ZAVEDOS 10 mg prašek za raztopino za injiciranje

Antimitotično in citotoksično zdravilo.

Odrasli

Akutna mieloblastna levkemija (AML).

Idarubicinijev klorid lahko inducira remisijo kot zdravilo prve izbire ali inducira remisijo pri bolnikih z relapsi in pri tistih, ki niso odzivni.

Akutna limfoblastna levkemija (ALL) kot zdravilo druge izbire. Otroci

Akutna mieloblastna levkemija (AML), v kombinaciji s citarabinom, kot zdravilo prve izbire za

indukcijo remisije.

Akutna limfoblastna levkemija (ALL) kot zdravilo druge izbire.

Odmerjanje

Predlagano odmerjanje je treba prilagoditi hematološkemu stanju posameznega bolnika, v

kombiniranih shemah pa odmerjanju drugih citotoksičnih zdravil. Odmerek se ponavadi izračuna na podlagi celotne telesne površine. Zdravilo Zavedos se sme uporabljati samo intravensko.

Akutna mieloblastna levkemija (AML)

Odrasli: Pri AML je priporočeni odmerek 12 mg/m² na dan intravensko 3 dni v kombiniranem režimu

s citarabinom.

Druga odmerna shema, ki se uporablja pri monoterapiji in kombinirani terapiji pri AML, je 8 mg/m² na dan intravensko 5 dni.

Otroci: Pri AML je priporočeni odmerek 10-12 mg/m² na dan intravensko 3 dni v kombiniranem

režimu s citarabinom.

OPOMBA: To so splošna priporočila. Za natančne odmerke prosimo glejte posamezne protokole. Akutna limfoblastna levkemija (ALL)

Odrasli: Pri monoterapiji ALL je priporočeni odmerek 12 mg/m² na dan intravensko 3 dni.

Otroci: Pri monoterapiji ALL je priporočeni odmerek 10 mg/m² na dan intravensko 3 dni.

OPOMBA: To so splošna priporočila. Za natančne odmerke prosimo glejte posamezne protokole. Način uporabe

Rekonstituirano raztopino je treba intravensko aplicirati od 5 do 10 minut po že nameščenem kanalu intravenske infuzije s fiziološko raztopino; pred tem se je treba prepričati, da je igla povsem v veni. Ta način zmanjša tveganje za trombozo in perivenozno ekstravazacijo, kar oboje lahko povzroči hudo flegmono ali nekrozo.

Injiciranje v majhno žilo ali večkratno injiciranje v isto veno lahko povzroči vensko sklerozo.

Ocena delovanja jeter in ledvic

Okvarjeno delovanje jeter ali ledvic lahko ovira izločanje idarubicinijevega klorida. Zato je treba pred zdravljenjem in med njim delovanje jeter in ledvic spremljati z rutinskimi biokemičnimi in kliničnimi laboratorijskimi preiskavami (in kot kazalca uporabiti koncentracijo bilirubina in kreatinina).

V nekaterih kliničnih raziskavah III. faze so zdravljenje z idarubicinijevim kloridom prekinili, če je serumska koncentracija bilirubina in/ali kreatinina presegla 34,2 μmol/l bilirubina oziroma 176,8 μmol/l kreatinina. Pri drugih antraciklinih, kjer je bila koncentracija bilirubina od 20,5 μmol/l do 34,2 μmol/l, so odmerek na splošno zmanjšali za 50 %.

Zdravilo Zavedos je kontraindicirano pri:

• preobčutljivosti na učinkovino (idarubicin) ali katerokoli pomožno snov (navedeno v poglavju 6.1), druge antracikline ali antracendione

• hudi okvari jeter

• hudi okvari ledvic

• hudi kardiomiopatiji

• nedavnem miokardnem infarktu

• hudi aritmiji

• persistentni mielosupresiji

• predhodnem zdravljenju z največjimi kumulativnimi odmerki idarubicinijevega klorida in/ali drugih antraciklinov oz. antracendionov (glejte poglavje 4.4)

  Med zdravljenjem mora ženska nehati dojiti (glejte poglavje 4.6).

Splošno

Idarubicin je treba uporabljati le pod nadzorom zdravnikov, ki imajo izkušnje z uporabo citotoksične

kemoterapije.

To zagotavlja takojšnje in učinkovito zdravljenje hudih zapletov bolezni in/ali njenega zdravljenja (npr. krvavitev, razširjenih okužb).

