Trobalt 400 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Trobalt 400 mg
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Zdravilo Trobalt je indicirano za dodatno zdravljenje proti zdravilom odpornih konvulzij s parcialnim začetkom (s sekundarno generalizacijo ali brez nje) pri bolnikih z epilepsijo, starih 18 let ali več, v primerih, ko se druge primerne kombinacije z drugimi zdravili izkažejo za nezadostne ali jih bolnik ne prenaša.
Odmerjanje
Zdravilo Trobalt je treba titrirati glede na odziv posameznega bolnika, da bi optimizirali ravnovesje med učinkovitostjo in prenašanjem.
Največji celotni začetni dnevni odmerek je 300 mg (100 mg trikrat na dan). Potem je treba celotni dnevni odmerek povečevati po največ 150 mg na teden, upoštevaje bolnikov odziv in prenašanje. Pričakovani učinkoviti vzdrževalni odmerek je med 600 mg/dan in 1.200 mg/dan.
Največji celotni vzdrževalni odmerek je 1.200 mg/dan. Varnost in učinkovitost odmerkov, večjih od
1.200 mg/dan, nista ugotovljeni.
Če bolnik izpusti enega ali več odmerkov, je priporočljivo, da vzame en odmerek, takoj ko se spomni.
Po zaužitju izpuščenega odmerka morajo preteči vsaj 3 ure, preden vzame naslednji odmerek; nato mora zdravilo jemati naprej po običajni shemi.
V primeru prenehanja zdravljenja z zdravilom Trobalt je treba odmerek zmanjševati postopoma v obdobju vsaj 3 tednov (glejte poglavje 4.4).
Starejši (stari 65 let in več)
Podatkov o učinkovitosti in varnosti retigabina pri bolnikih, starih 65 let in več, je malo. Pri starejših bolnikih je priporočljivo zmanjšati začetni in vzdrževalni odmerek zdravila Trobalt. Celotni začetni dnevni odmerek je 150 mg/dan in med obdobjem titriranja, je treba celotni dnevni odmerek povečevati
po največ 150 mg na teden, upoštevaje bolnikov odziv in prenašanje. Odmerki nad 900 mg/dan niso priporočljivi (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Retigabin in njegovi presnovki se v glavnem izločijo skozi ledvice.
Bolnikom z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina od 50 do 80 ml/min) odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Bolnikom z zmerno ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 50 ml/min; glejte poglavje 5.2) je priporočljivo začetni in vzdrževalni odmerek zdravila Trobalt zmanjšati za 50 %. Celotni začetni dnevni odmerek je 150 mg; med obdobjem titriranja je priporočljivo celotni dnevni odmerek povečevati po 50 mg na teden do največjega celotnega odmerka 600 mg/dan.
Bolniki z ledvično okvaro v končnem stadiju, ki so na hemodializi, naj vzamejo na dan dialize dnevni odmerek kot ponavadi. Priporoča se, da bolnik takoj po hemodializi vzame še en odmerek. V primeru izbruha napadov proti koncu dialize pride v poštev uporaba dodatnega odmerka na začetku vseh nadaljnjih dializ.
Okvara jeter
Bolnikom z blago okvaro jeter (5 do 6 po Child-Pughu; glejte poglavje 5.2) odmerka ni treba zmanjšati.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Bolnikom z zmerno ali hudo okvaro jeter (≥ 7 po Child-Pughu; glejte poglavje 5.2) je priporočljivo začetni in vzdrževalni odmerek zdravila Trobalt zmanjšati za 50 %. Celotni začetni dnevni odmerek je 150 mg; med obdobjem titriranja je priporočljivo celotni dnevni odmerek povečevati po 50 mg na teden do največjega celotnega odmerka 600 mg/dan.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost retigabina pri otrocih, mlajših od 18. let, še nista ugotovljeni (glejte poglavje 5.2). Farmakokinetični podatki, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče podati.
Način uporabe
Zdravilo Trobalt je za peroralno uporabo. Tablete je treba vzeti v treh deljenih odmerkih vsak dan. Bolnik mora tablete zaužiti cele in jih ne sme grizti, drobiti ali lomiti.
Zdravilo Trobalt se lahko jemlje s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Očesne bolezni
V dolgotrajnih kliničnih študijah retigabina so bile opisane pigmentne spremembe (spremembe barve) očesnih tkiv, vključno z mrežnico, včasih - a ne vedno - skupaj s pigmentnimi spremembami na koži, ustnicah ali nohtih (glejte spodnji odstavek in poglavje 4.8). Pri nekaterih posameznikih so poročali o reverzibilnosti pigmentacije mrežnice po prenehanju uporabe retigabina. Dolgoročna prognoza teh izsledkov trenutno ni znana, a nekateri opisani primeri so bili povezani z okvaro vida.
