Irinotekan Teva 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Zdravilo Irinotekan Teva je indicirano za zdravljenje bolnikov z napredovalim kolorektalnim rakom:

• v kombinaciji s 5-fluorouracilom in folinsko kislino pri bolnikih, ki še niso dobivali kemoterapije za napredovalo bolezen,

• kot monoterapija pri bolnikih, pri katerih ni bila uspešna uveljavljena shema zdravljenja, ki

  vključuje 5-fluorouracil.

  Zdravilo Irinotekan Teva je v kombinaciji s cetuksimabom indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom, ki ima divji tip RAS s čezmernim izražanjem receptorjev za epidermalni rastni dejavnik (EGFR - Epidermal Growth Factor Receptor), če bolnik še ni bil zdravljen za metastatsko bolezen ali če je bilo citotoksično zdravljenje, ki je vključevalo irinotekan, neuspešno (glejte poglavje 5.1).

  Zdravilo Irinotekan Teva je v kombinaciji s 5-fluorouracilom, folinsko kislino in bevacizumabom indicirano za zdravljenje prve izbire bolnikov z metastatskim karcinomom na kolonu ali danki.

  Zdravilo Irinotekan Teva je v kombinaciji s kapecitabinom, z bevacizumabom ali brez njega, indicirano za zdravljenje prve izbire bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom.

Odmerjanje

Samo za odrasle. Raztopino za infundiranje je potrebno infundirati v periferno ali centralno veno.

Priporočeno odmerjanje

Monoterapija (pri predhodno zdravljenih bolnikih)

Priporočeni odmerek irinotekanijevega klorida trihidrata je 350 mg/m² v 30- do 90-minutni intravenski infuziji na tri tedne (glejte "Način uporabe" in poglavji 4.4 in 6.6).

Kombinirano zdravljenje (pri predhodno nezdravljenih bolnikih)

Varnost in učinkovitost irinotekana v kombinaciji s 5-fluorouracilom (5FU) in folinsko kislino (FA) so ocenili v shemi (glejte poglavje 5.1): irinotekan in 5FU/FA na 2 tedna.

Priporočeni odmerek irinotekanijevega klorida trihidrata je 180 mg/m² enkrat na 2 tedna v 30- do 90-minutni intravenski infuziji, ki ji sledi infuzija folinske kisline in 5-fluorouracila.

Za odmerjanje in način uporabe sočasno danega cetuksimaba glejte povzetek glavnih značilnosti tega

zdravila.

Po navadi se uporabi enak odmerek irinotekana, kot je bil uporabljen v zadnjih ciklusih predhodne sheme zdravljenja z irinotekanom. Irinotekana se ne sme dati prej kot 1 uro po koncu infundiranja cetuksimaba.

Za odmerjanje in način uporabe bevacizumaba glejte povzetek glavnih značilnosti bevacizumaba.

Za odmerjanje in način uporabe kombinacije s kapecitabinom glejte poglavje 5.1 in ustrezna poglavja

povzetka glavnih značilnosti za kapecitabin.

Prilagoditve odmerjanja

Zdravilo Irinotekan Teva je treba uporabiti, ko se vsi neželeni učinki ustrezno ublažijo do stopnje 0 ali 1 po NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) in ko driska zaradi terapije popolnoma mine.

Na začetku naslednjega infundiranja je treba odmerek zdravila Irinotekan Teva in 5FU, če to pride v poštev, zmanjšati glede na najhujšo stopnjo neželenih učinkov med prejšnjim infundiranjem. Da bi z zdravljenjem povezani neželeni učinki minili, je treba zdravljenje odložiti za 1 do 2 tedna.

Odmerek irinotekanijevega klorida trihidrata in/ali 5FU, kadar to pride v poštev, je treba zmanjšati za 15 do 20 %, če se pojavijo naslednji neželeni učinki:

• hematološki toksični učinki (nevtropenija 4. stopnje, febrilna nevtropenija (nevtropenija 3. do 4. stopnje in hkrati zvišana telesna temperatura 2. do 4. stopnje), trombocitopenija in levkopenija (4. stopnje)),

• nehematološki toksični učinki (3. do 4. stopnje).

  Kadar v kombinaciji z irinotekanom uporabite cetuksimab, upoštevajte priporočila za prilagoditev odmerka cetuksimaba v njegovem povzetku glavnih značilnosti zdravila.

  V primeru kombinacije s kapecitabinom je bolnikom, starim 65 let ali več, skladno z navodili v povzetku glavnih značilnosti kapecitabina, priporočljivo zmanjšati začetni odmerek kapecitabina na 800 mg/m² dvakrat na dan. Glejte tudi priporočila za prilagoditev odmerka v primeru kombinirane sheme, ki so navedena v povzetku glavnih značilnosti kapecitabina.

  Trajanje zdravljenja

  Zdravljenje z zdravilom Irinotekan Teva je treba nadaljevati do objektivnega napredovanja bolezni ali

  pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.

  Posebne populacije

  Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter

  Monoterapija: Pri bolnikih z zmogljivostnim stanjem ≤ 2 je treba začetni odmerek zdravila Irinotekan Teva določiti glede na koncentracijo bilirubina v krvi (do 3-kratne zgornje meje normalnega območja (ZMN)). Pri takšnih bolnikih s hiperbilirubinemijo in protrombinskim časom nad 50 % je očistek irinotekana manjši (glejte poglavje 5.2), tveganje za hematotoksične učinke pa zato večje. Zato je treba v tej populaciji bolnikov vsak teden kontrolirati celotno krvno sliko.

