Milrinon Makpharm 1 mg/ml raztopina za injiciranje/infundiranje

Zdravilo Milrinon Makpharm je indicirano za kratkotrajno zdravljenje (do 48 ur) hudega kroničnega srčnega popuščanja, neodzivnega na kardiotonične glikozide, diuretike, vazodilatatorje in/ali zaviralce angiotenzinske konvertaze (zaviralce ACE).

Pri pediatrični populaciji je zdravilo Milrinon Makpharm indicirano za kratkotrajno zdravljenje (do 35 ur) hudega kongestivnega srčnega popuščanja, ki se ne odziva na konvencionalno vzdrževalno

zdravljenje (glikozidi, diuretiki, vazodilatatorji in/ali zaviralci ACE), in za kratkotrajno zdravljenje (do 35 ur) pediatričnih bolnikov z akutnim srčnim popuščanjem, vključno z nizkim srčnim iztisom (LCOS

- low cardiac output syndrome) po operaciji srca.

Najprej se daje počasna intravenska injekcija, ki ji sledi neprekinjena infuzija (vzdrževalni odmerek) v

skladu s spodnjimi navodili za odmerjanje. Odmerjanje

Odrasli

Začetni (polnilni) odmerek

Začetni odmerek je 50 mikrogramov (µg) milrinona/kg, ki se daje počasi v obdobju 10 minut.

Vzdrževalni odmerek

Vzdrževalni odmerek je med 0,375 in 0,75 µg/kg/min. Hitrost infundiranja je treba prilagoditi glede na hemodinamični in klinični odziv bolnika.

Največji dnevni odmerek je 1,13 mg/kg in se ga ne sme prekoračiti.

Začetni (polnilni) odmerek (koncentracija 1 mg/ml)

Začetni odmerek se lahko daje nerazredčen, vendar se za lažji pretok priporoča razredčitev do končnega volumna 10 ali 20 ml.

Vzdrževalni odmerek

(za neprekinjeno (kontinuirano) zdravljenje)

Odmerek Dnevni odmerek (24 ur)*

* Dnevni odmerek (24 ur) (v mg/kg telesne mase) se izračuna tako, da se sešteje ustrezen odmerek (minimalni, standardni, maksimalni) in količina začetnega odmerka (0,05 mg/kg telesne mase).

Navodila za odmerjanje in hitrost infundiranja

Hitrost infundiranja za raztopine s koncentracijami 100, 150 in 200 µg/ml

Koncentracija raztopine 1: 50 ml raztopine milrinona, razredčene s 450 ml topila, ali 20 ml raztopine milrinona s 180 ml topila.

Koncentracija raztopine 2: 75 ml raztopine milrinona, razredčene s 425 ml topila, ali 20 ml raztopine milrinona s 113 ml topila.

Koncentracija raztopine 3: 100 ml raztopine milrinona, razredčene s 400 ml topila, ali 20 ml raztopine milrinona z 80 ml topila.

Pediatrična populacija

V objavljenih kliničnih študijah pri novorojenčkih, otrocih in mladostnikih so bili uporabljeni

naslednji odmerki:

• Intravenski bolus: 50 do 75 µg/kg, ki se daje v obdobju 30 do 60 minut.

• Neprekinjena (kontinuirana) intravenska infuzija: med 0,25 in 0,75 µg/kg/min do 35 ur, ki se

začne na podlagi hemodinamičnega odziva in morebitnega pojava neželenih učinkov.

V kliničnih študijah, v katerih so proučevali sindrom nizkega srčnega iztisa (LCOS) po korektivnem kirurškem posegu prirojene srčne bolezni pri novorojenčkih in otrocih, mlajših od 6 let, se je tveganje za sindrom nizkega srčnega iztisa znatno zmanjšalo z uporabo intravenskega bolusa v odmerku

75 µg/kg danem v obdobju 60 minut, ki mu je sledila infuzija 0,75 µg/kg/min v obdobju 35 ur.

