Cometriq 20 mg + 80 mg trde kapsule

Zdravilo COMETRIQ je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s progresivnim, neizrezljivim, lokalno napredovalim ali metastatskim medularnim karcinomom ščitnice.

Za bolnike, pri katerih status mutacije prerazporeditve med transfekcijo (RET, rearranged during transfection) ni znan ali je negativen, je treba pred odločitvijo za zdravljenje posameznika upoštevati možnost manjše koristi (za pomembne informacije glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje z zdravilom COMETRIQ mora uvesti zdravnik z izkušnjami v uporabi zdravil za zdravljenje raka.

Odmerjanje

Zdravili COMETRIQ (kabozantinib) kapsule in CABOMETYX (kabozantinib) tablete nista

bioekvivalentni, zato se ju ne sme prosto zamenjevati (glejte poglavje 5.2).

Priporočeni odmerek zdravila COMETRIQ je 140 mg enkrat na dan, ki se jemlje kot ena 80 mg oranžna kapsula in tri 20 mg sive kapsule. Zdravljenje je treba nadaljevati tako dolgo, dokler bolnik nima več kliničnih koristi od terapije ali do pojava nesprejemljive toksičnosti.

Pričakujte, da je treba pri večini bolnikov, zdravljenih z zdravilom COMETRIQ, zaradi toksičnosti odmerek prilagoditi enkrat ali večkrat (zmanjšanje in/ali prekinitev). Bolnike je treba zato prvih osem tednov zdravljenja skrbno opazovati (glejte poglavje 4.4).

Pri obravnavanju suma na neželene reakcije na zdravilo bo morda treba zdravljenje z zdravilom COMETRIQ začasno prekiniti in/ali zmanjšati odmerek. Če je treba odmerek zmanjšati, se priporoča zmanjšanje na 100 mg na dan in jemanje ene 80 mg oranžne kapsule in ene 20 mg sive kapsule, nato pa 60 mg na dan, v obliki treh 20 mg sivih kapsul.

Prekinitev odmerka se priporoča pri obravnavi toksičnosti 3. ali višje stopnje po CTCAE (common terminology criteria for adverse events) ali nevzdržnih toksičnosti 2. stopnje.

Zmanjšanje odmerka se priporoča za dogodke, ki bi lahko, če bi trajali dlje časa, postali resni ali

nevzdržni.

Ker se lahko večina dogodkov pojavi zgodaj v teku zdravljenja, mora zdravnik bolnika v prvih osmih tednih zdravljenja skrbno oceniti, da presodi, ali je treba odmerek prilagoditi. Dogodki, ki se običajno pojavijo zgodaj, vključujejo hipokalciemijo, hipokaliemijo, trombocitopenijo, hipertenzijo, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (PPES, palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome) in gastrointestinalni (GI) dogodki (bolečine v trebuhu ali ustih, vnetje sluznice, zaprtje, driska, bruhanje).

Pojav nekaterih resnih neželenih reakcij (kot je gastrointestinalna fistula) je lahko odvisen od

kumulativnega odmerka in se lahko izrazi v kasnejši dobi zdravljenja.

Če bolnik odmerek izpusti, naj pozabljenega odmerka ne vzame, če je do naslednjega odmerka manj

kot 12 ur.

Sočasna uporaba z drugimi zdravili

Pri sočasni uporabi z drugimi zdravili, ki so močni zaviralci CYP3A4, je potrebna previdnost, kronični uporabi z zdravili, ki so močni induktorji CYP3A4, pa se je treba izogniti (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Razmisliti je treba o sočasni uporabi alternativnih zdravil, ki CYP3A4 ne inducirajo in ne zavirajo ali

pa inducirajo in zavirajo le neznatno.

Starejši

Ni posebnih priporočil za prilagoditev odmerka pri uporabi kabozantiniba za starejše bolnike (≥ 65 let). Vendar pa so pri osebah, starih 75 let in več, opazili težnjo k večji pogostnosti resnih neželenih učinkov.

Rasa

Pri nebelcih je le malo izkušenj s kabozantinibom.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro je treba kabozantinib uporabljati previdno. Uporaba kabozantiniba se ne priporoča pri bolnikih s hudo ledvično okvaro, saj varnost in učinkovitost pri tej populaciji nista bili dokazani.