• Za bolnike z bilirubinom do 1,5-kratne ZMNje priporočeni odmerek irinotekanijevega klorida

  trihidrata 350 mg/m².

• Za bolnike z bilirubinom od 1,5- do 3-kratne ZMN je priporočeni odmerek irinotekanijevega

  klorida trihidrata 200 mg/m².

• Bolniki z bilirubinom nad 3-kratno ZMN ne smejo dobiti irinotekana (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Pri bolnikih z okvaro jeter ni podatkov o zdravljenju z irinotekanom v kombinaciji.

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic

Zdravila Irinotekan Teva ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic, ker študije v tej populaciji niso bile izvedene (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Starejši

Specifične farmakokinetične študije pri starejših niso bile izvedene. Ker pa je zmanjšanje bioloških funkcij v tej populaciji pogostejše, je odmerek treba izbrati pazljivo. To populacijo je treba zato natančneje nadzirati (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost irinotekana pri otrocih še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Samo za odrasle. Po razredčenju je treba raztopino za infundiranje zdravila Irinotekan Teva infundirati v periferno ali centralno veno.

Zdravilo Irinotekan Teva je citotoksično. Za informacije o razredčenju ter posebne varnostne ukrepe

za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom glejte poglavje 6.6.

Zdravila Irinotekan Teva se ne sme uporabiti v intravenskem bolusu in tudi ne v intravenski infuziji, krajši od 30 ali daljši od 90 minut.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Kronična vnetna črevesna bolezen in/ali zapora črevesa (glejte poglavje 4.4).

• Dojenje (glejte poglavje 4.4).

• Bilirubin > 3-kratna ZMN (glejte poglavje 4.4).

• Huda odpoved kostnega mozga.

• Zmogljivostni status > 2 po SZO.

• Sočasna uporaba s šentjanževko (glejte poglavje 4.5).

• Živa oslabljena cepiva (glejte poglavje 4.5).

• Za dodatne kontraindikacije za cetuksimab, bevacizumab ali kapecitabin glejte povzetek

  glavnih značilnosti teh zdravil.

Zdravilo Irinotekan Teva se sme uporabljati le v specializiranih enotah za citotoksično kemoterapijo in samo pod nadzorom zdravnika, izkušenega na področju onkološke kemoterapije.

Glede na naravo in incidenco neželenih učinkov naj bi zdravilo Irinotekan Teva v naslednjih primerih

predpisali le po pretehtanju pričakovanih koristi v primerjavi z možnimi terapevtskimi tveganji:

• pri bolnikih s kakšnim dejavnikom tveganja, zlasti tistih, ki imajo zmogljivostni status po SZO

  = 2.

• v tistih redkih primerih, ko je verjetno, da bolnik ne bo upošteval priporočil za obvladovanje neželenih učinkov (potreba po takojšnjem in podaljšanem antidiaroičnem zdravljenju, kombiniranem z izdatnim pitjem na začetku pozne driske). Za takšne bolnike je priporočljiv strog bolnišnični nadzor.

  V monoterapiji se zdravilo Irinotekan Teva ponavadi uporablja v shemi odmerjanja na 3 tedne. Za bolnike, ki potrebujejo natančnejši nadzor ali jih posebej ogroža huda nevtropenija, pa pride v poštev tedenska shema odmerjanja (glejte poglavje 5.1).

  Pozna driska

  Bolniki morajo biti seznanjeni s tveganjem za pozno drisko. Ta se pojavi več kot 24 ur po uporabi zdravila Irinotekan Teva in kadar koli pred naslednjim ciklusom zdravljenja. Med monoterapijo je bil mediani čas do prvega tekočega blata 5 dni po infuziji irinotekanijevega klorida trihidrata. Bolniki morajo o pojavu tekočega blata hitro obvestiti zdravnika in takoj začeti ustrezno zdravljenje.

  Driska bolj ogroža bolnike, predhodno zdravljene s trebušno oz. medenično radioterapijo, tiste z izhodiščno hiperlevkocitozo, tiste z zmogljivostnim statusom ≥ 2 in ženske. Nepravilno zdravljena driska je lahko smrtno nevarna, zlasti če je bolnik hkrati nevtropeničen.

  Takoj po prvem odvajanju tekočega blata mora bolnik začeti piti veliko napitkov z elektroliti in nemudoma začeti uporabljati ustrezne antidiaroike. Te antidiaroike mu bodo predpisali na oddelku, kjer je dobil irinotekanijev klorid trihidrat. Ob odpustu iz bolnišnice je bolnikom treba predpisati ta zdravila, da lahko začnejo drisko zdraviti, čim se pojavi. Poleg tega morajo obvestiti zdravnika ali oddelek, na katerem so dobili irinotekanijev klorid trihidrat, če se pojavi driska oz. kadar se pojavi.