Dodatno so poročali o posebni obliki nepravilnosti makule z značilnostmi viteliformne makulopatije (glejte poglavje 4.8). V večini primerov je bila diagnosticirana z optično koherentno tomografijo (OCT). Hitrost napredovanja viteliformne makulopatije in njenega vpliva na funkcijo mrežnice in
makule ter vida ni jasna. Poročali so o motnjah vida (zoženje vidnega polja, izguba centralne občutljivosti in zmanjšana ostrina vida).
Pri vseh bolnikih je treba izhodiščno in vsaj vsakih 6 mesecev opraviti izčrpen oftalmološki pregled, ki mora vključevati pregled ostrine vida, pregled s špranjsko svetilko, slikanje očesnega ozadja ob dilataciji in optično koherentno tomografijo (OCT) makule. V primeru ugotovljenih sprememb pigmentacije mrežnice, viteliformne makulopatije ali sprememb vida se sme zdravljenje z zdravilom Trobalt nadaljevati le po skrbni ponovni oceni možnega tveganja v primerjavi s koristmi zdravljenja. V primeru nadaljevanja zdravljenja je treba bolnika natančneje spremljati.
Bolezni kože
V dolgotrajnih kliničnih študijah retigabina so bile opisane pigmentne spremembe (spremembe barve) kože, ustnic in nohtov, včasih - a ne vedno - skupaj s pigmentnimi spremembami očesnih tkiv (glejte zgornji odstavek in poglavje 4.8). Pri bolnikih, ki se jim razvijejo takšne spremembe, se sme zdravljenje z zdravilom Trobalt nadaljevati le po skrbni ponovni oceni možnega tveganja v primerjavi s koristmi zdravljenja.
Zastoj urina
V kontroliranih kliničnih študijah retigabina so bile opisane retenca urina, dizurija in zastajanje curka urina, na splošno v prvih 8 tednih zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Zdravilo Trobalt je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki imajo tveganje za pojav retence urina; bolnike je priporočljivo seznaniti o tveganju za pojav takih neželenih učinkov.
Interval QT
V študiji srčnega prevajanja je retigabin pri zdravih prostovoljcih ob titriranju do 1.200 mg/dan povzročil podaljšanje intervala QT. Vpliv na podaljšanje QT se je pojavil v 3 urah po uporabi
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
1.200 mg/dan. V treh urah po uporabi so opazili povprečno podaljšanje individualnega korigiranega intervala QT (QTcI) do 6,7 ms (zgornja meja enostranskega 95% IZ: 12,6 ms). Previdnost je potrebna, če je zdravilo Trobalt predpisano z zdravili, ki podaljšajo interval QT, in pri bolnikih z znanim podaljšanim QT intervalom, kongestivnim srčnim popuščanjem, hipertrofijo prekatov, hipokaliemijo ali hipomagneziemijo in pri bolnikih, ki začenjajo zdravljenje in so stari 65 let ali več.
Takšnim bolnikom je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Trobalt priporočljivo posneti elektrokardiogram (EKG); tistim, ki imajo korigirani interval QT izhodiščno > 440 ms, je treba EKG posneti, ko dosežejo vzdrževalni odmerek.
Psihiatrične motnje
V kontroliranih kliničnih študijah z retigabinom so bili opisani stanje zmedenosti, psihotične motnje in halucinacije (glejte poglavje 4.8). Ti učinki so se na splošno pojavili v prvih 8 tednih zdravljenja in so pri prizadetih bolnikih pogosto povzročili prenehanje zdravljenja. Bolnike je priporočljivo seznaniti s tveganjem teh možnih učinkov.
Tveganje samomora
Pri bolnikih, ki so zaradi različnih indikacij dobivali antiepileptična zdravila, so opisane samomorilne misli in samomorilno vedenje. Metaanaliza randomiziranih, s placebom kontroliranih preskušanj antiepileptikov je tudi pokazala majhno povečanje tveganja samomorilnega razmišljanja in vedenja. Mehanizem tega tveganja ni znan in razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti večjega tveganja z retigabinom.
Zato je treba bolnike nadzirati glede samomorilnih misli in samomorilnega vedenja ter pretehtati ustrezno zdravljenje. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba naročiti, da morajo poiskati zdravniško pomoč, če bi se pojavile samomorilne misli ali samomorilno vedenje.
