JEVTANA 60 mg koncentrat in vehikel za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), taksani. Oznaka ATC: L01CD04

Mehanizem delovanja

Kabazitaksel je zdravilo z delovanjem na novotvorbe. Deluje tako, da poruši celično mikrotubularno mrežje. Kabazitaksel se veže na tubulin in pospešuje združevanje tubulina v mikrotubule, hkrati pa zavre njihovo razgrajevanje. To povzroči stabilizacijo mikrotubulov s posledičnim zavrtjem celičnih funkcij v mitozi in interfazi.

Farmakodinamski učinki

Kabazitaksel je pokazal širok spekter protitumorskega delovanja proti napredovalim človeškim tumorjem, presajenim mišim. Kabazitaksel je aktiven v tumorjih, občutljivih za docetaksel. Poleg tega se je izkazal za aktivnega v tumorskih modelih, neobčutljivih za kemoterapijo, vključno z docetakselom.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost in varnost zdravila JEVTANA v kombinaciji s prednizonom ali prednizolonom so ocenili v randomizirani, odprti mednarodni multicentrični študiji III. faze (študija EFC6193) pri bolnikih z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate, predhodno zdravljenih s shemo, ki je obsegala docetaksel.

Celokupno preživetje (CP) je bilo primarni opazovani dogodek učinkovitosti v študiji.

Sekundarni opazovani dogodki so vključevali preživetje brez napredovanja [PBN (opredeljeno kot čas od randomizacije do napredovanja tumorja, napredovanja prostatično specifičnega antigena (PSA), napredovanja bolečin ali smrti zaradi kateregakoli razloga, kar od tega se je zgodilo najprej], delež odziva tumorja na podlagi meril RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), napredovanje PSA (opredeljeno kot ≥ 25 % porast PSA pri neodzivnih oz. > 50 % porast PSA pri odzivnih), odziv PSA (zmanjšanje koncentracije PSA v serumu za vsaj 50 %), napredovanje bolečin [ocenjeno z lestvico PPI (Present Pain Intensity) iz McGill-Melzackovega vprašalnika in s točkovno oceno AS (Analgesic Score) in odziv bolečin (opredeljen kot 2-točki večje zmanjšanje izhodiščnega medianega PPI brez sočasnega povečanja AS ali kot ≥ 50 % zmanjšanje uporabe analgetika od izhodiščne povprečne AS brez hkratnega povečanja bolečin).

Skupaj 755 bolnikov je bilo randomiziranih bodisi na prejemanje zdravila JEVTANA 25 mg/m² intravensko na 3 tedne za največ 10 ciklusov skupaj s prednizonom ali prednizolonom 10 mg peroralno na dan (n = 378) bodisi na prejemanje mitoksantrona 12 mg/m² intravensko na 3 tedne za največ 10 ciklusov s prednizonom ali prednizolonom 10 mg peroralno na dan (n = 377).

Ta študija je vključila bolnike, starejše od 18 let z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate, z merljivo boleznijo po merilih RECIST ali z nemerljivo boleznijo, z naraščanjem koncentracije PSA ali pojavom novih lezij in s stanjem zmogljivosti od 0 do 2 po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Bolniki so morali imeti število nevtrofilcev > 1500/mm³ in trombocitov > 100.000/mm³, hemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5-kratno ZMN, celotni bilirubin

< 1-kratno ZMN ter AST in ALT < 1,5-kratno ZMN.

V študijo niso bili vključeni bolniki s kongestivnim srčnim popuščanjem, bolniki z miokardnim infarktom v zadnjih 6 mesecih in bolniki z neobvladanimi motnjami srčnega ritma, angino pektoris in/ali hipertenzijo.

Osnovne značilnosti, vključno s starostjo, raso in stanjem zmogljivosti po ECOG (0 do 2), so bile med terapevtskima krakoma uravnotežene. V skupini, ki je prejemala zdravilo JEVTANA, je bila povprečna starost 68 let (razpon: od 46 do 92) in porazdelitev po rasah 83,9 % belcev, 6,9 % azijskega/orientalskega porekla, 5,3 % črncev in 4 % drugih.