Upoštevati je treba rezultate farmakokinetičnih študij (glejte poglavje 5.2).

Starejši

Izkušnje kažejo, da pri normalnem delovanju ledvic ni potreben poseben režim odmerjanja.

Bolniki z okvaro ledvic

Izkušnje pri bolnikih s hudo okvaro ledvic brez srčnega popuščanja so pokazale, da je razpolovni čas izločanja milrinona znatno podaljšan. To ne vpliva na začetni (polnilni) odmerek, vendar bo morda potrebno zmanjšanje vzdrževalnega odmerka, odvisno od resnosti ledvične insuficience (očistek kreatinina) v skladu z naslednjo preglednico:

Pediatrična populacija z ledvično insuficienco

Zaradi pomanjkanja podatkov uporaba milrinona pri pediatričnih bolnikih z ledvično okvaro ni priporočljiva (za več informacij glejte poglavje 4.4).

Persistentni odprti arteriozni duktus (PDA - persistent (patent) ductus arteriosus)

Če je pri nedonošenčkih ali donošenih novorojenčkih s tveganjem za odprti arteriozni duktus (persistentni Botallov duktus) potrebno dajanje milrinona, mora zdravnik skrbno pretehtati možne koristi zdravljenja glede na morebitno tveganje (glejte poglavja 4.4, 4.8, 5.2 in 5.3).

Način uporabe

Za intravensko uporabo kot injekcija ali infuzija.

Zdravilo Milrinon Makpharm se lahko meša samo s 4,5 mg/ml (0,45 %) ali 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida ali 50 mg/ml (5 %) raztopino glukoze. Glede na bolnikove potrebe po tekočini se lahko uporabijo raztopine različnih koncentracij. Milrinona se ne sme redčiti z natrijevim hidrogenkarbonatom (bikarbonatom).

Razredčeno raztopino je treba porabiti v 24 urah (glejte poglavje 6.3).

Če pride do razbarvanja, flokulacije ali, če se pojavijo delci, je treba ampulo zavreči (glejte

poglavje 6.6).

Da bi se izognili lokalnemu draženju na mestu injiciranja, injicirajte v največjo možno veno. Ekstravaskularnemu injiciranju se morate izogniti.

Trajanje zdravljenja je odvisno od bolnikovega odziva na zdravljenje. Trajanje ne sme presegati 48 ur,

saj ni izkušenj z infundiranjem milrinona, ki bi trajalo dlje kot 48 ur.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Huda obstruktivna aortna in/ali pulmonalna stenoza.

• Hipertrofična obstruktivna kardiomiopatija.

• Amiloidna kardiomiopatija.

• Akutni miokardni infarkt.

• Akutni miokarditis.

• Ventrikularna anevrizma.

• Huda hipovolemija.

• Supraventrikularne aritmije, ki niso nadzorovane z zdravili.

  Upoštevati je treba splošne kontraindikacije za infuzijsko zdravljenje (pljučni in možganski edem, hiperhidracija, ledvična disfunkcija in dekompenzirano srčno popuščanje).

  Milrinona in furosemida ali bumetanida se ne sme dajati po isti intravenski liniji (glejte poglavji 4.5 in 6.2).

  Milrinona se ne sme redčiti z natrijevim hidrogenkarbonatom.

Zdravilo Milrinon Makpharm se sme uporabljati le v kliničnih enotah, kjer je osebje dovolj seznanjeno

z njegovo uporabo.

Med zdravljenjem z milrinonom je treba skrbno spremljati krvni tlak, srčni utrip, splošno klinično stanje, elektrokardiogram, centralni venski ali pljučni kapilarni tlak, ravnovesje tekočin in elektrolitov ter delovanje ledvic (npr. kreatinin v serumu).

