Zdravilo Flukonazol Baxter je indicirano pri naslednjih glivičnih okužbah (glejte poglavje 5.1).

Zdravilo Flukonazol Baxter je indicirano pri odraslih za zdravljenje:

• kriptokoknega meningitisa (glejte poglavje 4.4.),

• kokcidioidomikoze (glejte poglavje 4.4.),

• invazivne kandidoze,

• kandidoze sluznic, vključno s kandidozo ustne votline in žrela, kandidoze požiralnika, kandidurije in kronične kandidoze sluznic in kože,

• kronične atrofične kandidoze ustne votline (vnetje v ustih zaradi zobne proteze), kadar ustna higiena ali lokalno zdravljenje ne zadoščata.

  Zdravilo Flukonazol Baxter je indicirano pri odraslih za profilakso:

• ponovitve kriptokoknega meningitisa pri bolnikih z velikim tveganjem za ponovitev,

• ponovitve orofaringealne ali ezofagealne kandidoze pri bolnikih, okuženih s HIV, pri katerih obstaja veliko tveganje za ponovitev,

• okužb s kandido pri bolnikih z dolgotrajno nevtropenijo (kot npr. bolniki s hematološkimi malignimi obolenji, ki prejemajo kemoterapijo ali bolniki, ki prejemajo presadke krvotvornih matičnih celic (glejte poglavje 5.1)).

  Zdravilo Flukonazol Baxter je indicirano pri novorojenčkih, dojenčkih, malčkih in mladostnikih, starih od 0 do 17 let:

• zdravilo Flukonazol Baxter se uporablja za zdravljenje kandidoze sluznic (ustna votlina in žrelo, požiralnik), invazivne kandidoze, kriptokoknega meningitisa in za

  profilakso okužb s kandido pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom. Zdravilo Flukonazol Baxter se lahko uporablja tudi za vzdrževalno zdravljenje za preprečevanje ponovitve kriptokoknega meningitisa pri otrocih z velikim tveganjem za ponovitev okužbe (glejte poglavje 4.4).

  Zdravljenje lahko začnemo še preden so znani izvidi kultur in drugih laboratorijskih preiskav. Ko pa so izvidi na voljo, je treba protiinfektivno zdravljenje ustrezno prilagoditi.

  Upoštevati je treba uradne smernice glede pravilne uporabe antimikotikov.

Odmerjanje

Odmerek mora temeljiti na naravi in izrazitosti glivične okužbe.

Zdravljenje okužb, ki zahtevajo večkratno odmerjanje zdravila, je treba nadaljevati, dokler klinični parametri ali laboratorijski preiskave ne pokažejo, da je aktivna glivična okužba izzvenela.

Če zdravljenje ne traja dovolj dolgo, se aktivna okužba lahko ponovi.

Odrasli

• zdravljenje kriptokoknega meningitisa

• vzdrževalno zdravljenje za preprečitev ponovitve kriptokoknega meningitisa pri bolnikih z velikim

• kandidoza ustne votline in žrela

• kandidoza požiralnika

• kandidurija

• kronična atrofična kandidoza

• kronična kandidoza sluznic in kože

• kandidoza ustne votline in žrela

• kandidoza požiralnika

Posebne skupine bolnikov Starejši

Odmerjanje je treba prilagoditi glede na ledvično delovanje bolnika (glejte “Okvara ledvic”).

Okvara ledvic

Flukonazol se kot nespremenjena zdravilna učinkovina izloča pretežno v urin. Pri zdravljenju z enkratnim odmerkom prilagajanje ni potrebno. Bolnikom (vključno s pediatrično populacijo), ki imajo okvarjeno delovanje ledvic in dobivajo večkratne odmerke flukonazola, je treba kot začetni odmerek dati od 50 mg do 400 mg, kar izhaja iz priporočenega dnevnega odmerka za določeno indikacijo. Po tem začetnem polnilnem odmerku mora dnevni odmerek (glede na indikacijo) temeljiti na naslednji razpredelnici:

Bolniki na dializi morajo prejeti 100% priporočenega odmerka po vsaki dializi; v dneh, ko se dializa ne izvaja, pa morajo bolniki dobivati zmanjšan odmerek, glede na njihov očistek kreatinina.

Okvara jeter

Na voljo so omejeni podatki pri bolnikih z okvaro jeter, zato je treba flukonazol pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Pediatrična populacija

Pri pediatrični populaciji se ne sme preseči največjega odmerka 400 mg na dan.

Kot pri podobnih okužbah pri odraslih, trajanje zdravljenja temelji na kliničnem in mikološkem odzivu. Zdravilo Flukonazol Baxter se daje v enkratnem dnevnem odmerku.

Za pediatrične bolnike z okvarjenim delovanjem ledvic glejte odmerjanje pri “ Okvara ledvic”.

