WEZENLA 130 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - WEZENLA 130 mg
Crohnova bolezen pri odraslih
Zdravilo WEZENLA je indicirano za zdravljenje zmerno do močno aktivne Crohnove bolezni pri odraslih bolnikih, ki se niso ustrezno odzvali, so izgubili odziv na zdravljenje, ali niso prenašali konvencionalnega zdravljenja ali zdravljenja z zaviralci faktorja tumorske nekroze alfa (TNFα).
Crohnova bolezen pri pediatričnih bolnikih
Zdravilo WEZENLA je indicirano za zdravljenje zmerno do močno aktivne Crohnove bolezni pri pediatričnih bolnikih, ki so stari 2 leti in več in se niso ustrezno odzvali na zdravljenje ali niso prenašali konvencionalnega zdravljenja ali zdravljenja z biološkim zdravilom.
Zdravilo WEZENLA koncentrat za raztopino za infundiranje je namenjeno za uporabo pod vodstvom in nadzorom zdravnikov z izkušnjami z diagnostiko in zdravljenjem Crohnove bolezni. Zdravilo WEZENLA koncentrat za raztopino za infundiranje se uporablja samo kot uvajalni intravenski odmerek.
Odmerjanje
Crohnova bolezen
Zdravljenje z zdravilom WEZENLA je treba začeti z enkratnim intravenskim odmerkom glede na telesno maso. Infuzijska raztopina zdravila WEZENLA 130 mg se pripravi iz števila vial, kot je navedeno v preglednici 1 (za pripravo glejte poglavje 6.6).
Preglednica 1. Začetni intravenski odmerek zdravila WEZENLA
| Telesna masa bolnika ob odmerjanju | Priporočeni odmereka | Število 130 mg vial |
| ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| > 55 kg do ≤ 85 kg | 390 mg | 3 |
| > 85 kg | 520 mg | 4 |
a približno 6 mg/kg
Prvi subkutani odmerek je treba injicirati 8 tednov po intravenskem odmerku. Za odmerjanje vseh naslednjih subkutanih odmerkov glejte poglavje 4.2 povzetkov glavnih značilnosti zdravila WEZENLA raztopina za injiciranje (viala) in zdravila WEZENLA raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi ali napolnjenem injekcijskem peresniku.
Starejši
Pri starejših (starih 65 let in več) ni potrebno prilagajati odmerkov (glejte poglavje 4.4).
Ledvična in jetrna okvara
Ustekinumaba v tej skupini bolnikov niso proučevali. Priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Pediatrična populacija
Crohnova bolezen pri pediatričnih bolnikih (starih 2 leti in več)
Bolniki s telesno maso manj kot 40 kg (odmerjanje glede na telesno površino; BSA - body surface area)
Zdravljenje je treba začeti z enkratnim intravenskim odmerkom glede na bolnikovo telesno površino (BSA), glejte preglednico 2. Infuzijska raztopina se pripravi iz volummna infuzijske raztopine, ki ustreza skupnemu številu vial zdravila WEZENLA 130 mg, kot je navedeno v preglednici 2.
Preglednica 2. Začetni intravenski odmerek zdravila WEZENLA
| Razpon BSA (m²) bolnika v časuodmerjanjatelesna masa < 40 kg | Priporočeniodmerek (mg) | Volumen infuzijske raztopine(ml) | Število 130 mg vial |
| 0,40 do < 0,62 | 130 mg | 26 ml | 1 viala |
| 0,62 do < 0,95 | 200 mg | 40 ml | 2 viali |
| 0,95 do < 1,25 | 260 mg | 52 ml | 2 viali |
| ≥ 1,25 | 325 mg | 65 ml | 3 viale |
Bolniki s telesno maso najmanj 40 kg (odmerek glede na telesno maso)
Zdravljenje z zdravilom WEZENLA je treba začeti z enkratnim intravenskim odmerkom glede na telesno maso. Infuzijska raztopina zdravila WEZENLA 130 mg se pripravi iz števila vial, kot je navedeno v preglednici 3 (za pripravo glejte poglavje 6.6).
Preglednica 3. Začetni intravenski odmerek zdravila WEZENLA
| Telesna masa bolnika ob odmerjanju | Priporočeni odmereka | Število 130 mg vial |
| ≥ 40 kg do ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| > 55 kg do ≤ 85 kg | 390 mg | 3 |
| > 85 kg | 520 mg | 4 |
a približno 6 mg/kg
Prvi subkutani odmerek je treba injicirati 8. teden po intravenskem odmerku. Za odmerjanje naslednjega režima subkutanega odmerjanja glejte poglavje 4.2 povzetka glavnih značilnosti zdravila WEZENLA raztopina za injiciranje (viala) in zdravila WEZENLA raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi.
Varnost in učinkovitost ustekinumaba za zdravljenje Crohnove bolezni pri pediatričnih bolnikih, ki so stari manj kot 2 leti in imajo telesno maso manj kot 10 kg, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo WEZENLA 130 mg je namenjeno le za intravensko uporabo. Infundirati ga je treba najmanj
eno uro. Za navodila glede redčenja zdravila pred intravenskim infundiranjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Klinično pomembna, aktivna okužba (npr. aktivna tuberkuloza; glejte poglavje 4.4).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Okužbe
Ustekinumab lahko poveča tveganje za nastanek okužb in vodi do reaktivacije latentnih okužb. V kliničnih študijah in v opazovalni študiji bolnikov s psoriazo v obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, opazili resne bakterijske, glivične in virusne okužbe (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, so poročali o oportunističnih okužbah, kar vključuje reaktivacijo tuberkuloze, druge oportunistične bakterijske okužbe (med drugim atipično mikobakterijsko okužbo, listerijski meningitis, legionelno pljučnico in nokardiozo), oportunistične glivične okužbe, oportunistične virusne okužbe (med drugim encefalitis, ki ga povzroča virus herpesa simpleksa tipa 2) in parazitske okužbe (med drugim očesno toksoplazmozo).
Ko razmišljate o uporabi zdravila WEZENLA pri bolnikih s kronično okužbo ali ponavljajočimi se okužbami v anamnezi, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.3).
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom WEZENLA je treba bolnike pregledati in opraviti preiskave na prisotnost tuberkuloze, ker se zdravila WEZENLA ne sme dajati bolnikom z aktivno tuberkulozo (glejte poglavje 4.3). Zdravljenje latentne tuberkulozne okužbe je treba začeti še pred uporabo zdravila WEZENLA. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom WEZENLA je treba zdravljenje tuberkuloze uvesti tudi pri bolnikih z latentno ali aktivno tuberkulozo v anamnezi, pri katerih ni mogoče potrditi, da so opravili ustrezen cikel zdravljenja. Bolnike, ki prejemajo zdravilo WEZENLA, je treba natančno
spremljati, da bi pri njih lahko ugotovili znake in simptome aktivne tuberkuloze, tako med zdravljenjem kot po njem.
Bolnikom naročite, naj se posvetujejo z zdravnikom, če se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na okužbo. Če bolnik dobi resno okužbo, ga morate pozorno spremljati in mu zdravila WEZENLA ne smete več dajati, dokler okužba ne izzveni.
Malignomi
Imunosupresivna zdravila, kot je ustekinumab, lahko povečajo tveganje za nastanek malignomov. Pri nekaterih bolnikih, ki so prejemali ustekinumab v kliničnih študijah in v opazovalni študiji bolnikov s psoriazo v obdobju trženja zdravila, so se pojavili kožni malignomi in tudi druge vrste malignomov (glejte poglavje 4.8). Tveganje za razvoj malignoma je lahko večje pri tistih bolnikih s psoriazo, ki so bili med boleznijo zdravljeni z drugimi biološkimi zdravili.
