Atorvastatin STADA 10 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Atorvastatin 10 mg
Hiperholesterolemija
Zdravilo Atorvastatin STADA je indicirano kot dodatek k dieti za zmanjšanje povečanih koncentracij celokupnega holesterola (celokupni-H), holesterola LDL (LDL-H), apolipoproteina B in trigliceridov
pri odraslih, mladostnikih in otrocih starejših od 10 let s primarno hiperholesterolemijo, vključno s familiarno hiperholesterolemijo (heterozigotna oblika) ali kombinirano (mešano) hiperlipidemijo (kar ustreza tipoma IIa in IIb po Fredricksonovi klasifikaciji), kadar odziv na dieto in druge nefarmakološke ukrepe ni zadosten.
Zdravilo Atorvastatin STADA je indicirano tudi za zmanjšanje povečanih vrednosti celokupnega-H in LDL-H pri odraslih s homozigotno obliko familiarne hiperholesterolemije kot dodatek drugim načinom zdravljenja za zniževanje lipidov (npr. aferezi LDL) ali če takšni načini niso na voljo.
Preprečevanje srčnožilnih bolezni
Preprečevanje srčnožilnih dogodkov pri bolnikih, za katere so ocenili, da pri njih obstaja povečano tveganje za prvi srčnožilni dogodek (glejte poglavje 5.1), kot dodatek k obvladovanju ostalih dejavnikov tveganja.
Odmerjanje
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Atorvastatin STADA je treba bolniku predpisati standardno dieto za zmanjšanje vrednosti holesterola, ki jo mora nadaljevati tudi med zdravljenjem z zdravilom Atorvastatin STADA.
Odmerek je treba prilagoditi posamezniku glede na izhodiščno vrednost LDL-H, cilj zdravljenja in bolnikov odziv.
Običajni začetni odmerek je 10 mg enkrat na dan. Odmerek je treba prilagajati v presledku 4 tednov ali več. Največji odmerek je 80 mg enkrat na dan.
Primarna hiperholesterolemija in kombinirana (mešana) hiperlipidemija
Pri večini bolnikov se stanje uredi z 10 mg zdravila Atorvastatin STADA enkrat na dan. Odziv zdravljenja je opazen že v 2 tednih, največji odziv pa je ponavadi dosežen v 4 tednih. Odziv se med kroničnim zdravljenjem ohrani.
Heterozigotna familiarna hiperholesterolemija
Zdravljenje je treba začeti z 10 mg zdravila Atorvastatin STADA na dan. Odmerke je treba prilagoditi posamezniku, posamezne prilagoditve naj se izvedejo vsake 4 tedne, do odmerka 40 mg na dan. Potem je mogoče bodisi zvečati odmerek do največ 80 mg na dan bodisi atorvastatin v odmerku 40 mg uporabiti v kombinaciji z adsorbentom žolčnih kislin.
Homozigotna familiarna hiperholesterolemija
Na voljo je le malo podatkov (glejte poglavje 5.1).
Odmerek atorvastatina pri bolnikih s homozigotno familiarno hiperholesterolemijo je od 10 do 80 mg na dan (glejte poglavje 5.1). Atorvastatin je treba pri teh bolnikih uporabiti kot dodatek drugim načinom zdravljenja za zmanjšanje vrednosti lipidov (npr. aferezi LDL) ali če takšni načini niso na voljo.
Preprečevanje srčnožilnih bolezni
V preskušanjih primarne preventive je bil uporabljen odmerek 10 mg/dan. Za doseganje ravni LDL-H, kakršne priporočajo trenutne smernice, bodo morda potrebni večji odmerki.
Okvara ledvic
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter je treba zdravilo Atorvastatin STADA uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Zdravilo Atorvastatin STADA je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).
Uporaba pri starejših
Pri bolnikih, starejših od 70 let, sta učinkovitost in varnost uporabe zdravila v priporočenih odmerkih podobna kot pri splošni populaciji.
Uporaba pri otrocih
Hiperholesterolemija
Pediatrične bolnike smejo zdraviti samo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem pediatrične hiperlipidemije. Bolnike je treba redno nadzirati za ocenitev napredka.
Za bolnike s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo, stare 10 let in več, je priporočeni začetni odmerek atorvastatina 10 mg na dan (glejte poglavje 5.1). Glede na posameznikov odziv in prenašanje zdravila se odmerek lahko poveča do 80 mg na dan. Odmerke je treba pri posamezniku prilagoditi glede na priporočeni cilj zdravljenja, posamezne prilagoditve pa naj se izvedejo v presledkih na 4 tedne ali več. Titracija odmerkov do 80 mg na dan je podprta s podatki iz študij pri odraslih in z omejenimi kliničnimi podatki iz študij pri otrocih s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Za otroke s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo, stare od 6 do 10 let, so na voljo omejeni podatki o varnosti in učinkovitosti iz odprtih študij. Atorvastatin ni indiciran za zdravljenje bolnikov, mlajših od 10 let. Podatki, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar se na njihovi podlagi priporočil o odmerjanju ne more podati.
Druge farmacevtske oblike/jakosti so morda bolj primerne za to populacijo. Način uporabe
Zdravilo Atorvastatin STADA se uporablja peroralno. Dnevni odmerek atorvastatina je treba zaužiti naenkrat, kadarkoli čez dan, s hrano ali brez nje.
Zdravilo Atorvastatin STADA je kontraindicirano pri bolnikih:
-
s preobčutljivostjo na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,
-
z aktivno boleznijo jeter ali nepojasnjenimi trdovratnimi povečanimi vrednostmi serumskih transaminaz, ki presegajo 3-kratno zgornjo normalno mejo,
-
med nosečnostjo, v obdobju dojenja ter pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustrezne kontracepcijske zaščite (glejte poglavje 4.6).
Učinki na jetra
Laboratorijske preiskave delovanja jeter je treba narediti pred začetkom zdravljenja in jih redno izvajati med zdravljenjem. Laboratorijske preiskave delovanja jeter je treba opraviti, če se med zdravljenjem pojavijo znaki ali simptomi, ki nakazujejo poškodbo jeter. Bolnike, pri katerih se pojavijo povečane vrednosti transaminaz je treba nadzorovati, dokler nenormalnost(i) ne izgine(jo). Če povečanje vrednosti transaminaz, ki presega 3-kratno zgornjo normalno mejo, vztraja, je priporočljivo zmanjšati odmerek atorvastatina ali ga ukiniti (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo Atorvastatin STADA je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki čezmerno uživajo alkohol in/ali imajo v anamnezi bolezni jeter.
Študija SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)
Post hoc analiza podvrst možganske kapi pri bolnikih brez koronarne srčne bolezni (Coronary Heart Disease – CHD), ki so pred kratkim imeli možgansko kap ali tranzitorno ishemično atako (TIA), je v primerjavi s placebom pokazala večjo incidenco hemoragične možganske kapi pri bolnikih, ki so zdravljenje začeli z 80 mg atorvastatina. Večje tveganje je bilo zlasti opazno pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim infarktom pri vstopu v študijo. Razmerje tveganj in koristi uporabe atorvastatina v odmerku 80 mg pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo in lakunarnim infarktom je negotovo; pred uvedbo zdravljenja je treba natančno pretehtati možno tveganje za hemoragično možgansko kap (glejte poglavje 5.1).
Učinki na skeletne mišice
Tako kot drugi zaviralci 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koencim A (HMG-CoA) reduktaze, lahko tudi atorvastatin v redkih primerih prizadene skeletne mišice in povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki lahko napreduje v rabdomiolizo – ta je lahko smrtno nevarna, značilni zanjo pa so izrazito povečanje vrednosti kreatin kinaze (CK) (> 10-kratna zgornja normalna meja) – mioglobinemija in mioglobinurija, kar lahko vodi v odpoved ledvic.
Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Klinična znaka IMNM sta trdovratna oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita.