Farmakokinetike flukonazola pri pediatrični populaciji z insuficienco ledvic niso raziskovali (za novorojenčke, pri katerih je pogosto prisotna primarna nezrelost ledvic, glejte spodaj).

Dojenčki, malčki in otroci (od 28 dni do 11 let)

• kandidoza sluznic

• invazivna kandidoza

• kriptokokni meningitis

• vzdrževalno zdravljenje za preprečevanje ponovitve

• profilaksa okužb s kandido pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom

Mladostniki (od 12 do 17 let)

Zdravnik, ki bo predpisal zdravilo, bo moral glede na telesno maso in pubertetni razvoj oceniti, kateri način odmerjanja (za odrasle ali otroke) je najprimernejši. Klinični podatki nakazujejo, da je očistek flukonazola pri otrocih večji od očistka ugotovljenega pri odraslih. Za doseganje primerljive sistemske izpostavljenosti so odmerki 100, 200 in 400 mg pri odraslih ustrezni odmerkom 3,6 in 12 mg/kg pri otrocih.

Novorojenčki (od 0 do 27 dni)

Novorojenčki izločajo flukonazol počasi. Obstaja nekaj farmakokinetičnih podatkov v podporo takega načina odmerjanja pri novorojenčkih (glejte poglavje 5.2).

Način uporabe

Zdravilo Flukonazol Baxter lahko uporabljamo peroralno ali v obliki intravenske infuzije, pri čemer je način uporabe odvisen od kliničnega stanja bolnika.

Pri prehodu z intravenske na peroralno uporabo, ali obratno, dnevnega odmerka ni treba spreminjati.

Hitrost dajanja intravenske infuzije ne sme preseči 10 ml/min.

Pri bolnikih, ki potrebujejo omejen vnos natrija ali tekočin, je potrebno pozornost nameniti hitrosti dajanja tekočine.

Za navodila glede ravnanja z zdravilom glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino, sorodne azolske spojine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Glede na rezultate študije medsebojnega delovanja večkratnih odmerkov je sočasna uporaba terfenadina kontraindicirana pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol v večkratnih odmerkih 400 mg na dan ali več.

Pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, je kontraindicirana sočasna uporaba drugih zdravil, ki

podaljšujejo interval QT in se presnavljajo preko citokroma P450 (CYP) 3A4, npr. cisaprida, astemizola, pimozida, kinidina in eritromicina (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Tinea capitis

Flukonazol so raziskovali pri zdravljenju tinea capitis pri otrocih. Izkazalo se je, da ni učinkovitejši od grizeofulvina, celotna ocena uspešnosti zdravljenja pa je znašala manj kot 20%. Zdravila Flukonazol Baxter se zato ne sme uporabljati za zdravljene tinea capitis.

Kriptokokoza

Dokazi o učinkovitosti flukonazola za zdravljenje kriptokokoze na drugih mestih (npr. kriptokokoza pljuč in kriptokokoza kože) so omejeni, zato ni mogoče dati priporočil o odmerjanju.

Globoke endemične mikoze

Dokazi o učinkovitosti flukonazola za zdravljenje ostalih oblik endemične mikoze, kot so parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza in histoplazmoza, so omejeni, zato ni mogoče dati posebnih priporočil o odmerjanju.

Sečila

Zdravilo Flukonazol Baxter je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro ledvic (glejte poglavje 4.2).

Insuficienca nadlevične žleze

Znano je, da ketokonazol povzroča insuficienco nadledvične žleze in to se lahko, čeprav so to redko opazili, nanaša tudi na flukonazol. Insuficienca nadledvične žleze, povezana s sočasnim zdravljenjem s prednizonom, je opisana v poglavju 4.5

Jetra, žolčnik in žolčevodi

Zdravilo Flukonazol Baxter je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro jeter.

V povezavi s flukonazolom so bili predvsem pri bolnikih z resnimi osnovnimi boleznimi opisani redki primeri hude hepatotoksičnosti, tudi s smrtnim izidom. V primerih s flukonazolom povezane hepatotoksičnosti očitne povezanosti s celokupnim dnevnim odmerkom, trajanjem zdravljenja, spolom ali starostjo bolnika niso opazili. Hepatotoksičnost flukonazola na jetra je bila po prenehanju zdravljenja običajno reverzibilna.

Bolnike, pri katerih med zdravljenjem s flukonazolom pride do nenormalnih izvidov jetrnih testov, je treba skrbno spremljati zaradi možne resnejše okvare jeter. Bolnika je treba poučiti o simptomih resnih učinkov na jetra (zlasti o asteniji, anoreksiji, perzistentni navzei, bruhanju in zlatenici). Zdravljenje s flukonazolom je treba takoj prekiniti, bolnik pa se mora posvetovati z zdravnikom.