Starejši (stari 65 let in več)
Starejši bolniki imajo lahko večje tveganje za pojave v centralnem živčnem sistemu, retence urina in atrijske fibrilacije. Zdravilo Trobalt je treba v tej populaciji uporabljati previdno in priporočljiva sta manjši začetni in vzdrževalni odmerek (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Odtegnitveni napadi
Zdravilo Trobalt je treba opustiti postopoma, da bi čim bolj zmanjšali možnost pojava odtegnitvenih napadov ("rebound"). Odmerek zdravila Trobalt je priporočljivo zmanjševati v obdobju vsaj 3 tednov, razen če je zaradi varnostnih razlogov potrebna nenadna prekinitev (glejte poglavje 4.2).
Laboratorijske preiskave
Ugotovljeno je, da retigabin moti klinične laboratorijske teste bilirubina v serumu in urinu; posledica so lahko lažno zvišane vrednosti.
Študije medsebojnega delovanja so bile izvedene le pri odraslih. Drugi antiepileptiki
Podatki in vitro so pokazali majhno možnost medsebojnega delovanja z drugimi antiepileptiki (glejte
poglavje 5.2). Možnost medsebojnega delovanja je bila zato ocenjena na podlagi kumulativne analize kliničnih študij; ti rezultati sicer ne veljajo za tako trdne kot rezultati samostojne klinične študije medsebojnega delovanja, vendar podpirajo podatke, dobljene in vitro.
Na podlagi teh kumulativnih podatkov retigabin ni klinično pomembno vplival na najmanjšo plazemsko koncentracijo naslednjih antiepileptikov:
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
-
karbamazepina, klobazama, klonazepama, gabapentina, lamotrigina, levetiracetama, okskarbazepina, fenobarbitona, fenitoina, pregabalina, topiramata, valproata, zonisamida.
Razen tega na podlagi kumulativnih podatkov naslednji antiepileptiki niso klinično pomembno vplivali na farmakokinetiko retigabina:
-
lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, topiramat, valproat.
Ta analiza tudi ni pokazala klinično pomembnega učinka induktorjev (fenitoina, karbamazepina in fenobarbitala) na očistek retigabina.
Toda podatki v stanju dinamičnega ravnovesja pri majhnem številu bolnikov v manjših študijah
II. faze so pokazali, da:
-
lahko fenitoin zmanjša sistemsko izpostavljenost retigabinu za 35 %,
-
lahko karbamazepin zmanjša sistemsko izpostavljenost retigabinu za 33 %.
Medsebojno delovanje z digoksinom
Podatki iz študije in vitro so pokazali, da N-acetilni presnovek retigabina (NAMR) od koncentracije odvisno zavre transport digoksina, posredovan s P-glikoproteinom.
Študija pri zdravih prostovoljcih je pokazala, da so terapevtski odmerki retigabina (600-1.200 mg/dan) povzročili majhno (8-18%) povečanje AUC digoksina po enem samem peroralnem odmerku digoksina. Ni bilo videti, da bi bilo povečanje odvisno od odmerka retigabina in zato ne velja za klinično pomembno. Cmax digoksina se ni pomembno spremenila. Odmerka digoksina ni treba prilagoditi.
Medsebojno delovanje z anestetiki
Zdravilo Trobalt lahko podaljša trajanje anestezije z nekaterimi anestetiki (npr. z natrijevim tiopentalom, glejte poglavje 5.1).
Medsebojno delovanje z alkoholom
Sočasna uporaba etanola (1,0 g/kg) in retigabina (200 mg) je pri zdravih prostovoljcih povzročila povečanje zamegljenosti vida. Bolnike je priporočljivo seznaniti, kakšni so možni učinki na vid, če vzamejo zdravilo Trobalt skupaj z alkoholom.
Peroralni kontraceptivi
Retigabin v odmerkih do 750 mg/dan ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko estrogenske (etinilestradiol) ali progestagenske (noretindron) sestavine peroralnih kontracepcijskih tablet. Prav tako tudi nizkoodmerne kombinirane peroralne kontracepcijske tablete niso klinično pomembno vplivale na farmakokinetiko retigabina.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Nosečnost
Tveganje, povezano z antiepileptiki na splošno
Ženske v rodni dobi potrebujejo nasvet specialista. Če ženska načrtuje nosečnost, je treba znova pretehtati potrebo po zdravljenju z antiepileptiki. Pri ženskah, ki se zdravijo zaradi epilepsije, se je treba izogniti nenadni prekinitvi antiepileptikov, kajti to namreč lahko povzroči izbruh napadov, ki imajo lahko resne posledice za žensko in nerojenega otroka.