Pred zdravljenjem
Atorvastatin je treba previdno dajati bolnikom, ki imajo predispozicijske dejavnike za rabdomiolizo. Vrednost CK je treba pred začetkom zdravljenja s statini določiti v primeru:
-
okvare ledvic,
-
hipotiroidizma,
-
osebne ali družinske anamneze dednih mišičnih bolezni,
-
toksični učinki statinov ali fibratov na mišice v anamnezi,
-
bolezni jeter in/ali čezmerno uživanje alkohola v anamnezi,
-
pri starejših bolnikih (starost > 70 let) je treba potrebo po takšnem merjenju oceniti glede na prisotnost drugih predispozicijskih dejavnikov za rabdomiolizo,
-
v primerih, ko lahko pride do povišanja plazemskega nivoja, kot so medsebojna delovanja (glejte poglavje 4.5) ali posebne populacije, vključno z genetskimi subpopulacijami (glejte poglavje 5.2).
V takšnih okoliščinah je treba tveganje zdravljenja pretehtati v primerjavi z možnimi koristmi; priporočljivo je klinično nadziranje.
Če je izhodiščna vrednost CK bistveno večja (> 5-kratna zgornja normalna meja), zdravljenja ne začnemo.
Merjenje kreatin kinaze
Kreatin kinaze (CK) ne smemo meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti drugih verjetnih vzrokov za zvišanje CK, kajti v takšnem primeru je tolmačenje vrednosti težavno. Če je izhodiščna vrednost CK bistveno večja (> 5-kratna zgornja normalna meja), je treba za potrditev izvida vrednosti CK ponovno izmeriti čez 5 do 7 dni.
Med zdravljenjem
-
Bolnikom je treba naročiti, naj zdravnika takoj obvestijo o bolečinah v mišicah, krčih ali šibkosti mišic, zlasti če te simptome spremlja splošno slabo počutje ali povišana telesna temperatura.
-
Če se takšni simptomi pojavijo med zdravljenjem z atorvastatinom, je treba določiti vrednosti CK. Če so vrednosti CK pomembno povečane (> 5-kratna zgornja normalna meja), je treba zdravljenje prekiniti.
-
Če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevno nelagodje, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja četudi so vrednosti CK ≤ 5-kratna zgornja normalna meja.
-
Če simptomi minejo in se vrednosti CK normalizirajo, pretehtamo možnost ponovne uvedbe atorvastatina ali uvedbe kakšnega drugega statina v najmanjšem odmerku in ob natančnem nadzoru.
-
Če se pojavi klinično pomembno povečanje vrednosti CK (> 10-kratna zgornja normalna meja), če je diagnosticirana rabdomioliza, ali če obstaja sum nanjo, je treba uporabo atorvastatina prekiniti.
Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili
Tveganje za rabdomiolizo je večje, če se atorvastatin daje sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, kakršni so močni zaviralci encima CYP3A4 ali prenašalnih beljakovin (npr.: ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol in zaviralci HIV-proteaze kot so ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, itd.). Tveganje za miopatijo je lahko večje tudi ob sočasni uporabi gemfibrozila in drugih derivatov fibrinske kisline, boceprevirja, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevirja ali kombinacije tipranavir/ritonavir. Če je mogoče, je treba namesto o zdravljenju s temi zdravili razmisliti o zdravljenju z zdravili, pri katerih ni medsebojnih delovanj.
Če je potrebna sočasna uporaba teh zdravil z atorvastatinom, je treba natančno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja. Če bolniki prejemajo zdravila, ki povečujejo koncentracijo atorvastatina v plazmi, je priporočljiva uporaba manjšega največjega odmerka atorvastatina. Dodatno je v primeru močnih zaviralcev CYP3A4 treba premisliti o manjšem začetnem odmerku atorvastatina, priporočljivo pa je tudi ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov (glejte poglavje 4.5).
Atorvastatina se ne sme jemati sočasno s sistemskimi oblikami fusidne kisline ali znotraj sedmih dni po prenehanju zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statinov, so bili opisani primeri rabdomiolize (tudi o nekaj smrtnih primerih) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da v primeru simptomov mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti takoj poiščejo zdravniški nasvet.
Zdravljenje s statini se lahko nadaljuje sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.
V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hujših okužb, se potreba po sočasnem jemanju atorvastatina in fusidne kisline ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.
Pediatrična populacija
V 3 leta trajajoči študiji, ki je temeljila na oceni splošne zrelosti in razvoja, stopnji po Tannerju ter meritvah višine in telesne mase, niso opazili klinično pomembnih vplivov na rast in spolno zrelost (glejte poglavje 4.8)
Intersticijska bolezen pljuč
Med uporabo nekaterih statinov so bili opisani izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Med značilnostmi, ki se lahko pojavijo, so dispneja, neproduktivni kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in povišana telesna temperatura). Če obstaja sum na intersticijsko bolezen pljuč, je treba bolniku ukiniti zdravljenje s statinom.
Sladkorna bolezen
Nekaj dokazov kaže, da statini dvignejo raven glukoze v krvi, kar pri nekaterih bolnikih z velikim tveganjem za pojav sladkorne bolezni lahko povzroči tako raven hiperglikemije, da bo primerno običajno uravnavanje sladkorne bolezni. Zmanjšanje vaskularnega tveganja s statini vseeno prevlada nad omenjenim tveganjem, zato le-to ne sme biti razlog za prenehanje zdravljenja s statini. Bolnike s tveganjem (glukozo na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povišanimi trigliceridi, hipertenzijo) je treba spremljati tako klinično kot biokemično v skladu z nacionalnimi smernicami.
Pomožne snovi
Zdravilo Atorvastatin STADA vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Učinek sočasno uporabljenih zdravil na atorvastatin
Atorvastatin se presnavlja s citokromom P450 3A4 (CYP3A4) in je substrat za prenašalne beljakovine, npr. za prenašalec jetrnega privzema OATP1B1. Sočasna uporaba zdravil, ki so zaviralci CYP3A4 ali prenašalnih beljakovin, lahko privede do povečanih plazemskih koncentracij atorvastatina in povečanega tveganja za miopatijo. Tveganje lahko poveča tudi sočasna uporaba atorvastatina z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo miopatijo, denimo derivati fibrinske kisline in ezetimib (glejte poglavje 4.4).
Zaviralci CYP3A4
Ugotovili so, da močni zaviralci CYP3A4 privedejo do znatnega povečanja koncentracij atorvastatina (glejte Preglednico 1 in specifične informacije o tem spodaj). Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola in zaviralcev HIV-proteaze, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem itd.) se je treba, če je le mogoče, izogibati. V primerih, ko se sočasni uporabi teh zdravil z atorvastatinom ne moremo izogniti, je treba razmisliti o zmanjšanju začetnih in največjih odmerkov atorvastatina, priporočeno pa je tudi ustrezno klinično spremljanje bolnika (glejte Preglednico 1).
Zmerno močni zaviralci CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil in flukonazol) lahko povečajo plazemske koncentracije atorvastatina (glejte Preglednico 1). Pri uporabi eritromicina v kombinaciji s statini so opazili povečano tveganje za miopatijo. Študij o medsebojnem delovanju zdravil, ki bi ovrednotile učinke amiodarona ali verapamila na atorvastatin, ni. Znano je, da tako amiodaron kot verapamil zavirata delovanje CYP3A4 in tako bi njuna sočasna uporaba z atorvastatinom lahko privedla do povečane izpostavljenosti atorvastatinu. Zato je, kadar atorvastatin uporabljamo skupaj z zmerno močnimi zaviralci CYP3A4, treba razmisliti o manjšem največjem odmerku atorvastatina, priporočljivo pa je tudi ustrezno klinično spremljanje bolnika. Bolnika je priporočljivo ustrezno klinično spremljati po uvedbi zaviralca ali po prilagoditvi njegovih odmerkov.