Srčno-žilni sistem

Nekateri azoli, tudi flukonazol, so bili povezani s podaljšanjem intervala QT na elektrokardiogramu.

Pri bolnikih, ki so jemali flukonazol, so bili med spremljanjem v obdobju trženja zdravila opisani zelo redki primeri podaljšanja intervala QT in torsades de pointes. Ta poročila so vključevala resno bolne bolnike z več sočasnimi dejavniki tveganja, npr. strukturno boleznijo

srca, elektrolitskimi motnjami in sočasno uporabo zdravil, kar je lahko pripomoglo k temu učinku.

Zdravilo Flukonazol Baxter je treba pri bolnikih s stanji, ki lahko pripomorejo k nastanku motenj srčnega ritma, uporabljati previdno. Sočasno jemanje drugih zdravil, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT in se presnavljajo preko citokroma P450 (CYP) 3A4, je kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 4.5).

Halofantrin

Halofantrin v priporočenem zdravilnem odmerku podaljša interval QTc in je substrat CYP3A4. Zato sočasna uporaba flukonazola in halofantrina ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

Dermatološke reakcije

Med zdravljenjem s flukonazolom so se pri bolnikih redko pojavile eksfoliativne kožne reakcije, npr. Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza. Bolniki z AIDS- om so bolj nagnjeni k hudim kožnim reakcijam na številna zdravila. Če se pri bolniku, zdravljenemu zaradi povrhnje glivične okužbe, pojavi izpuščaj, ki bi ga lahko povzročil flukonazol, je treba nadaljnje zdravljenje s tem zdravilom prekiniti. Če se pri bolnikih z invazivnimi/sistemskimi glivičnimi okužbami pojavi izpuščaj, jih je treba skrbno spremljati in s flukonazolom prekiniti, če se pojavijo bulozne spremembe ali multiformni eritem.

Preobčutljivost

V redkih primerih so poročali o anafilaksiji (glejte poglavje 4.3).

Citokrom P450

Pripombe dodal [DR1]: Uskladitev s common besedili

in CYP3A4,

Flukonazol je močan zaviralec CYP2C9 in zmeren zaviralec CYP3A4. Flukonazol je tudi zaviralec CYP2C19. Bolnike, ki hkrati z zdravilom Flukonazol Baxter dobivajo zdravila z ozkim terapevtskim oknom, katerih presnova poteka preko CYP2C9, CYP2C19

je treba spremljati (glejte poglavje 4.5).

Terfenadin

Sočasno uporabo terfenadina s flukonazolom v odmerkih manjših od 400 mg na dan je treba skrbno spremljati (glejte poglavji 4.3. in 4.5).

Kandidioza

Študije so pokazale naraščajočo prevalenco okužb z vrstami Candida, ki ne sodijo med C. albicans. Te so pogosto naravno odporne (npr. C. krusei in C. auris) ali kažejo zmanjšano občutljivost na flukonazol (C. glabrata). Pri takih okužbah bo v primeru neučinkovitosti zdravljenja morda potrebno drugačno protiglivično zdravljenje. Zdravnikom, ki predpisujejo zdravilo, zato svetujemo, naj upoštevajo prevalenco odpornosti na flukonazol pri različnih vrstah Candida.

Dermatološke reakcije

Poročali so o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms).

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje 0,154 mmol natrija na ml. To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

Sočasna uporaba naslednjih zdravil je kontraindicirana

Cisaprid: Pri bolnikih, ki so sočasno dobivali flukonazol in cisaprid, so opisani učinki na srce, vključno s torsades de pointes. V nadzorovani študiji so ugotovili, da sočasna uporaba 200 mg flukonazola enkrat na dan in 20 mg cisaprida štirikrat na dan privede do pomembno povečanih koncentracij cisaprida v plazmi in do podaljšanja intervala QTc.

Sočasna uporaba flukonazola in cisaprida je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Terfenadin: Zaradi pojava resnih motenj srčnega ritma, ki so se zaradi podaljšanja intervala QTc pojavile pri bolnikih, sočasno zdravljenih z azolskimi antimikotiki in terfenadinom, so izvedli študije interakcij. Ena študija, v kateri so uporabljali dnevni odmerek 200 mg flukonazola, ni odkrila podaljšanja intervala QTc. Druga študija, v kateri so uporabljali dnevna odmerka 400 mg in 800 mg flukonazola, je pokazala, da uporaba flukonazola v odmerku 400 mg na dan ali več pomembno zveča plazemske koncentracije sočasno uporabljenega terfenadina. Uporaba flukonazola v odmerkih 400 mg ali več v kombinaciji s terfenadinom je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Bolnike, ki sočasno s terfenadinom uporabljajo flukonazol v odmerkih, manjših od 400 mg, je treba skrbno spremljati.