Pri otrocih mater, zdravljenih z antiepileptiki, je tveganje za prirojene hibe 2- do 3-krat večje od pričakovane incidence med prebivalstvom na splošno, ki je približno 3 %. Najpogosteje opisane hibe so heiloshiza, malformacije srca in ožilja in defekti nevralne cevi. Zdravljenje z več antiepileptiki spremlja večje tveganje prirojenih hib kot monoterapijo, zato je treba uporabiti monoterapijo, kadar je le mogoče.
Tveganje, povezano z zdravilom Trobalt
Za uporabo retigabina pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih so pomankljive v smislu preučevanja toksičnih vplivov na sposobnost razmnoževanja, kajti koncentracija v plazmi, dosežena v teh študijah, je bila manjša, kot je dosežena pri človeku v priporočenih odmerkih (glejte poglavje 5.3). V razvojni študiji podgan so pri mladičih samic, ki so med nosečnostjo prejemale retigabin, ugotovili zapoznel razvoj zdrznitve na slušni dražljaj (glejte poglavje 5.3). Klinični pomen tega izsledka ni znan.
Zdravilo Trobalt se med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije, ne priporoča.
Dojenje
Ni znano, ali se retigabin pri človeku izloča v materinem mleku. Študije na živalih so pokazale izločanje retigabina in/ali njegovih presnovkov v materinem mleku. Pri odločitvi za
nadaljevanje/prekinitev dojenja oz. za nadaljevanje/prekinitev zdravljenja z zdravilom Trobalt je treba upoštevati korist dojenja za otroka in korist zdravljenja z zdravilom Trobalt za žensko.
Plodnost
V študijah na živalih niso ugotovili z retigabinom povezanih učinkov na plodnost. Toda koncentracija v plazmi, dosežena v teh študijah, je bila manjša, kot je dosežena pri človeku v priporočenih odmerkih (glejte poglavje 5.3).
Vpliv retigabina na plodnost pri človeku ni ugotovljen.
V kliničnih študijah so bili, zlasti med titriranjem, opisani neželeni učinki, npr. omotica, zaspanost, diplopija in zamegljen vid (glejte poglavje 4.8). Bolnike je priporočljivo seznaniti s tveganji takšnih neželenih učinkov na začetku zdravljenja in po vsaki stopnji titriranja odmerka ter jim svetovati, naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji, dokler ne ugotovijo, kako zdravilo Trobalt vpliva nanje.
Povzetek varnostnega profila
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Na podlagi kumulativnih podatkov o varnosti iz treh multicentričnih, randomiziranih, dvojno slepih, s placebom kontroliranih študij so bili neželeni učinki na splošno blagi do zmerni in so bili najpogosteje opisani v prvih 8 tednih zdravljenja. Očitno z odmerkom povezano razmerje so ugotovili za omotico, somnolentnost, stanje zmedenosti, afazijo, nenormalno koordinacijo, tremor, motnje ravnotežja, okvaro spomina, motnje hoje, zamegljen vid in zaprtost.
Neželeni učinki, ki so najpogosteje povzročili prenehanje zdravljenja, so bili omotica, somnolentnost, utrujenost in stanje zmedenosti.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Za razvrstitev neželenih učinkov je uporabljen naslednji dogovor: Zelo pogosti: ≥ 1/10
Pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10
Občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100
Redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000
Zelo redki: < 1/10.000.
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Presnovne in prehranske motnje | povečanje telesne mase,večji apetit | ||
| Psihiatrične motnje | stanje zmedenosti, psihotične motnje, halucinacije, dezorientiranost, anksioznost | ||
| Bolezni živčevja | omotica, zaspanost1 | amnezija1,afazija, | hipokinezija |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| nenormalna koordinacija1, vrtoglavica1, parestezije, tremor1,motnja ravnotežja1, okvara spomina1, disfazija,dizartrija,motena pozornost, motnje hoje1, mioklonus | |||
| Očesne bolezni | Po več letih zdravljenja so opažali pigmentne spremembe (spremembe barve) očesnih tkiv, vključno z mrežnico. Nekatera od teh poročil so bila povezana z okvaro vida. | diplopija, zamegljen vid, pridobljena viteliformna makulopatija | |
| Bolezni prebavil | navzea, zaprtost, dispepsija, suha usta | disfagija | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišanje jetrnih funkcijskih testov | ||
| Bolezni kože in podkožja | Opažali so modro-sivo obarvanje nohtov, ustnic in/ali kože, praviloma med uporabo višjih odmerkov in po več letih zdravljenja. | kožni izpuščaj, hiperhidroza | |
| Bolezni sečil | dizurija,zastajanje curka urina, hematurija, kromaturija | zastoj urina, nefrolitiaza | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost | astenija,splošno slabo počutje, periferni edemi |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Opis izbranih neželenih učinkov
V kumulativnem naboru podatkov o varnosti so neželene učinke, povezane z mikcijo (vključno z retenco urina) zabeležili pri 5 % bolnikov, zdravljenih z retigabinom (glejte poglavje 4.4). Večina učinkov se je pojavila v prvih 8 mesecih zdravljenja in očitne povezanosti z odmerkom ni bilo opaziti.