Mediano število ciklusov v skupini z zdravilom JEVTANA je bilo 6 in v skupini z mitoksantronom 4. Delež bolnikov, ki so dokončali raziskovano zdravljenje (10 ciklusov), je bil v skupini z zdravilom JEVTANA 29,4 % in v primerjalni skupini 13,5 %.

Celokupno preživetje je bilo značilno daljše z zdravilom JEVTANA kot z mitoksantronom (15,1 mesece v primerjavi z 12,7 meseca), s 30 % zmanjšanjem tveganja smrti v primerjavi z mitoksantronom (glejte preglednico 3 in sliko 1).

Podskupina z 59 bolniki, ki so predhodno prejeli kumulativni odmerek docetaksela <225 mg/m² (29 bolnikov v kraku z zdravilom JEVTANA, 30 bolnikov v kraku z mitoksantronom). V omenjeni skupini ni bilo značilne razlike v celotnem preživetju (ROg (95% IZ) 0,96 (0,49-1,86))

Preglednica 3 – Učinkovitost zdravila JEVTANA v študiji EFC6193 pri zdravljenju bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate

Celotno preživetje

JEVTANA + prednizon n = 378

mitoksantron + prednizon n = 377

Število umrlih bolnikov (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %)

Mediano preživetje (meseci)

(95 % IZ)

Razmerje ogroženosti (ROg)¹

(95 % IZ)

15,1 (14,1–16,3) 12,7 (11,6–13,7)

0,70 (0,59–0,83)

vrednost p < 0,0001

1Razmerje ogroženosti je ocenjeno s Coxovim modelom; razmerje ogroženosti, manjše od 1, je v

korist zdravila JEVTANA.

Slika 1: Kaplan-Meierjevi krivulji preživetja (EFC6193)

V kraku z zdravilom JEVTANA je bilo PBN boljše kot v kraku z mitoksantronom: 2,8 (2,4–3,0) meseca v primerjavi z 1,4 (1,4–1,7) meseca, ROg (95 % IZ) 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.

V kraku z zdravilom JEVTANA je bil delež odziva tumorja značilno večji (14,4 %, 95 % IZ: 9,6–19,3) kot v kraku z mitoksantronom (4,4 %, 95 % IZ: 1,6–7,2), p = 0,0005.

Sekundarni opazovani dogodki PSA so bili v kraku z zdravilom JEVTANA pozitivni. V kraku z zdravilom JEVTANA je bilo mediano napredovanje PSA 6,4 mesece (95 % IZ: 5,1–7,3) in v kraku z mitoksantronom 3,1 meseca (95 % IZ: 2,2–4,4), ROg 0,75 meseca (95 % IZ: 0,63–0,90),

p = 0,0010. Odziv PSA je bil pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo JEVTANA, 39,2 % (95 % IZ: 33,9–44,5) in pri bolnikih, ki so prejemali mitoksantron, 17,8 % (95 % IZ: 13,7–22,0), p = 0,0002.

Terapevtska kraka se nista statistično značilno razlikovala glede napredovanja bolečin in odziva bolečin.

V multicentrični mednarodni randomizirani, odprti študiji neinferiornosti III. faze (študija EFC11785) so 1200 bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate, predhodno zdravljenih s shemo, ki je vključevala docetaksel, randomizirali na prejemanje ali 25 mg/m2 (n = 602) ali 20 mg/m² (n = 598) kabazitaksela. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS). Študija je dosegla svoj primarni cilj in je dokazala neinferiornost 20 mg/m² kabazitaksela v primerjavi s 25 mg/m² (glejte preglednico 4). Odziv PSA se je pojavil pri statistično značilno večjem deležu

(p < 0,001) bolnikov v skupini s 25 mg/m² (42,9 %) kot v skupini z 20 mg/m² (29,5 %). Pri bolnikih, ki so prejemali odmerek 20 mg/m², je bilo tveganje za napredovanje PSA statistično značilno večje kot pri tistih, ki so prejemali odmerek 25 mg/m² (razmerje ogroženosti 1,195, 95 % IZ: 1,025 do 1,393).