Študij še niso izvedli pri bolnikih, ki so imeli v pretekli anamnezi malignom, ter pri tistih, ki so zdravljenje z ustekinumabom nadaljevali tudi po pojavu malignoma. Če razmišljate o uporabi ustekinumaba pri teh bolnikih, je torej potrebna previdnost.
Vse bolnike, še posebno pa bolnike, starejše od 60 let, bolnike, ki so dolgo časa prejemali imunosupresive ali tiste, ki so prejemali zdravljenje s PUVA, je treba spremljati zaradi možnosti pojava kožnega raka (glejte poglavje 4.8).
Sistemske in dihalne preobčutljivostne reakcije
Pri uporabi v obdobju trženja zdravila so poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah, ki so se (v nekaterih primerih) pojavile več dni po aplikaciji zdravila. Prišlo je do pojava anafilaksije in angioedema. Če se pri bolniku pojavi anafilaktična reakcija ali kakšna druga resna preobčutljivostna reakcija, je treba zdravljenje z zdravilom WEZENLA prekiniti in mu uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).
V kliničnih preskušanjih so opazili primere infuzijskih reakcij (glejte poglavje 4.8). V obdobju trženja zdravila so poročali o resnih infuzijskih reakcijah, vključno z anafilaktičnimi reakcijami na infuzijo. Če pride do resne ali življenjsko nevarne reakcije, je treba bolniku uvesti primerno zdravljenje in prekiniti zdravljenje z ustekinumabom.
V obdobju po odobritvi ustekinumaba so poročali o primerih alergijskega alveolitisa, eozinofilne pljučnice in neinfekcijske organizirajoče pljučnice. Po enem do treh odmerkih je klinična slika vključevala kašelj, dispnejo in intersticijske infiltrate. Resni izidi so vključevali odpoved dihanja in podaljšanje hospitalizacije. O izboljšanju so poročali po prekinitvi zdravljenja in v nekaterih primerih po odmerjanju kortikosteroidov. Ob prisotnosti okužbe in potrjeni diagnozi, je treba zdravljenje z ustekinumabom prekiniti in uvesti primerno zdravljenje (glejte poglavje 4.8).
Kardiovaskularni dogodki
Pri bolnikih s psoriazo, ki so bili izpostavljeni ustekinumabu v opazovalni študiji v obdobju trženja zdravila, so opažali pojavljanje kardiovaskularnih dogodkov, vključno z miokardnim infarktom in cerebrovaskularnimi zapleti. V času zdravljenja z zdravilom WEZENLA je treba redno ocenjevati prisotnost dejavnikov tveganja za kardiovaskularne bolezni.
Cepljenja
Priporočljivo je, da živih virusnih ali živih bakterijskih cepiv (na primer cepiva z Bacillusom Calmette-Guérin - BCG) ne dajete v času zdravljenja z zdravilom WEZENLA. Specifične študije še niso bile opravljene pri bolnikih, ki so pred kratkim prejeli živa virusna ali živa bakterijska cepiva. O
sekundarnem prenosu okužb z živimi cepivi pri bolnikih, ki prejemajo ustekinumab, ni podatkov. Pred
cepljenjem z živimi virusnimi ali živimi bakterijskimi cepivi je treba zdravljenje z zdravilom
WEZENLA odložiti za najmanj 15 tednov po zadnjem odmerku in ga lahko ponovno uvedete šele najmanj 2 tedna po cepljenju. Zdravniki morajo prebrati povzetek glavnih značilnosti posameznega cepiva, v katerih bodo našli tudi dodatne informacije in smernice o sočasni uporabi imunosupresivnih zdravil po cepljenju.
Dojenčkov, ki so bili in utero izpostavljeni ustekinumabu, ni priporočljivo cepiti z živimi cepivi (kot je cepivo BCG) v prvih dvanajstih mesecih po rojstvu oziroma dokler so serumske koncentracije ustekinumaba pri dojenčku zaznavne (glejte poglavji 4.5 in 4.6). Če obstaja jasna klinična korist za posameznega dojenčka, je o zgodnejšem cepljenju z živimi cepivi mogoče razmisliti v primeru, ko serumske koncentracije ustekinumaba pri dojenčku niso zaznavne.
Bolniki, ki prejemajo zdravilo WEZENLA, lahko v tem času prejmejo inaktivirana ali mrtva cepiva.
Dolgotrajno zdravljenje z zdravilom WEZENLA ne zavira humoralnega imunskega odziva na pnevmokokne polisaharide ali cepivo proti tetanusu (glejte poglavje 5.1).
Sočasno imunosupresivno zdravljenje
Varnost in učinkovitost ustekinumaba v kombinaciji z imunosupresivi, vključno z biološkimi zdravili ali fototerapijo, v študijah psoriaze nista bili ovrednoteni. V študijah psoriatičnega artritisa sočasno jemanje MTX ni vplivalo na varnost ali učinkovitost ustekinumaba. V študijah Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa sočasna uporaba imunosupresivov ali kortikosteroidov ni vplivala na varnost ali učinkovitost ustekinumaba. Če razmišljate o sočasni uporabi drugih imunosupresivov in zdravila WEZENLA ali če želite preiti z uporabe drugih imunosupresivnih bioloških zdravil na uporabo zdravila WEZENLA, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).
Imunoterapija
Ustekinumaba niso preskušali pri bolnikih, ki so prejeli imunoterapijo proti alergiji. Ni znano ali
zdravilo WEZENLA lahko vpliva na imunoterapijo proti alergiji.
Huda kožna obolenja
Pri bolnikih s psoriazo so po zdravljenju z ustekinumabom poročali o eksfoliativnem dermatitisu (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih s psoriazo s plaki se med potekom bolezni lahko razvije eritrodermična psoriaza s simptomi, ki jih klinično ni mogoče ločiti od simptomov eksfoliativnega dermatitisa. Med spremljanjem bolnika s psoriazo mora biti zdravnik pozoren na simptome eritrodermične psoriaze ali eksfoliativnega dermatitisa. Če se ti simptomi pojavijo, je treba uvesti ustrezno zdravljenje. Če obstaja sum reakcije na zdravilo, je treba zdravljenje z zdravilom WEZENLA ukiniti.
Lupusne bolezni
Pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, so poročali o primerih lupusnih bolezni, med drugim o kožnem eritematoznem lupusu in lupusu podobnemu sindromu. Če se pojavijo kožne spremembe, zlasti na predelih, ki so izpostavljeni soncu, ali če jih spremlja artralgija, naj se bolnik takoj posvetuje z zdravnikom. Če je diagnoza lupusne bolezni potrjena, je treba zdravljenje z ustekinumabom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
V kliničnih študijah odobrenih indikacij pri bolnikih, starih 65 let in več, ki so prejemali ustekinumab,
niso opazili nobenih razlik v celokupni učinkovitosti ali varnosti v primerjavi z mlajšimi bolniki. Vendar pa število bolnikov, starih 65 let in več, ni zadostno, da bi lahko določili, ali se odzivajo
drugače kot mlajši bolniki. Ker je na splošno pojavnost okužb v tej populaciji večja, je pri zdravljenju
starostnikov potrebna previdnost.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Zdravilo WEZENLA vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni „brez natrija“. Zdravilo WEZENLA se redči z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida. To je treba upoštevati pri bolnikih na dieti z nadzorovanim vnosom natrija (glejte poglavje 6.6).
Zdravilo WEZENLA vsebuje 10,4 mg polisorbata 80 (E 433) v vsaki odmerni enoti, kar je enako 0,40 mg/ml. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Živih cepiv se ne sme dajati sočasno z zdravilom WEZENLA.