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro je priporočeni odmerek kabozantiniba 60 mg enkrat na dan. Pri teh bolnikih je priporočljivo skrbno spremljanje celokupne varnosti (glejte poglavje 5.2) in po potrebi odmerek prilagoditi ali prekiniti zdravljenje. Uporaba kabozantiniba se ne priporoča pri bolnikih s hudo jetrno okvaro, saj varnost in učinkovitost pri tej populaciji nista bili dokazani.

Srčna okvara

Podatki pri bolnikih s srčno okvaro je malo. Posebnih priporočil za odmerjanje ni mogoče dati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila kabozantiniba pri otrocih, starih < 18 let, še nista bili dokazani.

Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo COMETRIQ se jemlje peroralno. Kapsule je treba pogoltniti cele brez odpiranja. Bolnikom

je treba naročiti, naj vsaj 2 uri pred uporabo zdravila COMETRIQ in 1 uro po tem ničesar ne jedo.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

V osrednji klinični študiji so odmerek zmanjšali pri 79 % bolnikov, njegovo dajanje pa so prekinili pri 72 % bolnikov, zdravljenih s kabozantinibom. Pri 41 % bolnikov je bilo treba odmerek zmanjšati dvakrat. Mediani čas do prvega zmanjšanja odmerka je bil 43 dni, do prve prekinitve odmerjanja pa 33 dni. Zato se v prvih osmih tednih zdravljenja priporoča skrbno opazovanje bolnikov (glejte poglavje 4.2).

Hepatotoksičnost

Pri bolnikih, ki so se zdravili s kabozantinibom, so pogosto opažali nenormalne izvide preiskav delovanja jeter (zvišanje vrednosti alanin-aminotransferaze [ALT], aspartat-aminotransferaze [AST] in bilirubina). Pred uvedbo zdravljenja s kabozantinibom je priporočljivo izvesti preiskave delovanja jeter (ALT, AST in bilirubin) in vrednosti skrbno spremljati med zdravljenjem. Pri bolnikih, pri katerih se presodi, da je prišlo do poslabšanja rezultatov preiskav delovanja jeter zaradi zdravljenja s kabozantinibom (npr. če ni drugega očitnega vzroka), je treba zmanjšati odmerek ali prekiniti z zdravljenjem v skladu s priporočili v poglavju 4.2.

Perforacije, fistule in intraabdominalni abscesi

Pri uporabi kabozantiniba so opazili resne gastrointestinalne perforacije in fistule, ki so bile včasih smrtne, ter intraabdominalne abscese. Bolnike, ki so jih pred kratkim obsevali, imajo vnetno bolezen črevesja (npr. Crohnovo bolezen, ulcerozni kolitis, peritonitis ali divertikulitis), ki imajo tumorsko infiltracijo sapnika, sapnic ali požiralnika, ki so imeli pred gastrointestinalnim posegom zaplete (zlasti v povezavi s poznim ali nepopolnim celjenjem), ali ki imajo zaplete zaradi predhodnega obsevanja prsne votline (vključno z mediastinumom), je treba pred uvedbo zdravljenja s kabozantinibom skrbno oceniti, nato pa natančno spremljati glede pojava simptomov perforacij in fistul. V primeru pojava mukozitisa po uvedbi terapije je treba ustrezno izključiti ne-gastrointestinalne fistule. Z uporabo kabozantiniba je treba pri bolnikih, pri katerih se pojavi gastrointestinalna perforacija ali gastrointestinalna oz. ne-gastrointestinalna fistula, prenehati.

Trombembolični dogodki

Pri uporabi kabozantiniba so opazili dogodke venske trombembolije, vključno s pljučno embolijo in dogodke arterijske trombembolije, ki so bili včasih tudi smrtni. Kabozantinib je treba pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje ali imajo te dogodke v anamnezi, uporabljati previdno. Z uporabo kabozantiniba je treba prenehati pri bolnikih, pri katerih se razvije akutni miokardni infarkt ali drugi klinično pomembni zapleti arterijske trombembolije.

Krvavitev

Pri uporabi kabozantiniba so opazili hude krvavitve, ki so bile včasih tudi smrtne. Bolnike, ki imajo znake vpletenosti požiralnika ali sapnic v tumor ali hemoptizo v anamnezi, je treba pred uvedbo zdravljenja s kabozantinibom skrbno oceniti. Kabozantiniba se ne sme dajati bolnikom s hudo krvavitvijo ali nedavno hemoptizo.

