NovoSeven 4,8 mg (240 k.i.e.) prašek in vehikel za raztopino za injiciranje

Zdravilo NovoSeven je indicirano za zdravljenje krvavitev in za preprečevanje krvavitev pri

operacijah ali invazivnih postopkih v naslednjih skupinah bolnikov:

• pri bolnikih s prirojeno hemofilijo z zaviralci koagulacijskih faktorjev VIII ali IX > 5 Bethesda-enot (BU),

• pri bolnikih s prirojeno hemofilijo, pri katerih je pričakovan visok anamnestičen odziv na

  uporabo faktorja VIII ali faktorja IX,

• pri bolnikih s pridobljeno hemofilijo,

• pri bolnikih s prirojenim pomanjkanjem FVII,

• pri bolnikih z Glanzmannovo trombastenijo s trenutno ali preteklo refraktarnostjo proti transfuzijam trombocitov, ali če trombociti niso takoj na voljo.

  Huda poporodna krvavitev

  Zdravilo NovoSeven je indicirano za zdravljenje hude poporodne krvavitve, če hemostaze ni mogoče doseči z uterotoniki.

Zdravljenje je treba začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem hemofilije in/ali drugih motenj strjevanja krvi.

Pri obravnavi hude poporodne krvavitve je potreben ustrezen posvet strokovnjakov različnih strok. Ti poleg porodničarjev vključujejo anesteziologe, specialiste intenzivne nege in/ali hematologe.

Uporabiti je treba standardne sheme obravnave, upoštevaje potrebe vsake posamezne bolnice. Za optimizacijo koristi zdravljenja z zdravilom NovoSeven je priporočljivo vzdrževati ustrezno koncentracijo fibrinogena in število trombocitov.

Odmerjanje

Hemofilija A ali B z zaviralci ali pričakovanim velikim anamnestičnim odzivom

Odmerek

Zdravilo NovoSeven je treba dati čim prej po začetku krvavitve. Priporočeni začetni odmerek je 90 µg na kg telesne mase. Aplicira se ga v intravenski bolusni injekciji.

Po začetnem odmerku zdravila NovoSeven se lahko uporabijo dodatne injekcije. Trajanje zdravljenja in interval med injekcijami se razlikuje glede na to, kako huda je krvavitev, invazivni postopek ali operacija.

Pediatrična populacija

Trenutne klinične izkušnje ne zahtevajo splošno drugačnega odmerjanja pri otrocih in pri odraslih, čeprav je očistek pri otrocih hitrejši kot pri odraslih. Pediatrični bolniki utegnejo zato potrebovati večje odmerke rFVIIa za doseganje podobne koncentracije v plazmi, kot je dosežena pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 5.2).

Odmerni interval

Uvodoma na 2 do 3 ure, da se zagotovi hemostaza.

Če je treba zdravljenje nadaljevati, je mogoče potem, ko je dosežena učinkovita hemostaza, odmerni interval postopoma podaljševati na 4, 6, 8 ali 12 ur, dokler je zdravljenje indicirano.

Blage do zmerne krvavitve (vključno z zdravljenjem na domu)

Izkazalo se je, da je zgodnje ukrepanje učinkovito pri zdravljenju blagih do zmernih sklepnih, mišičnih in mukokutanih krvavitev. Priporočiti je mogoče dve shemi odmerjanja:

1. Dve do tri injekcije 90 µg na kg telesne mase, aplicirane v triurnih presledkih.

   Če je potrebno nadaljnje zdravljenje, se lahko aplicira dodatni odmerek 90 µg na kg telesne mase.

2. Ena posamična injekcija 270 µg na kg telesne mase.

Zdravljenje na domu ne sme trajati več kot 24 ur.

Nadaljnje zdravljenje na domu pride v poštev šele po posvetu s centrom za zdravljenje hemofilije.

Pri starejših bolnikih ni kliničnih izkušenj z uporabo posamičnega odmerka 270 µg na kilogram telesne mase.

Resne krvavitve

Priporočen je začetni odmerek 90 µg na kg telesne mase; aplicirati ga je mogoče na poti v bolnišnico, kjer ponavadi poteka zdravljenje. Naslednji odmerek se razlikuje glede na vrsto in resnost krvavitve. Zdravilo je treba uvodoma, do kliničnega izboljšanja, dajati na dve uri. Če je indicirano nadaljnje zdravljenje, je mogoče odmerni interval nato 1 do 2 dneva podaljšati na 3 ure. Potem je mogoče odmerni interval postopoma podaljševati na 4, 6, 8 ali 12 ur, dokler je zdravljenje indicirano. Večjo krvavitev se lahko zdravi od 2 do 3 tedne ali še dalj, če je klinično upravičeno.