Astemizol: Sočasna uporaba flukonazola in astemizola lahko zmanjša očistek astemizola. Posledično povečanje koncentracije astemizola v plazmi lahko povzroči podaljšanje intervala QT in v redkih primerih torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in astemizola je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Pimozid: Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, pa lahko sočasna uporaba flukonazola s pimozidom zavre presnovo pimozida. Povečanje koncentracije pimozida v plazmi lahko povzroči podaljšanje intervala QT in v redkih primerih torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in pimozida je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Kinidin: Čeprav sočasne uporabe niso raziskovali in vitro ali in vivo, pa lahko sočasna uporaba flukonazola s kinidinom zavre presnovo kinidina.

Uporaba kinidina je bila povezana s podaljšanjem intervala QT in v redkih primerih s pojavom torsades de pointes. Sočasna uporaba flukonazola in kinidina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Eritromicin: Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina lahko poveča tveganje za pojav kardiotoksičnih učinkov (podaljšanje QT intervala, torsades de pointes) in s tem nenadne srčne smrti. Sočasna uporaba flukonazola in eritromicina je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba naslednjih zdravil ni priporočljiva

Halofantrin: Flukonazol lahko zaradi zaviralnega učinka na CYP3A4 poveča koncentracijo halofantrina v plazmi. Sočasna uporaba flukonazola in halofantrina lahko poveča tveganje za pojav kardiotoksičnih učinkov (podaljšanje QT intervala, torsades de pointes) in s tem nenadne srčne smrti. Tej kombinaciji se je treba izogibati (glejte poglavje 4.4).

Amiodaron: Sočasna uporaba flukonazola z amiodaronom lahko podaljša interval QT. Zato je pri sočasni uporabi flukonazola in amiodarona potrebna previdnost, zlasti pri velikih odmerkih flukonazola (800 mg).

Sočasna uporaba naslednjih zdravil zahteva previdnost in prilagoditve odmerka

Vpliv drugih zdravil na flukonazol

Rifampicin: Sočasna uporaba flukonazola in rifampicina je za 25% zmanjšala AUC in za 20% skrajšala razpolovni čas flukonazola. Pri bolnikih, ki sočasno dobivajo rifampicin, je treba razmisliti o povečanju odmerka flukonazola.

Študije medsebojnega delovanja so pokazale, da ne pride do klinično pomembnega poslabšanja absorpcije peroralno uporabljenega flukonazola, če je le-ta uporabljen sočasno s hrano, cimetidinom, antacidi ali po obsevanju vsega telesa za presaditev kostnega mozga.

Hidroklorotiazid: V farmakokinetični študiji medsebojnega delovanja je sočasno dajanje večkratnih odmerkov hidroklorotiazida zdravim prostovoljcem, ki so prejemali flukonazol, za 40 % zvečalo koncentracijo flukonazola v plazmi. Učinek te velikosti ne bi smel zahtevati spremembe v odmerjanju flukonazola pri osebah, ki sočasno prejemajo diuretike.

Vpliv flukonazola na druga zdravila

Pripombe dodal [DR2]: Uskladitev s common besedili

Flukonazol je močan zaviralec izoencima 2C9 citokroma P450 (CYP) in zmeren zaviralec CYP3A4. Flukonazol je prav tako zaviralec izoencima CYP2C19. Poleg opaženih/dokumentiranih medsebojnih delovanj, opisanih spodaj, obstaja med sočasno uporabo flukonazola in drugih spojin, ki se presnavljajo preko CYP2C9in CYP3A4, tveganje za povečanje njihove plazemske koncentracije. Zato je pri uporabi teh kombinacij potrebna previdnost, bolnike pa je treba skrbno spremljati. Zaradi dolgega razpolovnega časa flukonazola se njegov zaviralni učinek na encime ohrani še 4 do 5 dni po prenehanju zdravljenja s flukonazolom (glejte poglavje 4.3).

Alfentanil: Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (400 mg) in intravensko uporabljenim alfentanilom (20 µg/kg) pri zdravih prostovoljcih, se je AUC10 alfentanila 2-kratno povečala, verjetno zaradi zavrtja CYP3A4.

Morda je potrebna prilagoditev odmerka alfentanila.

Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol poveča učinek amitriptilina in nortriptilina. Na začetku kombiniranega zdravljenja in po enem tednu lahko opravimo meritev 5-nortriptilina in/ali S- amitriptilina. Odmerek amitriptilina/nortriptilina je po potrebi treba prilagoditi.

Amfotericin B: Sočasna uporaba flukonazola in amfotericina B pri okuženih normalnih in imunsko oslabljenih miših je pokazala sledeče rezultate: majhen aditiven antimikotičen učinek pri sistemski okužbi s C. albicans, nobenega medsebojnega delovanja pri intrakranialni okužbi s Cryptococcus neoformans in antagonizem obeh zdravil pri sistemski okužbi z A. fumigatus. Klinični pomen rezultatov teh študij ni znan.