Anevrizme in disekcije arterij

Uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo kabozantiniba je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme.

Bolezni prebavil

Driska, navzea/bruhanje, zmanjšanje apetita in stomatitis/bolečina v ustni votlini so nekateri od najpogosteje poročanih neželenih učinkov na prebavila (glejte poglavje 4.8). Nemudoma je treba uvesti ustrezne medicinske ukrepe, vključno s podpornim zdravljenjem z antiemetiki, antidiaroiki ali antacidi, da se prepreči dehidracija, neravnovesje elektrolitov in izguba telesne mase. Če pomembni

neželeni učinki na prebavila vztrajajo ali se ponavljajo, je treba presoditi o prekinitvi odmerjanja,

zmanjšanju odmerka ali trajni ukinitvi zdravljenja s kabozantinibom (glejte poglavje 4.2).

Zapleti z ranami

Pri uporabi kabozantiniba so opazili zaplete z ranami. Zdravljenje s kabozantinibom je treba ustaviti vsaj 28 dni pred načrtovanim operativnim posegom, vključno z zobozdravstvenim operativnim posegom ali invazivnim zobozdravstvenim posegom, če je mogoče. Odločitev o nadaljevanju zdravljenja s kabozantinibom po kirurškem posegu mora temeljiti na klinični presoji ustreznega celjenja rane. Kabozantinib je treba ukiniti pri bolnikih z zapleti s celjenjem rane, zaradi katerih je potrebna zdravniška pomoč.

Hipertenzija

Pri uporabi kabozantiniba so opazili hipertenzijo, vključno s hipertenzivno krizo. Pred uvedbo kabozantiniba mora biti krvni tlak dobro obvladovan. Po uvedbi kabozantiniba je treba takoj in nato redno spremljati krvni tlak ter ga po potrebi uravnavati z antihipertenzivno terapijo. V primeru trdovratne hipertenzije, kljub uporabi antihipertenzivov, je treba odmerjanje kabozantiniba prekiniti dokler krvni tlak ni obvladan, nato se lahko zdravljenje s kabozantinibom ponovno uvede z zmanjšanim odmerkom. Z uporabo kabozantiniba je treba prekiniti, če je hipertenzija kljub zdravljenju z antihipertenzivi in zmanjšanju odmerka kabozantiniba resna ali trdovratna. V primeru hipertenzivne krize je treba zdravljenje s kabozantinibom ukiniti.

Srčno popuščanje

Uporaba kabozantiniba je bila povezana s povečanim tveganjem za srčno popuščanje. To tveganje se lahko poveča zaradi pogostih neželenih učinkov kabozantiniba (npr. hipertenzije, hipotiroidizma, arterijskih trombotičnih dogodkov), ki lahko vodijo v srčno popuščanje. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov srčnega popuščanja skozi celotno zdravljenje. Te neželene učinke je treba obravnavati hitro in po potrebi razmisliti o prekinitvah in/ali prilagoditvah odmerka (glejte

poglavje 4.2), pri bolnikih, pri katerih se razvije hudo srčno popuščanje, pa ukiniti zdravljenje s TKI.

Osteonekroza

Pri uporabi kabozantiniba so opazili dogodke osteonekroze čeljusti. Pred uvedbo kabozantiniba je treba opraviti pregled ustne votline, ki ga je treba v času zdravljenja s kabozantinibom periodično ponavljati. Bolnikom je treba svetovati glede vzdrževanja higiene ustne votline. Zdravljenje s kabozantinibom je treba ustaviti vsaj 28 dni pred načrtovanim zobozdravstvenim kirurškim posegom ali invazivnim zobozdravstvenim posegom, če je mogoče. Pri bolnikih, ki prejemajo učinkovine, povezane z osteonekrozo čeljusti, kot so difosfonati, je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi osteonekroza čeljusti, je treba z uporabo kabozantiniba prenehati.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije

Pri uporabi kabozantiniba so opazili sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (PPES, Palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome). Pri resni PPES je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja s kabozantinibom. Nadaljevanje zdravljenja s kabozantinibom naj se začne z nižjim odmerkom, ko se PPES umiri do 1. stopnje.