  Trenutno priporočeno antidiaroično zdravljenje obsega velike odmerke loperamida (prvi odmerek 4 mg, nato po 2 mg na 2 uri). Zdravljenje je treba nadaljevati še 12 ur po zadnjem tekočem blatu in se ga ne sme prilagajati. Bolnik loperamida v takšnih odmerkih nikakor ne sme uporabljati več kot 48 ur zapored, ker obstaja nevarnost paralitičnega ileusa. Prav tako ga ne sme uporabljati manj kot 12 ur.

  Če je driska povezana s hudo nevtropenijo (< 500 nevtrofilcev/mm³), je treba poleg antidiaroičnega zdravljenja profilaktično uporabiti tudi širokospektralen antibiotik.

  Poleg antibiotičnega zdravljenja je za obvladanje driske priporočljiva hospitalizacija v primeru:

• driske, ki jo spremlja zvišana telesna temperatura,

• hude driske (takšne, ki zahteva intravensko rehidracijo),

• driske, ki traja več kot 48 ur po začetku visokoodmernega zdravljenja z loperamidom.

Loperamida se ne sme uporabljati profilaktično, in sicer niti pri bolnikih, ki so v prejšnjih ciklusih imeli pozno drisko.

Bolnikom, ki so imeli hudo drisko, je v naslednjih ciklusih priporočljivo zmanjšati odmerek (glejte

poglavje 4.2).

Hematologija

V kliničnih študijah je bila pogostnost nevtropenije 3. in 4. stopnje pri bolnikih, ki so predhodno prejeli obsevanje v predelu medenice/trebuha, statistično večja kot pri bolnikih, ki niso bili predhodno obsevani. Pri bolnikih z izhodiščnimi serumskimi vrednostmi bilirubina 1,0 mg/dl ali več, je statistično večja verjetnost, da bodo imeli nevtropenijo 3. ali 4. stopnje v prvem ciklu, kot pri bolnikih s serumsko vrednostjo bilirubina pod 1,0 mg/dl.

Med zdravljenjem z zdravilom Irinotekan Teva so priporočljive tedenske kontrole celotne krvne slike. Bolniki morajo biti seznanjeni z nevarnostjo nevtropenije in s tem, kako pomemben znak je zvišana telesna temperatura. Febrilna nevtropenija (temperatura > 38 °C in ≤ 1.000 nevtrofilcev/mm³) zahteva nujno bolnišnično zdravljenje z intravensko uporabo širokospektralnih antibiotikov.

Bolnikom, ki so imeli hude hematološke učinke, je pri naslednjih dajanjih zdravila odmerek

priporočljivo zmanjšati (glejte poglavje 4.2).

Bolnike s hudo drisko bolj ogrožajo okužbe in hematološki toksični učinki. Bolnikom s hudo drisko je

treba pregledati celotno krvno sliko.

Okvara jeter

Izhodiščno in pred vsakim ciklusom je treba opraviti teste jetrne funkcije.

Pri bolnikih z bilirubinom od 1,5- do 3-kratne ZMN so potrebne tedenske kontrole celotne krvne slike. Očistek irinotekana je namreč v tej populaciji manjši (glejte poglavje 5.2), tveganje hematotoksičnih učinkov pa zato večje. Zdravila Irinotekan Teva se ne sme uporabiti pri bolnikih z bilirubinom

> 3-kratno ZMN (glejte poglavje 4.3).

Navzea in bruhanje

Pred vsakim zdravljenjem z zdravilom Irinotekan Teva je priporočljivo profilaktično uporabiti antiemetike. Navzea in bruhanje sta opisana pogosto. Bolnike, ki bruhajo in imajo hkrati pozno drisko, je treba za zdravljenje čim prej hospitalizirati.

Akutni holinergični sindrom

Če se pojavi akutni holinergični sindrom (opredeljen kot zgodnja driska in razni drugi znaki in simptomi, npr. znojenje, krči v trebuhu, mioza in slinjenje), je treba uporabiti atropinijev sulfat (0,25 mg subkutano), če ni klinično kontraindiciran (glejte poglavje 4.8). Te simptome je mogoče opaziti med ali kmalu po injiciranju irinotekana; povezani naj bi bili z antiholinesterazno aktivnostjo matične spojine irinotekana in pričakovati je, da se bodo pogosteje pojavili pri večjih odmerkih irinotekana. Previdnost je potrebna pri bolnikih z astmo. Pri bolnikih, ki so imeli akuten in hud holinergični sindrom, je z naslednjimi odmerki zdravila Irinotekan Teva priporočljivo profilaktično uporabiti atropinijev sulfat.

Dihalne motnje

Občasno se med zdravljenjem z irinotekanom pojavi intersticijska pljučna bolezen, ki se kaže s pljučnimi infiltrati. Intersticijska pljučna bolezen je lahko smrtna. Med možnimi dejavniki tveganja za intersticijsko pljučno bolezen so uporaba pnevmotoksičnih zdravil, obsevanja in kolonije stimulirajočih faktorjev. Bolnike z dejavniki tveganja morate natančno nadzirati glede dihalnih simptomov, tako pred začetkom zdravljenja z irinotekanom kot med njim.

Ekstravazacija

Čeprav irinotekan ni znan kot vezikant, je, za izognitev ekstravazaciji pri uporabi potrebna previdnost, mesto infundiranja pa je priporočljivo opazovati za morebiten pojav znakov vnetja. V kolikor se pojavi ekstravazcija, je treba mesto injiciranja sprati z vodo, priporočljiva pa je tudi uporaba ledu.