Pri bolnikih s hudo obstruktivno boleznijo aorte in/ali pljučnih zaklopk ali hipertrofično subaortno stenozo zdravljenje z milrinonom ne more nadomestiti kirurškega posega. Zdravilo Milrinon Makpharm lahko, tako kot druga zdravila z inotropnimi/vazodilatatornimi lastnostmi, poslabša obstrukcijo iztočnega trakta pri hipertrofični subaortni stenozi.

Uporaba zdravil s pozitivnim inotropnim učinkom, kot je milrinon, v akutni fazi po miokardnem infarktu lahko povzroči neželeno povečanje porabe kisika v miokardu (MVO2 - myocardial oxygen consumption). Milrinon je zato kontraindiciran v akutni fazi miokardnega infarkta, da ne bi povečal MVO2 pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem.

Razen če ni kontraindicirano, je treba bolnike z atrijskim plapolanjem/fibrilacijo pred dajanjem zdravila Milrinon Makpharm vedno zdraviti z digitalisovimi glikozidi ali z drugimi antiaritmiki, saj lahko milrinon pospeši prevajanje v atrioventrikularnem vozlu (AV) in tako izzove ventrikularne aritmije.

Pri skupini z visokim tveganjem, ki je bila zdravljena z milrinonom, so bile opažene supraventrikularne in ventrikularne aritmije.

Bolniki s hudim srčnim popuščanjem imajo pogosto oziroma so še posebej nagnjeni k razvoju življensko nevarnih supraventrikularnih/ventrikularnih aritmij. Pri nekaterih bolnikih je milrinon povečal ventrikularno ektopijo, vključno s prehodno tahikardijo (glejte poglavje 4.8).

Zato je med zdravljenjem z milrinonom, zlasti pri bolnikih s kompleksnimi ventrikularnimi srčnimi

aritmijami, potrebno stalno elektrokardiografsko spremljanje in skrbno prilagajanje odmerka.

Če obstaja sum na zmanjšano polnjenje ventriklov zaradi intenzivnega predhodnega zdravljenja z diuretiki, je treba zdravilo Milrinon Makpharm dajati šele po izmeri in izenačitvi tlaka v ventriklih, pri čemer je treba skrbno spremljati krvni tlak, srčni utrip in druge klinično pomembne parametre.

Med zdravljenjem z milrinonom je treba skrbno spremljati ravnovesje tekočine in elektrolitov ter raven kreatinina v serumu. Izboljšanje srčnega iztisa kot posledica zdravljenja z zdravilom Milrinon Makpharm in izboljšanje ledvične perfuzije s povečano diurezo lahko zahtevata zmanjšanje uporabe diuretikov. Pomanjkanje kalija zaradi prekomernega izločanja urina lahko pri bolnikih, ki jemljejo digitalisove glikozide, povzroči aritmije. Če so ravni kalija znižane, je treba pred ali med zdravljenjem z milrinonom nadomestiti kalij.

Milrinon lahko zaradi svojih vazodilatatornih lastnosti povzroči hipotenzijo. Zato je potrebna previdnost pri dajanju milrinona bolnikom, ki so imeli pred zdravljenjem hipotenzijo ali pri katerih je med zdravljenjem z milrinonom prišlo do izrazitega padca krvnega tlaka.

Pri bolnikih s hipotenzijo je treba zdravljenje z milrinonom začeti z manjšim odmerkom. Če se med

zdravljenjem zaradi vazodilatatornega učinka milrinona pojavi prekomerna hipotenzija, je treba

infundiranje prekiniti, dokler se krvni obtok ne stabilizira, nato pa ga, če se z zdravljenjem nadaljuje,

ponovno začeti z manjšim odmerkom.

