Opdualag 240 mg/80 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
relatlimab 80 mg / 1 viala
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Opdualag 240 mg/80 mg
Zdravilo Opdualag je indicirano za prvo linijo zdravljenja napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let ali več, z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic < 1 %.
Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka.
Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Opdualag, morajo prejeti Kartico za bolnika. Bolnike je treba seznaniti s tveganji, povezanimi z zdravljenjem z zdravilom Opdualag (glejte tudi navodilo za uporabo).
Testiranje PD-L1
Izbira bolnikov za zdravljenje z zdravilom Opdualag mora temeljiti na ekspresiji PD-L1 tumorja, potrjeni z validiranim testom (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek za odrasle in mladostnike, stare 12 let ali več, je 480 mg nivolumaba in 160 mg relatlimaba vsake 4 tedne v obliki 30-minutne intravenske infuzije. Ta odmerek je določen za mladostnike s telesno maso najmanj 30 kg (glejte poglavje 5.2).
Zdravljenje z zdravilom Opdualag mora trajati, dokler je prisotna klinična korist oziroma dokler bolnik zdravljenje prenaša. Povečanje ali zmanjšanje odmerka ni priporočljivo. Na osnovi varnosti ali prenašanja zdravila pri posameznem bolniku bo morda potrebno odmerek aplicirati z zamikom ali zdravljenje ukiniti. Smernice za trajno ukinitev zdravljenja ali zadržanje odmerkov so navedene v preglednici 1. Podrobne smernice za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov so navedene v poglavju 4.4.
Preglednica 1: Priporočene prilagoditve zdravljenja z zdravilom Opdualag
| Imunsko pogojeni neželeni učinek | Resnost | Prilagoditev zdravljenja |
| Imunsko pogojeni pnevmonitis | Pnevmonitis stopnje 2 | Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite, dokler simptomi ne izzvenijo, se radiografsko ugotovljene nepravilnosti ne izboljšajo inzdravljenje s kortikosteroidi ni končano. |
| Pnevmonitis stopnje 3 ali 4 | Zdravljenje trajno ukinite. | |
| Imunsko pogojeni kolitis | Driska ali kolitis stopnje 2 ali 3 | Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite,dokler simptomi ne izzvenijo in zdravljenje skortikosteroidi, če je bilo potrebno, ni končano. |
| Driska ali kolitis stopnje 4 | Zdravljenje trajno ukinite. | |
| Imunsko pogojeni hepatitis | Zvišanje vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST) ali alanin-aminotransferaze (ALT) na več kot 3- do 5-kratnik zgornje meje normalne vrednosti (ZMN) ali zvišanje vrednosti skupnega bilirubina na več kot 1,5- do 3-kratnik ZMN | Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite, dokler se laboratorijske vrednosti ne povrnejo do izhodiščnih vrednosti in zdravljenje s kortikosteroidi, če je bilo potrebno, ni končano. |
| Zvišanje vrednosti AST ali ALT na več kot 5-kratnik ZMN ne glede na izhodiščno vrednost ali zvišanje vrednosti skupnega bilirubina na več kot 3-kratnik ZMN ali sočasno zvišanje vrednosti AST ali ALT na več kot 3-kratnik ZMN in zvišanje vrednosti skupnega bilirubina na več kot 2-kratnik ZMN | Zdravljenje trajno ukinite. | |
| Imunsko pogojeni nefritis in okvara delovanja ledvic | Zvišanje vrednosti kreatinina stopnje 2 ali 3 | Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite, dokler se vrednost kreatinina ne povrne doizhodiščne vrednosti in zdravljenje s kortikosteroidi ni končano. |
| Zvišanje vrednosti kreatinina stopnje 4 | Zdravljenje trajno ukinite. | |
| Imunsko pogojene endokrinopatije | Simptomatski hipotiroidizem, hipertiroidizem ali hipofizitis stopnje 2 ali 3 Insuficienca nadledvičnih žlez stopnje 2 Sladkorna bolezen stopnje 3 |
Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite, dokler simptomi ne izzvenijo in zdravljenje s kortikosteroidi (če je bilo potrebno za zdravljenje simptomov akutnega vnetja) ni končano. Če med hormonskim nadomestnim zdravljenjema simptomi niso prisotni, je treba zdravljenje nadaljevati. |
| Hipotiroidizem stopnje 4 Hipertiroidizem stopnje 4 Hipofizitis stopnje 4 Insuficienca nadledvičnih žlez stopnje 3 ali 4 Sladkorna bolezen stopnje 4 |
Zdravljenje trajno ukinite. | |
| Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo | Izpuščaj stopnje 3 | Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite,dokler simptomi ne izzvenijo in zdravljenje s kortikosteroidi ni končano. |
| Sum na Stevens-Johnsonovsindrom (SJS) ali toksično epidermalno nekrolizo (TEN) | Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite. | |
| Izpuščaj stopnje 4 Potrjeni SJS/TEN |
Zdravljenje trajno ukinite (glejte poglavje 4.4). | |
| Imunsko pogojeni miokarditis | Miokarditis stopnje 2 | Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite,dokler simptomi ne izzvenijo in zdravljenje s kortikosteroidi ni končanob. |
| Miokarditis stopnje 3 ali 4 | Zdravljenje trajno ukinite. | |
| Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki | Stopnje 3 (prvi pojav) | Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite. |
| Stopnje 4 ali ponovitev stopnje 3, vztrajanje stopnje 2 ali 3 kljub prilagoditvi zdravljenja, nezmožnost zmanjšanja odmerka kortikosteroida na 10 mg prednizona ali njegovegaekvivalenta na dan |
Zdravljenje trajno ukinite. | |
| Sindrom prekrivanja miokarditisa, miozitisa in miastenije gravisc | Sindrom prekrivanja miokarditisa, miozitisa in miastenije gravis stopnje 2 | Aplikacijo odmerka (odmerkov) zadržite, dokler simptomi ne izzvenijo in zdravljenje skortikosteroidi ni končanob. |
| Sindrom prekrivanja miokarditisa, miozitisa in miastenije gravis stopnje 3 ali 4 | Zdravljenje trajno ukinite. |
Opomba: Stopnje toksičnosti so navedene v skladu z različico 5.0 terminološko poenotenih kriterijev neželenih učinkov ameriškega Nacionalnega onkološkega inštituta (NCI-CTCAE v5 – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0).
a Priporočila za hormonsko nadomestno zdravljenje so navedena v poglavju 4.4.
b Pri bolnikih s predhodnim pojavom imunsko pogojenega miokarditisa varnost ponovne uvedbe zdravila Opdualag ni znana.
c Zanj je značilno prekrivanje dveh ali vseh treh stanj. Pri oceni priporočene prilagoditve zdravljenja z zdravilom Opdualag je treba upoštevati najvišjo stopnjo v skladu s kriteriji CTCAE med posameznimi neželenimi učinki.
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Opdualag pri otrocih, ki so mlajši od 12 let, nista bili dokazani.
Podatkov ni na voljo (glejte poglavje 5.2).
Starostniki
Pri starejših bolnikih (≥ 65 let) odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ni mogoče navesti.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je na voljo premalo podatkov, zato zaključkov za to populacijo ni mogoče navesti.
Način uporabe
Zdravilo Opdualag je namenjeno le za intravensko uporabo. Zdravilo je treba dati v obliki 30-minutne intravenske infuzije.
Zdravilo Opdualag se ne sme aplicirati v obliki hitre intravenske ali bolusne injekcije.
Zdravilo Opdualag se lahko uporabi brez redčenja ali se razredči z 9 mg/ml (0,9-odstotno) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 50 mg/ml (5-odstotno) raztopino glukoze za injiciranje (glejte poglavje 6.6).
Za navodila glede priprave in ravnanja z zdravilom pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Vrednotenje statusa PD-L1
Pri vrednotenju statusa PD-L1 tumorja je pomembno, da se uporabi dobro validirano in robustno
metodologijo.
Imunsko pogojeni neželeni učinki
Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z relatlimabom se lahko pojavijo imunsko pogojeni neželeni učinki, ki zahtevajo ustrezno zdravljenje, vključno z uvedbo kortikosteroidov, in prilagoditve zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Možen je tudi sočasen pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki prizadenejo več kot le en
organski sistem.