CYP3A4 induktorji
Sočasna uporaba atorvastatina z induktorji citokroma P450 3A (npr. efavirenza, rifampina, šentjanževke) lahko privede do spremenljivih zmanjšanj plazemske koncentracije atorvastatina.
Zaradi dvojnega mehanizma delovanja rifampina (indukcija citokroma P450 3A in zaviranje privzema prenašalca OATP1B1 v hepatocitih) je priporočljiva istočasna uporaba atorvastatina z rifampinom, saj je po dajanju atorvastatina z zamikom, ki je sledilo dajanju rifampina, prišlo do znatnega zmanjšanja plazemskih koncentracij atorvastatina. Vendar pa je učinek rifampina na koncentracije atorvastatina v hepatocitih neznan, tako da je potrebno bolnike, kadar se sočasni uporabi ne moremo izogniti, skrbno spremljati glede učinkovitosti.
Zaviralci prenašalnih beljakovin
Zaviralci prenašalnih beljakovin (npr. ciklosporin) lahko povečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu (glejte Preglednico 1). Učinek zaviranja prenašalca jetrnega privzema na koncentracije atorvastatina v hepatocitih ni znan. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je priporočljivo zmanjšanje odmerka in klinično spremljanje glede učinkovitosti (glejte Preglednico 1).
Gemfibrozil / derivati fibrinske kisline
Uporaba fibratov brez drugih zdravil je občasno povezana z neželenimi učinki na mišice, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za pojav teh dogodkov se lahko pri sočasni uporabi derivatov fibrinske kisline in atorvastatina poveča. Če se sočasni uporabi ne moremo izogniti, je za doseg cilja zdravljenja treba uporabiti najmanjši odmerek atorvastatina, takšne bolnike pa je potrebno ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.4).
Ezetimib
Uporaba samega ezetimiba je povezana z neželenimi učinki na mišice, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za pojav teh dogodkov se lahko pri sočasni uporabi ezetimiba in atorvastatina poveča. Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov.
Holestipol
Plazemske koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov so bile manjše (razmerje koncentracije atorvastatina: 0,74), kadar so holestipol uporabljali sočasno z atorvastatinom. Vendar pa je bilo delovanje na lipide pri sočasni uporabi atorvastatina in holestipola večje v primerjavi z dajanjem enega ali drugega zdravila samega.
Fusidna kislina
Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje miopatije, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamiko, farmakokinetiko ali oboje) še ni znan. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo.
Če je sistemsko zdravljenje s fusidno kislino nujno, je treba zdravljenje z atorvastatinom v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti (Glejte poglavje 4.4).
Kolhicin
Kljub temu, da študije interakcij med atorvastatinom in kolhicinom niso bile izvedene, so pri sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina poročali o primerih miopatije. Pri predpisovanju atorvastatina skupaj s kolhicinom je zato potrebna previdnost.
Učinek atorvastatina na sočasno uporabljena zdravila
Digoksin
Pri bolnikih, ki so sočasno prejeli večkratne odmerke digoksina in 10 mg atorvastatina, so se koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja rahlo povečale. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati.
Peroralni kontraceptivi
Sočasno dajanje atorvastatina s peroralnimi kontraceptivi je imelo za posledico povečane plazemske koncentracije noretindrona in etinilestradiola.
Varfarin
V klinični študiji z bolniki, ki so prejemali kronično zdravljenje z varfarinom, je imela sočasna uporaba 80 mg atorvastatina na dan v prvih štirih dneh uporabe za posledico majhno zmanjšanje protrombinskega časa, za približno 1,7 sekunde, ki se je po 15 dneh zdravljenja z atorvastatinom povrnil na normalno vrednost. Čeprav so v le zelo redkih primerih poročali o klinično pomembnem antikoagulantnem medsebojnem delovanju, je treba bolnikom, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, določiti protrombinski čas pred začetkom uporabe atorvastatina, nato pa to dovolj pogosto ponoviti še v zgodnjem obdobju zdravljenja, da se prepričamo, da ni prišlo do pomembne spremembe protrombinskega časa. Ko smo dokumentirali stabilen protrombinski čas, lahko protrombinski čas spremljamo v časovnih presledkih, ki so tudi sicer priporočeni za bolnike, zdravljene s kumarinskimi antikoagulanti. Če se odmerek atorvastatina spremeni ali atorvastatin ukinemo, je treba celoten postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki se zdravijo z atorvastatinom, vendar pa ne jemljejo antikoagulantov, niso opazili krvavitev ali sprememb protrombinskega časa.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja zdravil so bile opravljene samo pri odraslih. Obseg medsebojnih delovanj pri pediatrični populaciji ni znan. Za pediatrično populacijo je treba upoštevati zgoraj omenjena medsebojna delovanja pri odraslih ter opozorila in previdnostne ukrepe v poglavju 4.4.
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Preglednica 1: Medsebojno delovanje sočasno uporabljenih zdravil na farmakokinetiko atorvastatina
| Sočasno uporabljeno zdravilo in režim odmerjanja | Atorvastatin | ||
| Odmerek (mg) | Razmerje AUC& | Klinično priporočilo# | |
| tipranavir 500 mg dvakrat na dan /ritonavir 200 mg dvakrat na dan, 8 dni (od dneva 14 do 21) | 40 mg nadan 1,10 mg na dan 20 | 9,4 | V primerih, ko je potrebno sočasno dajanje z atorvastatinom, dnevni odmerek ne sme biti večji kot 10 mg. Priporočljivo je klinično spremljanje teh bolnikov. |
| telaprevir 750 mg vsakih 8ur, 10 dni | 20 mg, enkratni odmerek | 7,9 | |
| ciklosporin 5,2 mg/kg/dan, stalni odmerek | 10 mg enkrat na dan, 28 dni | 8,7 | |
| lopinavir 400 mg dvakrat na dan /ritonavir 100 mg dvakrat na dan, 14 dni | 20 mg enkrat na dan, 4 dni | 5,9 | V primerih, ko je potrebno sočasno dajanje z atorvastatinom, so priporočeni manjši vzdrževalni odmerki atorvastatina. Pri odmerkih atorvastatina, ki so večji kot 20 mg, je priporočljivo klinično spremljanje tehbolnikov. |
| klaritromicin 500 mg dvakrat na dan, 9 dni | 80 mg enkrat na dan, 8 dni | 4,5 | |
| sakvinavir 400 mg dvakrat na dan /ritonavir (300 mg dvakrat na dan od dneva 5–7, povečan do 400 mg dvakrat na dan na dan 8), od dneva 4–18,30 min po odmerku atorvastatina | 40 mg enkrat na dan, 4 dni | 3,9 | V primerih ko je potrebno sočasno odmerjanje z atorvastatinom, so priporočeni nižji vzdrževalni odmerki atorvastatina.Pri odmerkih atorvastatina, ki so večji kot 40 mg, je priporočeno klinično spremljanje teh bolnikov. |
| darunavir 300 mg dvakrat na dan /ritonavir 100 mg dvakrat na dan, 9 dni | 10 mg enkrat na dan, 4 dni | 3,4 | |
| itrakonazol 200 mg enkrat na dan, 4 dni | 40 mg, enkratniodmerek | 3,3 | |