Znižane ravni hemoglobina, vključno z anemijo, se pogosto pojavijo na začetku srčnega popuščanja. Pri bolnikih z zmanjšanim številom trombocitov (< 100 000/µl) ali zmanjšano koncentracijo hemoglobina (< 10 g/l) je treba zdravilo Milrinon Makpharm uporabljati le s skrbnim laboratorijskim spremljanjem, ker lahko v posameznih primerih pride do nadaljnjega zmanjšanja števila trombocitov ali koncentracije hemoglobina (in števila eritrocitov) (glejte poglavje 4.8).

Izkušenj iz nadzorovanih preskušanj infundiranja milrinona, ki je trajalo dlje kot 48 ur, ni. Poročali so o primerih reakcij na mestu infundiranja milrinona (glejte poglavje 4.8). Zato je treba mesto infundiranja skrbno nadzorovati, da se prepreči ekstravazacija.

Starejši

Pri starejših bolnikih niso potrebni dodatni previdnostni ukrepi. S starostjo povezani neželeni učinki niso bili ugotovljeni. Nadzorovane farmakokinetične študije niso pokazale sprememb v farmakokinetičnih parametrih pri starejših bolnikih.

Bolniki z okvaro ledvic

Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je treba odmerek prilagoditi (glejte poglavje 4.2).

Pediatrična populacija

Poleg posebnih opozoril in previdnostnih ukrepov, opisanih za odrasle, je treba upoštevati naslednje:

Pri novorojenčkih po operaciji na odprtem srcu je treba med zdravljenjem z zdravilom Milrinon Makpharm spremljati srčni utrip in srčni ritem, sistemski arterijski krvni tlak prek popkovničnega arterijskega katetra ali perifernega katetra, centralni venski tlak, srčni indeks (CI), srčni iztis, sistemski žilni upor, tlak v pljučni arteriji in atrijski tlak. Laboratorijski parametri, ki jih je treba spremljati, so število trombocitov, raven kalija v serumu, vrednosti jetrne in ledvične funkcije. Pogostnost kontrol je odvisna od izhodiščnih vrednosti in odziva novorojenčka na spremembe v terapiji.

Razpoložljive študije kažejo, da je pri pediatričnih bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic prišlo do znatnega zmanjšanja očistka milrinona in klinično pomembnih neželenih učinkov. Vendar pa specifična hitrost očistka kreatinina, pri kateri je potrebno prilagajanje odmerka pri pediatričnih bolnikih, še ni znana, zato uporaba milrinona pri tej populaciji ni priporočljiva (glejte poglavje 4.2).

Pri pediatričnih bolnikih se zdravljenje z milrinonom sme začeti šele, ko je bolnik hemodinamsko stabilen.

Milrinon je treba uporabljati previdno pri novorojenčkih z dejavniki tveganja za intraventrikularno krvavitev (npr. nedonošenček, nizka porodna masa), ker lahko milrinon povzroči trombocitopenijo. V pediatričnih kliničnih preskušanjih se je tveganje za trombocitopenijo znatno povečalo s trajanjem infuzije. Klinični podatki kažejo, da se trombocitopenija, povezana z milrinonom, pogosteje pojavlja pri otrocih kot pri odraslih (glejte poglavje 4.8).

Klinične študije kažejo, da milrinon upočasni zapiranje odprtega arterioznega duktusa pri pediatričnih bolnikih. Če je torej milrinon indiciran pri nedonošenčkih ali donošenih novorojenčkih s tveganjem za odprti arteriozni duktus, je treba terapevtsko potrebo skrbno pretehtati glede na morebitna tveganja (glejte poglavja 4.2, 4.8, 5.2 in 5.3).

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

To zdravilo vsebuje 0,5 g glukoze v enem odmerku (10 ml).

Uporaba zdravila Milrinon Makpharm lahko da pozitivne rezultate pri dopinških kontrolah.

Če se furosemid ali bumetanid dajeta sočasno z milrinonom, se tvori oborina. Zato milrinona in

furosemida ali bumetanida ne smete injicirati prek iste intravenske linije (glejte poglavje 6.2).

Milrinona se ne sme redčiti z natrijevim hidrogenkarbonatom.