Antikoagulanti: V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so dobivali flukonazol sočasno z varfarinom, v povezavi s podaljšanjem protrombinskega časa, poročali o krvavitvah

(modricah, epistaksi, krvavitvi v prebavilih, hematuriji in meleni), tako kot pri drugih azolskih antimikotikih. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom in varfarinom se je protrombinski čas podaljšal do 2-kratno, verjetno zaradi zavrtja presnove varfarina preko CYP2C9. Pri bolnikih, ki dobivajo antikoagulante kumarinskega ali indanedionskega tipa sočasno s flukonazolom, je treba skrbno spremljati protrombinski čas. Morda je potrebna prilagoditev odmerka antikoagulanta.

Benzodiazepini (kratko delujoči) npr. midazolam, triazolam: Po peroralni uporabi midazolama je flukonazol povzročil bistveno povečanje koncentracije midazolama in njegovih psihomotoričnih učinkov. Sočasno jemanje flukonazola v odmerku 200 mg in midazolama v odmerku 7,5 mg peroralno je povečalo AUC midazolama za 3,7-krat in razpolovni čas za 2,2-krat. Flukonazol v odmerku 200 mg na dan, ki so ga dajali sočasno s triazolamom v odmerku 0,25 mg peroralno, je povečal AUC triazolama za 4,4-krat in razpolovni čas 2,3-krat. Pri sočasnem zdravljenju s flukonazolom so opažali okrepljene in dalj časa trajajoče učinke triazolama. Če je pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, potrebno sočasno zdravljenje z benzodiazepini, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka benzodiazepina, bolnike pa ustrezno spremljati.

Karbamazepin: Flukonazol zavre presnovo karbamazepina, opazili pa so, da se je njegova koncentracija v serumu povečala za 30 %. Obstaja tveganje za pojav toksičnih učinkov karbamazepina. Glede na meritve koncentracije in učinka je morda potrebna prilagoditev odmerka karbamazepina.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov: Nekateri zaviralci kalcijevih kanalčkov (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil in felodipin) se presnavljajo preko CYP3A4. Flukonazol lahko poveča sistemsko izpostavljenost zaviralcem kalcijevih kanalčkov. Priporočljivo je pogosto spremljanje glede pojava neželenih učinkov.

Celekoksib: Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom (200 mg na dan) in celekoksibom (200 mg) se je Cmax celekoksiba povečala za 68 % in njegova AUC za 134 %. Med kombinirano uporabo s flukonazolom bo lahko potreben polovični odmerek celekoksiba.

Ciklofosfamid: Kombinirano zdravljenje s ciklofosfamidom in flukonazolom povzroči zvišanje ravni bilirubina in kreatinina v serumu. To kombinacijo je mogoče uporabljati, vendar je treba nameniti posebno pozornost tveganju za zvišanje ravni bilirubina in kreatinina v serumu.

Fentanil: Opisan je bil en primer zastrupitve s fentanilom zaradi možnega medsebojnega delovanja fentanila in flukonazola s smrtnim izidom. Poleg tega so pri zdravih prostovoljcih ugotovili, da flukonazol pomembno upočasni izločanje fentanila. Povečana koncentracija fentanila lahko privede do depresije dihanja. Zaradi možnega tveganja za pojav depresije dihanja je treba bolnike skrbno spremljati. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka fentanila.

Zaviralci HMG CoA reduktaze: Nevarnost pojava miopatije in rabdomiolize se poveča, če flukonazol uporabimo sočasno z zaviralci reduktaze HMG CoA, ki se presnavljajo preko CYP3A4 (npr. atorvastatin ali simvastatin) ali preko CYP2C9 (npr. fluvastatin). Če je potrebno sočasno zdravljenje, je treba bolnika opazovati glede pojava simptomov miopatije in rabdomiolize ter spremljati raven kreatin-kinaze. Če pride do izrazitega povečanja koncentracije kreatin-kinaze, ali če se pojavi miopatija/rabdomioliza oziroma obstaja sum nanjo, je treba uporabo zaviralcev reduktaze HMG-CoA prekiniti.

Imunosupresivi (npr. ciklosporin, everolimus, sirolimus in takrolimus)

Ciklosporin: Flukonazol pomembno poveča koncentracijo in AUC ciklosporina. Med sočasnim zdravljenjem s flukonazolom v odmerku 200 mg na dan in ciklosporinom (2,7 mg/kg/dan) se je AUC ciklosporina povečala za 1,8-krat. To kombinacijo je mogoče uporabiti ob zmanjšanju odmerka ciklosporina glede na koncentracijo ciklosporina.

