuprofen 600 mg (16,11 proti 16,39; p=0,722) in večji kot paracetamol/kodein 600 mg/60 mg (11,00; p<0,001) in placebo (6,84; p<0,001), pri čemer so ocenjevali popolno olajšanje bolečin po prvih 6 urah (TOPAR6). Delež bolnikov, ki so poročali o potrebi po dodatnem zdravilu za zmanjševanje bolečine v prvih 24 urah po odmerjanju, je bil 40,8 % za etorikoksib 90 mg, 25,5 % za ibuprofen 600 mg vsakih 6 ur, 46,7 % za paracetamol/kodein 600 mg/60 mg vsakih 6 ur, za placebo pa 76,2 %. V tej študiji je bila mediana vrednost do začetka delovanja (zaznavno olajšanje bolečine) za etorikoksib 90 mg, 28 minut po odmerjanju.

Varnost Mednarodni program vrednotenja dolgotrajne uporabe etorikoksiba in diklofenaka pri zdravljenju artritisa (Program MEDAL - Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term Program)

Program MEDAL je bil prospektivno zasnovan program vrednotenja srčno-žilne varnosti na osnovi združenih podatkov iz treh randomiziranih, dvojno slepih, s primerjalno učinkovino primerjanih preskušanj, študije MEDAL, študije EDGE II in študije EDGE.

V študiji MEDAL so spremljali srčno-žilne izide pri 17.804 bolnikih z OA in 5.700 bolnikih z RA, ki so se zdravili z etorikoksibom v odmerku 60 mg (OA) ali 90 mg (OA in RA) ali diklofenakom v odmerku 150 mg na dan. Zdravljenje je v povprečju trajalo 20,3 meseca (največ 42,3 meseca, mediana 21,3 meseca). V tem preskušanju so beležili le resne neželene učinke in prekinitve zdravljenja zaradi kateregakoli neželenega učinka.

Študiji EDGE in EDGE II sta primerjali, kako so bolniki prenašali etorikoksib in diklofenak glede neželenih učinkov v prebavilih. V študijo EDGE je bilo vključenih 7.111 bolnikov z OA, ki so se zdravili z etorikoksibom v odmerku 90 mg na dan (1,5-kratni priporočeni odmerek za zdravljenje OA) ali diklofenakom v odmerku 150 mg na dan. Zdravljenje je v povprečju trajalo 9,1 meseca (največ 16,6 mesecev, mediana 11,4 meseca). V študijo EDGE II je bilo vključenih 4.086 bolnikov z RA, ki so se zdravili z etorikoksibom v odmerku 90 mg na dan ali diklofenakom v odmerku 150 mg na dan.

Zdravljenje je v povprečju trajalo 19,2 meseca (največ 33,1 meseca, mediana 24 mesecev).

V združenem programu MEDAL se je zdravilo 34.701 bolnikov z OA ali RA. Zdravljenje je v povprečju trajalo 17,9 mesecev (največ 42,3 meseca, mediana 16,3 meseca). Zdravljenje je pri približno 12.800 bolnikih trajalo dlje kot 24 mesecev. Bolniki, vključeni v program, so v izhodišču imeli raznolike srčno- žilne in gastrointestinalne dejavnike tveganja. Bolniki z nedavnim miokardnim infarktom in bolniki s premostitveno operacijo koronarnih arterij ali perkutano koronarno intervencijo v 6 mesecih pred vključitvijo so bili izključeni. V študijah je bila dovoljena uporaba gastroprotektivnih zdravil in majhnega odmerka acetilsalicilne kisline.

Varnost v celoti:

Delež srčno-žilnih trombotičnih dogodkov se pri uporabi etorikoksiba in diklofenaka ni pomembneje razlikoval. O kardiorenalnih neželenih dogodkih so pri uporabi etorikoksiba pogosteje poročali kot pri uporabi diklofenaka, njihov pojav pa je bil odvisen od odmerka (glejte specifične rezultate v nadaljevanju). O neželenih učinkih na prebavila in jetra so pri uporabi diklofenaka poročali pomembno pogosteje kot pri uporabi etorikoksiba. Pojavnost neželenih učinkov v študijah EDGE in EDGE II ter neželenih učinkov, ki so jih smatrali za resne ali je bilo treba zaradi njih zdravljenje v študiji MEDAL prekiniti, je bila pri uporabi etorikoksiba večja kot pri uporabi diklofenaka.