Dojenčkov, ki so bili in utero izpostavljeni ustekinumabu, ni priporočljivo cepiti z živimi cepivi (kot je cepivo BCG) v prvih dvanajstih mesecih po rojstvu oziroma dokler so serumske koncentracije ustekinumaba pri dojenčku zaznavne (glejte poglavji 4.4 in 4.6). Če obstaja jasna klinična korist za posameznega dojenčka, je o zgodnejšem cepljenju z živimi cepivi mogoče razmisliti v primeru, ko serumske koncentracije ustekinumaba pri dojenčku niso zaznavne.
V analizi populacijske farmakokinetike na podlagi študij faze 3 so raziskovali vpliv zdravil, ki jih najpogosteje sočasno uporabljamo pri bolnikih s psoriazo (vključno s paracetamolom, ibuprofenom, acetilsalicilno kislino, metforminom, atorvastatinom in levotiroksinom), na farmakokinetiko ustekinumaba. Znakov medsebojnih delovanj z omenjenimi zdravili pri njihovi sočasni uporabi niso našli. Osnova za to analizo je bila, da so najmanj 100 bolnikov (> 5 % preučevane populacije) sočasno zdravili z omenjenimi zdravili najmanj 90 % trajanja študije. Sočasna uporaba MTX, NSAID, 6-merkaptopurina, azatioprina in peroralnih kortikosteroidov pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom ali predhodna izpostavljenost zaviralcem TNFα pri bolnikih s psoriatičnim artritisom ali Crohnovo boleznijo ali predhodna izpostavljenost biološkim zdravilom (zaviralcem TNFα in/ali vedolizumabu) pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ni vplivala na farmakokinetiko ustekinumaba.
Rezultati študije in vitro in študije faze 1 pri osebah z aktivno Crohnovo boleznijo ne kažejo potrebe po prilagajanju odmerka pri bolnikih, ki sočasno prejemajo substrate encima CYP450 (glejte poglavje 5.2).
V študijah psoriaze varnosti in učinkovitosti ustekinumaba v kombinaciji z imunosupresivi, vključno z biološkimi zdravili ali fototerapijo, še niso ovrednotili. V študijah psoriatičnega artritisa sočasna uporaba MTX ni vplivala na varnost in učinkovitost ustekinumaba. V študijah Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa sočasna uporaba imunosupresivov ali kortikosteroidov ni vplivala na varnost in učinkovitost ustekinumaba (glejte poglavje 4.4).
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še najmanj 15 tednov po njem uporabljati učinkovito
in varno kontracepcijsko metodo.
Nosečnost
Podatki iz zmernega števila prospektivno zbranih nosečnosti, pri katerih so bile ženske izpostavljene ustekinumabu, z znanim izidom nosečnosti, vključno z več kot 450 nosečnostmi, pri katerih so bile ženske izpostavljene v prvem trimesečju, ne kažejo na povečano tveganje za resne prirojene malformacije pri novorojenčkih.
Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov na nosečnost, razvoj
zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3).
Vendar je kliničnih izkušenj malo. Kot varnostni ukrep se je med nosečnostjo bolje izogibati uporabi
zdravila WEZENLA.
Ustekinumab prehaja skozi posteljico in so ga zaznali v serumu dojenčkov, rojenih bolnicam, ki so prejemale ustekinumab med nosečnostjo. Klinični pomen tega ni znan, je pa pri dojenčkih, ki so bili in utero izpostavljeni ustekinumabu, tveganje za okužbe po rojstvu lahko povečano. Dojenčkov, ki so bili in utero izpostavljeni ustekinumabu, ni priporočljivo cepiti z živimi cepivi (kot je cepivo BCG) v prvih dvanajstih mesecih po rojstvu oziroma dokler so serumske koncentracije ustekinumaba pri dojenčku zaznavne (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Če obstaja jasna klinična korist za posameznega dojenčka, je o zgodnejšem cepljenju z živimi cepivi mogoče razmisliti v primeru, ko serumske koncentracije ustekinumaba pri dojenčku niso zaznavne.
Dojenje
Omejeni podatki, objavljeni v literaturi, kažejo, da se ustekinumab pri človeku izloča v materino mleko v zelo majhni količini. Ni znano, ali se ustekinumab sistemsko absorbira po zaužitju. Zaradi morebitnih neželenih učinkov ustekinumaba pri dojenčkih se je treba odločiti, ali naj mati med zdravljenjem in do 15 tednov po njem preneha dojiti ali naj se raje preneha zdraviti z zdravilom WEZENLA, ob upoštevanju koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja z zdravilom WEZENLA za mater.
Plodnost
Vpliva ustekinumaba na plodnost pri ljudeh niso ovrednotili (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo WEZENLA nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja
strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejša neželena učinka v nadzorovanih obdobjih kliničnih študij pri odraslih sta bila nazofaringitis (s pojavnostjo 6,9 % pri bolnikih z ustekinumabom in 5,4 % pri bolnikih s placebom) in glavobol (s pojavnostjo 7,0 % pri bolnikih z ustekinumabom in 5,2 % pri bolnikih s placebom).
Najresnejši neželeni učinek, o katerem so poročali pri uporabi ustekinumaba, je huda preobčutljivostna reakcija, vključno z anafilakso (glejte poglavje 4.4). Celokupni varnostni profil je bil pri bolnikih s psoriazo, psoriatičnim artritisom, Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom podoben.
Seznam neželenih učinkov
Spodaj navedeni podatki o varnosti zdravila temeljijo na stopnjah izpostavljenosti ustekinumabu v 14 študijah faze 2 in 3 pri 6710 odraslih bolnikih (4135 bolnikih s psoriazo in/ali psoriatičnim artritisom, 1749 bolnikih s Crohnovo boleznijo in 826 bolnikih z ulceroznim kolitisom). Vključeni so tudi bolniki s psoriazo, psoriatičnim artritisom, Crohnovo boleznijo ali ulcerativnim kolitisom, ki so bili v nadzorovanih in nenadzorovanih obdobjih kliničnih študij izpostavljeni ustekinumabu najmanj 6 mesecev (4577 bolnikov) ali najmanj 1 leto (3648 bolnikov). 2194 bolnikov s psoriazo, Crohnovo boleznijo ali ulcerativnim kolitisom je bilo izpostavljenih najmanj 4 leta, medtem ko je bilo
1148 bolnikov s psoriazo ali Crohnovo boleznijo izpostavljenih vsaj 5 let.
V preglednici 4 je podan seznam neželenih učinkov iz kliničnih študij psoriaze, psoriatičnega artritisa, Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa pri odraslih ter neželenih učinkov, poročanih v obdobju trženja zdravila. Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih in po pogostnosti z upoštevanjem naslednjega dogovora: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 4. Seznam neželenih učinkov
| Organski sistem | Pogostnost: neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | Pogosti: okužbe zgornjih dihal, nazofaringitis, sinusitis Občasni: celulitis, okužbe zob, herpes zoster, okužbe spodnjih dihal, virusne okužbe zgornjih dihal, vulvovaginalne glivičneokužbe |
| Bolezni imunskega sistema | Občasni: preobčutljivostne reakcije (vključno z izpuščajem,koprivnico)Redki: hude preobčutljivostne reakcije (vključno z anafilaksijo inangioedemom) |
| Psihiatrične motnje | Občasni: depresija |
| Bolezni živčevja | Pogosti: omotica, glavobolObčasni: paraliza obraznega živca |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | Pogosti: bolečine v ustih in žrelu Občasni: oteklost nosne sluzniceRedki: alergijski alveolitis, eozinofilna pljučnica Zelo redki: organizirajoča pljučnica* |
| Bolezni prebavil | Pogosti: driska, navzea, bruhanje |
| Bolezni kože in podkožja | Pogosti: pruritusObčasni: pustularna psoriaza, luščenje kože, akneRedki: eksfoliativni dermatitis, preobčutljivostni vaskulitis Zelo redki: bulozni pemfigoid, kožni eritematozni lupus |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Pogosti: bolečine v hrbtu, mialgija, artralgijaZelo redki: lupusu podoben sindrom |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | Pogosti: utrujenost, eritem na mestu injiciranja, bolečina namestu injiciranjaObčasni: reakcije na mestu injiciranja (vključno s krvavitvijo,hematomom, otrdelostjo tkiva, otekanjem in srbenjem), astenija |
* glejte poglavje 4.4 Sistemske in dihalne preobčutljivostne reakcije
Opis izbranih neželenih učinkov
Okužbe
V s placebom nadzorovanih študijah pri bolnikih s psoriazo, psoriatičnim artritisom, Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom so bile pogostnosti okužb in resnih okužb pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, podobne kot pri tistih, ki so prejemali placebo. V s placebom nadzorovanem obdobju teh kliničnih študij je bila pogostnost okužb 1,36 na bolnikov-let spremljanja pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, oziroma 1,34 pri bolnikih, zdravljenih s placebom. Resne okužbe so se pojavljale s pogostnostjo 0,03 na bolnikov-let spremljanja pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom (30 resnih okužb na 930 bolnikov-let spremljanja), in s pogostnostjo 0,03 pri bolnikih, ki so prejemali placebo (15 resnih okužb na 434 bolnikov-let spremljanja) (glejte poglavje 4.4).