Bolnike je treba neprestano nadzirati (še vsaj do 5 mesecev po aplikaciji zadnjega odmerka), saj se neželeni učinki zdravila Opdualag lahko pojavijo v katerem koli času med zdravljenjem ali po ukinitvi zdravljenja.
V primeru suma na pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov je treba z ustreznimi preiskavami potrditi njihov vzrok oziroma izključiti druge možne vzroke. Na osnovi resnosti neželenega učinka je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Če se za zdravljenje neželenega učinka uporabi imunosupresivno zdravljenje s kortikosteroidi, je treba po izboljšanju uvesti vsaj 1-mesečno postopno zmanjševanje odmerka. Pri hitrem zmanjševanju odmerka se neželeni učinek lahko poslabša ali ponovi. Če se stanje kljub uporabi kortikosteroida poslabša ali ne izboljša, je treba dodatno uvesti še nekortikosteroidno imunosupresivno zdravljenje.
Podatki iz opazovalnih študij kažejo, da je pri bolnikih z že obstoječo avtoimunsko boleznijo tveganje za imunsko pogojene neželene učinke po zdravljenju z zaviralci imunskih kontrolnih točk lahko večje kot pri bolnikih brez že obstoječe avtoimunske bolezni. Poleg tega so bili pogosti ponovni zagoni osnovne avtoimunske bolezni, vendar so bili ti večinoma blagi in obvladljivi. Vendar je podatkov, ki se nanašajo na kombinacijo nivolumaba in relatlimaba, malo.
Dokler bolnik prejema imunosupresivne odmerke kortikosteroidov ali drugih zdravil za zaviranje imunske odzivnosti, se zdravljenje z zdravilom Opdualag ne sme nadaljevati. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, se lahko profilaktično uporabljajo antibiotiki za preprečevanje oportunističnih okužb.
Če se kateri koli hudi imunsko pogojeni neželeni učinek ponovi ali če se pojavi kateri koli življenje ogrožajoči imunsko pogojeni neželeni učinek, je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag trajno ukiniti.
Imunsko pogojeni pnevmonitis
Pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom so poročali o hudem pnevmonitisu ali bolezni pljučnega intersticija, vključno s smrtnim primerom (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov pnevmonitisa, kot so radiografske spremembe (npr. fokalni vzorci mlečnega stekla, krpasti infiltrati), dispneja in hipoksija. Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo.
V primeru pnevmonitisa stopnje 3 ali 4 je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza od 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona.
V primeru pnevmonitisa stopnje 2 (simptomatski) je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z zdravilom Opdualag lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza od 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z zdravilom Opdualag pa trajno ukiniti.
Imunsko pogojeni kolitis
Pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom so poročali o hudi driski ali kolitisu (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzirati glede pojava driske in dodatnih simptomov kolitisa, kot so bolečina v trebuhu in sluz in/ali kri v blatu. Pri bolnikih z imunsko pogojenim kolitisom, neodzivnim na kortikosteroide, so poročali o okužbi/reaktivaciji okužbe s citomegalovirusom (CMV). Izključiti je treba okužbe in druge vzroke driske, zato je treba izvesti ustrezne laboratorijske teste in dodatne preiskave. V primeru potrditve imunsko pogojenega kolitisa, neodzivnega na kortikosteroide, je treba razmisliti o dodatku alternativnega zaviralca imunske odzivnosti k zdravljenju s kortikosteroidi ali o zamenjavi kortikosteroidnega zdravljenja.
V primeru driske ali kolitisa stopnje 4 je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza od 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.
V primeru driske ali kolitisa stopnje 3 je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza od 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z zdravilom Opdualag lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag trajno ukiniti.
V primeru driske ali kolitisa stopnje 2 je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati. Če driska ali kolitis ne mineta, je treba uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza od
0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z zdravilom Opdualag po potrebi lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza od 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z zdravilom Opdualag pa trajno ukiniti.
Imunsko pogojeni hepatitis
Pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom so poročali o hudem hepatitisu (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov hepatitisa, kot so zvišanje vrednosti aminotransferaz in skupnega bilirubina. Izključiti je treba okužbe in vzroke, povezane z boleznijo.
V primeru zvišanja vrednosti AST ali ALT na več kot 5-kratnik ZMN ne glede na izhodiščno vrednost, zvišanja vrednosti skupnega bilirubina na več kot 3-kratnik ZMN ali sočasnega zvišanja vrednosti AST ali ALT na več kot 3-kratnik ZMN in zvišanja vrednosti skupnega bilirubina na več kot 2-kratnik ZMN je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza od 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.
V primeru zvišanja vrednosti AST/ALT na več kot 3- do 5-kratnik ZMN ali zvišanja vrednosti skupnega bilirubina na več kot 1,5- do 3-kratnik ZMN je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati. Če se te laboratorijske vrednosti ne znižajo, je treba uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza od 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z zdravilom Opdualag po potrebi lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza od 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z zdravilom Opdualag pa trajno ukiniti.
Imunsko pogojeni nefritis in okvara delovanja ledvic
Pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom so poročali o hudem nefritisu in okvari delovanja ledvic (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba nadzirati glede pojava znakov in simptomov nefritisa ali okvare delovanja ledvic. Večina bolnikov je imela le asimptomatsko zvišano vrednost serumskega kreatinina. Izključiti je treba vzroke, povezane z boleznijo.
V primeru zvišanja serumskega kreatinina stopnje 4 je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza od 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.
V primeru zvišanja serumskega kreatinina stopnje 2 ali 3 je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza od 0,5 do 1 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z zdravilom Opdualag lahko nadaljuje. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza od 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z zdravilom Opdualag pa trajno ukiniti.
Imunsko pogojene endokrinopatije
Pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom so poročali o hudih endokrinopatijah, vključno s hipotiroidizmom, hipertiroidizmom, insuficienco nadledvičnih žlez (vključno s sekundarno adrenokortikalno insuficienco), hipofizitisom (vključno s hipopituitarizmom) in sladkorno boleznijo. Pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji so poročali o primerih diabetične ketoacidoze, zato bi se morda lahko pojavila tudi pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba nadzirati glede pojava kliničnih znakov in simptomov endokrinopatij, hiperglikemije in sprememb delovanja ščitnice (ob uvedbi zdravljenja, periodično med zdravljenjem in kot je indicirano na osnovi kliničnega pregleda). Pri bolnikih se lahko pojavijo utrujenost, glavobol, spremembe duševnega stanja, bolečina v trebuhu, neobičajno odvajanje blata in hipotenzija ali nespecifični simptomi, ki lahko spominjajo na druge vzroke, kot so zasevki v možganih ali osnovna bolezen. Če se ne ugotovi drugačne etiologije, je treba znake ali simptome endokrinopatij obravnavati kot imunsko pogojene.
Motnje delovanja žleze ščitnice
V primeru simptomatskega hipotiroidizma je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje z nadomeščanjem ščitničnih hormonov. V primeru simptomatskega hipertiroidizma je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati in po potrebi uvesti antitiroidno zdravljenje. V primeru suma na akutno vnetje ščitnice je treba razmisliti tudi o uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza od 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z zdravilom Opdualag po potrebi lahko nadaljuje. Za zagotovitev, da je hormonsko nadomestno zdravljenje ustrezno, je treba kontinuirano nadzirati delovanje ščitnice. V primeru življenje ogrožajočega (stopnja 4) hipertiroidizma ali hipotiroidizma je treba zdravilo Opdualag trajno ukiniti.
Insuficienca nadledvičnih žlez
V primeru hude (stopnja 3) ali življenje ogrožajoče (stopnja 4) insuficience nadledvičnih žlez je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag trajno ukiniti. V primeru simptomatske insuficience nadledvičnih žlez stopnje 2 je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje s fiziološkim nadomeščanjem kortikosteroidov. Za zagotovitev, da je zdravljenje z nadomeščanjem kortikosteroidov ustrezno, je treba kontinuirano nadzirati delovanje nadledvičnih žlez in vrednosti hormonov.