Pred začetkom zdravljenja z idarubicinijevim kloridom si morajo bolniki opomoči po akutnih toksičnih učinkih predhodne citotoksične terapije (npr. stomatitisu, nevtropeniji, trombocitopeniji ali razširjenih okužbah).

Delovanje srca

Zdravljenje z antraciklini je povezano s tveganjem za škodljive učinke na srce, ki se lahko pojavijo zgodaj (tj. so akutni) ali pozno (tj. so zapozneli).

Zgodnji (akutni) učinki. Zgodnji škodljivi učinki na srce idarubicina obsegajo predvsem sinusno tahikardijo in/ali nepravilnosti na elektrokardiogramu (EKG), npr. nespecifične spremembe spojnice ST-T. Opisane so tudi tahiaritmije, vključno z ventrikularnimi ekstrasistolami in ventrikularno tahikardijo, bradikardija ter atrioventrikularni in kračni blok. Ti učinki ponavadi ne napovedujejo poznejšega pojava poznih škodljivih učinkov na srce, so redko klinično pomembni in na splošno niso razlog za prekinitev zdravljenja z idarubicinom.

Pozni (zapozneli) učinki. Zapozneli škodljivi učinki na srce se ponavadi pojavijo pozno med zdravljenjem ali v 2 do 3 mesecih po koncu zdravljenja, opisani pa so tudi še poznejši učinki, več mesecev do let po končanem zdravljenju. Zapoznela kardiomiopatija se kaže z zmanjšanjem iztisnega deleža levega prekata (LVEF) in/ali znaki in simptomi kongestivnega srčnega popuščanja, npr. z dispnejo, pljučnim edemom, hipostatskimi edemi, kardiomegalijo, hepatomegalijo, oligurijo, ascitesom, plevralnim izlivom in galopnim ritmom. Opisani so tudi subakutni učinki, npr. perikarditis/miokarditis. Smrtno nevarno kongestivno srčno popuščanje je najhujša oblika antraciklinske kardiomiopatije in predstavlja tisti toksični učinek zdravila, ki omejuje kumulativni odmerek.

Meje kumulativnega odmerka intravensko ali peroralno uporabljanega idarubicinijevega klorida niso določene. Vendar so o kardiomiopatiji, povezani z idarubicinom, poročali pri 5 % bolnikov, ki so dobili kumulativne intravenske odmerke od 150 do 290 mg/m². Razpoložljivi podatki o bolnikih, zdravljenih s peroralnim celokupnim kumulativnim odmerkom do 400 mg/m², kažejo na majhno verjetnost kardiotoksičnosti.

Delovanje srca je treba oceniti pred zdravljenjem z idarubicinom in ga je treba nadzirati ves čas zdravljenja, da bi čim bolj zmanjšali tveganje za hudo okvaro srca. Tveganje je mogoče zmanjšati z rednim spremljanjem LVEF med zdravljenjem in s takojšnjim prenehanjem uporabe idarubicina ob prvem znaku okvarjenega delovanja. Med ustreznimi kvantitativnimi metodami za ocenjevanje delovanja srca (oceno LVEF) sta multipla prožena angiografija (MUGA) in ehokardiografija.

Priporočljiva je izhodiščna ocena srca z EKG ter MUGA ali ehokardiografijo, zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja za izrazitejše škodljive učinke na srce. Ocenjevanje LVEF z MUGA ali ehokardiografijo je treba ponavljati, zlasti pri večjih kumulativnih odmerkih antraciklinov. Postopek ocenjevanja mora biti ves čas spremljanja enak.

Med dejavniki tveganja za škodljive učinke na srce so aktivna ali mirujoča srčno-žilna bolezen, predhodna ali sočasna radioterapija v predelu mediastinuma/perikarda, predhodno zdravljenje z drugimi antraciklini ali antracendioni in sočasna uporaba zdravil, ki lahko zmanjšajo krčljivost srca ali so kardiotoksična (npr. trastuzumab). Antraciklini, vključno z idarubicinom, se ne smejo uporabljati sočasno z drugimi kardiotoksičnimi zdravili, razen če je delovanje srca skrbno nadzorovano (glejte poglavje 4.5). Bolniki, ki se po prenehanju zdravljenja z drugimi kardiotoksičnimi zdravili, še posebej tistimi z dolgim razpolovnim časom (kot je trastuzumab), začnejo zdraviti z antraciklini, so lahko izpostavljeni tudi večjemu tveganju za razvoj kardiotoksičnosti. Razpolovni čas trastuzumaba je spremenljiv. V obtoku lahko ostane do 7 mesecev. Če je možno, se je treba po prekinitvi zdravljenja s trastuzumabom do 7 mesecev izogibati zdravljenju z antraciklini. Če to ni mogoče, je potrebno skrbno spremljanje delovanja bolnikovega srca.