Proteinurija

Pri uporabi kabozantiniba so opazili proteinurijo. V času zdravljenja s kabozantinibom je treba redno spremljati beljakovine v urinu. Pri bolnikih, pri katerih se razvije nefrotični sindrom, je treba z uporabo kabozantiniba prenehati.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Pri uporabi kabozantiniba so opazili sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES, Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome). Na PRES je treba pomisliti pri vseh bolnikih s prisotnimi simptomi, ki kažejo na diagnozo, vključno z epileptičnimi napadi, glavobolom, motnjami vida, zmedenostjo ali spremenjenim mentalnim delovanjem. Pri bolnikih s PRES je treba zdravljenje s kabozantinibom ukiniti.

Podaljšanje intervala QT

Pri uporabi kabozantiniba pri bolnikih s podaljšanjem intervala QT v anamnezi, pri bolnikih, ki jemljejo antiaritmike ali pri bolnikih z relevantno obstoječo boleznijo srca, bradikardijo ali motnjo elektrolitov, je potrebna previdnost. Pri uporabi kabozantiniba je treba razmisliti o periodičnem spremljanju EKG in elektrolitov (kalcij, kalij in magnezij v serumu) med zdravljenjem. Pri sočasnem zdravljenju z močnimi zaviralci CYP3A4, ki lahko povečajo koncentracije kabozantiniba v plazmi, je potrebna previdnost.

Induktorji in zaviralci CYP3A4

Kabozantinib je substrat CYP3A4. Sočasna uporaba kabozantiniba z močnim zaviralcem CYP3A4, ketokonazolom, je povzročila povečanje izpostavljenosti kabozantinibu v plazmi. Pri uporabi kabozantiniba z učinkovinami, ki so močni zaviralci CYP3A4, je potrebna previdnost. Sočasna uporaba kabozantiniba z močnim induktorjem CYP3A4, rifampicinom, je povzročila zmanjšanje izpostavljenosti kabozantinibu v plazmi. Zato se je treba kronični sočasni uporabi kabozantiniba in učinkovin, ki so močni induktorji CYP3A4, izogniti (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Substrati P-glikoproteina

Kabozantinib je bil zaviralec (IC50 = 7,0 μM), ne pa tudi substrat prenašalskih aktivnosti P-glikoproteina (P-gp) v sistemu dvosmernega testa z uporabo celic MDCK-MDR1. Zato kabozantinib morda lahko poveča koncentracije sočasno uporabljenih substratov P-gp v plazmi. Osebe, ki jemljejo kabozantinib, je treba opozoriti na uporabo substratov P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatran eteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana).

Zaviralci MRP2

Dajanje zaviralcev MRP2 lahko povzroči povečanje koncentracij kabozantiniba v plazmi. Zato je potrebna pri sočasni uporabi zaviralcev MRP2 (npr. ciklosporina, efavirenza, emtricitabina) previdnost.

Pomožne snovi

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na eno kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez

natrija’.

Učinek drugih zdravil na kabozantinib

Zaviralci in induktorji CYP3A4

Dajanje močnega zaviralca CYP3A4 ketokonazola (400 mg na dan 27 dni) zdravim prostovoljcem je povzročila zmanjšan očistek kabozantiniba (za 29 %) in povečano izpostavljenost kabozantinibu v plazmi po enem odmerku (AUC) za 38 %. Zato je pri sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (npr. ritonavirja, itrakonazola, eritromicina, klaritromicina, soka grenivke) s kabozantinibom potrebna previdnost.

Dajanje močnega induktorja CYP3A4 rifampicina (600 mg na dan 31 dni) zdravim prostovoljcem je povzročila povečan očistek kabozantiniba (za 4,3-krat) in zmanjšano izpostavljenost kabozantinibu v plazmi po enem odmerku (AUC) za 77 %. Kronični sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, fenobarbitala ali pripravkov zeliščnega izvora iz šentjanževke [Hypericum perforatum]) s kabozantinibom se je treba zato izogniti.

Zdravila, ki spreminjajo vrednost pH v želodcu

Sočasno dajanje zaviralca protonske črpalke esomeprazola (40 mg na dan za 6 dni), z enkratnim odmerkom 100 mg kabozantiniba, zdravim prostovoljcem ni povzročila klinično značilnih učinkov na izpostavljenost kabozantinibu v plazmi (AUC). Pri sočasni uporabi zdravil, ki spreminjajo vrednost

pH v želodcu (tj. zaviralci protonske črpalke, antagonisti receptorjev H2 in antacidi) odmerka

kabozantiniba ni treba prilagajati.