| fosamprenavir 700 mg dvakrat na dan /ritonavir 100 mg dvakrat nadan, 14 dni | 10 mg enkrat na dan, 4 dni | 2,5 | |
| fosamprenavir 1.400 mg dvakrat na dan, 14 dni | 10 mg enkrat na dan, 4 dni | 2,3 | |
| nelfinavir 1.250 mg dvakrat na dan, 14 dni | 10 mg enkrat na dan, 28 dni | 1,74 | Ni posebnega priporočila. |
| grenivkin sok, 240 ml enkrat na dan* | 40 mg, enkratni odmerek | 1,37 | Sočasno uživanje velikih količin grenivkinega soka in atorvastatina ni priporočljivo. |
| diltiazem 240 mg enkrat na dan, 28 dni | 40 mg, enkratni odmerek | 1,51 | Po uvedbi ali po prilagoditvi odmerka diltiazema, je priporočljivo ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov. |
| eritromicin 500 mg štirikrat na dan, 7 dni | 10 mg, enkratni odmerek | 1,33 | Manjši največji odmerek in priporočljivo je klinično spremljanje teh bolnikov. |
| amlodipin 10 mg, enkratni odmerek | 80 mg,enkratni odmerek | 1,18 | Ni posebnega priporočila. |
| cimetidin 300 mg štirikrat na dan, 2 tedna | 10 mg enkrat na dan,2 tedna | 1,00 | Ni posebnega priporočila. |
| holestipol 10 g dvakrat na dan, 28 tednov | 40 mg enkratna dan, 28 tednov | 0,74** | Ni posebnega priporočila. |
| antacidna suspenzija magnezijevih in aluminijevih hidroksidov, 30 ml štirikrat na dan, 17 dni | 10 mg enkrat na dan, 15 dni | 0,66 | Ni posebnega priporočila. |
| efavirenz 600 mg enkrat na dan, 14 dni | 10 mg, 3 dni | 0,59 | Ni posebnega priporočila. |
| rifampin 600 mg enkrat na dan, 7 dni (sočasna uporaba) | 40 mg, enkratni odmerek | 1,12 | Če se sočasni uporabi ne da izogniti, je priporočljivo istočasno dajanje atorvastatina z rifampinom ter klinično spremljanje. |
| rifampin 600 mg enkrat na dan, 5 dni (ločeni odmerki) | 40 mg,enkratni odmerek | 0,20 | |
| gemfibrozil 600 mg dvakrat na dan, 7 dni | 40 mg, enkratni odmerek | 1,35 | Manjši začetni odmerek in priporočljivo je klinično spremljanje teh bolnikov. |
| fenofibrat 160 mg enkrat na dan, 7 dni | 40 mg, enkratni odmerek | 1,03 | Manjši začetni odmerek in priporočljivo je klinično spremljanje teh bolnikov. |
| boceprevir 800 mg trikrat na dan, 7 dni | 40 mg, enkratni odmerek | 2,3 | Priporočljiv je manjši začetni odmerek in klinično spremljanje bolnikov. Med sočasno uporabo z boceprevirjem odmerek atorvastatina ne sme preseči20 mg na dan. |
&
Predstavlja razmerje med zdravljenji (sočasna uporaba zdravila in atorvastatina v primerjavi s samim
atorvastatinom)
#
Za klinični pomen glejte poglavji 4.4 in 4.5.
* Vsebuje eno ali več sestavin, ki zavira CYP3A4 in lahko poveča plazemsko koncentracijo zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A4. Vnos enega 240-mililitrskega kozarca grenivkinega soka je povzročil tudi 20,4-odstotno zmanjšanje AUC aktivnega ortohidroksi presnovka. Velike količine grenivkinega soka (več kot 1,2 l v 5 dneh) so povečale AUC atorvastatina za 2,5-krat in AUC aktivnih (atorvastatina in presnovkov) inhibitorjev HMG- CoA reduktaze za 1,3-krat.
** Razmerje, ki temelji na vzorcu, odvzetem 8–16 ur po odmerku
Preglednica 2: Učinek atorvastatina na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil
| Atorvastatin in režim odmerjanja | Sočasno uporabljeno zdravilo | ||
| Zdravilo/ odmerek (mg) | Razmerje&AUC | Klinično priporočilo | |
| 80 mg enkrat na dan, 10 dni | digoksin 0,25 mg enkrat na dan, 20 dni | 1,15 | Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno spremljati. |
| 40 mg enkrat na dan, 22 dni | peroralni kontraceptiv enkrat na dan, 2 meseca | 1,281,19 | Ni posebnega priporočila. |
-
noretindron 1 mg
-
etinilestradiol 35 μg
| 80 mg enkrat na dan, 15 dni | * fenazon, 600 mg enkratni odmerek | 1,03 | Ni posebnega priporočila. |
| 10 mg enkratni odmerek | tipranavir 500 mg dvakrat na dan / ritonavir 200 mg dvakrat na dan, 7dni | 1,08 | Ni posebnega priporočila. |
| 10 mg enkrat na dan, 4 dni | fosamprenavir1.400 mg dvakrat na dan, 14 dni | 0,73 | Ni posebnega priporočila. |
| 10 mg enkrat na dan, 4 dni | fosamprenavir 700 mg dvakrat na dan/ ritonavir 100 mgdvakrat na dan, 14 dni | 0,99 | Ni posebnega priporočila. |
&
Predstavlja razmerje med zdravljenji (sočasna uporaba zdravila in atorvastatina v primerjavi s samim
atorvastatinom)
* Sočasna uporaba večkratnih odmerkov atorvastatina in fenazona je na očistek fenazona vplivala malo ali nič.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati ustrezno kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.3).
Nosečnost
Zdravilo Atorvastatin STADA je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Varnost zdravila med nosečnostjo ni ugotovljena. Nadzorovanih kliničnih preskušanj pri nosečnicah niso izvedli. Redko so poročali o prirojenih anomalijah po intrauterini izpostavljenosti zaviralcem HMG- CoA reduktaze. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravljenje nosečnic z atorvastatinom lahko zmanjša raven mevalonata, ki je predhodnik biosinteze holesterola, pri plodu. Ateroskleroza je kronični proces in običajno ima prekinitev zdravljenja z zdravili za zmanjšanje koncentracije lipidov med nosečnostjo le malo vpliva na dolgoročno tveganje povezano s primarno hiperholesterolemijo.
Zaradi teh razlogov se zdravilo Atorvastatin STADA ne sme uporabljati pri nosečnicah, ženskah, ki poskušajo zanositi ali sumijo, da so noseče. Zdravljenje z zdravilom Atorvastatin STADA je potrebno v času nosečnosti ali dokler ni potrjeno, da ženska ni noseča (glejte poglavje 4.3) začasno prekiniti.
Dojenje
Ni znano, ali se atorvastatin ali njegovi presnovki pri ljudeh izločajo v materino mleko. Pri podganah je bila koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi podobna kot v mleku (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnosti za pojav resnih neželenih učinkov, ženske, ki jemljejo zdravilo Atorvastatin STADA, ne smejo dojiti svojih otrok (glejte poglavje 4.3). Atorvastatin je kontraindiciran med dojenjem (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Študije na živalih so pokazale, da atorvastatin ni vplival na plodnost samcev in samic (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Atorvastatin STADA ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Analiza podatkovne baze s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj atorvastatina pri 16.066 bolnikih (8.755 zdravljenih z atorvastatinom in 7.311 s placebom), zdravljenih povprečno 53 tednov, je pokazala, da je zaradi neželenih učinkov zdravljenje z atorvastatinom prekinilo 5,2 % bolnikov v primerjavi s 4,0 % bolnikov, ki so jemali placebo.
Naslednja preglednica prikazuje profil neželenih učinkov zdravila Atorvastatin STADA na podlagi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj v obdobju trženja.
Ocenjene pogostnosti neželenih učinkov so po dogovoru razvrščene, kot sledi: pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).