Hipofizitis
V primeru življenje ogrožajočega (stopnja 4) hipofizitisa je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag trajno ukiniti. V primeru simptomatskega hipofizitisa stopnje 2 ali 3 je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje z nadomeščanjem hormonov. V primeru suma na akutno vnetje hipofize je treba razmisliti tudi o uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza od 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z zdravilom Opdualag po potrebi lahko nadaljuje. Za zagotovitev, da je zdravljenje z nadomeščanjem hormonov ustrezno, je treba kontinuirano nadzirati delovanje hipofize in vrednosti hormonov.
Sladkorna bolezen
V primeru simptomatske sladkorne bolezni je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati in po potrebi uvesti zdravljenje z insulinom. Za zagotovitev, da je zdravljenje z insulinom ustrezno, je treba kontinuirano nadzirati vrednosti krvnega sladkorja. V primeru življenje ogrožajoče sladkorne bolezni je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag trajno ukiniti.
Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo
Pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom so poročali o hudem izpuščaju (glejte poglavje 4.8). V primeru izpuščaja stopnje 3 je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati, v primeru izpuščaja stopnje 4 pa zdravljenje ukiniti. V primeru hudega izpuščaja je treba uvesti zdravljenje z velikim odmerkom kortikosteroidov v odmerku, ki ustreza od 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona.
Pri zdravljenju z zdravilom Opdualag so poročali o primerih SJS in TEN, nekateri od njih so se končali s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). V primeru suma na simptome ali znake SJS ali TEN je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati, bolnika pa napotiti k ustreznemu specialistu na nadaljnje preiskave in zdravljenje. Če se med zdravljenjem z zdravilom Opdualag pri bolniku potrdi SJS ali TEN, je zdravljenje priporočljivo trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih s hudimi ali življenje ogrožajočimi neželenimi učinki na kožo pri predhodnem zdravljenju raka z drugimi zdravili za imunsko stimulacijo je treba možnost uporabe zdravila Opdualag previdno pretehtati.
Imunsko pogojeni miokarditis
Pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom so poročali o hudem imunsko pogojenem miokarditisu. Pri diagnostiki miokarditisa je potrebna velika mera previdnosti. Bolnike s srčnimi ali srčno-pljučnimi simptomi je treba ovrednotiti glede možnega miokarditisa. V primeru suma na miokarditis je treba takoj uvesti zdravljenje z velikimi odmerki kortikosteroidov (prednizon v
odmerku od 1 do 2 mg/kg/dan ali metilprednizolon v odmerku od 1 do 2 mg/kg/dan), se nemudoma posvetovati s kardiologom in opraviti diagnostične preiskave v skladu s trenutnimi kliničnimi smernicami. Po potrditvi diagnoze miokarditisa je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati ali trajno ukiniti, kot je opisano spodaj.
V primeru miokarditisa stopnje 3 ali 4 je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza od 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona (glejte poglavje 4.2).
V primeru miokarditisa stopnje 2 je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v odmerku, ki ustreza od 1 do 2 mg/kg/dan metilprednizolona. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se lahko razmisli o nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Opdualag. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida povečati do odmerka, ki ustreza od 2 do 4 mg/kg/dan metilprednizolona, zdravljenje z zdravilom Opdualag pa trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Drugi imunsko pogojeni neželeni učinki
Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, so poročali o naslednjih klinično pomembnih imunsko pogojenih neželenih učinkih: uveitisu, pankreatitisu, gastritisu, Guillain-Barréjevem sindromu, miozitisu/rabdomiolizi, miasteniji gravis, sindromu prekrivanja miokarditisa, miozitisa in miastenije gravis, encefalitisu, hemolitični anemiji,
Vogt-Koyanagi-Haradovem sindromu (VKH).
Pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji ali nivolumabom v kombinaciji z drugimi odobrenimi učinkovinami so poročali o naslednjih dodatnih klinično pomembnih imunsko pogojenih neželenih učinkih: demielinizaciji, avtoimunski nevropatiji (vključno s parezo obraza in abducentnega živca), miastenijskem sindromu, aseptičnem meningitisu, sarkoidozi, duodenitisu, hipoparatiroidizmu in neinfektivnem cistitisu.
V primeru suma na pojav imunsko pogojenih neželenih učinkov je treba z ustreznimi preiskavami potrditi njihov vzrok oziroma izključiti druge možne vzroke. Na osnovi resnosti neželenega učinka je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se zdravljenje z zdravilom Opdualag lahko nadaljuje. Če se kateri koli hudi imunsko pogojeni neželeni učinek ponovi ali če se pojavi kateri koli življenje ogrožajoči imunsko pogojeni neželeni učinek, je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag trajno ukiniti.
Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z relatlimabom so poročali o primerih sindroma prekrivanja miokarditisa, miozitisa in miastenije gravis (za katerega je značilno prekrivanje dveh ali vseh treh stanj), ki se je v nekaterih primerih končal s smrtnim izidom. Ključnega pomena za obvladovanje povezane obolevnosti in tveganja za smrt sta zgodnje prepoznavanje in agresivno zdravljenje.
Če se pojavi sindrom prekrivanja miokarditisa, miozitisa in miastenije gravis stopnje 3 ali 4, je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2). Uvesti je treba zdravljenje s kortikosteroidi v skladu s kliničnimi indikacijami.
Če se pojavi sindrom prekrivanja miokarditisa, miozitisa in miastenije gravis stopnje 2, je treba zdravljenje z zdravilom Opdualag zadržati in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi v skladu s kliničnimi indikacijami (glejte poglavje 4.2). Po izboljšanju in postopnem zmanjšanju odmerka kortikosteroida se lahko razmisli o nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Opdualag. Če se stanje kljub uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi poslabša ali ne izboljša, je treba odmerek kortikosteroida prilagoditi v skladu s kliničnimi indikacijami, zdravljenje z zdravilom Opdualag pa trajno ukiniti.
Druga pomembna opozorila in previdnostni ukrepi, vključno z učinki skupine
V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci PD-1, poročali o zavrnitvi presadkov čvrstih organov. Zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom lahko poveča tveganje za
zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Pri teh bolnikih je treba pretehtati korist zdravljenja z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom in tveganje za morebitno zavrnitev organa.
Pri zdravljenju z nivolumabom v monoterapiji, nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom in nivolumabom v kombinaciji z drugimi učinkovinami so poročali o hemofagocitni limfohistiocitozi (HLH), pri čemer so pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom poročali o enem dogodku s smrtnim izidom. Pri zdravljenju z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom je potrebna previdnost. Če je HLH potrjena, je treba zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom prekiniti in uvesti zdravljenje za HLH.
Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom pred alogensko presaditvijo krvotvornih matičnih celic (HSCT – Haematopoietic Stem Cell Transplant) ali po njej, so poročali o hitro nastali in hudi bolezni presadka proti gostitelju (GVHD – graft-versus-host disease), ki se je v nekaterih primerih končala s smrtnim izidom. Zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom lahko poveča tveganje za hudo GVHD in smrt pri bolnikih, ki so imeli predhodno alogensko HSCT, predvsem tistih z GVHD v anamnezi. Pri teh bolnikih je treba pretehtati korist zdravljenja z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom in možno tveganje.
Infuzijske reakcije
V kliničnih študijah nivolumaba v kombinaciji z relatlimabom so poročali o pojavu hudih infuzijskih reakcij (glejte poglavje 4.8). V primeru pojava hude ali življenje ogrožajoče infuzijske reakcije je treba infundiranje zdravila Opdualag prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. Bolniki z blago ali zmerno infuzijsko reakcijo se lahko zdravijo z zdravilom Opdualag, vendar pa jih je med infundiranjem treba skrbno nadzirati, za preprečevanje infuzijskih reakcij pa uporabiti preventivno zdravljenje v skladu z lokalnimi smernicami.
Bolniki, ki so jih izključili iz ključne klinične študije pri napredovalem melanomu
Iz ključne klinične študije nivolumaba v kombinaciji z relatlimabom so izključili bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo, zdravstvenimi stanji, pri katerih je bilo potrebno sistemsko zdravljenje s srednje velikimi ali velikimi odmerki kortikosteroidov ali zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, uvealnim melanomom, aktivnimi ali nezdravljenimi zasevki v možganih ali leptomeningah in bolnike z miokarditisom, zvišanjem vrednosti troponina na > 2-kratnik ZMN ali z oceno stanja telesne zmogljivosti ECOG ≥ 2 v anamnezi. Zaradi pomanjkanja podatkov je treba nivolumab v kombinaciji z relatlimabom pri teh populacijah bolnikov uporabljati previdno in pred uvedbo zdravljenja skrbno ovrednotiti razmerje med možno koristjo in tveganjem pri vsakem bolniku posebej.