V nadzorovanih in nenadzorovanih obdobjih kliničnih študij psoriaze, psoriatičnega artritisa,
Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa pri 6710 bolnikih, izpostavljenih ustekinumabu
15 227 bolnikov-let, je bila mediana časa spremljanja 1,2 leta; 1,7 leta za študije psoriatičnih bolezni, 0,6 let za študije Crohnove bolezni in 2,3 leta za študije ulceroznega kolitisa. Pogostnost okužb je bila 0,85 na bolnikov-let spremljanja za bolnike, zdravljene z ustekinumabom, pogostnost resnih okužb pa je znašala 0,02 na bolnikov-let spremljanja tudi za bolnike, zdravljene z ustekinumabom (289 resnih okužb na 15 227 bolnikov-let spremljanja) in med poročanimi resnimi okužbami so bili pljučnica, analni absces, celulitis, divertikulitis, gastroenteritis in virusne okužbe.
Pri bolnikih z latentno tuberkulozo, ki so bili sočasno zdravljeni z izoniazidom, se v kliničnih študijah
ni pojavila tuberkuloza.
Malignomi
V obdobju s placebom nadzorovanih kliničnih študij psoriaze, psoriatičnega artritisa, Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa je znašala incidenca malignomov z izjemo nemelanomskega kožnega raka 0,11 na 100 bolnikov-let spremljanja pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom (1 bolnik na 929 bolnikov-let spremljanja), v primerjavi z 0,23 za bolnike, ki so prejemali placebo (1 bolnik na 434 bolnikov-let spremljanja). Incidenca nemelanomskega kožnega raka je znašala 0,43 na
100 bolnikov-let spremljanja za bolnike, zdravljene z ustekinumabom (4 bolniki na 929 bolnikov-let spremljanja), v primerjavi z 0,46 za bolnike, ki so prejemali placebo (2 bolnika na 433 bolnikov-let spremljanja).
V nadzorovanih in nenadzorovanih obdobjih kliničnih študij psoriaze, psoriatičnega artritisa,
Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa pri 6710 bolnikih, izpostavljenih ustekinumabu
15 205 bolnikov-let, je bila mediana časa spremljanja 1,2 leta; 1,7 leta za študije psoriatičnih bolezni, 0,6 let za študije Crohnove bolezni in 2,3 leta za študije ulceroznega kolitisa. O malignomu, z izjemo nemelanomskega kožnega raka, so poročali pri 76 bolnikih na 15 205 bolnikov-let spremljanja (incidenca 0,50 na 100 bolnikov-let spremljanja za bolnike, zdravljene z ustekinumabom). Pogostnost malignomov, poročanih pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, je bila podobna pričakovani pogostnosti v splošni populaciji (standardiziran količnik incidence = 0,94 [95 % interval zaupanja: 0,73; 1,18], prilagojen za starost, spol in raso). Najpogosteje opaženi malignomi, razen nemelanomskega kožnega raka, so bili rak prostate, melanom, kolorektalni rak in rak dojk. Pogostnost nemelanomskega kožnega raka za bolnike, zdravljene z ustekinumabom, je bila 0,46 na 100 bolnikov-let spremljanja (69 bolnikov na 15 165 bolnikov-let spremljanja). Delež bolnikov z bazalnoceličnim karcinomom proti ploščatoceličnim karcinomom kože (3:1) je primerljiv pričakovanemu deležu v splošni populaciji (glejte poglavje 4.4).
Preobčutljivostne in infuzijske reakcije
V študijah indukcijskega zdravljenja Crohnove bolezni in ulceroznega kolitisa z intravenskim zdravljenjem po enkratnem intravenskem odmerku pri odraslih bolnikih niso poročali o nobenem dogodku anafilakse ali hude infuzijske reakcije. V teh študijah je o neželenih učinkih med infuzijo ali v eni uri po infuziji poročalo 2,2 % od 785 bolnikov, zdravljenih s placebom in 1,9 % od
790 bolnikov, zdravljenih s priporočenim odmerkom ustekinumaba. V študiji zdravljenja Crohnove bolezni pri pediatričnih bolnikih je prišlo do ene resne infuzijske reakcije in do ene infuzijske reakcije, ki ni bila opredeljena kot resna. V obdobju trženja zdravila so poročali o resnih infuzijskih reakcijah, vključno z anafilaktičnimi reakcijami (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Pediatrični bolniki s psoriazo s plaki, stari 6 let in več
Varnost ustekinumaba so preučevali v dveh študijah faze 3 pri pediatričnih bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki. V prvo študijo so vključili 110 bolnikov, starih od 12 do 17 let, zdravljenih do največ 60 tednov, v drugo pa 44 bolnikov, starih od 6 do 11 let in zdravljenih do največ 56 tednov. Na splošno so bili poročani neželeni učinki v teh dveh študijah (z vključenimi podatki o varnosti do
1 leta) podobni neželenim učinkom, poročanim v študijah psoriaze s plaki pri odraslih.
Pediatrični bolniki s Crohnovo boleznijo, stari 2 leti in več
Varnost ustekinumaba so preučevali v eni študiji faze 1 (do 240 tednov) in eni študiji faze 3 (do
52 tednov) pri pediatričnih bolnikih z zmerno do močno aktivno Crohnovo boleznijo. V študiji faze 1 so 34 bolnikov spremljali do 240 tednov, v študiji faze 3 pa so 101 bolnika spremljali do 68 tednov. Na splošno je bil varnostni profil podoben kot v predhodnih študijah pri odraslih s Crohnovo boleznijo.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih študijah so bolnikom dajali enkratne intravenske odmerke do 6 mg/kg, brez toksičnih učinkov, ki bi omejevali odmerek zdravila. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo, da bolnika spremljate, da bi lahko ugotovili morebitne znake in simptome neželenih učinkov ter jim takoj uvedli ustrezno simptomatsko zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - WEZENLA 130 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkina, oznaka ATC: L04AC05
Zdravilo WEZENLA je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila: https://www.ema.europa.eu.