Infekcijske in parazitske bolezni Pogosti: nazofaringitis
Bolezni krvi in limfatičnega sistema Redki: trombocitopenija
Bolezni imunskega sistema Pogosti: alergijske reakcije Zelo redki: anafilaksija
Presnovne in prehranske motnje Pogosti: hiperglikemija
Občasni: hipoglikemija, povečanje telesne mase, anoreksija
Psihiatrične motnje
Občasni: nočne more, nespečnost
Bolezni živčevja Pogosti: glavobol
Občasni: omotica, parestezija, hipostezija, dizgevzija, amnezija Redki: periferna nevropatija
Očesne bolezni Občasni: zamegljen vid Redki: motnje vida
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta Občasni: tinitus
Zelo redki: izguba sluha
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Pogosti: faringo-laringealna bolečina, epistaksa
Bolezni prebavil
Pogosti: zaprtje, flatulenca, dispepsija, navzea, driska
Občasni: bruhanje, bolečine v zgornjem in spodnjem delu trebuha, kolcanje, pankreatitis
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov Občasni: hepatitis
Redki: holestaza
Zelo redki: odpoved jeter
Bolezni kože in podkožja
Občasni: urtikarija, kožni izpuščaj, pruritus, alopecija
Redki: angionevrotični edem, bulozni izpuščaji, vključno z multiformnim eritemom, Stevens- Johnsonovim sindromom in toksično epidermalno nekrolizo
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Pogosti: mialgija, artralgija, bolečina v okončini, mišični krči, otekanje sklepov, bolečine v hrbtu Občasni: bolečina v vratu, utrujenost mišic
Redki: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendinopatija, ki jo včasih zaplete pretrganje tetive Neznana pogostnost: imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija (glejte poglavje 4.4)
Motnje reprodukcije in dojk Zelo redki: ginekomastija
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Občasni: slabo počutje, astenija, bolečine v prsih, periferni edemi, utrujenost, pireksija
Preiskave
Pogosti: nenormalni izvidi preiskave delovanja jeter, povečanje vrednosti kreatin kinaze v krvi Občasni: pozitiven izvid prisotnosti belih krvnih celic v urinu
Tako kot pri drugih zaviralcih HMG-CoA reduktaze so tudi pri bolnikih, zdravljenih z atorvastatinom, poročali o povečanju vrednosti serumskih transaminaz. Te spremembe so ponavadi blage in prehodne ter ne zahtevajo prekinitve zdravljenja. Klinično pomembno povečanje vrednosti (> 3-kratna zgornja normalna meja) serumskih transaminaz se je pojavilo pri 0,8 % bolnikov, ki so uporabljali atorvastatin. Povečanja so bila povezana z velikostjo odmerka in reverzibilna pri vseh bolnikih.
Povečanje vrednosti CK, ki je preseglo 3-kratno zgornjo normalno mejo, se je pojavilo pri 2,5 % bolnikov, ki so jemali zdravilo Atorvastatin STADA, kar je podobno kot v kliničnih preskušanjih z drugimi zaviralci HMG-CoA reduktaze. Povečanje vrednosti nad 10-kratno zgornjo normalno mejo se je pojavilo pri 0,4 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Atorvastatin STADA (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let, ki so se zdravili z atorvastatinom, je bil profil neželenih učinkov v osnovi podoben tistemu pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Najpogostejši neželeni učinek v obeh skupinah, ne glede na oceno vzročnosti, so bile okužbe. V 3 leta trajajoči študiji, ki je temeljila na oceni splošne zrelosti in razvoja, stopnji po Tannerju ter meritvah višine in telesne mase, niso opazili klinično pomembnih vplivov na rast in spolno zrelost. Profil varnosti in prenašanja zdravila je bil pri pediatričnih bolnikih podoben znanemu varnostnemu profilu atorvastatina pri odraslih.
Klinična podatkovna baza o varnosti zdravila vključuje podatke o varnosti za 520 pediatričnih bolnikov, ki so prejemali atorvastatin. Od tega je bilo 7 bolnikov mlajših od 6 let, 121 bolnikov je bilo starih od 6 do 9 let in 392 bolnikov od 10 do 17 let. Na podlagi razpoložljivih podatkov so pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih podobne tistim pri odraslih.
Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:
-
spolna disfunkcija,
-
depresija,
-
izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4),
-
sladkorna bolezen: pogostnost bo odvisna od prisotnosti ali odsotnosti faktorjev tveganja (koncentracija glukoze na tešče ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, povišani trigliceridi, hipertenzija v anamnezi).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Specifičnega zdravljenja za preveliko odmerjanje zdravila Atorvastatin STADA ni. V primeru prevelikega odmerjanja, je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti podporne ukrepe, kot je potrebno. Narediti je treba laboratorijske preiskave delovanja jeter in nadzorovati serumske ravni CK. Ker se atorvastatin v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi hemodializa pomembno povečala očistek atorvastatina.
Farmakološke lastnosti - Atorvastatin 10 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov, zaviralci reduktaze HMG CoA, oznaka ATC: C10AA05
Atorvastatin je selektivni, kompetitivni zaviralec HMG-CoA reduktaze, encima, ki omejuje hitrost pretvorbe 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koencima A v mevalonat, ki je predhodnik sterolov, vključno s holesterolom. Jetra vgradijo trigliceride in holesterol v lipoproteine zelo majhne gostote (VLDL) in jih sprostijo v plazmo, s katero pridejo v periferna tkiva. Lipoproteini majhne gostote (LDL) nastanejo iz VLDL in se razgradijo predvsem prek receptorja z veliko afiniteto za LDL (receptor LDL).
Atorvastatin zmanjša koncentracijo holesterola v plazmi in lipoproteinov v serumu tako, da zavre HMG-CoA reduktazo in posledično biosintezo holesterola v jetrih. Zveča tudi število jetrnih receptorjev LDL na površini celic in s tem vstopanje LDL v celico in njegovo razgradnjo.
Atorvastatin zmanjša nastajanje LDL in število LDL delcev. Poleg tega močno in dolgotrajno poveča aktivnost receptorjev LDL, kar ugodno vpliva na kakovost krožečih LDL delcev. Atorvastatin učinkovito zmanjša koncentracijo LDL-H pri bolnikih s homozigotno familiarno hiperholesterolemijo, to je v populaciji, ki se ponavadi ne odzove na zdravljenje s hipolipemičnimi zdravili.
V študiji odvisnosti odziva od odmerka je atorvastatin zmanjšal koncentracijo celokupnega-H (za 30– 46 %), LDL-H (za 41–61 %), apolipoproteina B (za 34–50 %) in trigliceridov (za 14–33 %) obenem pa različno močno povečal koncentracijo holesterola HDL in apolipoproteina A1. To velja tako za
bolnike s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo, kot za tiste z nefamiliarno hiperholesterolemijo in mešano hiperlipidemijo, vključno z bolniki z od insulina neodvisno sladkorno boleznijo.
Zmanjšanje vrednosti celokupnega holesterola, LDL-H in apolipoproteina B dokazano zmanjša tveganje za srčnožilne dogodke in umrljivost zaradi bolezni srca in ožilja.
Homozigotna familiarna hiperholesterolemija
V multicentrično 8-tedensko odprto študijo sočutne uporabe z možnim podaljšanim obdobjem spremenljivega trajanja, je bilo vključenih 335 bolnikov, od teh so pri 89 bolnikih ugotovili homozigotno familiarno hiperholesterolemijo. Pri teh 89 bolnikih je bilo povprečno zmanjšanje LDL- H za 20 %. Uporabljali so odmerke atorvastatina do 80 mg na dan.
Ateroskleroza
V študiji REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) so pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo uporabili preiskavo z intravaskularnim ultrazvokom (IVUZ) in z njo med angiografijo ocenili učinek intenzivnega zmanjšanja lipidov z 80 mg atorvastatina in standardnega zmanjšanja lipidov s 40 mg pravastatina na koronarno aterosklerozo. Preiskavo z IVUZ so v tem randomiziranem, dvojno slepem, multicentričnem kontroliranem kliničnem preskušanju opravili pri 502 bolnikih, in sicer na začetku in po 18 mesecih. V skupini z atorvastatinom (n = 253) ateroskleroza ni napredovala.
Mediani odstotek spremembe celotnega volumna ateroma (ki je bil v študiji primarno merilo) od izhodišča je bil v skupini z atorvastatinom – 0,4 % (p = 0,98) in v skupini s pravastatinom + 2,7 % (p = 0,001) (n = 249). Učinki atorvastatina so bili v primerjavi z učinki pravastatina statistično
pomembni (p = 0,02). V študiji niso raziskovali učinka intenzivnega zmanjšanja lipidov na srčnožilne opazovane dogodke (tj. potrebo po revaskularizaciji, miokardni infarkt brez smrtnega izida, koronarno smrt).