Glede drugih sekundarnih opazovanih dogodkov (PFS, odziv tumorja in bolečin, napredovanje tumorja in bolečin in štirih podkategorij FACT-P) ni bilo statistično značilnih razlik.

Preglednica 4 - Celokupno preživetje v študiji EFC11785 v skupini s 25 mg/m² kabazitaksela in skupini z 20 mg/m² kabazitaksela (analiza z-namenom-zdravljenja) – primarni opazovani dogodek učinkovitosti

CBZ20 = kabazitaksel 20 mg/m², CBZ25 = kabazitaksel 25 mg/m², PRED = prednizon/prednizolon IZ = interval zaupanja, SIZ = spodnja meja intervala zaupanja, ZIZ = zgornja meja intervala zaupanja a Razmerje ogroženosti je ocenjeno s Coxovim regresijskim modelom sorazmernih ogroženosti.

Razmerje ogroženosti < 1 pomeni manjše tveganje z odmerkom kabazitaksela 20 mg/m² kot s

25 mg/m².

Varnostne značilnosti 25 mg/m² kabazitaksela so bile v študiji EFC11785 kakovostno in količinsko podobne kot v študiji EFC6193. Študija EFC11785 je dokazala boljše varnostne značilnosti odmerka 20 mg/m² kabazitaksela.

Preglednica 5 - Povzetek podatkov o varnosti za skupino z odmerkom kabazitaksela 25 mg/m² v primerjavi s skupino z odmerkom kabazitaksela 20 mg/m² v študiji EFC11785

zmanjšanjem odmerka

n (%)

Z 20 na 15 mg/m²: 58 (10,0 %)

S 15 na 12 ^mg/m2: 9 (1,6 %)

Z 20 na 15 ^mg/m2: 19 (3,2 %)

S 15 na 12 ^mg/m2: 1 (0,2 %)

CBZ20 = kabazitaksel 20 mg/m², CBZ25 = kabazitaksel 25 mg/m², PRED = prednizon/prednizolon

1. Neželeni učinki vseh stopenj z incidenco nad 10 %

2. Neželeni učinki ≥ 3. stopnje z incidenco nad 5 %

3. Na podlagi laboratorijskih vrednosti

Izvedli so prospektivno, multinacionalno, randomizirano, z učinkovino kontrolirano, odprto (neslepljeno) študijo IV. faze (študija LPS14201/CARD). Študija je zajela je 255 bolnikov z metastatskim, proti kastraciji odpornim rakom prostate (mCRPC), ki so bili predhodno (v kakršnem koli zaporedju) zdravljeni s shemo, ki je vključevala docetaksel, in antiandrogenskim zdravilom (abirateron ali enzalutamid, z napredovanjem bolezni v 12 mesecih po začetku zdravljenja). Bolnike so randomizirali ali na prejemanje zdravila JEVTANA 25 mg/m² na 3 tedne v kombinaciji z 10 mg prednizona/prednizolona na dan (n = 129) ali na prejemanje antiandrogenskega zdravila (abiraterona 1000 mg enkrat na dan v kombinaciji s 5 mg prednizona/prednizolona dvakrat na dan ali enzalutamida 160 mg enkrat na dan) (n = 126). Primarni opazovani dogodek je bilo radiografsko preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS), kot ga opredeljuje delovna skupina PCWG2 (Prostate Cancer Working Group-2). Sekundarni opazovani dogodki so vključevali celokupno preživetje, preživetje brez napredovanja bolezni, odziv PSA in odziv tumorja.

Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Izhodiščno je bila mediana starost 70 let, 95 % bolnikov je imelo stanje zmogljivosti ECOG 0 do 1 in mediana Gleasonova ocena je bila 8. Enainšestdeset odstotkov (61 %) bolnikov je predhodno prejemalo antiandrogensko zdravilo po predhodnem docetakselu.

Študija je dosegla svoj primarni opazovani dogodek: rPFS je bilo z zdravilom JEVTANA značilno daljše kot z antiandrogenskim zdravilom (8,0 mesecev v primerjavi s 3,7 meseca) in tveganje za radiografsko napredovanje je bilo za 46 % manjše kot z antiandrogenskim zdravilom (glejte preglednico 6 in sliko 2).