Starejši

Biološke funkcije, zlasti delovanje jeter, so pri starejših pogosto zmanjšane, zato je treba odmerek zdravila Irinotekan Teva v tej populaciji določiti previdno (glejte poglavje 4.2).

Kronična vnetna bolezen črevesja in/ali zapora črevesja

Bolniki ne smejo dobiti zdravila Irinotekan Teva, dokler zapora črevesa ni odpravljena (glejte poglavje 4.3).

Delovanje ledvic

Opaili so povečane vrednosti serumskega kreatinina ali dušika sečnine v krvi. Poročali so o primerih, pri katerih je prišlo do akutne odpovedi ledvic. Te dogodke so na splošno pripisovali zapletom zaradi okužb ali dehidracije zaradi navzee, bruhanja ali driske. Poročali so tudi o redkih primerih ledvične disfunkcije zaradi sindroma tumorske lize.

Obsevanja

Bolnikom, ki so predhodno že bili obsevani v predelu medeničnega dna/trebušne votline, se po uporabi irinotekana poveča tveganje za mielosupresijo. Zdravniki morajo biti previdni pri zdravljenju bolnikov z obsežnim predhodnim obsevanjem ( npr. > 25 % obsevanega kostnega mozga in v 6 tednih pred začetkom zdravljenja z irinotekanom). Za to populacijo je potrebno prilagoditi odmerjanje (glejte poglavje 4.2).

Bolezni srca

Po zdravljenju z irinotekanom so, pretežno pri bolnikih s predhodnimi okvarami srca, ostalimi dejavniki tveganja za srčne bolezni ali predhodnim citotoksičnim zdravljenjem, opazili miokardne ishemične dogodke (glejte poglavje 4.8)

Bolnike z znanimi faktorji tveganja je potrebno skrbno nadzorovati in po potrebi izvesti ustrezne ukrepe za zmanjšanje vseh spremenljivih dejavnikov tveganja (kot so kajenje, hipertenzija in hiperlipidemija).

Žilne bolezni

Irinotekan bil v redkih primerih povezan s tromboemboličnimi dogodki (pljučno embolijo, vensko trombozo in arterijsko tromboembolijo) pri bolnikih, ki so imeli poleg predhodne novotvorbe prisotnih več dejavnikov tveganja.

Bolniki z zmanjšano aktivnostjo UGT1A1

Bolniki, ki slabo presnavljajo UGT1A1, kot so bolniki z Gilbertovim sindromom (npr. homozigoti za različici UGT1A1*28 ali *6), imajo povečano tveganje za hudo nevtropenijo in drisko po zdravljenju z irinotekanom. To tveganje se poveča z odmerkom irinotekana.

Čeprav natančno zmanjšanje odmerka pri začetnem odmerku ni bilo ugotovljeno, je treba razmisliti o zmanjšanju začetnega odmerka irinotekana pri bolnikih, ki slabo presnavljajo UGT1A1, zlasti pri bolnikih, ki prejemajo odmerke > 180 mg/m², ali pri šibkih bolnikih. Za priporočila o odmerkih pri tej populaciji bolnikov je treba upoštevati veljavne klinične smernice. Naslednje odmerke se lahko poveča glede na toleranco posameznega bolnika na zdravljenje.

Za identifikacijo bolnikov s povečanim tveganjem za hudo nevtropenijo in drisko se lahko uporabi genotipizacija UGT1A1, vendar je klinična uporabnost genotipizacije pred zdravljenjem negotova, saj polimorfizem UGT1A1 ni vzrok za vso toksičnost, opaženo pri zdravljenju z irinotekanom (glejte poglavje 5.2).

Drugo

Pri bolnikih, ki so imeli obdobja dehidracije zaradi driske in/ali bruhanja, ali so imeli sepso, so v redkih primerih opazili insuficienco ledvic, hipotenzijo ali odpoved obtočil.

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijsko zaščito med zdravljenjem in še 1 mesec po njem, moški pa med zdravljenjem in še 3 mesece po zdravljenju.

Sočasna uporaba irinotekana in močnih zaviralcev (npr. ketokonazola) ali induktorjev (npr. rifampicina, karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina, apalutamida) CYP3A4 lahko spremeni presnovo irinotekana in se ji je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).

To zdravilo vsebuje 45 mg sorbitola na en ml koncentrata. Bolniki z dedno intoleranco za fruktozo ne smejo prejeti tega zdravila, razen če je nujno potrebno. Pred dajanjem zdravila mora biti pri bolniku narejena podrobna anamneza, kar zadeva simptome dedne intolerance za frukozo.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni ''brez natrija''.

Sočasna uporaba je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3)

Šentjanževka: Zmanjšanje plazemskih ravni aktivnega presnovka irinotekana, SN-38. V majhni farmakokinetični študiji (n = 5), v kateri so irinotekan v odmerku 350 mg/m² uporabili sočasno z 900 mg šentjanževke (Hypericum perforatum), so ugotovili 42 % zmanjšanje plazemske koncentracije aktivnega presnovka irinotekana, SN-38. Zato se šentjanževke ne sme uporabljati z irinotekanom (glejte poglavje 4.3).