Everolimus: Flukonazol lahko poveča koncentracijo everolimusa v serumu preko zavrtja CYP3A4, vendar in vivo ali in vitro študij niso opravili.

Sirolimus: Flukonazol poveča koncentracijo sirolimusa v plazmi, domnevno z zaviranjem njegove presnove preko CYP3A4 in P-glikoproteina. To kombinacijo je mogoče uporabljati ob prilagoditvi odmerka sirolimusa glede na učinek/izmerjene koncentracije.

Takrolimus: Flukonazol lahko do 5-krat poveča serumsko koncentracijo peroralno uporabljenega takrolimusa, zaradi zaviranja presnove takrolimusa preko CYP3A4 v črevesju. Če so takrolimus dajali intravensko, niso opazili nobenih pomembnih sprememb farmakokinetike. Zvišano raven takrolimusa povezujejo z nefrotoksičnostjo. Peroralni odmerek takrolimusa je treba zmanjšati glede na koncentracijo takrolimusa v plazmi.

Losartan: Flukonazol zavira presnovo losartana v njegov aktivni presnovek (E-31 74); ta presnovek je odgovoren za večino antagonističnega učinka na receptorjih angiotenzina II, do katerega pride med zdravljenjem z losartanom. Pri bolnikih je treba stalno spremljati krvni tlak.

Metadon: Flukonazol lahko poveča koncentracijo metadona v serumu. Potrebna bo lahko prilagoditev odmerka metadona.

Nesteroidna protivnetna zdravila: Če so flurbiprofen uporabili sočasno s flukonazolom, se je Cmax flurbiprofena povečala za 23 %, njegova AUC pa za 81 % v primerjavi z uporabo flurbiprofena samega. Podobno se je med sočasno uporabo flukonazola in racemnega ibuprofena (400 mg) Cmax farmakološko aktivnega izomera [S- (+)-ibuprofena] povečala za 15

%, njegova AUC pa za 82 % v primerjavi z uporabo samega racemnega ibuprofena.

Čeprav tega niso posebej raziskali, lahko flukonazol poveča sistemsko izpostavljenost drugim nesteroidnim protivnetnim zdravilom, ki se presnavljajo preko CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Priporočljivo je pogosto spremljanje glede pojava neželenih in toksičnih učinkov, povezanih z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili. Morda bo treba prilagoditi odmerek nesteroidnih protivnetnih zdravil.

Fenitoin: Flukonazol zavira presnovo fenitoina v jetrih. Sočasno večkratno intravensko dajanje flukonazola v odmerku 200 mg in fenitoina v odmerku 250 mg, je povečalo AUC24 fenitoina za 75 % in Cmin za 128 %. Da bi se izognili toksičnim učinkom fenitoina, je treba med sočasno uporabo preverjati koncentracije fenitoina v serumu.

Prednizon: Opisan je primer bolnika s presajenimi jetri, ki so ga zdravili s prednizonom, pri katerem je po prenehanju trimesečnega zdravljenja s flukonazolom prišlo do akutne insuficience skorje nadledvične žleze. Prenehanje zdravljenja s flukonazolom je domnevno povzročilo povečano aktivnost CYP3A4, to pa je privedlo do povečane presnove prednizona.

Bolnike, ki se dolgo časa zdravijo s flukonazolom in prednizonom, je treba po prenehanju uporabe flukonazola skrbno spremljati zaradi možnosti pojava insuficience skorje nadledvične žleze.

Rifabutin: Flukonazol poveča serumsko koncentracijo rifabutina, kar privede v povečanje AUC rifabutina do 80%. Poročali so o primerih uveitisa pri bolnikih, ki so sočasno prejemali flukonazol in rifabutin. Pri kombiniranem zdravljenju je treba upoštevati znake zastrupitve z rifabutinom.

Sakvinavir: Zaradi zavrtja presnove sakvinavirja s CYP3A4 v jetrih in zavrtja P-glikoproteina flukonazol poveča AUC sakvinavirja za približno 50 % in Cmax za približno 55 %. Medsebojnih delovanj med sakvinavirjem/ritinavirjem niso preučevali, lahko pa so izrazitejša. Morda bo potrebna prilagoditev odmerka sakvinavirja.

Sulfonilsečnine: Ugotovili so, da flukonazol pri zdravih prostovoljcih podaljša serumski razpolovni čas sočasno uporabljenih peroralnih sulfonilsečnin (npr. klorpropamida, glibenklamida, glipizida in tolbutamida). Med sočasno uporabo je priporočljivo pogosto spremljanje koncentracije glukoze v krvi in ustrezno zmanjšanje odmerkov sulfonilsečnin.