Zaviralci MRP2

Podatki in vitro kažejo, da je kabozantinib substrat MRP2. Zato lahko dajanje zaviralcev MRP2 povzroči povečanje koncentracije kabozantiniba v plazmi.

Snovi, ki sekvestirajo žolčne soli

Snovi, ki sekvestirajo žolčne soli, kot sta holestiramin in holestagel, lahko medsebojno vplivajo s kabozantinibom in vplivajo na absorpcijo (ali reabsorpcijo), kar lahko zmanjša izpostavljenost (glejte poglavje 5.2). Klinični pomen te možne interakcije ni znan.

Učinek kabozantiniba na druga zdravila

Učinka kabozantiniba na farmakokinetiko kontraceptivnih steroidov niso preučili. Ker ni mogoče zagotoviti nespremenjenega učinka kontraceptiva, se priporoča dodatna kontracepcijska metoda, kot je pregradna metoda.

Zaradi visoke stopnje vezave kabozantiniba na plazemske beljakovine (glejte poglavje 5.2), lahko pride do interakcije izpodrivanja plazemskih beljakovin z varfarinom. Pri takšni kombinaciji, je treba spremljati vrednosti INR.

Substrati P-glikoproteina

Kabozantinib je bil zaviralec (IC50 = 7,0 μM), ne pa tudi substrat prenašalskih aktivnosti P-glikoproteina (P-gp) v sistemu dvosmernega testa z uporabo celic MDCK-MDR1. Zato kabozantinib morda lahko poveča koncentracije sočasno uporabljenih substratov P-gp v plazmi. Osebe, ki jemljejo kabozantinib, je treba opozoriti na uporabo substratov P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatran eteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana).

Ženske v rodni dobi / kontracepcija pri moških in ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, da v času zdravljenja s kabozantinibom ne smejo zanositi. Zanositev morajo preprečiti tudi ženske partnerice moških bolnikov, ki uporabljajo kabozantinib. Med zdravljenjem in še vsaj 4 mesece po končanju terapije morajo tako bolniki in bolnice kot tudi njihovi partnerji uporabljati zanesljiv način kontracepcije. Ker se morda peroralni kontraceptivi ne obravnavajo kot „zanesljiv način kontracepcije“, jih je treba uporabiti skupaj s še eno metodo, na primer pregradno metodo (glejte poglavje 4.5).

Nosečnost

Študij pri nosečnicah, ki bi uporabljale kabozantinib, niso izvedli. Študije na živalih so pokazale učinke na zarodek/plod in teratogene učinke (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Kabozantiniba ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če zdravljenje s kabozantinibom ni nujno potrebno zaradi kliničnega stanja ženske.

Dojenje

Ni znano, ali se kabozantinib in/ali njegovi presnovki izločajo v človeško mleko. Ker lahko kabozantinib škoduje dojenčku, matere med zdravljenjem s kabozantinibom in še 4 mesece po končanju terapije ne smejo dojiti.

Plodnost

Podatkov o vplivu na plodnost pri ljudeh ni. Na podlagi predkliničnih izsledkov o varnosti lahko zdravljenje s kabozantinibom predstavlja tveganje za plodnost pri moških in ženskah (glejte poglavje 5.3). Tako ženskam kot moškim je treba svetovati, da se posvetujejo in pred zdravljenjem razmislijo o ukrepih za ohranitev plodnosti.

Kabozantinib ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Z uporabo kabozantiniba so povezani neželeni učinki, kot sta utrujenost in šibkost. Zato je pri vožnji ali upravljanju strojev potrebna previdnost.

Povzetek varnostnega profila

Najbolj pogosti resni neželeni učinki, povezani s kabozantinibom, so pljučnica, vnetje sluznice, hipokalciemija, disfagija, dehidracija, pljučna embolija in hipertenzija. Najpogostejši neželeni učinki katere koli stopnje (pojavili so se pri vsaj 20 % bolnikov) vključujejo drisko, PPES, zmanjšanje telesne mase, zmanjšanje apetita, navzeo, utrujenost, disgevzijo, spremembe v barvi las, hipertenzijo, stomatitis, konstipacijo, bruhanje, vnetje sluznice, astenijo in disfonijo.