Živa oslabljena cepiva (npr. cepivo proti rumeni mrzlici): Tveganje za generalizirano reakcijo na cepivo, z možnim smrtnim izidom. Sočasna uporaba je kontraindicirana med zdravljenjem z irinotekanom in še 6 mesecev po prekinitvi kemoterapije. Mrtva ali inaktivirana cepiva se lahko uporabijo, vendar pa je odziv na taka cepiva lahko zmanjšan.

Sočasna uporaba ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4)

Sočasno dajanje irinotekana z močnimi zaviralci ali induktorji citokroma P450 3A4 (CYP3A4) lahko

spremeni presnovo irinotekana in se ji je treba izogibati (glejte poglavje 4.4):

Zdravila, ki so močni induktorji CYP3A4 in/ali UGT1A1: (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ali apalutamid):

Tveganje za zmanjšano izpostavljenost irinotekanu, SN-38 in glukuronidu SN-38 ter zmanjšani farmakodinamični učinki. Več študij je pokazalo, da sočasno dajanje antikonvulzivnih zdravil, ki inducirajo CYP3A4, vodi do zmanjšane izpostavljenosti irinotekanu, SN-38 in glukuronidu SN-38 in do zmanjšanih farmakodinamičnih učinkov. Učinki takih antikonvulzivnih zdravil so se odražali z zmanjšanjem AUC SN-38 in SN-38G za 50 % ali več. Poleg indukcije encimov CYP3A4 lahko pri zmanjšanju izpostavljenosti irinotekanu in njegovih presnovkov igra vlogo tudi povečana glukuronidacija in povečano izločanje preko žolča. Dodatno pri fenitoinu: Tveganje za poslabšanje konvulzij zaradi zmanjšanja absorpcije fenitoina v prebavilih zaradi citotoksičnih zdravil.

Močni zaviralci CYP3A4: (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, zaviralci proteaz, klaritromicin, eritromicin, telitromicin):

Študija je pokazala, da je sočasno dajanje ketokonazola povzročilo zmanjšanje AUC APC za 87 % in povečanje AUC SN-38 za 109 % v primerjavi z dajanjem samega irinotekana.

Zaviralci UGT1A1: (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib):

Tveganje za povečano sistemsko izpostavljenost SN-38, aktivnemu presnovku irinotekana. Zdravniki

morajo to upoštevati, če se kombinaciji ne da izogniti.

Drugi zaviralci CYP3A4: (npr. krizotinib, idelalizib):

Tveganje za povečano toksičnost irinotekana zaradi zmanjšanja presnove irinotekana zaradi

krizotiniba ali idelaliziba.

Previdnost pri uporabi

Antagonisti vitamina K: Povečano tveganje za krvavitve in trombotične dogodke pri tumorskih boleznih. Če je indiciran antagonist vitamina K, je potrebno pogostejše spremljanje INR (International Normalised Ratio).

Sočasna uporaba je možna

Imunosupresivna zdravila: (npr. ciklosporin, takrolimus): Povečana imunosupresija s tveganjem za

limfoproliferacijo.

Blokatorji živčno-mišičnega prenosa: Medsebojnega delovanja med irinotekanom in blokatorji živčno-mišičnega prenosa ne moremo izključiti. Ker ima irinotekan antiholinesterazno delovanje, lahko zdravila z antiholinesteraznim delovanjem podaljšajo učinek živčno-mišične blokade suksametonija in živčno-mišična blokada nedepolarizirajočih zdravil se lahko izniči.

Druge kombinacije

5-fluorouracil/folinska kislina: Sočasna uporaba 5-fluorouracila/folinske kisline v kombiniranem

režimu ne spremeni farmakokinetike irinotekana.

Bevacizumab: Rezultati študije, namenjene preučevanju medsebojnega delovanja učinkovin, niso pokazali pomembnega vpliva bevacizumaba na farmakokinetiko irinotekana ali njegovega aktivnega presnovka SN-38. Vendar pa povečanja toksičnosti zaradi njihovih farmakoloških lastnosti ni mogoče izključiti.

Cetuksimab: Ni dokazov, da bi cetuksimab vplival na varnostni profil irinotekana ali obratno.

Zdravila z delovanjem na novotvorbe (vključno s flucitozinom kot predzdravilom 5-fluorouracila): Neželeni učinki irinotekana, kot je mielosupresija, se lahko poslabšajo zaradi drugih zdravil z delovanjem na novotvorbe, ki imajo podoben profil neželenih učinkov.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Ženske v rodni dobi, pa tudi moški, morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijsko zaščito, s katero morajo ženske nadaljevati do enega meseca in moški do treh mesecev po zdravljenju.

Nosečnost

O uporabi irinotekana pri nosečnicah ni podatkov. Pri kuncih in podganah je irinotekan dokazano embriotoksičen, fetotoksičen in teratogen. Zato se na podlagi rezultatov študij na živalih in mehanizma delovanja irinotekana, zdravila Irinotekan Teva med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če je nujno potrebno.