Rezultati o srčno-žilni varnosti:

Delež potrjenih resnih trombotičnih srčno-žilnih neželenih dogodkov (srčni, cerebrovaskularni in periferni žilni dogodki) je bil pri uporabi etorikoksiba primerljiv z deležem pri uporabi diklofenaka. Podatki so povzeti v spodnji preglednici. Delež trombotičnih dogodkov se v vseh analiziranih podskupinah bolnikov, vključno z bolniki z različnimi stopnjami srčno-žilnega tveganja v izhodišču, pri uporabi etorikoksiba ni statistično pomembneje razlikoval od deleža pri uporabi diklofenaka. Če gledamo ločeno, je bilo relativno tveganje za potrjene resne srčno-žilne trombotične dogodke pri uporabi etorikoksiba v odmerku 60 mg ali 90 mg podobno kot pri uporabi diklofenaka v odmerku 150 mg.

Preglednica 2: Deleži potrjenih trombotičnih srčno-žilnih dogodkov (združeni podatki programa MEDAL)
	etorikoksib (n = 16.819) 25.836 bolnik-let (patient-years)	diklofenak (n = 16.483) 24.766 bolnik-let (patient-years)	primerjava med zdraviloma
	delež † (95 -odstotni IZ)	delež † (95-odstotni IZ)	relativno tveganje (95-odstotni IZ)
Potrjeni resni trombotični srčno-žilni neželeni dogodki
Po protokolu	1,24 (1,11; 1,38)	1,30 (1,17; 1,45)	0,95 (0,81; 1,11)
Vključeni, z namenom zdravljenja (intent-to- treat)	1,25 (1,14; 1,36)	1,19 (1,08; 1,30)	1,05 (0,93; 1,19)
Potrjeni srčni dogodki
Po protokolu	0,71 (0,61; 0,82)	0,78 (0,68; 0,90)	0,90 (0,74; 1,10)
Vključeni, z namenom zdravljenja (intent-to- treat)	0,69 (0,61; 0,78)	0,70 (0,62; 0,79)	0,99 (0,84; 1,17)
Potrjeni cerebrovaskularni dogodki
Po protokolu	0,34 (0,28; 0,42)	0,32 (0,25; 0,40)	1,08 (0,80; 1,46)
Vključeni, z namenom zdravljenja (intent-to- treat)	0,33 (0,28; 0,39)	0,29 (0,24; 0,35)	1,12 (0,87; 1,44)
Potrjeni periferni žilni dogodki
Po protokolu	0,20 (0,15; 0,27)	0,22 (0,17; 0,29)	0,92 (0,63; 1,35)
Vključeni, z namenom zdravljenja (intent-to treat)	0,24 (0,20; 0,30)	0,23 (0,18; 0,28)	1,08 (0,81; 1,44)
†Dogodki na 100 bolnik-let (patient-years); IZ = interval zaupanja n = skupno število vključenih bolnikov po protokolu Po protokolu (per-protocol): vsi dogodki med zdravljenjem v študiji ali v 14 dneh po prekinitvi zdravljenja (bolniki, ki so vzeli < 75 % zdravila, predvidenega v študiji, ali so > 10 % časa jemali NSAR, ki niso bili predvideni v študiji, so izključeni). Vključeni bolniki, z namenom zdravljenja (intent-to-treat): vsi potrjeni dogodki do konca preskušanja (vključno z bolniki, pri katerih bi po prekinitvi zdravljenja lahko bila izvedena intervencija, ki ni bila predvidena v študiji). Skupno število randomiziranih bolnikov: n = 17.412 za etorikoksib in 17.289 za diklofenak.

Umrljivost zaradi srčno-žilnih dogodkov in skupna umrljivost je bila v skupini, ki je prejemala etorikoksib, podobna kot v skupini, ki je prejemala diklofenak.