Kartica za bolnika
Zdravnik mora bolniku pojasniti tveganja, povezana z zdravljenjem z zdravilom Opdualag. Bolnik bo prejel Kartico za bolnika in navodilo, naj ima Kartico vedno pri sebi.
Nivolumab in relatlimab sta humani monoklonski protitelesi, zato študij medsebojnega delovanja zdravil niso izvedli. Ker se monoklonska protitelesa ne presnavljajo z encimi citokroma P450 (CYP) ali drugimi presnovnimi encimi, ki presnavljajo učinkovine, ni pričakovati, da bi zaviranje ali indukcija teh encimov zaradi sočasne uporabe drugih zdravil vplivala na farmakokinetiko relatlimaba ali nivolumaba.
Glede na to, da nivolumab in relatlimab ne vplivata na citokine v pomembni meri in posledično nimata učinka na ekspresijo encima citokroma P450, ni pričakovati, da bi nivolumab in relatlimab vplivala na farmakokinetiko drugih učinkovin, ki se presnavljajo z encimi CYP.
Sistemska imunosupresija
Pred uvedbo zdravljenja z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom se je treba izogniti uporabi sistemskih kortikosteroidov in drugih zdravil za zaviranje imunske odzivnosti v izhodišču zaradi njihovega možnega vpliva na farmakodinamično aktivnost. Po uvedbi zdravljenja z nivolumabom v
kombinaciji z relatlimabom pa se sistemski kortikosteroidi in druga zdravila za zaviranje imunske odzivnosti lahko uporabljajo za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Uporaba zdravila Opdualag ni priporočljiva pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen v primeru, ko klinična korist odtehta možno tveganje. Učinkovito kontracepcijo je treba uporabljati še vsaj 5 mesecev po zadnjem odmerku zdravila Opdualag.
Nosečnost
Podatki o uporabi nivolumaba v kombinaciji z relatlimabom pri nosečnicah so omejeni. Glede na mehanizem delovanja in podatke iz študij na živalih nivolumab v kombinaciji z relatlimabom lahko škoduje plodu, če se uporablja pri nosečnicah. Študije na živalih, ki so prejemale nivolumab, so pokazale embriofetalno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Znano je, da humani IgG4 prehajajo skozi placentarno bariero. Nivolumab in relatlimab sta IgG4, zato se lahko preneseta z matere na razvijajoči se plod. Zdravila Opdualag ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije, razen v primeru, ko klinična korist odtehta možno tveganje.
Dojenje
Ni znano, ali se nivolumab in/ali relatlimab izločata v materino mleko. Znano je, da se humani IgG v prvih nekaj dneh po rojstvu izločajo v materino mleko, njihova koncentracija pa se kmalu zatem zniža na nizko raven; v tem kratkem obdobju tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Če je klinično potrebno, se pozneje zdravilo Opdualag med dojenjem lahko uporablja.
Plodnost
Študij, ki bi ovrednotile vpliv nivolumaba in/ali relatlimaba na plodnost, niso izvedli. Učinek nivolumaba in/ali relatlimaba na plodnost pri moških in ženskah ni znan.
Zdravilo Opdualag ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zaradi možnih neželenih učinkov, kot sta utrujenost in omotica (glejte poglavje 4.8), je treba bolnikom svetovati previdnost pri vožnji ali upravljanju strojev, dokler se z gotovostjo ne izkaže, da zdravilo Opdualag pri njih nima škodljivih vplivov na tovrstne aktivnosti.
Povzetek varnostnega profila
Nivolumab v kombinaciji z relatlimabom je povezan z imunsko pogojenimi neželenimi učinki (glejte
»Opis izbranih neželenih učinkov« spodaj). Smernice za zdravljenje teh neželenih učinkov so opisane v poglavju 4.4.
Najpogostejši neželeni učinki so utrujenost (44 %), mišično-skeletna bolečina (34 %), izpuščaj (30 %), driska (30 %), artralgija (29 %), srbenje (28 %), glavobol (21 %), navzea (21 %), kašelj (18 %), hipotiroidizem (18 %), zmanjšanje apetita (16 %), bolečina v trebuhu (16 %), vitiligo (14 %), okužba sečil (14 %), zvišana telesna temperatura (13 %), zaprtje (13 %), okužba zgornjih dihal (12 %), dispneja (12 %), bruhanje (12 %), omotica (10 %) in edem (10 %).
Najpogostejši resni neželeni učinki so insuficienca nadledvičnih žlez (1,4 %), anemija (1,4 %), driska (1,4 %), kolitis (1,1 %), miokarditis (1,1 %) in okužba sečil (1,1 %). Pojavnost neželenih učinkov stopnje 3–5 pri bolnikih z napredovalim (neoperabilnim ali metastatskim) melanomom je bila 47 % pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, in 38 % pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom.
Seznam neželenih učinkov
Varnost nivolumaba v kombinaciji z relatlimabom so ocenili pri 355 bolnikih z napredovalim (neoperabilnim ali metastatskim) melanomom (študija CA224047). Neželeni učinki so v preglednici 2 navedeni na osnovi zbranih podatkov pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, pri čemer je bila mediana spremljanja 19,94 meseca. Pogostnosti, navedene zgoraj in v preglednici 2, temeljijo na pogostnostih neželenih učinkov zaradi vseh vzrokov. Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni je mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2: Neželeni učinki v kliničnih študijah
| Okužbe in infestacije | |
| Zelo pogosti | okužba sečil, okužba zgornjih dihal |
| Pogosti | folikulitis |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Zelo pogosti | anemijaa, limfopenijaa, levkopenijaa, nevtropenijaa |
| Pogosti | trombocitopenijaa, eozinofilija |
| Občasni | hemolitična anemija |
| Bolezni endokrinega sistema | |
| Zelo pogosti | hipotiroidizem |
| Pogosti | insuficienca nadledvičnih žlez, hipofizitis, hipertiroidizem, tiroiditis |
| Občasni | hipopituitarizem, hipogonadizem |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Zelo pogosti | zmanjšanje apetita |
| Pogosti | sladkorna bolezen, hipoglikemijaa, zmanjšanje telesne mase, hiperurikemija, hipoalbuminemija, dehidracija |
| Psihiatrične motnje | |
| Pogosti | zmedenost |
| Bolezni živčevja | |
| Zelo pogosti | omotica, glavobol |
| Pogosti | periferna nevropatija, disgevzija |
| Občasni | encefalitis, Guillain-Barréjev sindrom, optični nevritis, miastenija gravis, sindromprekrivanja miokarditisa, miozitisa in miastenije gravisc |
| Očesne bolezni | |
| Pogosti | uveitis, okvara vida, suhe oči, povečano solzenje |
| Občasni | Vogt-Koyanagi-Haradova bolezen, hiperemija očesa |
| Srčne bolezni | |
| Pogosti | miokarditis |
| Občasni | perikardialni izliv |
| Žilne bolezni | |
| Pogosti | flebitis |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Zelo pogosti | dispneja, kašelj |
| Pogosti | pnevmonitisb, plevralni izliv, nosna kongestija |
| Občasni | astma |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti | driska, bruhanje, navzea, bolečina v trebuhu, zaprtje |
| Pogosti | kolitis, pankreatitis, gastritis, disfagija, stomatitis, suha usta |
| Občasni | ezofagitis |
| Redki | eksokrina insuficienca trebušne slinavke |
| Neznana pogostnost | celiakija |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Pogosti | hepatitis |
| Občasni | holangitis |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo pogosti | izpuščaj, vitiligo, srbenje |
| Pogosti | alopecija, lihenoidna keratoza, psoriaza, urtikarija, fotosenzitivna reakcija, suha koža |
| Občasni | toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, pemfigoid |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Zelo pogosti | mišično-skeletna bolečina, artralgija |
| Pogosti | artritis, mišični krči, mišična šibkost |
| Občasni | miozitis, Sjogrenov sindrom, revmatična polimialgija, revmatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus |
| Bolezni sečil | |
| Pogosti | odpoved ledvic, proteinurija |
| Občasni | nefritis |
| Bolezni reproduktivnega sistema in dojk | |
| Občasni | azoospermija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti | edem, utrujenost, zvišana telesna temperatura |
| Pogosti | gripi podobna bolezen, mrzlica |
| Redki | serozitis |
| Preiskave | |
| Zelo pogosti | zvišanje vrednosti ASTa, zvišanje vrednosti ALTa, hiponatriemijaa, zvišanje vrednosti kreatininaa, zvišanje vrednosti alkalne fosfatazea, hipokalciemijaa, hipomagneziemijaa, hiperkaliemijaa, hiperkalciemijaa, hipokaliemijaa, hipernatriemijaa, zvišanje vrednostibilirubinaa |
| Pogosti | hipermagneziemijaa, zvišanje vrednosti troponina, zvišanje vrednostigama-glutamiltransferaze, zvišanje vrednosti laktat dehidrogenaze v krvi, zvišanje vrednosti lipaze, zvišanje vrednosti amilaze, zvišanje vrednosti C-reaktivnega proteina |
| Občasni | povečana hitrost sedimentacije rdečih krvnih celic |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |
| Pogosti | infuzijska reakcija |
a Pogostnost laboratorijskih terminov odraža delež bolnikov s poslabšanjem glede na izhodiščne
laboratorijske izvide.