Invazivni postopki/operacija

Tik pred posegom je treba dati začetni odmerek 90 µg na kg telesne mase. Odmerek je treba ponoviti čez 2 uri in potem v 2- do 3-urnih presledkih v prvih 24 do 48 urah, odvisno od opravljenega posega in bolnikovega kliničnega stanja. Po večjih operacijah je treba z odmerkom nadaljevati v 2- do 4-urnih presledkih 6 do 7 dni. Odmerni interval je potem mogoče podaljšati na 6 do 8 ur za nadaljnja 2 tedna zdravljenja. Bolniki, ki so prestali večjo operacijo, lahko zdravilo dobivajo od 2 do 3 tedne, dokler ni končano celjenje.

Pridobljena hemofilija

Odmerek in odmerni interval

Zdravilo NovoSeven je treba aplicirati čim prej po začetku krvavitve. Priporočeni začetni odmerek, apliciran z intravensko bolusno injekcijo, je 90 µg na kg telesne mase. Če je potrebno, je mogoče po začetnem odmerku zdravila NovoSeven dati še dodatne injekcije. Trajanje zdravljenja in presledek med injekcijami se razlikujeta glede na izrazitost krvavitve oz. potrebne invazivne postopke ali operacijo.

Začetni odmerni interval mora biti od 2 do 3 ure. Ko je dosežena hemostaza, je mogoče odmerni interval postopno podaljševati na vsake 4, 6, 8 ali 12 ur za toliko časa, kot je indicirano zdravljenje.

Pomanjkanje faktorja VII

Odmerek, odmerno območje in odmerni interval

Priporočeno odmerno območje za zdravljenje in preprečevanje krvavitev pri odraslih in otrocih, ki so prestali operacijo ali invazivni postopek, je od 15 do 30 µg na kg telesne mase na 4 do 6 ur, dokler ni dosežena hemostaza. Odmerek in pogostnost injiciranja je treba prilagoditi posamezniku.

Pediatrična populacija

Pridobljene klinične izkušnje v dolgotrajni profilaksi v pediatrični populaciji, mlajši od 12 let in s

hudim kliničnim fenotipom, so omejene (glejte poglavje 5.1).

Odmerek in pogostnost injiciranja za profilakso morata temeljiti na kliničnem odzivu in morata biti

prilagojena posamezniku.

Glanzmannova trombastenija

Odmerek, odmerno območje in odmerni interval

Priporočeni odmerek za zdravljenje krvavitev in za preprečevanje krvavitev pri bolnikih, ki so prestali operacije ali invazivne postopke, je 90 µg (razpon od 80 do 120 µg) na kg telesne mase v dveurnih presledkih (od 1,5 do 2,5 ure). Za zagotovitev učinkovite hemostaze je treba aplicirati vsaj tri odmerke. Priporočeni način uporabe je bolusna injekcija, ker se ob stalni infuziji lahko pojavi neučinkovitost.

Pri bolnikih, ki niso refraktarni, so prva izbira zdravljenja Glanzmannove trombastenije trombociti.

Huda poporodna krvavitev

Razpon odmerkov in odmerni interval

Priporočeni razpon odmerkov za zdravljenje krvavitev je od 60 do 90 µg na kg telesne mase v intravenski bolusni injekciji. Največje koagulacijsko delovanje je mogoče pričakovati po 10 minutah. Drugi odmerek je mogoče uporabiti glede na klinični odziv posamezne bolnice.

V primeru nezadostnega hemostatskega odziva je priporočljivo uporabiti drugi odmerek po 30

minutah.

Način uporabe

Za navodila o pripravi raztopine pred uporabo glejte poglavje 6.6. Raztopino aplicirajte v 2- do 5- minutni intravenski bolusni injekciji.

Nadziranje zdravljenja – laboratorijske preiskave

Zdravljenja z zdravilom NovoSeven ni treba nadzirati. Odmerjanje je potrebno uravnavati glede na

resnosti krvavitve in kliničnem odzivu na zdravilo NovoSeven.

Dokazano je, da se po uporabi rFVIIa protrombinski čas (PČ) in aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ) skrajšata, vendar ni ugotovljeno, da bi PČ in aPTČ korelirala s klinično učinkovitostjo rFVIIa.

Preobčutljivost na učinkovino, katero koli pomožno snov, ki je navedena v poglavju 6.1, ali mišje,

hrčkove ali goveje beljakovine.