Teofilin: V študiji medsebojnega delovanja, nadzorovani s placebom, je 14-dnevna uporaba flukonazola v odmerku 200 mg za 18 % zmanjšala povprečni očistek teofilina iz plazme. Bolnike, ki dobivajo velike odmerke teofilina ali jih sicer ogrožajo škodljivi učinki teofilina, je treba med zdravljenjem s flukonazolom opazovati zaradi znakov škodljivih učinkov teofilina. Če se pojavijo znaki toksičnih učinkov, je treba zdravljenje prilagoditi.

Vinka alkaloidi: Čeprav tega niso raziskovali, lahko flukonazol poveča koncentracije vinka alkaloidov (npr. vinkristina in vinblastina) v plazmi in povzroči nevrotoksične učinke; to je morda posledica zaviralnega učinka na CYP3A4.

Vitamin A:

Opisan je primer bolnika, ki so ga zdravili s kombinacijo vse-trans-retinoidne kisline (kislinska oblika vitamina A) in flukonazola, pri katerem so se pojavili neželeni učinki na osrednjem živčevju v obliki možganskega psevdotumorja (pseudotumour cerebri). Po prenehanju zdravljenja s flukonazolom so ti učinki izginili. To kombinacijo je mogoče uporabiti, vendar je treba upoštevati pogostnost pojavljanja neželenih učinkov na osrednjem živčevju.

Vorikonazol (zaviralec CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4): Sočasna peroralna uporaba vorikonazola (400 mg vsakih 12 ur 1. dan, nato 200 mg vsakih 12 ur 2 dni in pol) in peroralna uporaba flukonazola (400 mg 1. dan, nato 200 mg vsakih 24 ur 4 dni) pri 8 zdravih moških osebah je v povprečju povečala Cmax vorikonazola za 57% (90% CI: 20%, 107%) in AUCτ za 79% (90% CI: 40%, 128%). Zmanjšanega odmerka in/ali pogostosti dajanja vorikonazola in flukonazola, ki bi izničil ta učinek, niso ugotavljali. Če vorikonazol uporabimo po uporabi flukonazola, je treba bolnika spremljati glede pojava z vorikonazolom povezanih neželenih učinkov.

Zidovudin: Flukonazol zaradi približno 45 % zmanjšanega očistka peroralno uporabljenega zidovudina poveča Cmax in AUC zidovudina za 84 % oziroma 74 %. Pri sočasnem zdravljenju s flukonazolom se razpolovni čas zidovudina prav tako podaljša za približno 128 %. Bolnike, ki prejemajo to kombinacijo, je treba spremljati glede pojava neželenih učinkov, povezanih z

zidovudinom. Morda bo potrebno zmanjšati odmerek zidovudina.

Azitromicin: V odprti, randomizirani, trismerni navzkrižni študiji so pri 18 zdravih preiskovancih ocenili vpliv enkratnega peroralnega odmerka 1.200 mg azitromicina na farmakokinetiko enkratnega peroralnega 800 mg odmerka flukonazola, kot tudi vplive flukonazola na farmakokinetiko azitromicina. Med flukonazolom in azitromicinom ni bilo pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.

Peroralni kontraceptivi: Opravili so dve študiji farmakokinetike kombiniranih peroralnih kontraceptivov ob sočasni uporabi večkratnih odmerkov flukonazola. V študiji s 50 mg flukonazola niso ugotovili pomembnih vplivov na koncentracijo obeh hormonov, pri 200 mg flukonazola na dan pa se je AUC etinilestradiola povečala za 40 %, levonorgestrela pa za 24

%. Glede na to je malo verjetno, da bi večkratno odmerjanje flukonazola v teh odmerkih vplivalo na učinkovitost kombiniranega peroralnega kontraceptiva.

Ivakaftor: Sočasna uporaba ivakaftorja, spodbujevalca cistično fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti (CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), je za 3-krat povečala izpostavljenost ivakaftorju in za 1,9-krat hidroksimetil-ivakaftorju (M1). Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zmerne zaviralce CYP3A (kot sta flukonazol in eritromicin), je priporočeno zmanjšanje odmerka ivakaftorja na 150 mg na dan.

Ženske v rodni dobi

Pred začetkom zdravljenja je treba bolnico obvestiti o morebitnem tveganju za plod.

Po zdravljenju z enkratnim odmerkom se priporoča enotedensko obdobje izpiranja (ki ustreza 5-6 razpolovnim dobam) pred zanositvijo (glejte poglavje 5.2).

Pri daljši ciklih zdravljenja je pri ženskah v rodni dobi smiselno razmisliti o ustrezni kontracepciji v celotnem obdobju zdravljenja in še en teden po zadnjem odmerku.

Nosečnost

Opazovalne študije kažejo na povečano tveganje spontanega splava pri ženskah, zdravljenih s flukonazolom v prvem in/ali drugem trimesečju, v primerjavi z ženskami, ki niso bile zdravljene s flukonazolom ali so bile v istem obdobju zdravljene z azoli za lokalno uporabo.