Dojenje

Pri doječih podganah so ¹⁴C-irinotekan odkrili v mleku. Ni znano, ali se irinotekan izloča v materino mleko pri človeku. Zaradi možnih neželenih učinkov na dojenčke je treba dojenje med zdravljenjem z irinotekanom prekiniti (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Podatkov o učinku irinotekana na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Dokumentirani pa so podatki o

neželenih učinkih irinotekana na plodnost mladičev pri živalih (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Irinotekan Teva ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti na možnost omotice in motenj vida, ki se lahko pojavijo v 24 urah po uporabi zdravila Irinotekan Teva. Naročiti jim je treba, naj ne vozijo in ne upravljajo strojev, če se pojavijo ti simptomi.

Klinične študije

Podatki o neželenih učinkih so bili v veliki meri zbrani iz študij metastatskega kolorektalnega raka; pogostnosti so predstavljene spodaj. Pričakovati je, da bodo neželeni učinki pri drugih indikacijah podobni neželenim učinkom, o katerih so poročali pri kolorektalnem raku.

Najpogostejši neželeni učinki (≥1/10), pri katerih je potrebno omejiti odmerjanje irinotekana, so pozna driska (pojavi se več kot 24 ur po prejemanju) in krvne motnje, vključno z nevtropenijo, anemijo in trombocitopenijo.

Nevtropenija je toksični učinek, zaradi katerega je potrebno omejiti odmerjenje. Nevtropenija je bila reverzibilna in ni bila kumulativna, mediani čas do najnižjega števila nevtrofilnih granulocitov je bil 8 dni po uporabi zdravila bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji.

Zelo pogosto so poročali o hudem prehodnem akutnem holinergičnem sindromu.

Glavni simptomi, ki so bili opaženi, so zgodnja driska in različni drugi simptomi, kot so bolečine v trebuhu, znojenje, mioza in povečano slinjenje, ki se je pojavilo tekom ali v 24 urah po injiciranju irinotekana. Ti simptomi izzvenijo po uporabi atropina (glejte poglavje 4.4).

Monoterapija

O naslednjih neželenih učinkih, ki so morda ali verjetno povezani z uporabo irinotekana, so poročali

pri 765 bolnikih, ki so ga dobivali v monoterapiji v priporočenem odmerku 350 mg/m².

Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki našteti po padajoči resnosti. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena takole: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).

Opis izbranih neželeni učinkov (monoterapija)

Hudo drisko so opažali pri 20 % bolnikov, ki so se ravnali po priporočilih za obvladovanje driske. Od vseh ciklusov, ki so bili primerni za oceno, je do hude driske prišlo v 14 %. Mediani čas do prvega tekočega odvajanja blata je bil 5 dni po infuziji irinotekana.

Do navzee in bruhanja v hudi obliki je prišlo pri približno 10 % bolnikov, ki so prejemali antiemetike.

Zaprtje so opazili pri manj kot 10 % bolnikov.

Nevtropenijo so opažali pri 78,7 % bolnikov, pri 22,6 % bolnikov je bila izražena v hudi obliki (število nevtrofilnih granulocitov < 500 celic/mm³). Od vseh ciklusov, ki so bili primerni za oceno, je pri 18 % prišlo do znižanja števila nevtrofilnih granulocitov pod 1.000 celic/mm³, vključno s 7,6 % ciklusov z znižanjem števila nevtrofilnih granulocitov pod 500 celic/mm³. Do popolne normalizacije je običajno prišlo do 22. dneva.

O febrilni nevtropeniji so poročali pri 6,2 % bolnikih in v 1,7 % cikla.

Okužbe so se pojavile pri približno 10,3 % bolnikov (2,5 % ciklov); pri približno pri 5,3 % bolnikov

(1,1 % cikla) so bile povezane s hudo nevtropenijo, v dveh primerih pa je prišlo do smrtnega izida.

O anemiji so poročali pri približno 58,7 % bolnikov (s koncentracijo hemoglobina < 8 g/dl pri 8 % in s koncentracijo hemoglobina < 6,5 g/dl pri 0,9 % bolnikov).

Trombocitopenijo (< 100.000 celic/mm³) so opažali pri 7,4 % bolnikov in 1,8 % ciklusov, pri tem je bilo število trombocitov znižano na ≤ 50.000 celic/mm³ pri 0,9 % bolnikov in 0,2 % ciklusov.

Pri skoraj vseh bolnikih se je število trombocitov normaliziralo do 22. dneva.

Akutni holinergični sindrom

Hudo prehodno obliko akutnega holinergičnega sindroma so opažali pri 9 % bolnikov, zdravljenih z

monoterapijo.

Do hude oblike astenije je prišlo pri manj kot 10 % bolnikov, zdravljenih z monoterapijo. Vzročna povezanost z irinotekanom ni bila jasno dokazana. Povišana telesna temperatura v odsotnosti okužbe in brez sočasne hude nevtropenije se je pojavila pri 12 % bolnikov, zdravljenih z monoterapijo.

Laboratorijske preiskave

Pri bolnikih, ki niso imeli napredujočih metastaz v jetrih, so opažali prehodna blaga do zmerna zvišanja koncentracij transaminaz (pri 9,2% bolnikov), alkalne fosfataze (pri 8,1% bolnikov) ali bilirubina v serumu (pri 1,8% bolnikov).

Prehodna blaga do zmerna zvišanja koncentracij kreatinina v serumu so opažali pri 7,3 % bolnikov.