V patoloških stanjih, pri katerih je lahko tkivni faktor izražen znatneje kot normalno, lahko obstaja med zdravljenjem z zdravilom NovoSeven tveganje za trombotične dogodke ali indukcije diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK).

Takšne okoliščine lahko vključujejo bolnike z napredovano aterosklerotično boleznijo, zmečkaninami, septikemijo ali DIK. Zaradi tveganja trombemboličnih zapletov morate zdravilo NovoSeven uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo koronarne bolezni, bolnikih z boleznijo jeter, bolnikih po operacijah, nosečnicah, ženskah v obporodnem obdobju, novorojenčkih in pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za trombembolične dogodke ali DIK. V takšnih okoliščinah morate možno korist zdravljenja z zdravilom NovoSeven pretehtati v primerjavi s tveganjem za te zaplete.

Kar zadeva hudo poporodno krvavitev in nosečnost, so klinična stanja (porod, huda krvavitev, transfuzija, DIK, operacija/invazivni posegi in koagulopatija) znani dejavniki, ki pripomorejo k tveganju za trombembolije, zlasti tveganju za venske trombembolije, povezane z uporabo zdravila NovoSeven (glejte poglavje 4.8).

Rekombinantni koagulacijski faktor VIIa zdravila NovoSeven lahko vsebuje sledi mišjih IgG, govejih IgG in drugih rezidualnih beljakovin kulture (hrčkove in goveje serumske beljakovine), zato obstaja pri bolnikih, ki dobivajo to zdravilo, neznatna možnost za pojav preobčutljivosti na te beljakovine. V takšnih primerih je treba razmisliti o zdravljenju z intravenskimi antihistaminiki.

Če se pojavi alergijska ali anafilaktična reakcija, morate uporabo zdravila nemudoma prekiniti. V primeru šoka uporabite standardne ukrepe za zdravljenje šoka. Bolnika morate seznaniti z zgodnimi znaki preobčutljivostnih reakcij. Bolniku je treba naročiti, da mora v primeru pojava takšnih simptomov nemudoma prenehati uporabljati zdravilo in se mora posvetovati z zdravnikom.

V primeru hudih krvavitev je treba zdravilo aplicirati v bolnišnici, po možnosti tam, kjer so specializirani za zdravljenje bolnikov s hemofilijo z zaviralci koagulacijskih faktorjev VIII in IX – če to ni mogoče, pa v tesnem sodelovanju z zdravnikom, specializiranim za zdravljenje hemofilije.

Če krvavitve ni moč obvladati, je obvezno zdravljenje v bolnišnici. Bolniki oz. tisti, ki zanje skrbijo, morajo zdravnika oz. nadzorno bolnišnico obvestiti o vseh uporabah zdravila NovoSeven, čim prej je mogoče.

Pri bolnikih s pomanjkanjem faktorja VII je treba pred in po uporabi zdravila NovoSeven nadzirati protrombinski čas in koagulacijsko aktivnost faktorja VII. Če aktivnost faktorja VIIa ne uspe doseči pričakovane ravni ali krvavitev po zdravljenju s priporočenimi odmerki ni obvladana, obstaja sum na tvorbo protiteles in opraviti je treba preiskavo nanje. Pri bolnikih s pomanjkanjem FVII, ki so prejemali zdravilo NovoSeven med operacijo, so poročali o pojavu tromboze. Tveganje za trombozo pri bolnikih s pomanjkanjem FVII, zdravljenih z zdravilom NovoSeven, ni znano (glejte poglavje 5.1).

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Sledljivost

Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije

uporabljenega zdravila.

Tveganje za možne interakcije med zdravilom NovoSeven in koncentrati koagulacijskih faktorjev ni znano. Izogibati se je treba sočasni uporabi koncentratov protrombinskega kompleksa, tako aktiviranih kot neaktiviranih.

Opisano je, da antifibrinolitiki pri bolnikih s hemofilijo zmanjšajo izgubo krvi med operacijami, zlasti pri ortopedskih operacijah in operacijah v predelih z izrazito fibrinolitično aktivnostjo, kot je npr. ustna votlina. Antifibrinolitiki se uporabljajo tudi za zmanjšanje izgube krvi pri ženskah s poporodno krvavitvijo. Vendar so izkušnje s sočasno uporabo antifibrinolitikov in rFVIIa omejene.

Na podlagi predklinične študije (glejte poglavje 5.3) rFVIIa in rFXIII ni priporočljivo uporabljati v

kombinaciji. Kliničnih podatkov o medsebojnem delovanju rFVIIa in rFXIII ni na voljo.