Kardiorenalni dogodki:

Približno 50 % bolnikov, vključenih v študijo MEDAL, je ob vključitvi imelo anamnezo hipertenzije. V študiji je bila pojavnost prekinitev zdravljenja zaradi neželenih dogodkov, povezanih s hipertenzijo, statistično pomembno večja pri etorikoksibu kot diklofenaku. Pojavnost kongestivnega srčnega popuščanja (prekinitve zdravljenja in resni dogodki) je bila pri uporabi etorikoksiba v odmerku 60 mg podobna kot pri uporabi diklofenaka v odmerku 150 mg, pri uporabi etorikoksiba v odmerku 90 mg pa večja kot pri uporabi diklofenaka v odmerku 150 mg (statistično pomembno pri uporabi etorikoksiba v odmerku 90 mg v primerjavi z diklofenakom v odmerku 150 mg pri kohorti MEDAL OA). Pojavnost potrjenega kongestivnega srčnega popuščanja (resni dogodki, zaradi katerih je bil potreben sprejem na zdravljenje v bolnišnico ali obisk ambulante za nujne primere) je bila pri uporabi etorikoksiba nepomembno večja kot pri uporabi diklofenaka v odmerku 150 mg in odvisna od odmerka. Pojavnost prekinitev zdravljenja zaradi neželenih dogodkov, povezanih z edemi, je bila pri uporabi etorikoksiba večja kot pri uporabi diklofenaka v odmerku 150 mg in odvisna od odmerka (statistično pomembno pri uporabi etorikoksiba v odmerku 90 mg, ne pa pri uporabi etorikoksiba v odmerku 60 mg).

Kardiorenalni rezultati študij EDGE in EDGE II so v skladu z rezultati, opisanimi za študijo MEDAL.

V posameznih študijah programa MEDAL so bile absolutne pojavnosti prekinitev zdravljenja v vseh skupinah, ki so prejemale etorikoksib (60 mg ali 90 mg) naslednje: do 2,6 % zaradi hipertenzije, do 1,9 % zaradi edemov in do 1,1 % zaradi kongestivnega srčnega popuščanja. Delež prekinitev zdravljenja je bil pri uporabi etorikoksiba v odmerku 90 mg večji kot pri uporabi etorikoksiba v odmerku 60 mg.

Program MEDAL - rezultati glede prenašanja zdravila, kar zadeva neželene učinke v prebavilih:

V vseh treh študijah programa MEDAL je bil delež prekinitev zdravljenja zaradi kateregakoli kliničnega gastrointestinalnega neželenega dogodka (npr. dispepsija, abdominalna bolečina, ulkus) pomembno

manjši pri uporabi etorikoksiba kot pri uporabi diklofenaka. Deleži prekinitev zdravljenja zaradi neželenih kliničnih gastrointestinalnih dogodkov na sto bolnik-let v celem obdobju študije so bili naslednji: 3,23 za etorikoksib in 4,96 za diklofenak v študiji MEDAL, 9,12 za etorikoksib in 12,28 za diklofenak v študiji EDGE ter 3,71 za etorikoksib in 4,81 za diklofenak v študiji EDGE II.

Program MEDAL - rezultati glede gastrointestinalne varnosti:

Dogodki v zgornjem predelu prebavil so v celoti definirani kot perforacije, ulkusi in krvavitve. V podskupino vseh zapletenih dogodkov v zgornjih prebavilih so vključene perforacije, obstrukcije in zapletene krvavitve, v podskupino nezapletenih dogodkov v zgornjih prebavilih pa nezapletene krvavitve in nezapletene razjede. Pri uporabi etorikoksiba je bil delež vseh dogodkov v zgornjem predelu prebavil pomembno manjši kot pri uporabi diklofenaka. Pri deležu zapletenih dogodkov razlika pri etorikoksibu in diklofenaku ni bila pomembna. Pri krvavitvah v zgornjih prebavilih (kombinacija zapletenih in nezapletenih) ni bilo pomembne razlike med etorikoksibom in diklofenakom. Pri bolnikih, ki so sočasno jemali majhen odmerek acetilsalicilne kisline (približno 33 % bolnikov), korist etorikoksiba za zgornja prebavila v primerjavi z diklofenakom ni bila statistično pomembna.

Delež potrjenih zapletenih in nezapletenih kliničnih dogodkov v zgornjih prebavilih na sto bolnik-let (perforacije, ulkusi in krvavitve (PUK)) je bil pri uporabi etorikoksiba 0,67 (95-odstotni IZ: 0,57; 0,77), pri uporabi diklofenaka pa 0,97 (95-odstotni IZ: 0,85; 1,10), pri čemer je relativno tveganje 0,69 (95-

odstotni IZ: 0,57; 0,83).