Mehanizem delovanja
Ustekinumab je popolnoma človeško monoklonsko protitelo IgG1κ, ki se specifično veže na p40, skupno proteinsko podenoto človeških citokinov interlevkinov (IL)-12 in IL-23. Ustekinumab preprečuje vezavo p40 na receptorski protein IL-12Rβ1, ki se nahaja na površini imunskih celic in na ta način zavira biološko aktivnost človeških interlevkinov IL-12 in IL-23. Ustekinumab se ne more vezati na interlevkina IL-12 in IL-23, ki sta že vezana na receptorje IL-12Rβ1 na celični površini. Ni verjetno, da bi ustekinumab z IL-12 in/ali IL-23 prispeval k citotoksičnemu učinku na receptorske celice, posredovanemu preko komplementa ali protiteles. Interlevkina IL-12 in IL-23 sta
heterodimerna citokina, ki ju izločajo aktivirane celice za predstavitev antigena, na primer makrofagi in dendritične celice. Oba citokina sodelujeta v delovanju imunskega sistema. IL-12 stimulira naravne celice ubijalke (celice NK) in usmerja diferenciacijo celic CD4+T k fenotipu celic T pomagalk 1 (Th1). IL-23 inducira pot celici T pomagalki 17 (Th17). Imunske bolezni, kot so psoriaza, psoriatični artritis in Crohnova bolezen, so povezane z nenormalno regulacijo IL-12 in IL-23.
Ustekinumab lahko z vezavo na podenoto p40 IL-12 in IL-23 in prekinitvijo poti citokinov Th1 in Th17, bistvenih pri patologiji psoriaze, psoriatičnega artritisa in Crohnove bolezni, spodbudi klinične učinke pri vseh boleznih.
Zdravljenje z ustekinumabom je pri bolnikih s Crohnovo boleznijo med indukcijsko fazo zmanjšalo prisotnost vnetnih markerjev, vključno s C-reaktivnim proteinom (CRP) in fekalnim kalprotektinom, kar se je ohranilo skozi celotno vzdrževalno fazo. CRP so spremljali med podaljšanjem študije, zmanjšanje, ki so ga opazili med vzdrževalno fazo, pa se je ohranilo do 252. tedna.
Imunizacija
Med dolgotrajnim podaljšanjem 2. študije psoriaze pri odraslih (PHOENIX 2) je bil imunski odziv (pri bolnikih, ki so se zdravili z ustekinumabom vsaj 3,5 let) tako na pnevmokokne polisaharide kot na cepivo proti tetanusu podoben kot v kontrolni skupini bolnikov s psoriazo, ki niso prejemali sistemskega zdravljenja. Deleža odraslih bolnikov, pri katerih je prišlo do nastanka proti-pneumokoknih in proti-tetanusnih protiteles, sta bila v skupini, ki je prejemala ustekinumab, in kontrolni skupini, podobna.
Klinična učinkovitost in varnost
Crohnova bolezen
Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali v treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih, multicentričnih študijah pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktivno Crohnovo boleznijo (indeks aktivnosti Crohnove bolezni [CDAI] ≥ 220 in ≤ 450). Klinični razvojni program je bil sestavljen iz dveh 8-tedenskih študij intravenske indukcije zdravila (UNITI-1 in UNITI-2), ki jima je sledila 44-tedenska randomizirana študija odtegnitve zdravljenja in vzdrževanja odgovora pri subkutanem odmerjanju (IM-UNITI), kar skupaj predstavlja 52 tednov zdravljenja.
V študijah indukcije UNITI-1 in UNITI-2 so vključili 1409 bolnikov (UNITI-1 n = 769; UNITI-2 n = 640). Primarni cilj obeh študij indukcije je bil delež bolnikov, ki so dosegli klinični odziv po
6 tednih (klinični odziv je definiran kot zmanjšanje indeksa CDAI za ≥ 100 točk). V obeh študijah so podatke o učinkovitosti zbirali in analizirali v 8. tednu. Dovoljeno je bilo sočasno odmerjanje peroralnih kortikosteroidov, imunomodulatorjev, aminosalicilatov in antibiotikov in 75 % bolnikov je nadaljevalo s sočasnim prejemanjem vsaj enega od teh zdravil. V obeh študijah so bili bolniki randomizirani in so v tednu 0 prejeli enkratni intravenski odmerek približno 6 mg/kg ustekinumaba glede na telesno maso (glejte preglednico 1, poglavje 4.2), fiksni odmerek 130 mg ustekinumaba ali placebo.
Pri bolnikih v študiji UNITI-1 predhodno zdravljenje z zaviralci TNFα ni bilo uspešno ali pa ga niso prenašali. Pri približno 48 % bolnikov je bilo neuspešno 1 predhodno zdravljenje z zaviralci TNFα in pri 52 % 2 ali 3 predhodna zdravljenja z zaviralci TNFα. Pri 29,1 % bolnikov v tej študiji je bil začetni odziv na zdravljenje z zaviralci TNFα nezadosten (primarno neodzivni bolniki), 69,4 % bolnikov se je sprva odzvalo, a so odziv izgubili (sekundarno neodzivni bolniki), 36,4 % bolnikov pa zdravljenja ni prenašalo.
Pri bolnikih v študiji UNITI-2 je bilo neuspešno najmanj eno konvencionalno zdravljenje (vključno s kortikosteroidi ali imunomodulatorji) in se še niso zdravili z zaviralci TNFα (68,6 %) ali pa so se zdravili z zaviralci TNFα in se na zdravljenje niso odzvali (31,4 %).
V študijah UNITI-1 in UNITI-2 je v skupini, ki je prejemala ustekinumab, statistično značilno večji delež bolnikov dosegel klinični odziv in remisijo, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (glejte preglednico 5). Razlika v deležu kliničnih odzivov in remisij je bila pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, statistično značilna že v 3. tednu in se je povečevala do 8. tedna. V obeh indukcijskih študijah je bila učinkovitost boljša in odziv dolgotrajnejši v skupini, ki je prejemala odmerek glede na telesno maso, kot v skupini, ki je prejemala odmerek 130 mg, zato je odmerek glede na telesno maso priporočeni intravenski indukcijski odmerek.
Preglednica 5. Indukcija kliničnega odziva in klinične remisije v študijah UNITI-1 in UNITI-2
| UNITI-1* | UNITI-2** | |||
| placebo n = 247 | Priporočeni odmerek ustekinumaba n = 249 | Placebo N = 209 | Priporočeni odmerek ustekinumaba n = 209 | |
| Klinična remisija, 8. teden | 18 (7,3 %) | 52 (20,9 %)a | 41(19,6 %) | 84 (40,2 %)a |
| Klinični odziv (100 točk), 6. teden | 53 (21,5 %) | 84 (33,7 %)b | 60(28,7 %) | 116 (55,5 %)a |
| Klinični odziv (100 točk), 8. teden | 50 (20,2 %) | 94 (37,8 %)a | 67(32,1 %) | 121 (57,9 %)a |
| Klinični odziv (70 točk), 3. teden | 67 (27,1 %) | 101 (40,6 %)b | 66(31,6 %) | 106 (50,7 %)a |
| Klinični odziv (70 točk), 6. teden | 75 (30,4 %) | 109 (43,8 %)b | 81(38,8 %) | 135 (64,6 %)a |
Klinična remisija je bila definirana kot CDAI < 150; Klinični odziv je bil definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj
100 točk ali pa, da je dosegel klinično remisijo.
Klinični odziv (70 točk) je bil definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 70 točk.
* Bolniki, ki se niso odzvali na zdravljenje z zaviralci TNFα.
** Bolniki, ki se niso odzvali na konvencionalno zdravljenje.
a p < 0,001
b p < 0,01
V študijo, ki je ocenjevala vzdrževalno obdobje zdravljenja (IM-UNITI), je bilo vključenih
388 bolnikov, ki so v študijah UNITI-1 in UNITI-2 dosegli klinični odziv na ustekinumab (izboljšanje
indeksa CDAI za vsaj 100 točk ) po 8 tednih. Bolniki so bili randomizirani v skupine, v katerih so 44 tednov prejemali subkutani vzdrževalni odmerek 90 mg ustekinumaba na 8 tednov, 90 mg
ustekinumaba na 12 tednov ali placebo (za priporočeno vzdrževalno odmerjanje glejte poglavje 4.2 v SmPC zdravila WEZENLA raztopina za injiciranje (viala) in zdravila WEZENLA raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi ali napolnjenem injekcijskem peresniku).