Nosečnost

Iz previdnosti se je uporabi zdravila NovoSeven med nosečnostjo bolje izogniti. Podatki, zbrani pri omejenem številu nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu pri odobrenih indikacijah, ne kažejo neželenih učinkov rFVIIa na nosečnost ali zdravje ploda/novorojenca. Do sedaj ni na voljo drugih relevantnih epidemioloških podatkov. Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Ni znano, ali se rFVIIa pri človeku izloča v materino mleko. Izločanje rFVIIa v mleko pri živalih ni raziskano. Pri odločitvi za nadaljevanje ali prekinitev dojenja oz. za nadaljevanje ali prekinitev zdravljenja z zdravilom NovoSeven je treba upoštevati korist dojenja za otroka in korist zdravljenja z zdravilom NovoSeven za žensko.

Plodnost

Podatki predkliničnih študij kot tudi izkušnje po prihodu zdravila na trg ne kažejo, da bi rFVIIa škodljivo vplival na plodnost moških ali žensk.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.

Povzetek varnostnega profila

Najpogosteje opisani neželeni učinki so zmanjšan terapevtski odziv, pireksija, izpuščaj, venski trombembolični dogodki, srbenje in urtikarija. Ti neželeni učinki so bili opisani občasno (≥ 1/1.000,

< 1/100).

Preglednica neželenih učinkov

V preglednici 1 je prikazan seznam neželenih učinkov, ki so bili ugotovljeni v kliničnih preskušanjih in tistih, ki so bili spontano poročani po začetku trženja. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki, ki so bili spontano poročani po začetku trženja (torej ne v kliničnih preskušanjih) so navedeni s "pogostnost ni znana".

V kliničnih preskušanjih pri 484 bolnikih (4.297 epizod zdravljenja) s hemofilijo A in B, pridobljeno hemofilijo, pomanjkanjem faktorja VII ali Glanzmannovo trombastenijo so se neželeni učinki pojavljali pogosto (≥ 1/100 do < 1/10). Ker je bilo v kliničnih preskušanjih uporabljenih manj kot

10.000 epizod zdravljenja, je "redko" (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) najmanjša pogostnost, ki jo lahko

določimo.

Najpogosteje se pojavljajta neželena učinka pireksija in izpuščaj (občasno: ≥ 1/1.000 do < 1/100), najresnejši neželeni učinki pa vključujejo venske trombembolične dogodke (občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100) in arterijske trombembolične dogodke (redki: ≥ 1/10.000 do < 1/1.000).

Pogostnosti resnih in neresnih neželenih učinkov zdravila so navedene v spodnji preglednici po

organskih sistemih.

Preglednica 1 Neželeni učinki iz kliničnih preskušanj in neželeni učinki, spontano poročani po začetku trženja

• diseminirana intravaskularna koagulacija (glejte poglavje 4.4)

• povezani laboratorijski izvidi, vključno s povečano koncentracijo D-dimera in zmanjšano koncentracijo AT (glejte poglavje 4.4)

• koagulopatija

• zmanjšan terapevtski odziv*

• pireksija

• zvišanje razgradnih produktov fibrina

• zvišanje alanin- aminotransferaze, alkalne fosfataze, laktat- dehidrogenaze in protrombina

• izpuščaj (vključno z alergijskim dermatitisom in eritematoznim izpuščajem)

• srbenje in urtikarija

• zardevanje

• angioedem

• arterijski trombembolični dogodki (miokardni infarkt, možganski infarkt, možganska ishemija, zapora možganske arterije, cerebrovaskularni incident, tromboza ledvične arterije, periferna ishemija, tromboza periferne arterije in ishemija črevesa)

• angina pektoris

* Opisano je bilo pomanjkanje učinkovitosti (zmanjšan terapevtski odziv). Pomembno je, da shema

odmerjanja zdravila NovoSeven upošteva odmerna priporočila, navedena v poglavju 4.2.

Opis izbranih neželenih učinkov

Nastanek zaviralnih protiteles

Izkušnje po prihodu zdravila na trg kažejo, da pri bolnikih s hemofilijo A ali B ni poročil o zaviralnih protitelesih proti zdravilu NovoSeven ali FVII. Med opazovalnim registrskim spremljanjem bolnikov s prirojenim pomanjkanjem FVII je bil v obdobju po začetku trženja opisan pojav inhibicijskih protiteles proti zdravilu NovoSeven.

Pojav protiteles proti zdravilu NovoSeven in FVII je edini neželeni učinek zdravila, opisan v kliničnih preskušanjih bolnikov s pomanjkanjem faktorja VII, izpostavljenih zdravilu NovoSeven (pogostnost: pogosto (≥ 1/100 do < 1/10)). V nekaterih primerih so imela ta protitelesa zaviralen učinek in vitro.