Delovanje srca je treba posebej natančno kontrolirati pri bolnikih, ki dobijo velike kumulativne odmerke, in pri bolnikih z dejavniki tveganja. Vendar se lahko škodljivi učinki idarubicina na srce pojavijo tudi pri manjših kumulativnih odmerkih, ne glede na to, ali bolnik ima srčne dejavnike tveganja ali ne.

Kaže, da so dojenčki in otroci dovzetnejši za škodljive učinke antraciklinov na srce, zato potrebujejo dolgoročne redne kontrole delovanja srca. Toksičnost idarubicina in drugih antraciklinov ali antracendionov je verjetno aditivna.

Hematotoksični učinki

Idarubicin močno zavira kostni mozeg. Pri vseh bolnikih, ki dobijo terapevtski odmerek tega zdravila, se pojavi huda mielosupresija.

Hematološko stanje, vključno z diferencialno belo krvno sliko, je treba oceniti pred vsakim ciklusom zdravljenja z idarubicinom in med njim. Od odmerka odvisna, reverzibilna levkopenija in/ali granulocitopenija (nevtropenija) je prevladujoč hematotoksični učinek idarubicina in najpogostejši akutni toksični učinek tega zdravila, ki omejuje odmerek.

Levkopenija in nevtropenija sta ponavadi hudi, pojavita se lahko tudi trombocitopenija in anemija. Število nevtrofilcev in trombocitov ponavadi doseže najnižjo točko od 10 do 14 dni po uporabi zdravila, vendar se praviloma normalizira tretji teden. Med fazo hude mielosupresije so poročali o smrtih zaradi okužb in/ali krvavitev.

Med kliničnimi posledicami hude mielosupresije so zvišana telesna temperatura, okužbe, sepsa/septikemija, septični šok, krvavitev, tkivna hipoksija ali smrt. Če se pojavi febrilna nevtropenija, je priporočljivo zdravljenje z intravenskim antibiotikom.

Sekundarna levkemija

Med zdravljenjem z antraciklini, vključno z idarubicinom, je opisana sekundarna levkemija, s predlevkemično fazo ali brez nje. Sekundarna levkemija je pogostejša, če so takšna zdravila uporabljena skupaj z antineoplastičnimi zdravili, ki poškodujejo DNA, če so uporabljena pri bolnikih, ki so bili pred tem intenzivno zdravljeni s citotoksičnimi zdravili, in po povečanju odmerka antraciklinov. Te levkemije imajo lahko latentno dobo od 1 do 3 let.

Učinki na prebavila

Idarubicin povzroča bruhanje. Mukozitis (predvsem stomatitis, redkeje ezofagitis) se na splošno pojavi zgodaj po uporabi zdravila. V hudih primerih, lahko v nekaj dneh napreduje v razjede na sluznici.

Večina bolnikov si po tem neželenem učinku opomore do tretjega tedna zdravljenja.

Pri bolnikih, ki so peroralno prejemali idarubicin in so imeli akutno levkemijo ali anamnezo drugih bolezni ali pa so predhodno prejemali zdravila, ki povzročajo prebavne zaplete, so občasno poročali o hudih zapletih v prebavilih (kot sta perforacija ali krvavitev). Pri bolnikih z aktivnimi boleznimi prebavil s povečanim tveganjem za krvavitve in/ali perforacije mora zdravnik skrbno pretehtati korist zdravljenja s peroralnim idarubicinom v primerjavi s tveganjem.

Delovanje jeter in/ali ledvic

Okvarjeno delovanje jeter in/ali ledvic lahko vpliva na porazdelitev idarubicina. Zato je treba pred zdravljenjem in med njim delovanje jeter in ledvic oceniti z običajnimi kliničnimi laboratorijskimi preiskavami (in kot kazalca uporabiti bilirubin in kreatinin v serumu). V številnih kliničnih preskušanjih III. faze je bilo zdravljenje kontraindicirano, če je koncentracija bilirubina in/ali kreatinina v serumu presegla 34,2 μmol/l bilirubina oziroma 176,8 μmol/l kreatinina. Odmerek drugih antraciklinov ponavadi zmanjšajo za 50 %, če je koncentracija bilirubina od 20,5 μmol/l do

34,2 μmol/l.