Preglednica 6. Učinkovitost zdravila JEVTANA v študiji CARD za zdravljenje bolnikov z metastatskim, proti kastraciji odpornim rakom prostate (analiza populacije z-namenom-zdravljenja) – radiografsko preživetje brez napredovanja bolezni (rPFS)

Zdravilo JEVTANA

+ prednizon/prednizolon

+ G-CSF

n = 129

Antiandrogensko zdravljenje Abirateron + prednizon/prednizolon

ali enzalutamid n = 126

Število dogodkov do datuma zamejitve (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)

Mediano rPFS (meseci) (95 % IZ) 8,0 (od 5,7 do 9,2) 3,7 (od 2,8 do 5,1)

Razmerje ogroženosti (ROg) (95 % IZ) 0,54 (od 0,40 do 0,73)

Vrednost p¹ < 0,0001

1Stratificirani log-rang test, prag značilnosti = 0,05.

Slika 2 – Primarni opazovani dogodek: Kaplan-Meierjev prikaz radiografskega PFS (populacija ZNZ)

Pokončne črtice označujejo krnjene podatke.

Načrtovana analiza rPFS po podskupinah na podlagi stratifikacijskih dejavnikov ob randomizaciji je pokazala razmerje ogroženosti 0,61 (95 % IZ: od 0,39 do 0,96) pri bolnikih, ki so predhodno prejemali antiandrogensko zdravilo pred docetakselom, in razmerje ogroženosti 0,48 (95 % IZ: od 0,32 do 0,70) pri bolnikih, ki so prehodno prejemali antiandrogensko zdravilo po docetakselu.

Zdravilo JEVTANA je bilo statistično superiorno primerjalnima antiandrogenskima zdraviloma za vse ključne opazovane dogodke (z zaščiteno vrednostjo alfa), vključno s celokupnim preživetjem

(13,6 meseca z zdravilom JEVTANA in 11,0 mesecev z antiandrogenskim zdravilom, ROg 0,64; 95 % IZ: 0,46 do 0,89, p = 0,008), preživetjem brez napredovanja bolezni (4,4 meseca z zdravilom JEVTANA in 2,7 meseca z antiandrogenskim zdravilom, ROg 0,52; 95 % IZ: 0,40 do 0,68), potrjenim odzivom PSA (36,3 % z zdravilom JEVTANA in 14,3 % z antiandrogenskim zdravilom, p = 0,0003) in najboljšim odzivom tumorja (36,5 % z zdravilom JEVTANA in 11,5 z antiandrogenskim zdravilom, p = 0,004).

Varnostne značilnosti zdravila JEVTANA 25 mg/m² v študiji CARD so se skladale z varnostnimi značilnostmi, ugotovljenimi v študijah TROPIC in PROSELICA (glejte poglavje 4.8). Pojavnost neželenih učinkov ≥ 3. stopnje je bila v skupini z zdravilom JEVTANA 53,2 % in v skupini z antiandrogenskim zdravilom 46,0 %. Pojavnost resnih neželenih učinkov ≥ 3. stopnje je bila v skupini z zdravilom JEVTANA 31,7 % in v skupini z antiandrogenskim zdravilom 37,1 %. Pojavnost trajnih prenehanj uporabe raziskovanega zdravila zaradi neželenih učinkov je bila v skupini z zdravilom JEVTANA 19,8 % in v skupini z antiandrogenskim zdravilom 8,1 %. Pojavnost neželenih učinkov s smrtnim izidom je bila v skupini z zdravilom JEVTANA 5,6 % in v skupini z antiandrogenskim zdravilom 10,5 %.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom JEVTANA za vse podskupine pediatrične populacije, za indikacijo raka na prostati (glejte poglavje 4.2 za informacije o pediatrični uporabi).