b V klinični študiji so poročali o primeru s smrtnim izidom.
c Pri uporabi nivolumaba v kombinaciji z relatlimabom so poročali o primerih sindroma prekrivanja miokarditisa, miozitisa in miastenije gravis (za katerega je značilno prekrivanje dveh ali vseh treh stanj), ki se je v nekaterih primerih končal s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4).
Opis izbranih neželenih učinkov
Imunsko pogojeni pnevmonitis
Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, se je pnevmonitis, vključno z boleznijo pljučnega intersticija in s pljučnimi infiltrati, pojavil pri 5,1 % bolnikov. Pojavnost neželenih učinkov stopnje 3/4 je bila 0,8 %. Neželeni učinki s smrtnim izidom so se pojavili pri 0,28 % bolnikov. Mediana časa do nastopa je znašala 28 tednov (razpon: 3,6–94,4). Do izboljšanja je prišlo pri 88,9 % bolnikov, mediana časa do izboljšanja pa je znašala 12,0 tedna (razpon: 2,1–133,0+). Imunsko pogojeni pnevmonitis je pri 1,7 % bolnikov privedel do trajne ukinitve zdravljenja z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, pri 55,6 % bolnikov z imunsko pogojenim pnevmonitisom pa so bili potrebni veliki odmerki kortikosteroidov (≥ 40 mg prednizona ali njegovega ekvivalenta na dan).
Imunsko pogojeni kolitis
Med bolniki, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, so se pri 18,3 % bolnikov pojavili driska, kolitis ali pogostejše odvajanje blata. Pojavnost neželenih učinkov stopnje 3/4 je bila 2,3 %. Mediana časa do nastopa je znašala 16 tednov (razpon: 0,1–195,4). Do izboljšanja je prišlo pri
89,1 % bolnikov, mediana časa do izboljšanja pa je znašala 7,3 tedna (razpon: 0,1–289,1+). Imunsko pogojeni kolitis je pri 2,5 % bolnikov privedel do trajne ukinitve zdravljenja z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, pri 35,4 % bolnikov z imunsko pogojenim kolitisom pa so bili potrebni veliki odmerki kortikosteroidov (≥ 40 mg prednizona ali njegovega ekvivalenta na dan).
Imunsko pogojeni hepatitis
Med bolniki, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, so se pri 14,1 % bolnikov
pojavili nenormalni izvidi delovanja jeter. Pojavnost neželenih učinkov stopnje 3/4 je bila 4,2 %.
Mediana časa do nastopa je znašala 11 tednov (razpon: 2,0–191,9). Do izboljšanja je prišlo pri
86,0 % bolnikov, mediana časa do izboljšanja pa je znašala 6,0 tedna (razpon: 1,0–240,1+). Pri 2,3 % bolnikov je prišlo do trajne ukinitve zdravljenja z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, pri 40,0 % bolnikov pa so bili potrebni veliki odmerki kortikosteroidov.
Imunsko pogojeni nefritis in okvara delovanja ledvic
Med bolniki, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, se je pri 5,6 % bolnikov
pojavil nefritis ali okvara delovanja ledvic. Pojavnost neželenih učinkov stopnje 3/4 je bila 1,4 %.
Mediana časa do nastopa je znašala 24 tednov (razpon: 1,9–210,4). Do izboljšanja je prišlo pri
85,0 % bolnikov, mediana časa do izboljšanja pa je znašala 12,4 tedna (razpon: 0,9–235,0+). Imunsko pogojeni nefritis in okvara delovanja ledvic sta pri 1,1 % bolnikov privedla do trajne ukinitve zdravljenja z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, pri 20,0 % bolnikov z imunsko pogojenim nefritisom in okvaro delovanja ledvic pa so bili potrebni veliki odmerki kortikosteroidov (≥ 40 mg prednizona ali njegovega ekvivalenta na dan).
Imunsko pogojene endokrinopatije
Med bolniki, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, so se pri 29,0 % bolnikov pojavile endokrinopatije.
Bolezni ščitnice, vključno s hipotiroidizmom ali hipertiroidizmom, so se pojavile pri 22,8 % bolnikov. Primerov bolezni ščitnice stopnje 3/4 ni bilo. Insuficienca nadledvičnih žlez (vključno z akutno adrenokortikalno insuficienco) se je pojavila pri 5,1 % bolnikov. Insuficienca nadledvičnih žlez stopnje 3/4 se je pojavila pri 1,4 % bolnikov. Hipopituitarizem se je pojavil pri 0,8 % bolnikov.
Primerov hipopituitarizma stopnje 3/4 ni bilo. Hipofizitis se je pojavil pri 1,1 % bolnikov. Pojavnost hipofizitisa stopnje 3/4 je bila 0,3 %. Sladkorna bolezen (vključno s sladkorno boleznijo tipa 1) se je pojavila pri 0,3 % bolnikov. Pojavnost sladkorne bolezni stopnje 3/4 je bila 0,3 %.
Mediana časa do nastopa teh endokrinopatij je znašala 15 tednov (razpon: 1,0–230,4). Do izboljšanja
je prišlo pri 28,2 % bolnikov, čas do izboljšanja pa se je gibal v razponu od 0,4 do 328,0+ tedna. Imunsko pogojene endokrinopatije so pri 1,1 % bolnikov privedle do trajne ukinitve zdravljenja z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, pri 6,8 % bolnikov z imunsko pogojenimi endokrinopatijami pa so bili potrebni veliki odmerki kortikosteroidov (≥ 40 mg prednizona ali njegovega ekvivalenta na dan).
Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo
Med bolniki, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, se je pri 46,8 % bolnikov
pojavil izpuščaj, vključno s srbenjem in vitiligom. Pojavnost neželenih učinkov stopnje 3/4 je bila 1,4 %. Mediana časa do nastopa je znašala 8 tednov (razpon: 0,1–142,1). Do izboljšanja je prišlo pri
47,0 % bolnikov, čas do izboljšanja pa se je gibal v razponu od 0,1 do 318,0+ tedna. Imunsko pogojeni neželeni učinki na kožo so pri 0,3 % bolnikov privedli do trajne ukinitve zdravljenja z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, pri 4,2 % bolnikov z imunsko pogojenimi neželenimi učinki na kožo pa so bili potrebni veliki odmerki kortikosteroidov (≥ 40 mg prednizona ali njegovega ekvivalenta na dan).
Imunsko pogojeni miokarditis
Med bolniki, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, se je pri 1,4 % bolnikov pojavil miokarditis. Pojavnost neželenih učinkov stopnje 3/4 je bila 0,6 %. Mediana časa do nastopa je znašala 4,1 tedna (razpon: 2,1–6,3). Do izboljšanja je prišlo pri 100 % bolnikov, mediana časa do izboljšanja pa je znašala 3 tedne (razpon: 1,9–14,0). Miokarditis je pri 1,4 % bolnikov privedel do trajne ukinitve zdravljenja z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, pri 100 % bolnikov z
imunsko pogojenim miokarditisom pa so bili potrebni veliki odmerki kortikosteroidov (≥ 40 mg
prednizona ali njegovega ekvivalenta na dan).