V skupini z atorvastatinom se je holesterol LDL z izhodiščnih 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) zmanjšal na povprečno 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30), v skupini s pravastatinom pa z izhodiščnih 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) na povprečno 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) (p < 0,0001). Atorvastatin je tudi pomembno zmanjšal povprečni celokupni holesterol za 34,1 %
(pravastatin: – 18,4 %, p < 0,0001), povprečno koncentracijo trigliceridov za 20 % (pravastatin: – 6,8
%, p < 0,0009) in povprečni apolipoprotein B za 39,1 % (pravastatin: – 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatin je povečal povprečni holesterol HDL za 2,9 % (pravastatin: + 5,6 %, p = NZ). V skupini z atorvastatinom se je CRP v povprečju zmanjšal za 36,4 %, v skupini s pravastatinom pa za 5,2 % (p < 0,0001).
Rezultate študije so dobili z odmerkom 80 mg, zato jih ni mogoče ekstrapolirati na manjše odmerke. Kar zadeva varnost in prenašanje obeh zdravil, sta bili skupini primerljivi.
Učinek intenzivnega zmanjšanja lipidov na glavne srčnožilne opazovane dogodke v tej študiji ni bil raziskan. Zato je klinični pomen rezultatov teh preiskav glede na primarno in sekundarno preprečevanje srčnožilnih dogodkov neznan.
Akutni koronarni sindrom
V študiji MIRACL so pri 3.086 bolnikih (atorvastatin n = 1.538; placebo n = 1.548) z akutnim koronarnim sindromom (miokardni infarkt brez zobca Q ali nestabilna angina pektoris) ovrednotili
zdravljenje z 80 mg atorvastatina. Z zdravljenjem so pričeli med akutno fazo po sprejemu v bolnišnico in je trajalo 16 tednov. Zdravljenje z 80 mg atorvastatina na dan je podaljšalo čas do nastopa sestavljenega primarnega opazovanega dogodka, ki je bil definiran kot smrt zaradi kateregakoli razloga, miokardni infarkt brez smrtnega izida, uspešno oživljanje po zastoju srca ali angina pektoris z znaki ishemije miokarda, zaradi katere je potrebna hospitalizacija, kar kaže na 16-odstotno zmanjšanje tveganja (p = 0,048). Razlog za to je bilo predvsem 26-odstotno zmanjšanje števila ponovnih hospitalizacij zaradi angine pektoris z znaki ishemije miokarda (p = 0,018). Ostali sekundarni opazovani dogodki sami niso bili statistično pomembni (skupno: placebo 22,2 %, atorvastatin 22,4 %).
Varnostni profil atorvastatina je bil v študiji MIRACL skladen z navedbami v poglavju 4.8. Preprečevanje srčnožilnih bolezni
Učinek atorvastatina na koronarno srčno bolezen s smrtnim izidom in brez njega so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Bolniki so bili hipertenzivni, stari od 40 do 79 let, pred tem niso imeli miokardnega infarkta, se niso zdravili zaradi angine pektoris in so imeli koncentracijo trigliceridov ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Vsi bolniki so imeli vsaj 3 od naslednjih, vnaprej določenih dejavnikov srčnožilnega tveganja: moški spol, starost ≥ 55 let, kajenje, diabetes, anamnezo koronarne srčne bolezni pri sorodniku v prvem kolenu, razmerje celokupni holesterol: HDL > 6, periferno žilno bolezen, hipertrofijo levega prekata, predhoden možganskožilni dogodek, specifične nenormalnosti EKG ali proteinurijo/albuminurijo. Niso ocenili, da pri vseh vključenih bolnikih obstaja visoko tveganje za prvi srčnožilni dogodek.
Bolnike so zdravili z antihipertenzivnimi zdravili (program na podlagi amlodipina ali atenolola) ter bodisi z 10 mg atorvastatina na dan (n = 5.168), bodisi s placebom (n = 5.137).
Učinek atorvastatina na absolutno in relativno zmanjšanje tveganja je bil naslednji:
| dogodek | relativno zmanjšanje tveganja (%) | št. dogodkov (atorvastatin vprimerjavi s placebom) | absolutno zmanjšanjetveganja1 (%) | vrednost p |
| CHD s smrtnim izidom in MI brez smrtnega izidaskupno število srčnožilnih dogodkov in revaskularizacijskupno število koronarnih dogodkov | 36 %20 %29 % | 100 v primerjavis 154389 v primerjavis 483178 v primerjaviz 247 | 1,1 %1,9 %1,4 % | 0,00050,00080,0006 |
1 Na podlagi razlike med okvirnim številom dogodkov v povprečnem obdobju spremljanja 3,3 leta; CHD = koronarna srčna bolezen; MI = miokardni infarkt.
Celotna umrljivost in srčnožilna umrljivost se nista pomembno zmanjšali (185 dogodkov v primerjavi z 212, p = 0,17, in 74 dogodkov v primerjavi z 82, p = 0,51). V analizi podskupin po spolu (81 % moških, 19 % žensk) so ugoden učinek atorvastatina na glavni opazovani dogodek potrdili pri moških, ne pa tudi pri ženskah, verjetno zato, ker je bila pogostnost dogodkov v ženski podskupini manjša.
Celotna umrljivost in srčnožilna umrljivost sta bili številčno večji pri ženskah (38 v primerjavi s 30 in 17 v primerjavi z 12), vendar to ni bilo statistično pomembno. Opazili so pomembno interakcijo z zdravljenjem glede na izhodiščno antihipertenzivno zdravljenje. Atorvastatin je pomembno zmanjšal pojavnost primarnega opazovanega dogodka (koronarna srčna bolezen s smrtnim izidom in miokardni infarkt brez smrtnega izida) pri bolnikih, ki so se zdravili z amlodipinom (razmerje tveganja: 0,47
(0,32–0,69), p = 0,00008), ne pa tudi pri tistih, ki so se zdravili z atenololom (razmerje tveganja: 0,83 (0,59–1,17), p = 0,287).
Učinek atorvastatina na srčnožilne bolezni s smrtnim izidom in brez njega so ocenili tudi v randomiziranem, dvojno slepem, multicentričnem, s placebom kontroliranem preskušanju CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), ki je vključevalo bolnike z diabetesom tipa 2, stare od 40 do 75 let, brez anamneze srčnožilne bolezni ter s koncentracijo LDL-H ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) in trigliceridov ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).
Vsi bolniki so imeli vsaj enega od naslednjih dejavnikov tveganja: hipertenzija, kajenje v času preskušanja, retinopatija, mikroalbuminurija ali makroalbuminurija.
Bolnike so zdravili bodisi z atorvastatinom 10 mg na dan (n = 1.428), bodisi s placebom (n = 1.410); povprečno spremljanje je trajalo 3,9 leta.
Učinek atorvastatina na absolutno in relativno zmanjšanje tveganja je bil naslednji:
| dogodek | relativno zmanjšanje tveganja (%) | št. dogodkov (atorvastatin v primerjavi s placebom) | absolutno zmanjšanje1tveganja(%) | vrednost p |
| pomembni srčnožilni dogodki (AMI s smrtnim izidom in brez njega, nemi MI, akutna smrt zaradi koronarne srčne bolezni, nestabilna angina pektoris, CABG, PTCA, revaskularizacija, možganska kap)MI (AMI s smrtnim izidom in brez njega, nemi MI)možganske kapi (s smrtnim izidom in brez njega) | 37 %42 %48 % | 83 v primerjavis 12738 v primerjavis 6421 v primerjaviz 39 | 3,2 %1,9 %1,3 % | 0,00100,00700,0163 |
1Na podlagi razlike med okvirnim številom dogodkov v povprečnem obdobju spremljanja 3,9 leta.