V kumulativnem naboru podatkov je bilo pri bolnikih, zdravljenih z retigabinom, stanje zmedenosti zabeleženo pri 9 % bolnikov, halucinacija pri 2 % bolnikov in psihotične motnje pri 1 % bolnikov (glejte poglavje 4.4). Večina neželenih učinkov se je pojavila v prvih 8 mesecih zdravljenja, očitna povezanost z odmerkom pa je bila le pri stanju zmedenosti.
Podatki o neželenih učinkih, zbrani pri preiskovancih kliničnih preskušanj, so pokazali 3,6-odstoten delež sprememb barve nohtov, ustnic, kože in/ali sluznic na bolnikov-let izpostavljenosti.
Kumulativne incidence tega učinka so: 1 % po 1 letu, 1,8 % po 2 letih, 4,4 % po 3 letih, 10,2 % po 4 letih in 16,7 % po 5 letih izpostavljenosti.
Približno 30 do 40 % preiskovancev kliničnih preskušanj, ki so prejemali retigabin in so opravili pregled kože in/ali oftalmološki pregled, je imelo spremembe barve nohtov, ustnic, kože in/ali sluznic ali nemrežnične pigmentacije v očesu, približno 15 do 30 % preiskovancev kliničnih preskušanj, ki so prejemali retigabin in so opravili oftalmološki pregled, pa je imelo pigmentacije mrežnice. Dodatno so bili v kliničnih študijah in spontano poročani primeri pridobljene viteliformne makulopatije.
Podatki pri starejših bolnikih kažejo, da je verjetneje, da bodo starejši imeli določene neželene učinke centralnega živčnega sistema, vključno s somnolenco, amnezijo, nenormalno koordinacijo, vrtoglavico, tremorjem, motnjami ravnotežja, okvaro spomina in motnjami hoje.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Simptomi in znaki
Izkušenj s prevelikim odmerjanjem retigabina je malo.
Med kliničnimi študijami so bili opisani primeri prevelikega odmerjanja retigabina preko 2.500 mg/dan. Poleg neželenih učinkov, ugotovljenih pri terapevtskih odmerkih, so simptomi prevelikega odmerjanja retigabina vključevali agitiranost, agresivno vedenje in razdražljivost. Opisanih ni bilo nobenih posledic.
V študiji prostovoljcev so se dvema osebama v treh urah po enem 900-mg odmerku retigabina pojavile motnje srčnega ritma (zastoj srca/asistolija oz. ventrikularna tahikardija). Motnje srčnega ritma so minile spontano in oba prostovoljca sta okrevala brez posledic.
Ukrepanje
V primeru prevelikega odmerjanja je bolniku priporočljivo zagotoviti podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano, vključno z elektrokardiografskim (EKG) spremljanjem. Nadaljnje ukrepanje mora upoštevati priporočila nacionalnega centra za zastrupitve, če so ta na voljo.
Ugotovljeno je, da hemodializa za približno 50 % zniža koncentracijo retigabina in NAMR v plazmi.
Farmakološke lastnosti - Trobalt 400 mg
Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki. Oznaka ATC: N03AX21. Mehanizem delovanja
Kalijevi kanali so eni od napetostno odvisnih ionskih kanalov v nevronskih celicah in pomembno
določajo aktivnost nevronov. Študije in vitro kažejo, da retigabin deluje predvsem z odpiranjem
nevronskih kalijevih kanalov (KCNQ2 [Kv7.2] in KCNQ3 [Kv7.3]). To stabilizira membranski potencial v mirovanju, uravnava podpražno električno vzdražnost v nevronih in tako prepreči začetek epileptiformnih izbruhov akcijskega potenciala. Mutacije kanalov KCNQ so pri človeku osnova za več prirojenih motenj, vključno z epilepsijo (KCNQ2 in 3). Mehanizem delovanja retigabina na kalijeve kanale je dobro dokumentiran, medtem ko bo druge mehanizme, po katerih retigabin morda deluje antiepileptično, treba v celoti še pojasniti.