Najpogostejše laboratorijske nenormalnosti so bile zvišanje ravni aspartat-aminotransferaze (AST), zvišanje ravni alanin-aminotransferaze (ALT), zvišanje ravni alkalne fosfataze (ALP), limfopenija, hipokalciemija, nevtropenija, trombocitopenija, hipofosfatemija, hiperbilirubinemija, hipomagneziemija in hipokaliemija.

Neželeni učinki v obliki preglednice

Neželeni učinki v preglednici 1 so razvrščeni po dogovoru MedDRA po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti temeljijo na vseh stopnjah in so opredeljene kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

*Za nadaljnjo opredelitev glejte poglavje 4.8 Opis izbranih neželenih učinkov. Da bi določili ustrezno razvrstitev po pogostnosti, so naslednji izrazi združeni:

a Znižanje hematoloških parametrov: limfopenija in zmanjšanje števila limfocitov; nevtropenija in zmanjšanje števila nevtrofilcev; trombocitopenija in zmanjšanje števila trombocitov.

b Zvišanje hematoloških parametrov: zvišanje števila eozinofilcev in eozinofilija; zvišanje števila trombocitov in

trombocitoza.

c Znižanje biokemičnih parametrov: hipoalbuminemija in znižanje vrednosti albumina v krvi; hipokalciemija in znižanje vrednosti kalcija v krvi; hipokaliemija in znižanje vrednosti kalija v krvi; hipomagneziemija in znižanje vrednosti magnezija v krvi; hipofosfatemija in znižanje vrednosti fosforja v krvi.

d Povišanje biokemičnih parametrov: hiperbilirubinemija in zvišanje vrednosti bilirubina v krvi; hipotiroidizem in zvišanje vrednosti tiroideo stimulirajočega hormona v krvi.

e Bolečine v trebuhu, neprijeten občutek v trebuhu, bolečina v zgornjem delu trebuha in bolečina v spodnjem delu trebuha.

f Hipertenzija in zvišanje krvnega tlaka.

g Hipotenzija in znižanje krvnega tlaka.

h Hipertenzivna kriza pri kliničnih študijah ni bila poročana; pogostost temelji na zbranih podatkih za kabozantinib (vključno s podatki za tablete Cabometyx 60 mg).

Opis izbranih neželenih učinkov

Pri 57 % bolnikov, ki so uporabljali kabozantinib, so po prvem odmerku opazili vrednosti tiroideo stimulirajočega hormona (TSH) nad normalnimi v primerjavi z 19 % bolniki, ki so dobivali placebo (neodvisno od vrednosti ob izhodišču). Dvaindevetdeset odstotkov bolnikov v kraku s kabozantinibom je imelo predhodno tiroidektomijo in 89 % jih je pred prvim odmerkom jemalo ščitnične hormone.

V kontroliranih kliničnih študijah pri bolnikih z rakom so opazili zvišanje glede na izhodišče

popravljenega intervala QT z metodo po Fridericiju (QTcF) 10 -15 ms na 29. dan (vendar ne na

1. dan) po uvedbi zdravljenja s kabozantinibom (odmerek 140 mg enkrat na dan) (glejte poglavje 4.4). Ta učinek ni bil povezan s spremembo morfologije oblike zobcev srca ali novimi ritmi. Osebe, ki niso bile zdravljene s kabozantinibom, so imele QTcF > 500 ms.

Za priporočila glede spremljanja in obvladovanja naslednjih neželenih učinkov glejte poglavje 4.4: perforacije, fistule in intraabdominalni abscesi; tromboembolični dogodki; krvavitev; anevrizme in disekcije arterije; bolezni prebavil; zapleti z ranami; hipertenzija; osteonekroza; sindrom

palmarno-plantarne eritrodisestezije; proteinurija; sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v prilogi V.

Specifičnega zdravljenja za prevelik odmerek kabozantiniba ni, možnih simptomov prevelikega odmerjanja pa niso določili.

V primeru suma na prevelik odmerek je treba zdravljenje s kabozantinibom ustaviti in uvesti podporno zdravljenje. Presnovne klinične laboratorijske parametre je treba spremljati vsaj tedensko ali kot je klinično ustrezno, da se ocenijo možne spremembe v trendih. Neželene učinke, povezane s prevelikim odmerjanjem, je treba zdraviti simptomatsko.