Zdravilo JEVTANA so ovrednotili v odprti, multicentrični študij 1./2. faze, ki so jo izvedli pri skupno 39 pediatričnih bolnikih (starih od 4 do 18 let v tistem delu študije, ki je bil 1. faze, in od 3 do 16 let v tistem delu študije, ki je bil 2. faze). Druga faza ni pokazala učinkovitosti kabazitaksela v monoterapiji pri pediatrični populaciji s ponovnim ali refraktarnim difuznim intrinzičnim pontinim gliomom (DIPG) ali visokostopenjskim gliomom (HGG – high grade glioma), zdravljeni s 30 mg/m².

Analiza populacijske farmakokinetike je bila opravljena pri 170 bolnikih, vključno z bolniki z napredovalimi parenhimskimi tumorji (n = 69), metastatskim rakom dojke (n = 34) in metastatskim rakom prostate (n = 67). Ti bolniki so prejemali kabazitaksel v odmerkih od 10 do 30 mg/m² na teden ali na 3 tedne.

Absorpcija

Po 1-urni intravenski uporabi 25 mg/m² kabazitaksela pri bolnikih z metastatskim rakom prostate ^{(n = 67) je bila C}max ^{226 ng/ml (koeficient variacije (KV): 107 %) in je bila dosežena na koncu}

1-urnega infundiranja (tmax). Povprečna AUC je bila 991 ng.h/ml (KV: 34 %).

Pri bolnikih z napredovalimi parenhimskimi tumorji (n = 126) v območju od 10 do 30 mg/m² niso

ugotovili večjega odstopanja od sorazmernosti odmerku.

Porazdelitev

Volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) je bil 4870 l (2640 l/m² za bolnika z

mediano telesno površino 1,84 m²).

In vitro je bila vezava kabazitaksela na beljakovine v človeškem serumu 82–92 % in ni bila saturabilna do 50.000 ng/ml; to vključuje največjo koncentracijo, ugotovljeno v kliničnih študijah. Kabazitaksel je v glavnem vezan na človeški serumski albumin (82,0 %) in na lipoproteine (87,9 % pri HDL, 69,8 % pri LDL in 55,8 % pri VLDL). In vitro je bilo razmerje koncentracije v krvi in v plazmi za človeško kri od 0,90 do 0,99, kar kaže, da se je kabazitaksel enako porazdelil med krvjo in plazmo.

Biotransformacija

Kabazitaksel se izdatno presnovi v jetrih (> 95 %), predvsem z izoencimi CYP3A (80 % do 90 %). Kabazitaksel je glavna spojina, ki kroži v človeški plazmi. V plazmi so ugotovili sedem presnovkov (vključno s 3 aktivnimi presnovki O-demetilacije); glavni od njih doseže 5 % izpostavljenosti matičnemu zdravilu. Pri človeku se v urinu in blatu izloči okrog 20 presnovkov kabazitaksela.

Na podlagi študij in vitro je mogoče, da pri klinično pomembnih koncentracijah kabazitaksela obstaja

tveganje zavrtja zdravil, ki so predvsem substrati CYP3A.

Vendar je klinična študija pokazala, da kabazitaksel (25 mg/m² v eni sami 1-urni infuziji) ni spremenil plazemske koncentracije midazolama, ki je testni substrat CYP3A. Zato ni pričakovati, da bi sočasna uporaba substratov CYP3A in kabazitaksela pri bolnikih imela kakšen kliničen vpliv.

Ni pa možnega tveganja zavrtja zdravil, ki so substrati drugih encimov CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 in 2D6), in tudi ne možnega tveganja, da bi kabazitaksel povzročil indukcijo pri zdravilih, ki so substrati CYP1A, CYP2C9 in CYP3A. Kabazitaksel in vitro ni zavrl glavne poti biotransformacije varfarina v 7-hidroksivarfarin, ki poteka preko CYP2C9. Zato in vivo ni pričakovati farmakokinetičnega medsebojnega delovanja kabazitaksela na varfarin. In vitro kabazitaksel ni zavrl proti več zdravilom odpornih beljakovin (MRP) MRP1 in MRP2 ali prenašalcev organskih kationov (OCT1). Kabazitaksel je zavrl transport s P-glikoproteinom (PgP) (digoksin, vinblastin), z rezistenčnimi beljakovinami raka dojke (BCRP; Breast Cancer Resistance Proteins) (metotreksat) in z organskim anionskim prenašalnim polipepetidom 1B3 OATP1B3 (CCK8) v koncentracijah, ki so bile vsaj 15-krat tolikšne, kot so jih zabeležili v kliničnih okoliščinah; hkrati pa je kabazitaksel zavrl

transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) v koncentracijah, ki so bile le 5-krat tolikšne, kot so jih zabeležili v kliničnih okoliščinah. Zato tveganje medsebojnega delovanja s substrati MRP, OCT1, PgP, BCRP in OATP1B3 in vivo pri odmerku 25 mg/m² ni verjetno. Tveganje medsebojnega delovanja s prenašalcem OATP1B1 je možno, predvsem v času trajanja infuzije (1 uro) in do 20 minut po koncu infuzije (glejte poglavje 4.5).

Izločanje

Po 1-urni intravenski infuziji [¹⁴C]-kabazitaksela v odmerku 25 mg/m² pri bolnikih se je približno 80 % uporabljenega odmerka odstranilo v 2 tednih. Kabazitaksel se v glavnem izloči v blatu v obliki številnih presnovkov (76 % odmerka), na račun ledvičnega izločanja kabazitaksela in presnovkov pa gre manj kot 4 % odmerka (2,3 % kot nespremenjeno zdravilo v urinu).

Kabazitaksel ima velik plazemski očistek 48,5 l/h (26,4 l/h/m² za bolnika z mediano telesno površino

1,84 m²) in dolg terminalni razpolovni čas 95 ur. Posebne populacije

Starejši bolniki

V populacijski farmakokinetični analizi 70 bolnikov, starih 65 let in več (57 od 65 do 75 let in 13 starejših od 75 let), niso opazili vpliva starosti na farmakokinetiko kabazitaksela.

Pediatrični bolniki

Varnost in učinkovitost zdravila JEVTANA pri otrocih in mladostnikih do 18 let nista ugotovljeni.

Okvara jeter

Kabazitaksel se odstranjuje predvsem z jetrno presnovo.

Namenska študija pri 43 bolnikih z rakom in okvaro jeter ni pokazala, da bi blaga (celokupni bilirubin

> 1- do ≤ 1,5-kratna ZMN ali AST > 1,5-kratna ZMN) ali zmerna (celokupni bilirubin > 1,5- do

≤ 3,0-kratna ZMN) okvara jeter vplivali na farmakokinetiko kabazitaksela. Največji tolerirani odmerek (MTD – maximally tolerated dose) kabazitaksela je bil 20 mg/m2 (blaga okvara) oziroma 15 mg/m2 (zmerna okvara).

Pri 3 bolnikih s hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 3-kratna ZMN) so v primerjavi z bolniki z blago okvaro jeter opažali 39 % zmanjšanje očistka; to kaže na določen vpliv hude okvare jeter na farmakokinetiko kabazitaksela. Minimalni tolerirani odmerek kabazitaksela pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni ugotovljen.

Glede na podatke o varnosti in prenašanju je treba bolnikom z blago okvaro jeter odmerek zmanjšati (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je zdravilo JEVTANA kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic

.

Kabazitaksel se le minimalno izloča skozi ledvice (2,3 % odmerka). Populacijska farmakokinetična analiza 170 bolnikov, med katerimi je bilo 14 bolnikov z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 30 do 50 ml/min) in 59 bolnikov z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina od 50 do 80 ml/min), je pokazala, da blaga do zmerna okvara ledvic nima pomembnega vpliva na farmakokinetiko kabazitaksela. To je bilo potrjeno z namensko primerjalno farmakokinetično študijo bolnikov s parenhimskimi tumorji in normalnim delovanjem ledvic (8 bolnikov) ali z zmerno (8 bolnikov) ali hudo (9 bolnikov) okvaro ledvic, ki so prejeli več ciklusov kabazitaksela v enkratni intravenski infuziji do 25 mg/m²

Koncentrat Polisorbat 80 Citronska kislina

Vehikel Etanol, 96 %

Voda za injekcije

Tega zdravila se ne sme mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so navedena v poglavju 6.6. Infuzijskih vsebnikov iz PVC ali kompletov za infundiranje iz poliuretana se ne sme uporabljati za pripravo in dajanje infuzijske raztopine.