V različnih modelih napadov je retigabin zvišal prag sprožitve napadov, izzvanih z največjim elektrošokom, pentilentetrazolom, pikrotoksinom in N-metil-D-aspartatom (NMDA). Retigabin je pokazal tudi zaviralne lastnosti v več modelih raznetenja ("kindling"), npr. v polno raznetenem stanju in v nekaterih primerih med razvojem raznetenja. Poleg tega je retigabin učinkovito preprečil napade statusa epilepticusa pri glodalcih, ki so imeli s kobaltom povzročene epileptogene lezije, in je zavrl tonične ekstenzorske napade pri genetsko dovzetnih miših. Vendar pomen teh modelov za epilepsijo pri človeku ni znan.
Farmakodinamski učinki
Pri podganah je retigabin podaljšal čas spanja, povzročenega z natrijevim tiopentalom, s približno 4 na 53 minut in čas spanja, povzročenega s propofolom, s približno 8 na 12 minut. Na čas spanja, povzročenega s halotanom ali natrijevim metoheksitalatom, ni vplival. Retigabin lahko podaljša trajanje anestezije z nekaterimi anestetiki (npr. z natrijevim tiopentalom).
Klinična učinkovitost dodatnega zdravljenja z retigabinom pri napadih s parcialnim začetkom Za oceno učinkovitosti retigabina kot dodatnega zdravljenja napadov s parcialnim začetkom (s
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
sekundarno generalizacijo ali brez nje) so bile opravljene tri multicentrične, randomizirane, dvojno slepe, s placebom kontrolirane študije, ki so skupaj zajele 1239 odraslih bolnikov. Vsi vključeni bolniki so imeli napade, ki niso bili ustrezno obvladani z 1 do 3 sočasnimi antiepileptiki, in več kot 75 % vseh bolnikov je jemalo ≥ 2 antiepileptika hkrati. V vseh študijah so imeli bolniki epilepsijo povprečno 22 let in mediano izhodiščno pogostnost napadov od 8 do 12 na 28 dni. Bolnike so
randomizirali na placebo ali na 600, 900 ali 1.200 mg retigabina na dan (glejte preglednico 1). Med 8- tedenskim izhodiščnim obdobjem so se morali bolnikom pojaviti ≥ 4 napadi s parcialnim začetkom v 28 dneh. Bolniki niso smeli biti brez napadov ≥ 21 dni. Vzdrževalna faza je trajala 8 ali 12 tednov.
Primarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila:
-
odstotna sprememba 28-dnevne celotne pogostnosti parcialnih napadov od izhodišča do dvojno slepe faze (kombinirani fazi titriranja in vzdrževanja) v vseh treh študijah,
-
delež odzivnih bolnikov (opredeljen kot odstotek bolnikov s ≥ 50 % zmanjšanjem 28-dnevne celotne pogostnosti parcialnih napadov) od izhodišča do vzdrževalne faze (samo študiji 301 in 302).
Retigabin je bil v vseh treh kliničnih študijah učinkovit kot dodatno zdravilo za zdravljenje odraslih bolnikov z napadi s parcialnim začetkom (preglednica 1). Retigabin je bil statistično značilno superioren placebu v odmerku 600 mg/dan (ena študija), 900 mg/dan (dve študiji) in 1.200 mg/dan (dve študiji).
Študije niso bile oblikovane tako, da bi raziskale specifične kombinacije aniepileptičnih zdravil. Posledično učinkovitost in varnost retigabina, ko se jemlje istočasno z antiepileptičnimi zdravili, ki se uporabljajo manj pogosto kot nadomestno zdravljenje v kliničnih študijah, vključno z levetiracetamom, ni bila jasno dokazana.