Po 44 tednih so bili deleži bolnikov, ki so vzdrževali klinično remisijo in odziv na zdravljenje, statistično značilno večji v skupinah, ki sta prejemali ustekinumab, v primerjavi s placebom (glejte preglednico 6).
Preglednica 6. Vzdrževanje kliničnega odziva in klinične remisije v študiji IM-UNITI (44 tednov; 52 tednov od indukcijskega odmerka)
| placebo*n = 131† | 90 mg ustekinumaba na 8 tednovn = 128† | 90 mg ustekinumaba na 12 tednovn = 129† | |
| Klinična remisija | 36 % | 53 %a | 49 %b |
| Klinični odziv | 44 % | 59 %b | 58 %b |
| Klinična remisija brezkortikosteroidov | 30 % | 47 %a | 43 %c |
| placebo*n = 131† | 90 mg ustekinumaba na 8 tednovn = 128† | 90 mg ustekinumaba na 12 tednovn = 129† | |
| Klinična remisija pri bolnikih: | |||
| v remisiji ob začetku vzdrževalnegazdravljenja | 46 % (36/79) | 67 % (52/78)a | 56 % (44/78) |
| ki so vstopili iz študije CRD3002‡ | 44 % (31/70) | 63 % (45/72)c | 57 % (41/72) |
| ki se še niso zdravili z zaviralciTNFα | 49 % (25/51) | 65 % (34/52)c | 57 % (30/53) |
| ki so vstopili iz študije CRD3001§ | 26 % (16/61) | 41 % (23/56) | 39 % (22/57) |
Klinična remisija je definirana kot CDAI < 150; Klinični odziv je definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj
100 točk ali pa, da je dosegel klinično remisijo.
* V skupini, ki je prejemala placebo so bili bolniki, ki so dosegli klinični odziv na ustekinumab in so bili randomizirani na prejemanje placeba ob začetku vzdrževalnega obdobja.
† Bolniki, ki so ob vključitvi dosegli klinični odziv na ustekinumab v vrednosti 100 točk.
‡ Bolniki, ki se niso odzvali na konvencionalno zdravljenje, vendar so se odzvali na zdravljenje z zaviralci
TNFα.
§ Bolniki, ki se niso odzvali na zdravljenje z zaviralci TNFα ali zdravljenja z zaviralci TNFα niso prenašali.
a p < 0,01
b p < 0,05
c nominalno statistično značilno (p < 0,05)
V študiji IM-UNITI pri odmerjanju ustekinumaba na 12 tednov 29 od 129 bolnikov ni vzdrževalo odziva in so lahko prešli na odmerjanje na 8 tednov. Izguba odziva je bila definirana kot vrednost indeksa CDAI ≥ 220 točk in izboljšanje indeksa CDAI za ≥ 100 točk glede na izhodiščno vrednost. Pri 41,4 % teh bolnikov je bila klinična remisija dosežena 16 tednov po prilagoditvi odmerjanja.
Bolnike, ki po 8 tednih indukcije v študijah UNITI-1 in UNITI-2 niso dosegli kliničnega odziva (476 bolnikov), so vključili v ne-randomizirani del vzdrževalne študije (IM-UNITI) in so prejeli 90 mg ustekinumaba subkutano. Po 8 tednih je 50,5 % doseglo klinični odziv in nadaljevalo z
vzdrževalnim odmerjanjem na 8 tednov. Med bolniki, ki so nadaljevali z vzdrževalnim odmerjanjem, jih je večina vzdrževala odziv na zdravljenje (68,1 %) oz. so dosegli remisijo (50,2 %) v 44. tednu.
Deleži so bili podobni kot pri bolnikih, ki so se odzvali na indukcijski odmerek ustekinumaba.
Med 131 bolniki, ki so se odzvali na indukcijo z ustekinumabom in so bili na začetki vzdrževalne študije randomizirani v skupino, ki je prejemala placebo, jih je 51 izgubilo odziv na zdravljenje in so prešli na subkutano odmerjanje 90 mg ustekinumaba na 8 tednov. Pri večini bolnikov se je to zgodilo v obdobju 24 tednov po indukcijski infuziji ustekinumaba. Med temi 51 bolniki jih je 16 tednov po prejemu prvega subkutanega odmerka ustekinumaba 70,6 % doseglo klinični odziv in 39,2 % klinično remisijo.
V zdravljenje v okviru podaljšane študije so bili vključeni bolniki, ki so zaključili 44 tedensko zdravljenje v študiji IM-UNITI. Med 567 bolniki, ki so bili vključeni v podaljšano študijo in prejemali zdravljenje z ustekinumabom, jih je večina vzdrževala klinično remisijo in odziv na zdravljenje do 252 tedna, kar velja za bolnike z neuspešnim zdravljenjem z zaviralci TNF in za bolnike z neuspešnim konvencionalnim zdravljenjem.
V tej podaljšani študiji s trajanjem zdravljenja do 5 let pri bolnikih s Crohnovo boleznijo niso ugotovili nobenih novih tveganj glede varnosti.
Endoskopija
V podštudiji so ocenjevali endoskopski izgled sluznice pri 252 bolnikih z razpoložljivo endoskopsko oceno aktivnosti bolezni ob izhodišču. Primarni cilj je bila sprememba indeksa SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease) glede na izhodiščno vrednost, t.j. skupna ocena 5 ileo-količnih segmentov glede prisotnosti/velikosti razjed; deleža površine sluznice, ki ga
predstavljajo razjede; deleža površine sluznice, ki ga predstavljajo druge lezije in prisotnosti/vrste zoženja/strikture. V 8. tednu po enkratnem infuzijskem indukcijskem odmerku je bila sprememba indeksa SES-CD večja v skupini, ki je prejemala ustekinumab (n = 155, povprečna sprememba = –2,8) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 97, povprečna sprememba = –0,7, p = 0,012).
Bolezen s fistulami
V podskupini bolnikov s fistulami z izcedkom ob izhodišču (8,8 %; n = 26), je 12/15 (80 %) bolnikov, zdravljenih z ustekinumabom, doseglo klinični odziv v obdobju 44 tednov (opredeljen kot ≥ 50 % zmanjšanje od izhodišča študije indukcijskega zdravljenja v številu fistul z izcedkom) v primerjavi s 5/11 (45,5 %) bolnikov, izpostavljenih placebu.
Z zdravjem povezana kakovost življenja
Z zdravjem povezano kakovost življenja so ocenjevali z vprašalniki za oceno vnetnih bolezni črevesja (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) in SF-36 (Short Form-36). Pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, je bilo v študijah UNITI-1 in UNITI-2 po 8 tednih statistično značilno večje in klinično pomembno izboljšanje po vprašalniku IBDQ in SF-36 povzetek ocene duševnih komponent (SF-36 Mental Component Summary Score); ter SF-36 povzetek ocene telesnih komponent (SF-36 Physical Component Summary Score) v študiji UNITI-2, v primerjavi s placebom. Ta izboljšanja ocen so bila v 44 tednih v študiji IM-UNITI v splošnem bolje vzdrževana pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo. Izboljšanje v z zdravjem povezani kakovosti življenja se je med nadaljevanjem v glavnem ohranilo do 252. tedna.
Imunogenost
Med zdravljenjem z ustekinumabom se lahko razvijejo protitelesa proti ustekinumabu, ki so večinoma nevtralizirajoča. Nastanek protiteles proti ustekinumabu povezujejo s povečanim očistkom ustekinumaba pri bolnikih s Crohnovo boleznijo. Zmanjšane učinkovitosti niso opazili. Prav tako niso opazili očitne povezave med nastankom protiteles in pojavom reakcije na mestu injiciranja.