Reakcije, povezane z infundiranjem
Med bolniki, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, so se pri 7,3 % bolnikov
pojavile preobčutljivostne/infuzijske reakcije. Neželeni učinki stopnje 3/4 so se pojavili pri 0,3 % bolnikov.
Laboratorijsko ugotovljene nepravilnosti
Pri bolnikih, ki so se zdravili z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom, je bil delež bolnikov s premikom od izhodiščnih vrednosti do laboratorijskih nepravilnosti stopnje 3 ali 4 naslednji: 3,8 % za anemijo, 5,3 % za limfopenijo, 0,6 % za zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, 2,9 % za zvišanje vrednosti AST, 3,5 % za zvišanje vrednosti ALT, 0,6 % za zvišanje vrednosti celokupnega bilirubina, 1,5 % za zvišanje vrednosti kreatinina, 1,5 % za hiponatriemijo, 2,0 % za hiperkaliemijo, 0,6 % za hipokaliemijo, 0,9 % za hiperkalciemijo, 0,9 % za hipokalciemijo, 1,8 % za hipermagneziemijo in
1,2 % za hipomagneziemijo.
Imunogenost
V študiji CA224047 je pri bolnikih, pri katerih je bilo mogoče oceniti prisotnost protiteles proti zdravilu, pojavnost protiteles proti relatlimabu, ki so se pojavila med zdravljenjem, v skupini z zdravilom Opdualag znašala 5,6 % (17/301), pojavnost nevtralizirajočih protiteles proti relatlimabu pa 0,3 % (1/301). Pojavnost protiteles proti nivolumabu, ki so se pojavila med zdravljenjem, je v skupini z zdravilom Opdualag znašala 4,0 % (12/299), pojavnost nevtralizirajočih protiteles proti nivolumabu pa 0,3 % (1/299), kar je bilo podobno pojavnosti, opaženi v skupini z nivolumabom, tj. 6,7 % (19/283) oziroma 0,4 % (1/283). Znakov spremenjene farmakokinetike, učinkovitosti ali varnostnega profila ob pojavu protiteles proti nivolumabu ali relatlimabu ni bilo.
Posebne populacije
Starostniki
O razlikah v varnosti med starostniki (≥ 65 let) in mlajšimi bolniki niso poročali (glejte poglavje 5.1).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Opdualag 240 mg/80 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska
protitelesa, oznaka ATC: L01FY02.
Mehanizem delovanja
Zdravilo Opdualag je kombinacija fiksnih odmerkov nivolumaba, zaviralca receptorja programirane celične smrti 1 (anti-PD-1), in relatlimaba, zaviralca gena za aktivacijo limfocitov 3 (anti-LAG-3).
Vezava ligandov PD-1, PD-L1 in PD-L2 na receptor PD-1 na celicah T zavira proliferacijo celic T in
nastajanje citokinov. Pri nekaterih tumorjih pride do zvišanja ravni ligandov PD-1, zato lahko
signaliziranje po tej poti prispeva k zaviranju aktivnega imunskega odziva na tumor s celicami T. Nivolumab je humano monoklonsko protitelo IgG4, ki se veže na receptor PD-1, zavira interakcijo z njegovimi ligandi PD-L1 in PD-L2 ter zmanjša zaviranje imunskega odziva preko poti PD-1, vključno z imunskim odzivom proti tumorju. Na izogenskih mišjih tumorskih modelih se po zavrtju
aktivnosti PD-1 rast tumorja zmanjša.
Relatlimab je humano monoklonsko protitelo IgG4, ki se veže na receptor za LAG-3, zavira njegovo interakcijo z ligandi, vključno z MHC II, in zmanjša zaviranje imunskega odziva preko poti LAG-3. Zaviranje te poti spodbudi proliferacijo celic T in izločanje citokinov.
Kombinacija nivolumaba (anti-PD-1) in relatlimaba (anti-LAG-3) povzroči večjo aktivacijo celic T, kot bi jo povzročilo katero koli od teh protiteles samo. Na izogenskih mišjih tumorskih modelih zavrtje LAG-3 okrepi protitumorski učinek zavrtja PD-1, kar zavre rast tumorja in spodbudi njegovo regresijo.
Klinična učinkovitost in varnost
Randomizirana študija 2./3. faze za ovrednotenje nivolumaba v kombinaciji z relatlimabom v primerjavi z nivolumabom pri bolnikih s predhodno nezdravljenim metastatskim ali neoperabilnim melanomom (študija CA224047)
Varnost in učinkovitost nivolumaba v kombinaciji z relatlimabom pri zdravljenju bolnikov s predhodno nezdravljenim metastatskim ali neoperabilnim melanomom so vrednotili v randomizirani, dvojno slepi študiji 2./3. faze (CA224047). V študijo so vključili bolnike z oceno stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG 0 ali 1 in histološko potrjenim melanomom v stadiju III (neoperabilni) ali stadiju IV po 8. različici kriterijev Ameriškega združenja za zdravljenje raka (AJCC – American Joint Committee on Cancer). Bolniki so predhodno lahko prejemali adjuvantno ali neoadjuvantno zdravljenje melanoma (zdravljenje z zaviralci PD-1, CTLA-4 ali BRAF-MEK je bilo dovoljeno, če je med zadnjim odmerkom zdravila in datumom ponovitve tumorja minilo najmanj 6 mesecev, zdravljenje z interferonom pa je bilo dovoljeno, če je bil zadnji odmerek dan najmanj 6 tednov pred randomizacijo). Bolnike z aktivno avtoimunsko boleznijo, miokarditisom, zvišanjem vrednosti troponina na > 2-kratnik ZMN ali z oceno stanja telesne zmogljivosti ECOG ≥ 2 v anamnezi, zdravstvenimi stanji, pri katerih je bilo potrebno sistemsko zdravljenje s srednje velikimi ali velikimi odmerki kortikosteroidov ali zdravili za zaviranje imunske odzivnosti, uvealnim melanomom in aktivnimi ali nezdravljenimi zasevki v možganih ali leptomeningah so izključili iz študije (glejte poglavje 4.4).
Skupno 714 bolnikov so randomizirali na zdravljenje z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom (n = 355) ali zdravljenje z nivolumabom (n = 359). Bolniki v skupini s kombiniranim zdravljenjem so prejemali 480 mg nivolumaba/160 mg relatlimaba v obliki 60-minutne infuzije vsake 4 tedne. Bolniki v skupini z nivolumabom so prejemali nivolumab v odmerku 480 mg vsake 4 tedne. Randomizacija je bila stratificirana glede na PD-L1 tumorja (≥ 1 % v primerjavi z < 1) z uporabo testa
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx in ekspresijo LAG-3 (≥ 1 % v primerjavi z < 1), ki so jo ocenili z analitično validiranim testom LAG-3 IHC, status mutacije BRAF V600 in stadij M po 8. različici kriterijev AJCC za razvrščanje v stadije (kateri koli M0/M1[0] v primerjavi s katerim koli M1[1]). Bolnike so zdravili, dokler bolezen ni napredovala ali se niso pojavili nesprejemljivi toksični učinki. Vrednotenje tumorja na osnovi različice 1.1 kriterijev za vrednotenje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST v1.1 – Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, version 1.1) je bilo izvedeno
12 tednov po randomizaciji, se do 52 tednov nadaljevalo na vsakih 8 tednov, nato pa na vsakih
12 tednov do napredovanja bolezni ali ukinitve zdravljenja, kar koli se je zgodilo kasneje. Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni, ki je bilo ocenjeno s slepim neodvisnim centralnim pregledom (BICR – Blinded Independent Central Review). Sekundarni merili učinkovitosti sta bili celokupno preživetje (OS – overall survival) in delež celokupnega odziva (ORR – overall response rate) po oceni BICR. Hierarhični vrstni red statističnih preskusov je bil preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – progression-free survival), nato OS in zatem ORR. Primarno in sekundarno merilo izida učinkovitosti so ocenili pri populaciji bolnikov z namenom zdravljenja (ITT – intention to treat). Formalnih preskusov ORR niso izvedli, saj formalna primerjava OS ni bila statistično pomembna.