Neodprte viale 3 leta

Po odprtju

Viali koncentrata in vehikla je treba uporabiti nemudoma. Če nista uporabljeni takoj, so čas in pogoji

shranjevanja odgovornost uporabnika.

Po uvodnem redčenju koncentrata z vehiklom:

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 1 uro temperature okolice (15°C-30°C). Z mikrobiološkega stališča je treba mešanico koncentrata z vehiklom uporabiti nemudoma. Če ni uporabljena takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur na temperaturi od 2°C do 8°C, razen če je redčenje opravljeno v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.

Po končnem redčenju v vrečki/steklenici za infundiranje:

Kemična in fizikalna stabilnost raztopine za infundiranje je dokazana za 8 ur na okoljski temperaturi (vključno z 1-urnim časom infundiranja) in za 48 ur v hladilniku (vključno z 1-urnim časom infundiranja).

Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino za infundiranje uporabiti takoj. Če ni uporabljena takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur na temperaturi od 2°C do 8°C, razen če je redčenje opravljeno v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.

Ne shranjujte pri temperaturi nad 30°C. Ne shranjujte v hladilniku.

Za pogoje shranjevanja po odprtju in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Eno pakiranje vsebuje eno vialo koncentrata in eno vialo vehikla:

• Koncentrat: 1,5 ml koncentrata v 15-ml viali iz bistrega stekla (tipa I), zaprti s sivim zamaškom iz klorobutilne gume, zapečatenim z aluminijsko zaporko, pokrito s svetlozeleno plastično snemno zaporko. Vsaka viala vsebuje 60 mg kabazitaksela na 1,5 ml nominalnega volumna (polnilni volumen: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 ml). Ta polnilni volumen so ugotovili med razvojem zdravila JEVTANA in sicer za nadomestitev izgube tekočine med pripravo mešanice. To večje polnjenje raztopine zagotavlja, da nastala mešanica koncentrata in celotne vsebine vehikla za zdravilo JEVTANA po redčenju vsebuje 10 mg/ml zdravila JEVTANA (vsaj 6 ml uporabne količine), kar ustreza 60 mg na vialo.

• Vehikel: 4,5 ml vehikla v 15-ml viali iz bistrega stekla (tipa I), zaprti s sivim zamaškom iz klorobutilne gume, zapečatenim z aluminijsko zaporko zlate barve, pokrito z brezbarvno plastično snemno zaporko. Vsaka viala vsebuje 4,5 ml nominalnega volumna (polnilni volumen: 5,67 ml). Ta polnilni volumen so določili med razvojem zdravila JEVTANA; To večje polnjenje raztopine zagotavlja, da je po dodatku celotne vsebine viale z vehiklom k viali s 60 mg koncentrata zdravila JEVTANA, koncentracija mešanice 10 mg/ml zdravila JEVTANA.

Zdravilo JEVTANA lahko pripravlja in daje le zdravstveno osebje, ki je naučeno ravnanja s citotoksičnimi zdravili. Nosečnice, ki so del tega zdravstvenega osebja, ne smejo ravnati z zdravilom. Tako kot velja za druga zdravila proti raku, je tudi pri pripravi raztopin zdravila JEVTANA in ravnanju z njimi potrebna previdnost; uporabiti je treba naprave za prestrezanje, osebno zaščitno opremo (npr. rokavice) in upoštevati je treba postopke priprave. Če pride zdravilo JEVTANA v katerikoli fazi ravnanja z njim v stik s kožo, je treba kožo takoj in temeljito umiti z milom in vodo. Če pride v stik s sluznico, jo nemudoma in temeljito umijte z vodo.

Preden koncentrat za raztopino za infundiranje dodate raztopini za infundiranje, ga morate vedno

redčiti s celotnim priloženim vehiklom.

Pred mešanjem in redčenjem zdravila skrbno in V CELOTI preberite to poglavje. Zdravilo JEVTANA morate pred uporabo redčiti DVAKRAT. Upoštevajte spodnja navodila za pripravo.