Kombinirano zdravljenje

Neželeni učinki opisani v tem poglavju se nanašajo na irinotekan.

Nobenega dokaza ni , da cetuksimab vpliva na varnostni profil irinotekana ali obratno. V kombinaciji s cetuksimabom so bili dodatni neželenih učinki, o katerih so poročali, tisti, ki se pričakujejo pri

cetuksimabu (npr. akneiformen izpuščaj, 88 %). Za informacije o neželenih učinkih irinotekana v kombinaciji s cetuksimabom glejte tudi povzetek glavnih značilnosti cetuksimaba.

Med zdravljenjem s kapecitabinom v kombinaciji z irinotekanom so poleg neželenih učinkov, opisanih med monoterapijo s kapecitabinom, zabeležili naslednje neželene učinke ali pa so jih zabeležili z večjo pogostnostjo kot med monoterapijo s kapecitabinom: Zelo pogosti neželeni učinki vseh stopenj: tromboza/embolija. Pogosti neželeni učinki vseh stopenj: preobčutljivost, miokardna ishemija/infarkt. Pogosti neželeni učinki 3. in 4. stopnje: febrilna nevtropenija. Za celotne informacije o neželenih učinkih kapecitabina glejte povzetek glavnih značilnosti kapecitabina.

Med zdravljenjem s kapecitabinom v kombinaciji z irinotekanom in bevacizumabom so poleg

neželenih učinkov, opisanih med monoterapijo s kapecitabinom, zabeležili naslednje neželene učinke

3. in 4. stopnje ali pa so jih zabeležili z večjo pogostnostjo kot med monoterapijo s kapecitabinom: Pogosti neželeni učinki 3. in 4. stopnje: nevtropenija, tromboza/embolija, hipertenzija in miokardna ishemija/infarkt. Za celotne informacije o neželenih učinkih kapecitabina in bevacizumaba glejte povzetka glavnih značilnosti kapecitabina in bevacizumaba.

Hipertenzija 3. stopnje je bila glavno pomembno tveganje pri dodajanju bevacizumaba k bolusu irinotekana/5-FU/FA. S tem režimom so v primerjavi z bolniki, ki so prejeli samo bolus irinotekana/5-FU/FA opazili tudi majhno povečanje neželenih učinkov kemoterapije 3./4. stopnje, in

sicer driske in levkopenije. Za druge informacije o neželenih učinkih v kombinaciji z bevacizumabom glejte povzetek glavnih značilnosti bevacizumaba.

Irinotekan so preučevali v kombinaciji s 5-FU in folinsko kislino za zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka.

Podatki o varnosti za neželene učinke iz kliničnih študij kažejo, da so zelo pogosti neželeni učinki 3. in 4. stopnje po NCI, ki so morebiti ali verjetno povezani z zdravilom, glede na organske sisteme po MedDRA pojavljajo v kategorijah bolezni krvi in limfatičnega sistema, bolezni prebavil in bolezni kože in podkožja.

Pri 145 bolnikih, ki so se zdravili z irinotekanom v kombinirani terapiji s 5FU/folinsko kislino v shemi odmerjanja na 2 tedna pri priporočenem odmerku 180 mg/m², so poročali o naslednjih neželenih učinkih, ki so verjetno povezani z dajanjem irinotekana.

Opis izbranih neželeni učinkov (kombinirano zdravljenje)

Hudo drisko so opazili pri 13,1 % bolnikov, ki so upoštevali priporočila za zdravljenje driske. Od

ciklov, ki so bili primerni za oceno, se je pri 3,9 % ciklov pojavila huda driska.

Opažena pogostnost hude navzeje in bruhanja je bila nižja (pri 2,1 % oz. 2,8 % bolnikov). Pri 3,4 % bolnikov so opazili zaprtje, povezano z irinotekanom in/ali loperamidom.

Nevtropenija se je pojavila pri 82,5 % bolnikov in je bila huda (< 500 nevtrofilcev/mm³) pri 9,8 % bolnikov. Od ciklusov, ki so bili primerni za oceno, je v 67,3 % prišlo do znižanja na manj kot 1.000 nevtrofilcev/mm³, vključno z 2,7 %, kjer so bolniki imeli manj kot 500 nevtrofilcev/mm³. Stanje se je navadno popolnoma popravilo v 7 do 8 dneh.

O febrilni nevtropeniji so poročali pri 3,4 % bolnikih in v 0,9 % ciklusov.

Okužbe so se pojavile pri približno 2 % bolnikov (v 0,5 % ciklusov); pri približno 2,1 % bolnikov (v

0,5 % ciklusov) so bile povezane s hudo nevtropenijo, v enem primeru pa je prišlo do smrtnega izida. O anemiji so poročali pri približno 97,2 % bolnikih (2,1 % s hemoglobinom < 8 g/dl).

Trombocitopenija (< 100.000 trombocitov/mm³) se je pojavila pri 32,6 % bolnikov in v 21,8 % ciklusov. Hude trombocitopenije (< 50.000 trombocitov/mm³) niso opazili.

Akutni holinergični sindrom

Hudo prehodno obliko akutnega holinergičnega sindroma so opazili pri 1,4 % bolnikov, zdravljenih z irinotekanom v kombinaciji.