Prisotni so bili dejavniki tveganja, ki bi lahko pripomogli k razvoju protiteles, med njimi predhodno zdravljenje s človeško plazmo in/ali faktorjem VII, pridobljenim iz plazme, huda mutacija gena FVII in preveliko odmerjanje zdravila NovoSeven. Bolnike s pomanjkanjem faktorja VII, ki se zdravijo z zdravilom NovoSeven, je treba spremljati glede protiteles (glejte poglavje 4.4).

Trombembolični dogodki – arterijski in venski

Če je zdravilo NovoSeven uporabljeno pri bolnikih zunaj odobrenih indikacij, so arterijski trombembolični dogodki pogosti (≥ 1/100 do < 1/10). Opravljena je bila metaanaliza kumulativnih podatkov s placebom kontroliranih preskušanj, opravljenih zunaj trenutno odobrenih indikacij v različnih kliničnih okoliščinah, od katerih ima vsaka posebne značilnosti bolnikov in s tem različne osnovne profile tveganja. Ta metaanaliza je pokazala večje tveganje arterijskih trombemboličnih dogodkov (glejte preglednico: Žilne bolezni) (5,6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom NovoSeven, in 3,0 % bolnikov, ki so dobivali placebo).

Ker varnost in učinkovitost zdravila NovoSeven izven odobrenih indikacij nista bili dokazani, se ga izven indikacij naj ne uporablja.

Trombembolični dogodki lahko povzročijo zastoj srca.

Druge posebne skupine bolnikov

Bolniki s pridobljeno hemofilijo

V kliničnih preskušanjih z 61 bolniki s pridobljeno hemofilijo v skupno 100 epizodah zdravljenja je bilo ugotovljeno, da se določeni neželeni učinki pojavljajo pogosteje (1 % epizod zdravljenja): arterijski trombembolični dogodki (zapora možganske arterije, cerebrovaskularni incident), venski trombembolični dogodki (pljučna embolija in globoka venska tromboza), angina pektoris, siljenje na bruhanje, pireksija, eritematozni izpuščaj in zvišanje razgradnih produktov fibrina.

Ženske s hudo poporodno krvavitvijo

V odprtem, randomiziranem kliničnem preskušanju so o venskih trombemboličnih dogodkih poročali

pri 2 od 51 bolnic, zdravljenih z enim samim odmerkom zdravila NovoSeven (mediani odmerek 58 µg/kg) in pri nobeni od 33 bolnic, ki niso bile zdravljene z zdravilom NovoSeven; ne v eni ne v drugi skupini niso poročali o arterijskih trombemboličnih dogodkih.

V 4 neintervencijskih študijah so o venskih trombemboličnih dogodkih poročali pri 3 od 358 (0,8 %) bolnic, ki so prejemale zdravilo NovoSeven (mediani razpon odmerkov od 63 do 105 µg/kg), in o arterijskih trombemboličnih dogodkih pri 1 (0,3 %) bolnici, ki je prejemala zdravilo NovoSeven.

Za znane dejavnike, ki pripomorejo k tveganju za trombembolije, povezanem z nosečnostjo in hudimi poporodnimi krvavitvami, glejte poglavje 4.4.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

V kliničnih preskušanjih niso raziskali toksičnih učinkov, ki omejujejo odmerek zdravila NovoSeven.

Pri bolnikih s hemofilijo so bili v 16. letih opisani štirje primeri prevelikega odmerjanja. Edini zaplet, opisan v povezavi s prevelikim odmerjanjem, je bilo rahlo prehodno zvišanje krvnega tlaka pri 16- letnem bolniku, ki je dobil 24 mg rFVIIa namesto 5,5 mg.

Med bolniki s pridobljeno hemofilijo ali Glanzmannovo trombastenijo ni opisanih primerov prevelikega odmerjanja.

Pri bolnikih s pomanjkanjem faktorja VII, pri katerih je priporočeni odmerek 15–30 µg/kg rFVIIa, je bilo eno preveliko odmerjanje povezano s trombotičnim dogodkom (okcipitalna kap) pri starejšem (> 80 let) moškem, ki je dobil 10- do 20-kraten priporočeni odmerek. Poleg tega je bilo preveliko odmerjanje pri enem bolniku s pomanjkanjem faktorja VII povezano s pojavom protiteles proti zdravilu NovoSeven in FVII.

Razporeda odmerkov se ne sme namenoma povečati nad priporočene odmerke, ker ni informacij o dodatnih tveganjih, ki jih to lahko povzroči.