Med zdravljenjem z milrinonom je treba skrbno spremljati spremembe v ravnovesju tekočin in elektrolitov ter raven kreatinina v serumu. Ker lahko zdravilo Milrinon Makpharm poveča srčni iztis in s tem izboljša diurezo, bo morda treba zmanjšati odmerek diuretikov. Izguba kalija zaradi prekomerne diureze lahko pri bolnikih, ki jemljejo digitalisove glikozide, povzroči aritmije. Zato je treba hipokaliemijo pred ali med zdravljenjem z milrinonom odpraviti z dodatki kalija.

Pri sočasni uporabi milrinona in diuretikov so opazili dodatni diuretični in hipokaliemični učinek. Ker milrinon izboljša perfuzijo ledvic, se lahko učinek diuretikov okrepi.

Če se sočasno dajejo inotropne učinkovine (npr. dobutamin), se lahko pozitivni inotropni učinki

okrepijo.

Milrinona se ne sme dajati sočasno z drugimi zdravili, dokler ne bodo na voljo dodatni podatki o

združljivosti.

Nosečnost

Čeprav študije na živalih ne kažejo, da bi uporaba milrinona povzročala poškodbe zarodka ali druge neželene učinke na reproduktivni sistem, varnost uporabe milrinona med nosečnostjo pri ljudeh še ni bila ugotovljena. Zdravila Milrinon Makpharm se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če možna korist upravičuje možno tveganje za plod.

Dojenje

Ni zadostnih podatkov o izločanju milrinona v materino mleko.

Zdravnik mora odločiti, ali je treba prekiniti dojenje ali zdravljenje z zdravilom Milrinon Makpharm,

pri čemer mora upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.

Študij o vplivu milrinona na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

Kategorije pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

* Pri dojenčkih in otrocih se je tveganje za trombocitopenijo znatno povečalo s trajanjem infuzije. Klinični podatki kažejo, da se trombocitopenija, povezana z milrinonom, pogosteje pojavlja pri otrocih kot pri odraslih (glejte poglavje 4.4).

Srčne bolezni

Pogostost supraventrikularnih in ventrikularnih aritmij ni odvisna od odmerka ali plazemskih ravni milrinona. Življenjsko nevarne aritmije so povezane z obstoječimi dejavniki tveganja, kot so že obstoječe aritmije, presnovne nepravilnosti (npr. hipokaliemija), nenormalne ravni digoksina in kateterizacija. Klinični podatki kažejo, da so aritmije, povezane z milrinonom, pri otrocih manj pogoste kot pri odraslih.

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Če se zdravilo pomotoma injicira zunaj vene, se lahko pojavijo reakcije na mestu injiciranja.

Pediatrična populacija:

Bolezni živčevja

Neznana pogostnost: intraventrikularna krvavitev (glejte poglavje 4.4).

Prirojene, družinske in genetske bolezni

Neznana pogostnost: odprti arteriozni duktus *** (glejte poglavja 4.2, 4.4, 5.2 in 5.3).

*** Kot je opisano v literaturi, so lahko kritične posledice odprtega arterioznega duktusa (PDA) kombinacija prekomernega pljučnega krvnega obtoka s pljučnim edemom in krvavitvijo, pa tudi zmanjšana perfuzija organov z intraventrikularno krvavitvijo in nekrotizirajočim enterokolitisom s potencialno smrtnim izidom.

Podatki o dolgoročni varnosti pri pediatričnih bolnikih še niso na voljo. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Preveliki odmerki milrinona lahko povzročijo hipotenzijo in srčno aritmijo. Če se to zgodi, je treba uporabo zdravila Milrinon Makpharm začasno prekiniti, dokler se krvni obtok ne stabilizira. Specifični antidot za milrinon ni znan. Uvesti je treba splošne podporne ukrepe za podporo in stabilizacijo krvnega obtoka.