Preglednica 1. Povzetek odstotnih sprememb v 28-dnevni celotni pogostnosti parcialnih napadov in deležev odzivnih bolnikov
| Študija(n = populacija v dvojno slepi fazi,n = populacija v vzdrževalni fazi) | Placebo | Retigabin | ||
| 600mg/dan | 900mg/dan | 1.200mg/dan | ||
| Študija 205 (n = 396, n = 303) | ||||
| Celotna odstotna sprememba pogostnosti parcialnih napadov (mediana) | -13 % | -23 % | -29 %* | -35 %* |
| Delež odzivnih (sekundarni opazovani dogodek) | 26 % | 28 % | 41 % | 41 %* |
| Študija 301 (n = 305, n = 256) | ||||
| Celotna odstotna sprememba pogostnosti parcialnih napadov (mediana) | -18 % | ~ | ~ | -44 %* |
| Delež odzivnih | 23 % | ~ | ~ | 56 %* |
| Študija 302 (n = 538, n = 471) | ||||
| Celotna odstotna sprememba pogostnosti parcialnih napadov (mediana) | -16 % | -28 %* | -40 %* | ~ |
| Delež odzivnih | 19 % | 39 %* | 47 %* | ~ |
* Statistično značilno, p ≤ 0,05
~ Odmerek ni raziskan
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
V odprtih podaljšanjih treh s placebom kontroliranih študij se je učinkovitost ohranila v vsaj 12-mesečnem obdobju ocenjevanja (365 bolnikov).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila (EMA) je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Trobalt za pediatrične bolnike v starosti od 0 do manj kot 2 leti, ki imajo Lennox-Gastautov sindrom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Evropska agencija za zdravila (EMA) je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Trobalt pri pediatričnih bolnikih v starosti od 2 do manj kot 18 let, ki imajo Lennox- Gastautov sindrom, in pri pediatričnih bolnikih v starosti od 0 do manj kot 18 let, ki imajo napade s parcialnim začetkom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Retigabin se po enem in večkratnih peroralnih odmerkih hitro absorbira in mediana tmax je na splošno med 0,5 in 2 uri. Absolutna peroralna biološka uporabnost retigabina glede na intravenski odmerek je približno 60 %.
Uporaba retigabina z zelo mastnim obrokom je sicer povzročila, da se celotni delež absorpcije retigabina ni spremenil, vendar hrana zmanjša interindividualno variabilnost Cmax (23 %) v primerjavi z jemanjem na prazen želodec (41 %) in poveča Cmax (38 %). Ni pričakovati, da bi bil vpliv hrane na Cmax pod normalnimi kliničnimi pogoji klinično pomemben. Zato se lahko zdravilo Trobalt jemlje s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
V razponu koncentracij od 0,1 do 2 µg/ml je retigabin približno 80 % vezan na beljakovine v plazmi. Po intravenski uporabi je volumen porazdelitve retigabina v stanju dinamičnega ravnovesja od 2 do 3 l/kg.
Biotransformacija
Presnova retigabina je pri človeku izdatna. Znaten delež odmerka retigabina se spremeni v neaktivne N-glukuronide. Retigabin se presnovi tudi v N-acetilni presnovek (NAMR), ki se nato prav tako glukuronira. NAMR deluje antiepileptično, vendar je v modelih napadov pri živalih manj močan kot retigabin.
Dokazov o jetrni oksidativni presnovi retigabina ali NAMR z encimi citokroma P450 ni. Zato ni verjetno, da bi sočasna uporaba z zaviralci ali induktorji encimov citokroma P450 vplivala na farmakokinetiko retigabina ali NAMR.
Študije in vitro z uporabo človeških jetrnih mikrosomov so pokazale, da ima retigabin majhen potencial ali sploh nima potenciala za zavrtje glavnih izoencimov citokroma P450 (vključno s CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 in CYP3A4/5). Poleg tega
retigabin in NAMR nista inducirala CYP1A2 ali CYP3A4/5 v človeških primarnih hepatocitih. Zato ni verjetno, da bi retigabin vplival na farmakokinetiko substratov glavnih izoencimov citokroma P450 z mehanizmom zavrtja ali indukcije.
Odstranjevanje
Odstranjevanje retigabina poteka s kombinacijo presnove v jetrih in izločanja skozi ledvice. V celoti se v urinu pojavi približno 84 % odmerka, vključno z N-acetilnim presnovkom (18 %), N-glukuronidi matične učinkovine in N-acetilnega presnovka (24 %) ali matične učinkovine (36 %). Samo 14 %
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
retigabina se izloči v blatu. Plazemski razpolovni čas retigabina je približno 6 do 10 ur. Celotni očistek retigabina iz plazme po intravenski uporabi je po navadi od 0,4 do 0,6 l/uro/kg.
Linearnost
Farmakokinetika retigabina je v bistvu linearna v območju enkratnega odmerka od 25 do 600 mg pri zdravih prostovoljcih ter do 1.200 mg na dan pri bolnikih z epilepsijo. Večkratna uporaba ne povzroči nepričakovanega kopičenja.
Posebne populacije bolnikov
Okvara ledvic
V študiji enega odmerka se je AUC retigabina v primerjavi z zdravimi prostovoljci pri prostovoljcih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina od 50 do 80 ml/min) povečala za približno 30 % in pri prostovoljcih z zmerno do hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 50 ml/min) za približno 100 %.