Učinki na mestu injiciranja

Injiciranje v majhno žilo ali predhodno injiciranje v isto veno lahko povzroči flebosklerozo. Upoštevanje priporočenih postopkov za dajanje zdravila lahko minimizira tveganje flebitisa/tromboflebitisa na mestu injiciranja.

Ekstravazacija

Ekstravazacija idarubicina med intravenskim injiciranjem lahko povzroči lokalno bolečino, hude poškodbe tkiva (nastajanje vezikul, hudo flegmono) in nekrozo.

Če se med intravenskim dajanjem idarubicina pojavijo znaki ali simptomi ekstravazacije, je treba infundiranje nemudoma prekiniti.

V primeru ekstravazacije se za preprečitev ali zmanjšanje poškodbe tkiva lahko uporablja deksrazoksan.

Sindrom tumorske lize

Idarubicin lahko povzroči hiperurikemijo. Ta se pojavi zaradi čezmernega katabolizma purinov, ki spremlja hitro, z zdravilom povzročeno lizo neoplastičnih celic (»sindrom tumorske lize«). Po uvodnem zdravljenju je treba izmeriti koncentracijo sečne kisline v krvi, kalija, kalcijevega fosfata in kreatinina. Možne zaplete sindroma tumorske lize je mogoče omejiti na najmanjšo mero s hidracijo, alkalizacijo urina in profilakso z alopurinolom za preprečitev hiperurikemije.

Imunosupresivni učinki/večja dovzetnost za okužbe

Pri bolnikih, imunsko oslabelih zaradi kemoterapevtikov, vključno z idarubicinom, lahko uporaba živih ali živih oslabljenih cepiv (kot je rumena mrzlica), povzroči hude okužbe, tudi s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki dobivajo idarubicin, se je treba izogniti cepljenju z živimi cepivi. Uporabiti je mogoče mrtva ali oslabljena (inaktivirana) cepiva, toda odziv na takšna cepiva je lahko manjši.

Reproduktivni sistem

Idarubicin lahko povzroči genotoksičnost. Bolniki in bolnice, ki dobivajo idarubicinijev klorid, morajo med terapijo in nekaj časa po njej uporabljati učinkovito kontracepcijo. Če je primerno in mogoče, naj moški, ki dobivajo idarubicinijev klorid, poiščejo nasvet o shranitvi semena, kajti terapija lahko povzroči ireverzibilno neplodnost (glejte poglavje 4.6). Bolnikom, ki želijo po koncu zdravljenja imeti otroke, je treba priporočiti, naj se o tem najprej posvetujejo z ustreznim specialistom.

Drugo

Tako kot med uporabo drugih citotoksičnih zdravil so bili tudi med uporabo idarubicina opisani tromboflebitis in trombembolični pojavi, vključno s pljučno embolijo.

Bolnike je treba opozoriti, da lahko zdravilo 1- 2 dni po uporabi povzroči rdeče obarvanje urina.

Idarubicin je močan mielosupresiv in pričakovati je, da lahko kombinirane sheme kemoterapije, ki vključujejo še druga zdravila s podobnim delovanjem, izzovejo aditivne mielosupresivne učinke (glejte poglavje 4.4). Če bolnik dobiva idarubicin v kombinirani kemoterapiji z drugimi zdravili, ki imajo lahko škodljive učinke na srce, ali če ga dobiva hkrati z drugimi kardioaktivnimi spojinami (npr. zaviralci kalcijevih kanalčkov), je treba ves čas zdravljenja nadzirati delovanje srca.

Spremembe delovanja jeter ali ledvic, nastale zaradi sočasno uporabljanih zdravil, lahko vplivajo na

presnovo, farmakokinetiko, terapevtsko učinkovitost in/ali toksičnost idarubicina (glejte poglavje 4.4).

Aditivni mielosupresivni učinek se lahko pojavi, če je radioterapija uporabljena sočasno z

idarubicinom ali v 2 do 3 tednih pred zdravljenjem z njim.

Sočasna uporaba živih oslabljenih cepiv (tj. rumena mrzlica) ni priporočljiva zaradi tveganja za sistemske bolezni, ki so lahko tudi smrtne. Tveganje je povečano pri tistih, ki imajo že zmanjšano imunsko odpornost zaradi njihove obstoječe bolezni. Uporabi se lahko inaktivirano cepivo, če je na voljo.