AMI = akutni miokardni infarkt; CABG (coronary artery bypass graft) = obvodna operacija koronarne arterije; MI = miokardni infarkt; PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty) = perkutana transluminalna koronarna angioplastika
Ni bilo dokazov, da bi se učinek zdravljenja razlikoval glede na spol bolnikov, njihovo starost ali izhodiščno koncentracijo LDL-H. Opažen je bil ugoden trend glede na stopnjo umrljivosti (82 smrti v skupini s placebom v primerjavi z 61 smrtmi v skupini z atorvastatinom, p = 0,0592).
Ponovna možganska kap
V študiji SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) so vpliv 80 mg atorvastatina na dan oz. placeba na možgansko kap ovrednotili pri 4.731 bolnikih, ki so imeli v preteklih 6 mesecih možgansko kap ali tranzitorno ishemično atako (TIA) in v anamnezi niso imeli koronarne srčne bolezni. Med bolniki je bilo 60 % moških; starost skupine je bila od 21 do 92 let (povprečje: 63 let) in povprečni izhodiščni LDL je bil 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Povprečni holesterol LDL je bil 1,9 mmol/l (73 mg/dl) med zdravljenjem z atorvastatinom in 3,3 mmol/l (129 mg/dl) med zdravljenjem s placebom. Mediano spremljanje je trajalo 4,9 leta.
Atorvastatin, v odmerku 80 mg, je v primerjavi s placebom zmanjšal tveganje za primarni opazovani dogodek možganske kapi s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida za 15 % (razmerje tveganja: 0,85; 95-odstotni IZ: 0,72–1,00; p = 0,05 ali 0,84; 95-odstotni IZ: 0,71–0,99; p = 0,03 po prilagoditvi za
izhodiščne dejavnike). Umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila med prejemniki atorvastatina 9,1 % (216/2.365) in med prejemniki placeba 8,9 % (211/2.366).
Post hoc analiza je pokazala, da je atorvastatin v odmerku 80 mg v primerjavi s placebom zmanjšal incidenco ishemične možganske kapi (218/2.365, 9,2 % v primerjavi z 274/2.366, 11,6 %, p = 0,01) in povečal incidenco hemoragične možganske kapi (55/2.365, 2,3 % v primerjavi s 33/2.366, 1,4 %,
p = 0,02).
Tveganje za hemoragično možgansko kap je bilo večje pri bolnikih, ki so imeli pred vstopom v študijo hemoragično možgansko kap (7/45 za atorvastatin in 2/48 za placebo; razmerje tveganja: 4,06; 95- odstotni IZ: 0,84–19,57), tveganje za ishemično možgansko kap pa je bilo med skupinama podobno (3/45 za atorvastatin in 2/48 za placebo; razmerje tveganja: 1,64, 95-odstotni IZ: 0,27–9,82).
Tveganje za hemoragično možgansko kap je bilo večje pri bolnikih, ki so imeli pred vstopom v študijo lakunaren infarkt (20/708 za atorvastatin in z 4/701 za placebo, razmerje tveganja: 4,99, 95-odstotni IZ: 1,71–14,61), vendar je bilo pri teh bolnikih hkrati manjše tveganje za ishemično možgansko kap (79/708 za atorvastatin in 102/701 za placebo, razmerje tveganja: 0,76, 95-odstotni IZ: 0,57–1,02).
Mogoče je, da je neto tveganje za možgansko kap večje pri bolnikih s predhodnim lakunarnim infarktom, ki dobivajo 80 mg atorvastatina na dan.
V podskupini bolnikov s predhodno hemoragično možgansko kapjo je bila umrljivost zaradi vseh vzrokov z atorvastatinom 15,6-odstotna (7/45) v primerjavi z 10,4-odstotno (5/48). V podskupini bolnikov s predhodnim lakunarnim infarktom je bila umrljivost zaradi vseh vzrokov z atorvastatinom 10,9-odstotna (77/708) in s placebom 9,1-odstotna (64/701).
Pediatrična populacija
Heterozigotna familiarna hiperholesterolemija pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 17 let Pri otrocih in mladostnikih z genetsko potrjeno heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo in izhodiščnim holesterolom LDL ≥ 4 mmol/l je bila opravljena 8-tedenska odprta študija za oceno
farmakokinetike, farmakodinamike ter varnosti in prenašanja atorvastatina. Vključenih je bilo skupno 39 otrok in mladostnikov, starih od 6 do 17 let. Skupina A je vključevala 15 otrok, starih od 6 do 12 let in s stopnjo 1 po Tannerju. Skupina B je vključevala 24 otrok, starih od 10 do 17 let in s stopnjo ≥ 2 po Tannerju.
Začetni odmerek atorvastatina je bil v skupini A 5 mg na dan v žvečljivi tableti in za skupino B 10 mg na dan v obliki tablete. Odmerek atorvastatina je bilo dovoljeno podvojiti, če preiskovanec 4. teden ni dosegel ciljne vrednosti LDL-H < 3,35 mmol/l, in če je atorvastatin dobro prenašal.
Povprečne vrednosti LDL-H, trigliceridov, holesterola VLDL in apolipoproteina B so se pri vseh preiskovancih zmanjšale do 2. tedna. Pri preiskovancih, ki so jim odmerek podvojili, so dodatno zmanjšanje ugotovili že po dveh tednih, na prvi kontroli, po povečanju odmerka. Povprečno odstotno zmanjšanje vrednosti lipidov je bilo v obeh skupinah podobno, ne glede na to, ali so preiskovanci ohranili začetni odmerek ali so jim začetni odmerek podvojili. V celotnem razponu izpostavljenosti je bila v povprečju po 8 tednih odstotna sprememba od izhodiščne vrednosti LDL 40 % in trigliceridov 30 %.
Druga odprta študija z eno skupino je vključevala 271 fantov in deklet, starih 6–15 let, s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo, ki so bili zdravljeni z atorvastatinom v obdobju do treh let. Pogoj za vključitev v študijo je bila potrjena heterozigotna familiarna hiperholesterolemija in izhodiščna vrednost holesterola LDL ≥ 4 mmol/l (približno 152 mg/dl). Študija je vljučevala 139 otrok s stopnjo 1 po Tannerju (večinoma v območju starosti 6–10 let). Pri otrocih, mlajših od 10 let, je bilo začetno odmerjanje atorvastatina 5 mg enkrat dnevno, v obliki žvečljivih tablet. Začetni odmerek pri otrocih, starih 10 let in več, je znašal 10 mg enkrat dnevno. Pri vseh otrocih je obstajala možnost povečanja odmerka z namenom doseganja ciljne vrednosti holesterola LDL < 3,35 mmol/l. Povprečni odmerek pri otrocih, starih od 6 do 9 let, je tako znašal 19,6 mg, pri otrocih starih, 10 let in več, pa 23,9 mg.
Srednja vrednost (+/- SD) holesterola LDL je ob izhodišču znašala 6,12 (1,26) mmol/l, kar je približno 233 (48) mg/dl. Za končne rezultate glejte spodnjo preglednico 3.
Podatki so skladni z ugotovitvijo, da pri pediatričnih preiskovancih in mladostnikih s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo, ki so bili zdravljeni z atorvastatinom v 3-letni študiji, zdravilo ni imelo učinka na nobenega od parametrov rasti in razvoja (kot so višina, telesna masa, indeks telesne mase, stopnja po Tannerju, celokupna zrelost in razvoj po oceni raziskovalcev). Po oceni raziskovalcev ni bil glede na starost, spol ali obisk ugotovljen noben učinek zdravila na višino, telesno maso ali indeks telesne mase.