Izhodiščne lastnosti pri populaciji z namenom zdravljenja so bile med skupinama uravnotežene. Mediana starost bolnikov je bila 63 let (razpon: 20–94), 47 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let, 19 % bolnikov pa ≥ 75 let. Večina bolnikov je bila belcev (97 %) in moškega spola (58 %). Izhodiščna ocena stanja telesne zmogljivosti po lestvici ECOG je bila 0 (67 %) ali 1 (33 %). Večina bolnikov je imela bolezen v stadiju IV po kriterijih AJCC (92 %); 38,9 % jih je imelo bolezen v stadiju M1c in 2,4 % v stadiju M1d, 8,7 % jih je predhodno prejemalo sistemsko zdravljenje in 36 % jih je ob vključitvi v študijo imelo izhodiščne vrednosti LDH višje od ZMN. Devetintrideset odstotkov bolnikov je imelo melanom, ki je bil pozitiven za mutacijo BRAF, 75 % jih je imelo LAG-3 ≥ 1 % in 41 % bolnikov je imelo PD-L1 ≥ 1 % ekspresije celične membrane tumorja. Pri bolnikih z merljivo ekspresijo PD-L1 tumorja je bila porazdelitev bolnikov po obeh skupinah zdravljenja uravnotežena. Demografske značilnosti in izhodiščne lastnosti bolezni pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 < 1% so bile v terapevtskih krakih na splošno uravnotežene.
Pri primarni analizi pri populaciji z namenom zdravljenja z mediano spremljanja 13,21 meseca (razpon: 0–33,1 meseca) so opazili statistično pomembno izboljšanje PFS, pri čemer je mediana PFS v skupini, ki je prejemala nivolumab v kombinaciji z relatlimabom, znašala 10,12 meseca, v skupini, ki je prejemala nivolumab, pa 4,63 meseca (HR = 0,75, 95-% IZ: 0,62; 0,92; p = 0,0055). V času vnaprej predvidene končne analize OS pri populaciji z namenom zdravljenja pri medianem času spremljanja 19,3 meseca OS ni bilo statistično pomembno (HR = 0,80, 95-% IZ: 0,64, 1,01).
Povzetek ključnih rezultatov učinkovitosti za podskupino bolnikov z ekspresijo PD-L1 tumorja < 1 % je prikazan v preglednici 3.
Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorskih celic < 1 %
| (študija CA224047) | |||
| nivolumab + relatlimab | nivolumab | ||
| (n = 209) | (n = 212) | ||
| Preživetje brez napredovanja boleznia | |||
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,68 (0,53; 0,86) | ||
| Mediana v mesecih | 6,7 | 3,0 | |
| (95-% IZ)Celokupno preživetjeb | (4,7; 12,0) | (2,8; 4,5) | |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,76 (0,60; 0,98) | ||
| Mediana v mesecih | 38,3 | 25,4 | |
| (95-% IZ)Delež celokupnega odziva (%)a | (24,3; 64,5)36,4 | (18,7; 42,4)24,1 | |
| (95-% IZ) | (29,8; 43,3) | (18,5; 30,4) | |
| a Mediana spremljanja 17,78 meseca | |||
b Mediana spremljanja 29,5 meseca
Kaplan-Meierjeve krivulje za PFS pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 <1 % z mediano časa spremljanja 17,78 meseca so prikazane na sliki 1, za OS pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 <1 % z mediano časa spremljanja 29,5 meseca pa na sliki 2.
Slika 1: Kaplan-Meierjevi krivulji PFS pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorskih
Verjetnost preživetja brez napredovanja bolezni po oceni BICR
celic < 1 % (študija CA224047) – mediana spremljanja 17,78 meseca
Preživetje brez napredovanja bolezni po oceni BICR (meseci)
Število ogroženih oseb
nivolumab/relatlimab
209 122 99 80 65 53 44 36 33 30 27 9 2 0
nivolumab
212 98 71 57 41 34 27 24 22 20 14 8 2 0
-------- nivolumab/relatlimab (dogodki: 124/209)
- - -🞵- - - nivolumab (dogodki: 155/212)
Slika 2: Kaplan-Meierjevi krivulji OS pri bolnikih z ekspresijo PD-L1 tumorskih
Verjetnost celokupnega preživetja
celic < 1 % (študija CA224047) – mediana spremljanja 29,5 meseca
Celokupno preživetje (meseci)
Število ogroženih oseb
| 209 177 152 | 135 118 112 105 | 100 | 99 | 94 | 83 67 | 60 | 59 | 13 0 |
| nivolumab212 169 139 | 119 109 97 92 | 90 | 82 | 76 | 62 51 | 44 | 43 | 9 0 |
nivolumab/relatlimab
-------- nivolumab/relatlimab (dogodki: 119/209)
- - -🞵- - nivolumab (dogodki: 142/212)
Farmakokinetiko relatlimaba po uporabi nivolumaba v kombinaciji z relatlimabom so opredelili pri bolnikih z različnimi vrstami raka, ki so prejemali odmerke relatlimaba od 20 do 800 mg vsaka 2 tedna in od 160 do 1440 mg vsake 4 tedne bodisi v monoterapiji bodisi v kombinaciji z odmerki nivolumaba od 80 do 240 mg vsaka 2 tedna ali 480 mg vsake 4 tedne.
Koncentracije relatlimaba v stanju dinamičnega ravnovesja so bile dosežene do 16. tedna pri režimu odmerjanja na vsake 4 tedne, sistemsko kopičenje pa je bilo 1,9-kratno. Povprečna koncentracija (Cavg) relatlimaba je pri odmerkih ≥ 160 mg vsake 4 tedne po prvem odmerku naraščala sorazmerno z odmerkom.
Preglednica 4: Geometrijska sredina (CV%) izpostavljenosti nivolumabu in relatlimabu v stanju dinamičnega ravnovesja po uporabi kombinacije fiksnih odmerkov 480 mg nivolumaba in 160 mg relatlimaba vsake 4 tedne
| Cmax (μg/ml) | Cmin (μg/ml) | Cavg (μg/ml) | |
| relatlimab | 62,2 (30,1) | 15,3 (64,3) | 28,8 (44,8) |
| nivolumab | 187 (32,9) | 59,7 (58,6) | 94,4 (43,3) |
Glede na analize populacijske farmakokinetike naj bi 30-minutna in 60-minutna infuzija kombinacije fiksnih odmerkov nivolumaba in relatlimaba povzročili podobne (razlika < 1 %) izpostavljenosti nivolumabu in relatlimabu.
V študiji CA224047 je bila geometrijska sredina Cmin nivolumaba v stanju dinamičnega ravnovesja v skupini z nivolumabom v kombinaciji z relatlimabom podobna tisti v skupini z nivolumabom, pri čemer je razmerje geometrijskih sredin znašalo 0,931 (95-% IZ: 0,855–1,013).
Porazdelitev
Geometrijska sredina vrednosti (CV%) volumna porazdelitve nivolumaba v stanju dinamičnega
ravnovesja znaša 6,65 l (19,2 %), pri relatlimabu pa 6,65 l (19,8 %).
Biotransformacija
Nivolumab in relatlimab sta terapevtski monoklonski protitelesi IgG4, za kateri se pričakuje, da se z endocitozo, posredovano z lizosomi ali receptorji, po katabolnih poteh razgradita na majhne peptide, aminokisline in majhne ogljikove hidrate.
Izločanje
Očistek nivolumaba je v stanju dinamičnega ravnovesja za 21,1 % manjši [geometrijska sredina (CV%), 7,57 ml/h (40,1 %)] kot po prvem odmerku [9,59 ml/h (40,3 %)], končni razpolovni čas (t1/2) pa je 26,5 dneva (36,4 %).
Očistek relatlimaba je v stanju dinamičnega ravnovesja za 9,7 % manjši [geometrijska sredina (CV%), 5,48 ml/h (41,3 %)] kot po prvem odmerku [6,06 ml/h (38,9 %)]. Po uporabi 160 mg relatlimaba in 480 mg nivolumaba vsake 4 tedne geometrijska sredina (CV%) efektivnega razpolovnega časa (t1/2) relatlimaba znaša 26,2 dneva (37 %).