Pri sočasni uporabi kombinacije peroralnih antikoagulantov in kemoterapevtikov proti raku je priporočljivo pogostejše ocenjevanje INR (Internacionalno Normalizirano Razmerje), ker tveganja za pojav interakcij ne moremo izključiti.

Ciklosporin A: sočasna uporaba ciklosporina A kot povečevalca občutljivosti za idarubicin je pomembno zvišala AUC idarubicina (1,78-krat) in idarubicinola (2,46-krat) pri bolnikih z akutno levkemijo. Klinični pomen te interakcije ni znan. Pri nekaterih bolnikih bo morda potrebna prilagoditev odmerka.

Nosečnost

Podatki o uporabi idarubicina pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Idarubicina se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če morebitna korist upravičuje možno tveganje za plod. Bolnico je treba seznaniti z možno nevarnostjo za plod.

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj ne zanosijo in naj uporabljajo učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem z idarubicinom in vsaj 6,5 meseca po zadnjem odmerku. Moške s partnerkami v rodni dobi je treba poučiti o uporabi učinkovite kontracepcije med zdravljenjem z idarubicinom in vsaj 3,5 meseca po zadnjem odmerku (glejte poglavje 4.4).

Dojenje

Ni znano, ali se idarubicin ali njegovi presnovki pri človeku izločajo v materino mleko. Ker se drugi antraciklini izločajo v materino mleko in ker bi idarubicin pri dojenih otrocih lahko povzročil resne neželene učinke, je treba ženskam svetovati, naj med zdravljenjem z idarubicinom in še vsaj 14 dni po zadnjem odmerku ne dojijo.

Plodnost

Idarubicin lahko okvari kromosome v človeških semenčicah. Zaradi tega morajo moški, ki dobivajo idarubicin, uporabljati ustrezno kontracepcijo vsaj 3,5 meseca po zadnjem odmerku (glejte poglavje 4.4). Tako moški kot ženske se morajo pred zdravljenjem posvetovati glede ohranjanja plodnosti.

Vpliv idarubicina na sposobnost vožnje in upravljanja strojev ni bil sistematično ovrednoten.

Neželeni učinki so predstavljeni po organskih sistemih in pogostnosti pojavljanja skladno z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Opis izbranih neželenih učinkov

Hematopoetski sistem

Izrazita mielosupresija je najhujši neželeni učinek zdravljenja z idarubicinom. Vendar je

mielosupresija potrebna za odpravo levkemičnih celic (glejte poglavje 4.4).

Škodljivi učinki na srce

Smrtno nevarno kongestivno srčno popuščanje je najhujša oblika antraciklinske kardiomiopatije in

predstavlja tisti toksični učinek, ki omejuje kumulativni odmerek zdravila (glejte poglavje 4.4).

Učinki na prebavila

Stomatitis in v hudih primerih razjede sluznice; dehidracija, povzročena s hudim bruhanjem in drisko;

tveganje za perforacijo kolona itd.

Učinki na mestu aplikacije

Flebitis in tromboflebitis ter preventivni ukrepi so opisani v poglavju 4.2; nenamerni paravenski infiltrati lahko povzročijo bolečino, hudo obliko flegmone in nekrozo tkiva.

Drugi neželeni učinki - hiperurikemija

Preventivno zdravljenje simptomov sindroma tumorske lize lahko z zadostno hidracijo, alkalinizacijo urina ter preventivnim jemanjem alupurinola zmanjša morebitne zaplete na najmanjšo mero.

Pediatrična populacija

Neželeni učinki so pri odraslih in otrocih podobni, razen večje občutljivosti za škodljive učinke

antraciklinov na srce pri otrocih (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: + 386 (0)8 2000 500

Faks: + 386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si

spletna stran: www.jazmp.si

Pričakovati je mogoče, da zelo veliki odmerki idarubicina v 24 urah povzročijo akutne toksične učinke

na miokardu, v enem do dveh tednih pa hudo mielosupresijo.

Primere zapoznelega srčnega popuščanja so opažali tudi več mesecev po prevelikem odmerjanju antraciklinov.

Bolnike, zdravljene s peroralnim idarubicinom, je treba spremljati zaradi možnih krvavitev v prebavnem traktu in hudih poškodb sluznice.