Pediatrična populacija
Crohnova bolezen pri pediatričnih bolnikih
Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali pri 101 pediatričnem bolniku v starosti 2 leti in več in s telesno maso najmanj 10 kg v multicentrični študiji faze 3 (študija UNITI-Jr) pri pediatričnih bolnikih z zmerno do močno aktivno Crohnovo boleznijo (opredeljeno z indeksom aktivnosti Crohnove bolezni pri pediatričnih bolnikih [PCDAI - Paediatric Crohn’s Disease Activity Index] > 30) v 48 tednih zdravljenja (8 tednov indukcije in 40 tednov vzdrževalnega zdravljenja). V študijo so vključili 2 bolnika v starosti od 2 do 5 let in 18 bolnikov v starosti od 6 do 11 let; 29 bolnikov je imelo telesno maso manj kot 40 kg, kar vključuje 11 bolnikov s telesno maso manj kot 30 kg. Pri bolnikih, ki so bili vključeni v študijo, bodisi ni prišlo do ustreznega odziva na zdravljenje ali pa niso prenašali predhodnega zdravljenja z biološkim zdravilom ali konvencionalnega zdravljenja Crohnove bolezni.
Študija je vključevala odprto indukcijsko zdravljenje z enkratnim intravenskim odmerkom ustekinumaba približno 6 mg/kg (pri bolnikih s telesno maso najmanj 40 kg) ali 250 mg/m2 (pri bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg, glede na BSA) (glejte poglavje 4.2), ki mu je sledilo randomizirano dvojno slepo subkutano zdravljenje z vzdrževalnim odmerjanjem 90 mg ustekinumaba (pri bolnikih s telesno maso najmanj 40 kg) ali 60 mg/m2 (pri bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg, glede na BSA) (glejte poglavje 4.2 v SmPC zdravila WEZENLA raztopina za injiciranje (viala) in WEZELA raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi) bodisi na 8 tednov ali na 12 tednov.
Rezultati za oceno učinkovitosti
Primarni cilj opazovanja v študiji je bila klinična remisija v 8. tednu po indukciji (opredeljena kot indeks PCDAI ≤ 10). Delež bolnikov, ki so dosegli klinično remisijo, je bil 46,5 % (47/101), kar je primerljivo z deležem v študijah faze 3 z ustekinumabom pri odraslih.
Klinični odziv so opazili že po 3 tednih. Delež bolnikov, ki so dosegli klinični odziv po 8 tednih (klinični odziv je opredeljen kot zmanjšanje indeksa PCDAI za > 12,5 točke od izhodišča, pri čemer skupna vrednost indeksa PCDAI ne presega 30 točk), je bil 84,2 % (85/101).
Od vseh bolnikov (n = 101), ki so prejeli intravensko indukcijsko zdravljenje, jih je 97 (96,0 %) vstopilo v obdobje vzdrževalnega zdravljenja, med temi pa je bilo 85 bolnikov z odzivom na indukcijo.
V preglednici 7 so prikazani rezultati analize sekundarnih ciljev opazovanja do 44. tedna
vzdrževalnega zdravljenja.
Preglednica 7. Povzetek sekundarnih ciljev opazovanja do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja
| 90 mg ali60 mg/m2 ustekinumaba na 8 tednovN = 41 | 90 mg ali60 mg/m2 ustekinumaba na 12 tednovN = 44 | Skupno številobolnikov N = 85 | |
| Klinična remisija* | 48,8 % (20/41) | 59,1 % (26/44) | 54,1 % (46/85) |
| Klinična remisija brezkortikosteroidov§ | 46,3 % (19/41) | 59,1 % (26/44) | 52,9 % (45/85) |
| Klinična remisija pri bolnikih, ki sobili v klinični remisiji v 8. tednu indukcije* | 73,9 % (17/23) | 62,5 % (15/24) | 68,1 % (32/47) |
| Klinični odziv† | 56,1 % (23/41) | 63,6 % (28/44) | 60,0 % (51/85) |
| Endoskopski odziv£ | 25,0 % (10/40) | 30,2 % (13/43) | 27,7 % (23/83) |
* Klinična remisija je opredeljena kot indeks PCDAI ≤ 10 točk.
§ Remisija brez kortikosteroidov je opredeljena kot indeks PCDAI ≤ 10 točk brez prejemanja kortikosteroidov
najmanj 90 dni pred 44. tednom vzdrževalnega zdravljenja.
† Klinični odziv je opredeljen kot zmanjšanje indeksa PCDAI za ≥12,5 točke od izhodišča, pri čemer skupna
vrednost indeksa PCDAI ne presega 30 točk.
£ Endoskopski odziv je opredeljen kot zmanjšanje indeksa SES-CD za ≥ 50% ali indeks SES-CD ≤ 2 pri bolnikih
z izhodiščno vrednostjo indeksa SES-CD ≥ 3.
Prilagajanje pogostnosti odmerjanja
Bolniki, ki so bili vključeni v vzdrževalno zdravljenje in so izgubili odziv na osnovi ocene indeksa PCDAI, so bili primerni za prilagoditev odmerka. Bolniki so bodisi prešli iz zdravljenja na 12 tednov na zdravljenje na vsakih 8 tednov, ali pa so ostali na zdravljenju vsakih 8 tednov (lažna prilagoditev). Dvema bolnikoma so odmerek prilagodili na krajši interval odmerjanja. Pri teh bolnikih je bila klinična remisija dosežena pri 100 % (2/2) bolnikov 8. tednov po prilagoditvi odmerka.
Za vključitev v izbirno podštudijo optimizacije izpostavljenosti (Exposure Optimisation Substudy) so bili primerni bolniki na obeh režimih zdravljenja (z odmerjanjem na 12 tednov ali na 8 tednov), pri katerih ni prišlo do odziva do 8. tedna vzdrževalnega zdravljenja ali je pri njih prišlo do izgube odziva, pri tem pa so imeli nizke koncentracije ustekinumaba (koncentracije ustekinumaba tik pred naslednjim odmerkom v stanju dinamičnega ravnovesja v 8 tednih < 1,4 µg/ml). To je bila najmanj 16-tedenska odprta podštudija z vzdrževalnim režimom subkutanega odmerjanja 90 mg ustekinumaba ali 60 mg/m2 (glede na BSA) na 4 tedne. V podštudijo je bilo skupno vključenih 26 bolnikov. Med sodelujočimi bolniki jih je 11 (42,3 %) prešlo z 12-tedenskega na 4-tedensko odmerjanje in 15 (57,7 %) z
8-tedenskega na 4-tedensko odmerjanje. V 16 tednih po spremembi pogostnosti odmerjanja je 95,0 % (19/20) za oceno primernih bolnikov doseglo klinični odziv, 50,0 % (10/20) pa jih je doseglo klinično remisijo.
Varnostni profil indukcijskega režima odmerjanja in obeh vzdrževalnih režimov odmerjanja pri pediatrični populaciji bolnikov, starih 2 leti in več, je primerljiv s tistim, ki je ugotovljen pri odrasli populaciji s Crohnovo boleznijo (glejte poglavje 4.8).
Serumski in fekalni biološki označevalci vnetja
V 44. tednu vzdrževalnega zdravljenja je bila povprečna sprememba koncentracije C-reaktivnega proteina (CRP) od izhodišča -6,65 mg/l (standardni odklon 18,609 mg/l), povprečna sprememba koncentracije fekalnega kalprotektina od izhodišča pa -716,9 mg/kg (standardni odklon
2597,66 mg/kg).
Z zdravjem povezana kakovost življenja
Po 52 tednih so se pri bolnikih klinično pomembno izboljšale tako skupna ocena po vprašalniku IMPACT-III kot ocene za posamezna področja (črevesni simptomi, z utrujenostjo povezani sistemski simptomi in splošno dobro počutje).