Ovrednoten je bil tudi delež potrjenih dogodkov v zgornjem predelu prebavil pri starejših bolnikih. Največje zmanjšanje so opazili pri bolnikih starih 75 let ali starejših (1,35 [95-odstotni IZ: 0,94; 1,87] dogodkov na sto bolnik-let pri etorikoksibu in 2,78 [95-odstotni IZ: 2,14, 3,56] dogodkov na sto bolnik-let pri diklofenaku).

Delež potrjenih dogodkov v spodnjih prebavilih (perforacija tankega ali debelega črevesa, obstrukcija ali krvavitve (POK)) se pri uporabi etorikoksiba ni pomembneje razlikoval od deleža pri uporabi diklofenaka.

Program MEDAL - rezultati varnosti za jetra:

Uporaba etorikoksiba je bila povezana s statistično pomembno manjšim deležem prekinitev zdravljenja zaradi z jetri povezanih neželenih dogodkov kot uporaba diklofenaka. V združenem programu MEDAL je bilo zaradi z jetri povezanih neželenih dogodkov zdravljenje prekinjeno pri 0,3 % bolnikov, ki so prejemali etorikoksib, in 2,7 % bolnikov, ki so prejemali diklofenak. Delež na sto bolnik-let je za etorikoksib znašal 0,22, za diklofenak pa 1,84 (p-vrednost je bila < 0,001 za etorikoksib v primerjavi z diklofenakom). Večina jetrnih neželenih dogodkov v programu MEDAL ni bila resnih.

Dodatni podatki o trombotični srčno-žilni varnosti

V kliničnih študijah izven programa MEDAL se je z etorikoksibom v odmerku ≥ 60 mg zdravilo približno

3.100 bolnikov. Zdravljenje je trajalo 12 tednov ali več. Deleži potrjenih resnih trombotičnih srčno-žilnih zapletov se pri bolnikih, ki so prejemali etorikoksib v odmerku ≥ 60 mg, placebo ali NSAR, razen naproksena, niso opazno razlikovali. Vendar je bil delež teh zapletov večji pri bolnikih, ki so prejemali etorikoksib, kot pri bolnikih, ki so prejemali naproksen v odmerku 500 mg dvakrat na dan. Razlika v antitrombotičnem delovanju med nekaterimi NSAR, ki zavirajo COX-1, in selektivnimi zaviralci COX-2 je pri bolnikih s tveganjem za trombembolične dogodke lahko klinično pomembna. Zaviralci COX-2 zmanjšajo tvorbo sistemskega (in zato možno tudi endotelijskega) prostaciklina, ne da bi vplivali na tromboksan. Klinične pomembnosti tega odkritja niso dokazali.

Dodatni podatki o gastrointestinalni varnosti

V dveh 12-tedenskih, dvojno slepih endoskopskih študijah je bila kumulativna pojavnost razjed želodca in dvanajstnika pomembno manjša pri bolnikih, ki so se zdravili z etorikoksibom v odmerku 120 mg enkrat na dan, kot pri bolnikih, ki so se zdravili z naproksenom v odmerku 500 mg dvakrat na dan ali ibuprofenom v odmerku 800 mg trikrat na dan. Pojavnost razjed je bila pri etorikoksibu večja kot pri placebu.

Študija delovanja ledvic pri starejših

V randomizirani, dvojno slepi, s placebom primerjani vzporedni študiji so ocenjevali učinek

15-dnevnega zdravljenja z etorikoksibom (90 mg), celekoksibom (200 mg dvakrat na dan), naproksenom (500 mg dvakrat na dan) in placebom na izločanje natrija v urinu, krvni tlak in druge kazalce delovanja ledvic pri preiskovancih, starih 60 do 85 let, na dieti z 200 mEq natrija na dan. Vpliv etorikoksiba, celekoksiba in naproksena na izločanje natrija v urinu je bil v 2 tednih zdravljenja podoben. Vsa preučevana zdravila so v primerjavi s placebom zvišala sistolični krvni tlak, pri tem pa je bil etorikoksib v primerjavi s celekoksibom in naproksenom povezan s statistično pomembnim zvišanjem krvnega tlaka

14. dan zdravljenja (povprečna sprememba glede na izhodiščno vrednost sistoličnega krvnega tlaka: etorikoksib 7,7 mmHg, celekoksib 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).