Preglednica 3: Učinek atorvastatina na znižanje lipidov pri mladostnikih in mladostnicah s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo (mmol/l)
| Časovna točka | Število preiskovancev | Vrednost celokupnega holesterola(SD) | Vrednost holesterola LDL (SD) | Vrednost holesterola HDL (SD) | Vrednost trigliceridov (SD) | Vrednost apolipoproteina B (SD)# |
| Izhodišče | 271 | 7,86 (1,30) | 6,12 (1,26) | 1,314(0,2663) | 0,93 (0,47) | 1,42 (0,28)** |
| 30. mesec | 206 | 4,95 (0,77)* | 3,25 (0,67) | 1,327(0,2796) | 0,79 (0,38)* | 0,90 (0,17)* |
| 36.mesec/ET | 240 | 5,12 (0,86) | 3,45 (0,81) | 1,308(0,2739) | 0,78 (0,41) | 0,93 (0,20)*** |
| »36. mesec/ET« vključeni so podatki iz zadnjega obiska preiskovancev, ki so z udeležbo v študiji zaključili pred načrtovanim 36. mesecem kot tudi podatki preiskovancev, na katerih so študijo izpeljali do konca; »*« = število preiskovancev v 30. mesecu je za te parametre znašalo 207; »**« = število preiskovancev ob izhodišču je za ta parameter znašalo 270; »***« = število preiskovancev je v časovni točki 36. mesec/ET za ta parameter znašalo 243; »#« = enota za vrednost apolipoproteina B jeg/l | ||||||
Heterozigotna familiarna hiperholesterolemija pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let
V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, ki ji je sledila odprta faza, so 187 fantov in deklet (po nastopu menstruacije), starih od 10 do 17 let (povprečna starost 14,1 leta) s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo (FH) ali hudo hiperholesterolemijo za 26 tednov randomizirali na atorvastatin (n
= 140) ali placebo (n = 47), potem pa so vsi še 26 tednov dobivali atorvastatin. Odmerek atorvastatina (enkrat na dan) je bil prve 4 tedne 10 mg, potem pa so ga povečali na 20 mg, če je bil holesterol LDL
> 3,36 mmol/l. Atorvastatin je med 26-tedensko dvojno slepo fazo pomembno zmanjšal plazemsko koncentracijo celokupnega holesterola, LDL-H, trigliceridov in apolipoproteina B. Med 26-tedensko dvojno slepo fazo je bila povprečna dosežena vrednost LDL-H v skupini z atorvastatinom 3,38 mmol/l (razpon: 1,81–6,26 mmol/l) in 5,91 mmol/l (razpon: 3,93–9,96 mmol/l) v skupini s placebom.
Dodatna pediatrična študija atorvastatina v primerjavi s holestipolom pri bolnikih s hiperholesterolemijo, starih od 10 do 18 let, je pokazala, da je atorvastatin (n = 25) po 26 tednih povzročil pomembno zmanjšanje vrednosti LDL-H (p < 0,05) v primerjavi s holestipolom (n = 31).
Študija sočutne uporabe pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo (vključno s homozigotno hiperholesterolemijo) je zajela 46 pediatričnih bolnikov, ki so prejemali atorvastatin v odmerku, prilagojenemu glede na odziv (nekateri preiskovanci so dobili 80 mg atorvastatina na dan). Študija je trajala 3 leta: vrednost LDL-H se je zmanjšala za 36 %.
Dolgotrajna učinkovitost zdravljenja z atorvastatinom v otroštvu za zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti v odrasli dobi ni ugotovljena.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve po predložitvi rezultatov študij z atorvastatinom pri otrocih, starih od 0 do manj kot 6 let, za zdravljenje heterozigotne hiperholesterolemije ter pri otrocih, starih od 0 do manj kot 18 let, za zdravljenje homozigotne familiarne hiperholesterolemije, kombinirane (mešane) hiperholesterolemije, primarne hiperholesterolemije in preprečevanje kardiovaskularnih dogodkov (glejte poglavje 4.2 za informacije o pediatrični uporabi).
Absorpcija
Atorvastatin se po peroralni uporabi hitro absorbira; največjo koncentracijo v plazmi (Cmax) doseže v 1 do 2 urah. Delež absorpcije se povečuje sorazmerno z odmerkom atorvastatina. Po peroralni uporabi filmsko obloženih tablet atorvastatina je njegova biološka uporabnost v primerjavi s peroralno raztopino 95- do 99-odstotna. Absolutna biološka uporabnost atorvastatina je približno 12-odstotna, sistemska uporabnost zaviralnega delovanja na HMG-CoA reduktazo pa približno 30-odstotna.
Majhno sistemsko uporabnost pripisujejo predsistemskemu očistku v sluznici prebavil in/ali jetrni presnovi prvega prehoda.
Porazdelitev
Povprečni volumen porazdelitve atorvastatina je približno 381 litrov. Atorvastatin je ≥ 98-odstotno vezan na beljakovine v plazmi.
Biotransformacija
Atorvastatin se s citokromom P450 3A4 presnavlja v orto- in parahidroksilirane derivate in različne betaoksidacijske produkte. Poleg drugih poti poteka nadaljnja presnova teh produktov tudi z glukuronidacijo. Orto- in parahidroksilirani presnovki zavirajo HMG-CoA reduktazo in vitro enako kot atorvastatin. Približno 70 % zaviralnega delovanja na HMG-CoA reduktazo v obtoku pripisujejo aktivnim presnovkom.
Izločanje
Atorvastatin se po presnovi v jetrih in/ali zunaj jeter izloči predvsem z žolčem. Kot kaže, atorvastatin nima pomembne enterohepatične recirkulacije. Povprečni razpolovni čas izločanja atorvastatina pri ljudeh je približno 14 ur. Razpolovni čas zavrtja HMG-CoA reduktaze znaša zaradi prispevka aktivnih presnovkov približno 20 do 30 ur.
Posebne populacije
Starejši
Koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi je pri zdravih starejših osebah večja kot pri mladih odraslih, učinki na lipide pa so primerljivi tistim pri mlajših bolnikih.
Pediatrična populacija
V odprti 8-tedenski študiji so pediatrični bolniki s stopnjo 1 po Tannerju (n = 15) in stopnjo ≥ 2
(n = 24) po Tannerju, stari od 6 do 17 let, z družinsko heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo in izhodiščnim holesterolom LDL ≥ 4 mmol/l dobivali enkrat na dan 5 ali 10 mg atorvastatina v žvečljivih tabletah oz. 10 ali 20 mg atorvastatina v filmsko obloženih tabletah. V modelu populacijske farmakokinetike atorvastatina je bila edina statistično pomembna sospremenljivka telesna masa. Na telesno maso alometrično preračunani navidezni peroralni očistek atorvastatina, je bil pri pediatričnih preiskovancih podoben kot pri odraslih. V razponu izpostavljenosti atorvastatinu in o- hidroksiatorvastatinu so ugotovili dosledna zmanjšanja koncentracij LDL-H in trigliceridov.
Spol
Koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov je pri ženskah drugačna kot pri moških (Cmax je pri ženskah približno 20 % večja, AUC pa 10 % manjša). Razlike niso klinično pomembne in učinek zdravila na lipide se med moškimi in ženskami klinično ne razlikuje.
Ledvična okvara
Bolezen ledvic ne vpliva niti na koncentracijo atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi niti na njihov učinek na lipide.
Jetrna okvara
Pri bolnikih s kronično alkoholno boleznijo jeter (Child-Pugh B) je koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi občutno povečana (Cmax je približno 16-krat, AUC pa 11-krat večja).
Polimorfizem SLCO1B1
Jetrni privzem vseh zaviralcev reduktaze HMG-CoA, vključno z atorvastatinom, vključuje prenašalec OATP1B1. Pri bolnikih s polimorfizmom SLCO1B1 obstaja tveganje za povečano izpostavljenost atorvastatinu, ki lahko vodi do povečanega tveganja za rabdomiolizo (glejte poglavje 4.4).
Polimorfizem gena, ki kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je povezan z 2,4-kratno večjo izpostavljenostjo atorvastatinu (AUC) kot pri posameznikih brez te variante genotipa (c.521TT). Genska okvara jetrnega privzema atorvastatina je možna tudi pri teh bolnikih. Možne posledice na učinkovitost so neznane.