Posebne populacije
Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da naslednji dejavniki niso imeli klinično pomembnega vpliva na očistek nivolumaba in relatlimaba: starost (razpon: od 17 do 92 let), spol, [moški (1056) in ženski (657)] ali rasa [belci (1655), Afroameričani (167) in Azijci (41)]. Telesna masa (razpon: od 37 do 170 kg) je bila pomembna sospremenljivka pri farmakokinetiki nivolumaba in relatlimaba, vendar glede na analizo odziva glede na izpostavljenost ne gre za klinično pomemben vpliv.
Pediatrična populacija
Omejeni podatki kažejo, da je bil očistek nivolumaba pri preučevanih mladostnikih s solidnimi tumorji 36 % manjši, volumen porazdelitve pa 16 % manjši kot pri referenčnih odraslih bolnikih. Ni znano, ali enako velja za bolnike z melanomom in ali bosta tudi očistek in volumen porazdelitve relatlimaba pri mladostnikih manjša kot pri odraslih. Vendar je na podlagi simulacij populacijske farmakokinetike pričakovati, da bosta varnost in učinkovitost zaradi izpostavljenosti nivolumabu in relatlimabu pri mladostnikih s telesno maso najmanj 30 kg podobni kot pri odraslih z enako telesno maso pri enakem priporočenem odmerku.
Okvara ledvic
Vpliv okvare ledvic na očistek nivolumaba in relatlimaba so ocenili z analizo populacijske farmakokinetike pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z okvaro ledvic niso ugotovili klinično pomembnih razlik v očistku nivolumaba ali relatlimaba v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic.
Okvara jeter
Vpliv okvare jeter na očistek nivolumaba in relatlimaba so ocenili z analizo populacijske farmakokinetike pri bolnikih z blago okvaro jeter (vrednost skupnega bilirubina [TB – total bilirubin] nižja ali enaka zgornji meji normalne vrednosti [ZMN] in vrednost AST nad ZMN ali vrednost TB več kot 1- do 1,5-kratnik ZMN in katera koli vrednost AST) ali zmerno okvaro jeter (vrednost TB več kot 1,5- do 3-kratnik ZMN in katera koli vrednost AST) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter. Pri bolnikih z okvaro jeter niso ugotovili klinično pomembnih razlik v očistku nivolumaba ali relatlimaba v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter.
Imunogenost
Opažena majhna pojavnost protiteles proti nivolumabu, ki so se pojavila med zdravljenjem, in protiteles proti relatlimabu, ki so se pojavila med zdravljenjem, ni imela vpliva na farmakokinetiko nivolumaba in relatlimaba.
Farmacevtski podatki - Opdualag 240 mg/80 mg
histidin
histidinijev klorid monohidrat saharoza
pentetska kislina (dietilentriaminopentaocetna kislina)
polisorbat 80 (E433)
voda za injekcije
V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili. Zdravilo Opdualag se ne sme infundirati sočasno z drugimi zdravili preko iste intravenske linije.
Zaprte viale
3 leta
Po pripravi raztopine za infundiranje
V nadaljevanju je prikazana dokazana kemijska in fizikalna stabilnost raztopine za infundiranje od trenutka njene priprave (navedeni časi vključujejo tudi obdobje same aplikacije zdravila):
| Priprava raztopine za infundiranje | Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo | |
| Shranjevanje pri temperaturi od2 °C do 8 °C, zaščiteno pred svetlobo | Shranjevanje pri sobni temperaturi (≤ 25 °C) in sobni svetlobi | |
| Nerazredčena ali razredčena z 9 mg/ml(0,9-odstotno) raztopino natrijevegaklorida za injiciranje | 30 dni | 24 ur (od skupnih 30 dni shranjevanja) |
| Razredčena s 50 mg/ml (5-odstotno) raztopino glukoze za injiciranje | 7 dni | 24 ur (od skupnih 7 dni shranjevanja) |
Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino, pripravljeno za infundiranje, uporabiti takoj, ne glede na uporabljeno sredstvo za redčenje. Če se je ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik. Čas shranjevanja običajno ne sme biti daljši od 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če je bila raztopina pripravljena pod kontroliranimi in validiranimi aseptičnimi pogoji (glejte poglavje 6.6).
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Neodprte viale so lahko pri kontrolirani sobni temperaturi (do 25 °C) shranjene do 72 ur. Za pogoje shranjevanja po pripravi raztopine za infundiranje glejte poglavje 6.3.
Pakiranje z eno 25-ml vialo (steklo tipa I) z zamaškom (obložena butilna guma) in rumeno dvižno aluminijasto zaporko. Ena viala je napolnjena z 21,3 ml raztopine, kar vključuje 1,3 ml presežne raztopine.
Zdravilo Opdualag je na voljo v enoodmerni viali in ne vsebuje konzervansov. Zdravilo mora pripraviti ustrezno usposobljena oseba v skladu s pravili dobre prakse, še posebej glede aseptičnih pogojev.
Zdravilo Opdualag se lahko aplicira intravensko:
-
brez redčenja, po prenosu v infuzijski vsebnik z ustrezno sterilno injekcijsko brizgo, ali
-
po redčenju v skladu z naslednjimi navodili:
-
končna koncentracija raztopine za infundiranje mora biti v razponu od 3 mg/ml
nivolumaba in 1 mg/ml relatlimaba do 12 mg/ml nivolumaba in 4 mg/ml relatlimaba;
-
skupni volumen infuzije ne sme preseči 160 ml. Pri bolnikih s telesno maso, manjšo od
40 kg, skupni volumen infuzije ne sme preseči 4 ml na kilogram telesne mase bolnika.
Za redčenje koncentrata zdravila Opdualag lahko uporabite:
-
-
9 mg/ml (0,9-odstotno) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali
-
50 mg/ml (5-odstotno) raztopino glukoze za injiciranje.
Priprava raztopine za infundiranje
-
Koncentrat zdravila Opdualag preglejte glede prisotnosti delcev ali spremembe barve. Viale ne stresajte. Zdravilo Opdualag je bistra do opalescentna, brezbarvna do rahlo rumena raztopina. Če je raztopina motna, kakršne koli drugačne barve ali vsebuje kakršne koli tuje delce, vialo zavrzite.
-
Potrebni volumen koncentrata zdravila Opdualag izvlecite v ustrezno sterilno injekcijsko brizgo in koncentrat prenesite v sterilni intravenski vsebnik (etilvinilacetat [EVA], polivinilklorid [PVC] ali poliolefin).
-
Po potrebi raztopino za infundiranje zdravila Opdualag razredčite s potrebno količino 9 mg/ml (0,9-odstotne) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 50 mg/ml (5-odstotne) raztopine glukoze za injiciranje. Za lažjo pripravo se lahko koncentrat prenese tudi neposredno v napolnjene vreče, ki vsebujejo ustrezno količino 9 mg/ml (0,9-odstotne) raztopine natrijevega klorida za injiciranje ali 50 mg/ml (5-odstotne) raztopine glukoze za injiciranje.
-
Raztopino za infundiranje z vrtenjem v rokah nežno premešajte. Ne stresajte.
Aplikacija
Raztopine za infundiranje zdravila Opdualag se ne sme dajati v obliki hitre intravenske ali bolusne
injekcije.
Zdravilo Opdualag se mora dajati v obliki 30-minutne intravenske infuzije.
Priporoča se uporaba infuzijskega sistema in sterilnega, apirogenega linijskega ali dodanega filtra, ki minimalno veže proteine (velikost por od 0,2 μm do 1,2 μm).
Raztopina za infundiranje zdravila Opdualag je kompatibilna z EVA, PVC in poliolefinskimi vsebniki, PVC infuzijskimi sistemi in linijskimi filtri z membranami iz polietersulfona (PES), najlona in polivinilidenfluorida (PVDF) z velikostjo por od 0,2 µm do 1,2 µm.
Preko iste intravenske linije ne smete sočasno infundirati drugih zdravil.
Po končanem infundiranju odmerka zdravila Opdualag infuzijsko linijo sperite z 9 mg/ml
(0,9-odstotno) raztopino natrijevega klorida za injiciranje ali 50 mg/ml (5-odstotno) raztopino glukoze
za injiciranje.
Odstranjevanje
Neporabljene raztopine za infundiranje ne shranjujte za ponovno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.