Podatki pri več tisoč nosečnicah, zdravljenih s kumulativnim odmerkom ≤ 150 mg flukonazola v prvem trimesečju nosečnosti, ne kažejo zvečanja celokupnega tveganja za malformacije ploda. V eni obsežni opazovalni kohortni študiji je bila izpostavljenost peroralnemu flukonazolu v prvem trimesečju povezana z majhnim zvečanjem tveganja za malformacije mišično-skeletnega sistema, ki je ustrezalo približno 1 dodatnemu primeru na

1.000 žensk, ki so se zdravile s kumulativnimi odmerki ≤ 450 mg, v primerjavi z ženskami, ki so se zdravile s topikalnimi azoli, in približno 4 dodatnim primerom na 1.000 žensk, ki so se zdravile s kumulativnimi odmerki nad 450 mg. Prilagojeno relativno tveganje je znašalo 1,29 (95 % IZ od 1,05 do 1,58) za 150 mg peroralni odmerek flukonazola in 1,98 (95 % IZ od 1,23 do 3,17) za odmerke flukonazola, večje od 450 mg.

Rezultati razpoložljivih epidemioloških študij o srčnih malformacijah pri uporabi flukonazola med nosečnostjo niso konsistentni. Vendar je pri metaanalizi petih opazovalnih študij, v katere je bilo vključenih več tisoč nosečnic, izpostavljenih flukonazolu v prvem trimesečju, ugotovljeno 1,8- do 2-kratno povečanje tveganja za srčne malformacije v primerjavi z neuporabo flukonazola in/ali lokalno uporabo azolov.

V poročilih o prijavljenih primerih je opisan vzorec prirojenih okvar pri dojenčkih, katerih matere so tri mesece ali več med nosečnostjo prejemale flukonazol v velikih odmerkih (od 400 do 800 mg/dan) pri zdravljenju kokcidioidomikoze. Prirojene okvare pri teh dojenčkih vključujejo brahicefalijo, displazijo ušes, povečano sprednjo fontanelo, upognjenost stegnenice in radiohumeralno sinostozo. Vzročna povezava med uporabo flukonazola in temi prirojenimi okvarami je negotova.

Flukonazola se v običajnih odmerkih in pri kratkotrajnem zdravljenju ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je to nujno potrebno.

Flukonazola se v velikih odmerkih in/ali pri dolgotrajnem zdravljenju ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen pri potencialno smrtno nevarnih okužbah.

Dojenje

Flukonazol prehaja v materino mleko, kjer doseže koncentracije, ki so manjše od tistih v plazmi. Z dojenjem je mogoče nadaljevati po enkratni uporabi običajnega odmerka 200 mg flukonazola ali manj. Po ponavljajoči se uporabi flukonazola ali po uporabi velikega odmerka zdravila dojenje ni priporočljivo.

Plodnost

Flukonazol ni vplival na plodnost podganjih samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Študije o vplivih flukonazola na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev niso bile opravljene.

Bolnike je treba opozoriti na možnost pojava omotice ali konvulzij (glejte poglavje 4.8) med uporabo zdravila Flukonazol Baxter in jim svetovati, da naj ne vozijo ali upravljajo s stroji, če pride do pojava katerega od teh simptomov.

Neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje (>1/10) so glavobol, bolečine v trebuhu, diareja, navzea, bruhanje, povečana raven alanin aminotransferaze, povečana raven aspartat aminotransferaze, povečana raven alkalne fosfataze v krvi in kožni izpuščaji.

V povezavi z zdravljenjem s flukonazolom so poročali o reakciji na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS) (glejte poglavje 4.4).

Med zdravljenjem s flukonazolom so opažali in poročali o naslednjih neželenih učinkih z naslednjo pogostnostjo pojavljanja:

- zelo pogosti (≥ 1/10),

- pogosti (≥ 1/100 do < 1/10),

- občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100),

- redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

- zelo redki (< 1/10.000),

- neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*vključno s fiksnim medikamentoznim izpuščajem

Pediatrična populacija

Vzorec in incidenca neželenih učinkov in laboratorijskih nepravilnosti, zabeležena med kliničnimi preskušanji pri otrocih, sta primerljiva tistim pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si

spletna stran: www.jazmp.si

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja flukonazola ter s tem povezanimi halucinacijami in paranoidnim vedenjem.

V primeru prevelikega odmerjanja lahko zadostuje simptomatsko zdravljenje (s podpornimi ukrepi in po potrebi tudi izpiranjem želodca).

Flukonazol se v veliki meri izloča v urin; forsirana volumska diureza bi verjetno pospešila hitrost izločanja. Triurna hemodializa zmanjša koncentracije v plazmi približno za 50 %.