Opomba: Obe viali, viala s koncentratom JEVTANA 60 mg/1,5 ml (polnilni volumen: 73,2 mg kabazitaksela/1,83 ml) in viala z vehiklom (polnilni volumen: 5,67 ml), vsebujeta prepolnitev za nadomestitev izgube tekočine med pripravo. Po redčenju s CELOTNO količino spremljajočega vehikla ta prepolnitev zagotavlja, da raztopina vsebuje 10 mg/ml kabazitaksela.

Za pripravo raztopine za infundiranje je treba naslednji dvostopenjski postopek redčenja opraviti aseptično.

1. korak: Začetno redčenje koncentrata za raztopino za infundiranje s priloženim vehiklom.

Viala z vehiklom

Korak 1.1

Preglejte vialo koncentrata in priloženi vehikel. Raztopina v viali s koncentratom in vehikel morata biti bistra.

Korak 1.2

Uporabite brizgo z nameščeno iglo in aseptično izvlecite celotno količino priloženega vehikla iz viale tako, da vialo delno obrnete.

Korak 1.3

Injicirajte celotno vsebino v ustrezno vialo s koncentratom.

Da bo med brizganjem vehikla čim manj penjenja, usmerite iglo v notranjo steno viale z raztopino koncentrata in injicirajte počasi.

Po pripravi nastala raztopina vsebuje 10 mg/ml kabazitaksela

Korak 1.4

Odstranite brizgo in iglo in previdno ročno premešajte tako, da vialo večkrat obrnete, dokler ne dobite bistre in homogene raztopine. To lahko traja približno 45 sekund.

Korak 1.5

To raztopino pustite, naj stoji približno 5 minut, nato preverite, da je homogena in bistra.

Normalno je, da pena ostane tudi še po tem času.

Nastala mešanica koncentrata in vehikla vsebuje 10 mg/ml kabazitaksela (vsaj 6 ml uporabne količine). Naslednje redčenje je treba opraviti takoj (v teku 1 ure), kot je podrobno opisano v koraku 2.

Za dajanje predpisanega odmerka je lahko potrebna več kot ena viala mešanice koncentrata in vehikla.

Korak2: Drugo (končno) redčenje za infuzijo

Korak2.1

Z graduirano brizgo, ki ima nameščeno iglo, aseptično izvlecite potrebno količino mešanice koncentrata in vehikla (10 mg/ml kabazitaksela). Primer: odmerek 45 mg zdravila JEVTANA bi zahteval 4,5 ml mešanice koncentrata in vehikla, pripravljene v koraku 1.

Ker je lahko po pripravi, opisani v koraku 1, na steni viale z raztopino prisotna pena, je bolje, da pri izvleku namestite iglo brizge na sredino.

Korak 2.2

Injicirajte v sterilen vsebnik brez PVC, v katerem je 5 % raztopina glukoze ali 0,9 % raztopina natrijevega klorida za infundiranje. Koncentracija raztopine za infundiranje mora biti med 0,10 mg/ml in 0,26 mg/ml.

Korak 2.3

Odstranite brizgo in vsebino vrečke ali steklenice za infundiranje ročno premešajte z obračanjem sem in tja.

Korak 2.4

Tako kot vsa zdravila za parenteralno uporabo je treba nastalo raztopino za infundiranje pred uporabo pregledati. Ker je raztopina za infundiranje prenasičena, lahko sčasoma kristalizira. V takšnem primeru raztopine ne smete uporabiti, ampak jo morate zavreči.

Raztopino za infundiranje je treba uporabiti takoj. Vendar pa je lahko čas shranjevanja med uporabo daljši v specifičnih pogojih, omenjenih v poglavju 6.3. Infuzijo je priporočljivo dati po infuzijski liniji, ki ima filter z nominalno velikostjo por 0,22 mikrometrov (nanaša se tudi na 0,2 mikrometrov).

Za pripravo in dajanje zdravila JEVTANA ne uporabljate infuzijskih vsebnikov iz PVC ali kompletov za infundiranje iz poliuretana.

Zdravilo JEVTANA se ne sme mešati z nobenimi drugimi zdravili razen z omenjenimi. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.