Prilagoditev odmerka zdravila Trobalt se priporoča pri bolnikih z zmerno do resno okvaro ledvic, vendar pri bolnikih z blago okvaro ledvic prilagoditev odmerka zdravila Trobalt ni potrebna (glejte poglavje 4.2).
V študiji enkratnega odmerka pri zdravih prostovoljcih in preiskovancih s končno odpovedjo ledvic je bila AUC retigabina približno 100 % večja pri preiskovancih s končno odpovedjo ledvic kot pri zdravih prostovoljcih.
V drugi študiji enkratnih odmerkov pri preiskovancih s končno odpovedjo ledvic na kronični hemodializi (n = 8) je začetek dialize približno 4 ure po enkratnem odmerku retigabina (100 mg) povzročil mediano znižanje koncentracije retigabina v plazmi od začetka do konca dialize za 52 %. Odstotek znižanja koncentracije v plazmi med dializo je segal od 34 % do 60 % razen pri enem preiskovancu, pri katerem je bilo znižanje 17 %.
Okvara jeter
V študiji enega odmerka pri prostovoljcih z blago okvaro jeter (5 do 6 po Child-Pughu) ni bilo pomembnih učinkov na AUC retigabina. V primerjavi z zdravimi prostovoljci je bila AUC retigabina
pri prostovoljcih z zmerno okvaro jeter (7 do 9 po Child-Pughu) približno 50 % večja in pri prostovoljcih s hudo okvaro jeter (> 9 po Child-Pughu) približno 100 % večja. Bolnikom z zmerno do hudo okvaro jeter je priporočljivo prilagoditi odmerek zdravila Trobalt (glejte poglavje 4.2).
Telesna masa
V populacijski farmakokinetični analizi se je očistek retigabina povečeval s povečevanjem telesne površine. Vendar to povečanje ne velja za klinično pomembno; ker titriranje retigabina poteka glede na odziv in prenašanje posameznega bolnika, prilagajanje odmerka glede na telesno maso ni potrebno.
Starejši (stari 65 let in več)
V študiji enega odmerka je bilo odstranjevanje retigabina počasnejše pri zdravih starejših prostovoljcih (starih od 66 do 82 let) kot pri zdravih mlajših odraslih prostovoljcih; posledica sta bili večja AUC (približno 40 do 50 %) in daljši terminalni razpolovni čas (30 %) (glejte poglavje 4.2).
Spol
Rezultati študije enega odmerka so pokazali, da je Cmax retigabina pri mladih odraslih prostovoljcih približno 65 % večja pri ženskah kot pri moških ter pri starejših prostovoljcih (starih od 66 do 82 let) približno 75 % večja pri ženskah kot pri moških. Po normalizaciji Cmax za telesno maso so bile vrednosti pri mladih ženskah približno 30 % večje kot pri moških in pri starejših ženskah 40 % večje kot pri moških. Vendar se za telesno maso normalizirani očistek med spoloma ni očitno razlikoval; ker titriranje retigabina poteka glede na odziv in prenašanje posameznega bolnika, prilagajanje odmerka glede na spol ni potrebno.
Rasa
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Post hoc analiza več študij zdravih prostovoljcev je pokazala pri zdravih prostovoljcih črnske rase 20 % manjši očistek retigabina kot pri zdravih prostovoljcih bele rase. Vendar ta učinek ne velja za klinično pomemben, zato prilagoditev odmerka zdravila Trobalt ni potrebna.
Pediatrična populacija
Farmakokinetika retigabina pri otrocih mlajših od 12 let ni raziskana.
Pri petih preiskovancih starih med 12 in manj kot 18 let, ki imajo konvulzije s parcialnim začetkom, so z odprto, farmakokinetično, varnostno in tolerančno študijo večkratnega odmejanja ugotovili, da je farmakokinetika retigabina pri mladostnikih skladna s farmakokinetiko pri odraslih. Učinkovitost in varnost pri mladostnikih še nista bili ugotovljeni.
Farmacevtski podatki - Trobalt 400 mg
Jedro tablete
premreženi natrijev karmelozat hipromeloza
magnezijev stearat mikrokristalna celuloza
Filmska obloga
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
400 mg tablete: polivinilalkohol titanov dioksid (E171) smukec (E553b) indigotin (E132) karmin (E120)
sojin lecitin ksantanski gumi
400-mg tablete:
Motni pretisni omoti iz PVC-PVDC-aluminijske folije. Pakiranje s 84 filmsko obloženimi tabletami; skupno pakiranje, ki vsebuje 168 (2 x 84) filmsko obloženih tablet.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.