Do hude oblike astenije je prišlo pri 6,2 % bolnikov, zdravljenih z irinotekanom v kombinaciji.

Vzročna povezanost z irinotekanom ni bila jasno dokazana.

Pireksija v odsotnosti okužbe in brez sočasne hude nevtropenije se je pojavila pri 6,2 % bolnikov, zdravljenih z irinotekanom v kombinaciji.

Laboratorijske preiskave

Pri 15%, 11%, 11% in 10% bolnikov so opazili prehodno zvišane serumske ravni (1. in 2. stopnje) AST, ALT, alkalne fosfataze ali bilirubina v odsotnosti progresivnih jetrnih metastaz. Prehodno zvišanje 3. stopnja je bilo opaženo pri 0 %, 0 % in 1 % bolnikov. 4. stopnje niso opazili.

Zelo redko so poročali o zvišanju amilaze in/ali lipaze.

Poročali so o redkih primerih hipokaliemije in hiponatriemije, ki sta bili povezani predvsem z drisko in bruhanjem.

Drugi neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah s tedenskim režimom irinotekana

V kliničnih študijah z irinotekanom so dodatno poročali o naslednjih neželenih dogodkih, povezanimi z zdravilom: bolečine, sepsa, ano-rektalne bolezni, okužbe gastrointestinalnega trakta s kandido, hipomagneziemija, izpuščaji, kožni znaki, motnje v hoji, zmedenost, glavobol, sinkopa, zardevanje,

bradikardija, okužba sečil, bolečine v prsih, povišanje vrednosti gama-glutamiltransferaze, ekstravazacija in sindrom tumorske lize, kardiovaskularne motnje (angina pektoris, srčni zastoj, miokardni infarkt, miokardna ishemija, periferna vaskularna motnja, vaskularna motnja) in trombembolični dogodki (arterijska tromboza, cerebralni infarkt, cerebrovaskulari dogodek, globoka venska tromboza, periferna embolija, pljučna embolija, tromboflebitis, tromboza in nenadna smrt). (Glejte poglavje 4.4.)

Spremljanje po prihodu zdravila na trg

Pogostnost neželenih učinkov po prihodu zdravila na trg ni znana (iz razpoložljivih podatkov je ni

mogoče oceniti).

• psevdomembranski kolitis, od katerega je bil eden bakteriološko dokumentiran (Clostridium difficile)

• sepsa

• glivične okužbe^*

• virusne okužbe^†

• trombocitopenija s protitrombocitnimi protitelesi

• preobčutljivost

• anafilaktična reakcija

• dehidracija (zaradi driske in bruhanja)

• hipovolemija

• motnje govora, ki so običajno prehodne narave, v nekaterih primerih je bil dogodek pripisan holinergičnemu sindromu, ki so ga opazili med ali kmalu po injiciranju irinotekana

• parestezija

• nehotene mišične kontrakcije

• hipertenzija (med ali po infuziji)

• odpoved krvnega obtoka^‡

• hipotenzija^‡

• intersticijska pljučna bolezen, ki se pojavlja kot pljučni infiltrati, je med terapijo z irinotekanom občasna; poročali so o zgodnjih učinkih, kot je dispneja (glejte poglavje 4.4).

• dispneja (glejte poglavje 4.4)

• kolcanje

• obstrukcija črevesja

• ileus: poročali so o primerih ileusa brez predhodnega

• megakolon

• gastrointestinalna krvavitev

• kolitis; v nekaterih primerih je prišlo do zapletov kolitisa zaradi ulceracije, krvavitev, ileusa ali okužbe.

• tiflitis

• ishemični kolitis

• ulcerozni kolitis

• simptomatsko ali asimptomatsko povišani encimi trebušne slinavke

• predrtje črevesja

• jetrna steatoza

• steatohepatitis

• kožne rekacije

• krči

• okvara ledvic in akutna ledvična odpoved pri bolnikih, ki se okužijo in/ali so imajo pomanjkanje tekočin zaradi hude gastrointestinalne toksičnosti^‡.

• ledvična odpoved^‡

• reakcija na mestu injiciranja

• povišana vrednost amilaze

• povišana vrednost lipaze

• hipokaliemija

• hiponatriemija, v večini povezana z drisko in bruhanjem

• Zelo redko so poročali o zvišanju transaminaz (t.j., AST in ALT) v odsotnosti progresivnih jetrnih metastaz.

* npr. pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonalna aspergiloza, sistemska

okužba s kandido.

† npr. herpes zoster, gripa, reaktivacija hepatitisa B, kolitis, ki ga povzroča citomegalovirus.

‡ Pri bolnikih, pri katerih je prišlo do epizod dehidracije, povezane z drisko in/ali bruhanjem, ali do sepse, so opazili redke primere ledvične insuficience, hipotenzije ali srčnega popuščanja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Opisani so primeri prevelikega odmerjanja v odmerkih do približno dvakratnega priporočenega terapevtskega odmerka, ki so lahko smrtni. Najpomembnejša opisana neželena učinka sta huda nevtropenija in huda driska.

Obvladovanje

Proti irinotekanu ni znanega antidota. Za preprečitev dehidracije zaradi driske in za zdravljenje

morebitnih infekcijskih zapletov je treba vpeljati maksimalno podporno oskrbo.