Po priporočenem začetnem intravenskem indukcijskem odmerku je bila 1 uro po infuziji največja
mediana serumska koncentracija ustekinumaba 126,1 μg/ml pri bolnikih s Crohnovo boleznijo.
Porazdelitev
Mediana vrednost porazdelitvenega volumna v končni fazi (Vz) po enkratni intravenski injekciji
zdravila bolnikom s psoriazo je bila od 57 do 83 ml/kg. Biotransformacija
Natančna pot presnove ustekinumaba ni znana. Izločanje
Mediana vrednost sistemskega očistka (CL) ustekinumaba pri bolnikih s psoriazo po enkratnem intravenskem injiciranju je bila od 1,99 do 2,34 ml/dan/kg. Mediana vrednost razpolovnega časa (t1/2) ustekinumaba pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, psoriazo in/ali psoriatičnim artritisom je znašala približno 3 tedne in se je gibala v razponu od 15 do 32 dni v vseh študijah psoriaze in psoriatičnega artritisa.
Linearnost odmerkov
Sistemska izpostavljenost ustekinumabu (Cmax in AUC) po enkratni intravenski injekciji odmerkov od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg je naraščala približno sorazmerno z odmerkom.
Posebne populacije
Farmakokinetični podatki o bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic ali jeter niso na voljo.
Pri starejših bolnikih specifične študije z intravensko danim ustekinumabom niso bile opravljene. Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo so na variabilnost očistka ustekinumaba vplivali telesna masa,
koncentracija serumskih albuminov, spol in status protiteles proti ustekinumabu, telesna masa pa je
bila glavna sospremenljivka, ki je vplivala na porazdelitveni volumen. Dodatno so pri bolnikih s Crohnovo boleznijo na očistek ustekinumaba vplivali C-reaktivni protein, status neuspešnosti zdravljenja z zaviralci TNF in rasa (pripadniki azijskega v primerjavi s pripadniki ne azijskega porekla). Vpliv teh sospremenljivk je bil znotraj ± 20 % običajnih ali referenčnih vrednosti posameznega farmakokinetičnega parametra, zato prilagajanje odmerjanja zaradi teh sospremenljivk
ni potrebno. Sočasna uporaba imunomodulatorjev ni pomembno vplivala na razpoložljivost
ustekinumaba.
Regulacija encimov CYP450
Študija humanih hepatocitov in vitro, v kateri so ocenjevali učinke IL-12 ali IL-23 na regulacijo encimov CYP450, je pokazala, da IL-12 in/ali IL-23 v koncentracijah 10 ng/ml nista vplivala na aktivnost humanih encimov CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ali 3A4; glejte poglavje 4.5).
Odprta študija medsebojnega delovanja z zdravili faze 1 (študija CNTO1275CRD1003) je bila izvedena za oceno učinka ustekinumaba na aktivnost citokroma P450 po indukcijskem in vzdrževalnem odmerku pri bolnikih z aktivno Crohnovo boleznijo (n = 18). Pri sočasni uporabi z ustekinumabom v odobrenem priporočenem odmerku pri bolnikih s Crohnovo boleznijo (glejte poglavje 4.5) niso opazili klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti kofeinu
(substrat CYP1A2), varfarinu (substrat CYP2C9), omeprazolu (substrat CYP2C19), dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) ali midazolamu (substrat CYP3A).
Pediatrična populacija
Pri pediatričnih bolnikih s Crohnovo boleznijo, starih 2 leti in več in s telesno maso najmanj 10 kg so bile koncentracije ustekinumaba v serumu na splošno primerljive s tistimi pri populaciji odraslih bolnikov s Crohnovo boleznijo.
Farmacevtski podatki - WEZENLA 130 mg
EDTA dinatrijeva sol dihidrat L-histidin
L-histidinijev klorid monohidrat L-metionin
polisorbat 80 (E 433) saharoza
natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) voda za injekcije
V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili. Zdravilo WEZENLA se lahko redči samo z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida. Zdravila WEZENLA ne smete infundirati istočasno z drugimi zdravili po isti intravenski liniji.
3 leta
Po redčenju je bila kemična in fizikalna stabilnost pripravljene raztopine med 0,86 mg/ml in
2,60 mg/ml dokazana za 35 dni pri temperaturi 2 °C do 8 °C, nato pa še do 72 ur pri sobni temperaturi do 30 °C. Razredčene raztopine za infundiranje, ki ste jo shranjevali pri sobni temperaturi, ne vračajte v hladilnik. Razredčeno raztopino za infundiranje je treba shranjevati zaščiteno pred svetlobo. Med pripravo in uporabo je razredčena raztopina za infundiranje lahko izpostavljena svetlobi do 24 ur.
Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za trajanje shranjevanja med uporabo in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik in naj normalno ne preseže 8 ur pri temperaturi do 25 °C, razen če je redčenje potekalo v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
26 ml raztopine v 30 ml viali (steklo tipa I), zaprti z elastomernim zamaškom. Zdravilo WEZENLA je na voljo v pakiranjih z 1 vialo.
Raztopine v viali zdravila WEZENLA ne smete stresati. Pred injiciranjem morate raztopino vizualno pregledati, ali vsebuje delce in ali je obarvana. Raztopina je bistra do opalescentna, brezbarvna do svetlo rumena. Zdravila ne smete uporabljati, če je raztopina obarvana ali motna ali če so v njej vidni tuji delci.
Redčenje
Zdravilo WEZENLA koncentrat za raztopino za infundiranje mora razredčiti in pripraviti zdravstveni delavec v aseptičnih pogojih.
-
Za odrasle bolnike in pediatrične bolnike s telesno maso najmanj 40 kg, odmerek in potrebno število vial zdravila WEZENLA izračunajte na osnovi bolnikove telesne mase (glejte poglavje 4.2, preglednico 1, preglednico 3) oziroma pri pediatričnih bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg, odmerek in potrebno število vial zdravila WEZENLA izračunajte glede na
bolnikovo telesno površino (BSA) (glejte poglavje 4.2, preglednica 2). Ena 26 ml viala zdravila WEZENLA vsebuje 130 mg ustekinumaba.
-
Iz 250 ml infuzijske vrečke odvzemite volumen 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida, ki ustreza volumnu zdravila WEZENLA, ki ga boste dodali (za eno vialo zdravila WEZENLA odvzemite in zavrzite 26 ml natrijevega klorida, za dve viali 52 ml, za 3 viale 78 ml, za 4 viale 104 ml).
-
Iz vsake viale izvlecite 26 ml zdravila WEZENLA in jih dodajte v infuzijsko vrečko. Končni volumen v infuzijski vrečki mora biti 250 ml. Nežno premešajte.
-
Za pediatrične bolnike s Crohnovo boleznijo in telesno maso manj kot 40 kg odmerek temelji na oceni površine telesa, in sicer kot enkraten intravenski (i.v.) odmerek zdravila WEZENLA. Iz 100 ml infuzijske vrečke odvzemite volumen 9 mg/ml (0,9%) raztopine natrijevega klorida, ki ustreza volumnu zdravila WEZENLA, ki ga boste dodali. Iz vsake viale izvlecite ustrezen volumen zdravila WEZENLA in ga dodajte v 100 ml infuzijsko vrečko. Končni volumen v infuzijski vrečki mora biti 100 ml. Nežno premešajte.
-
Pred odmerjanjem preverite izgled razredčene raztopine. Raztopine ne smete uporabiti, če vsebuje vidne neprozorne ali tuje delce ali če je spremenjene barve.
-
Razredčeno raztopino infundirajte bolniku v času, ki naj ne bo krajši od ene ure.
-
Uporabite lahko le infuzijske komplete, opremljene z linijskim sterilnim, apirogenim filtrom, ki
minimalno veže beljakovine (velikost por 0,2 mikrometra).
-
Ena viala je namenjena le za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.