Abilify Maintena 960 mg suspenzija s podaljšanim sproščanjem za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- △
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Abilify 960 mg
Zdravilo Abilify Maintena je indicirano za vzdrževalno zdravljenje shizofrenije pri odraslih bolnikih, stabiliziranih z aripiprazolom.
Odmerjanje
Pri bolnikih, ki še nikoli niso jemali aripiprazola, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom
Abilify Maintena ugotoviti prenašanje aripiprazola. Titriranje odmerka zdravila Abilify Maintena ni potrebno. Začetni režim
Priporočeni začetni režim odmerjanja pri prehodu z zdravila Abilify Maintena 400 mg enkrat mesečno je apliciranje zdravila Abilify Maintena 960 mg najhitreje 26 dni po predhodni injekciji zdravila Abilify Maintena 400 mg. Zdravilo Abilify Maintena 960 mg je treba nato odmerjati enkrat na
2 meseca (vsakih 56 dni).
Zdravilo je mogoče uvesti tudi po enem od naslednjih dveh dodatnih režimov:
-
začetek injiciranja z eno injekcijo: na dan po uvedbi zdravljenja s peroralnim zdravilom je treba
aplicirati eno injekcijo zdravila Abilify Maintena 960 mg in zdravljenje nadaljevati z 10–20 mg
peroralnega aripiprazola na dan za 14 zaporednih dni, kar omogoča vzdrževanje terapevtskih
koncentracij aripiprazola ob uvedbi zdravljenja;
-
začetek injiciranja z dvema injekcijama: na dan po uvedbi zdravljenja s peroralnim zdravilom je treba aplicirati eno injekcijo zdravila Abilify Maintena 960 mg in eno injekcijo zdravila Abilify Maintena 400 mg na dveh različnih mestih injiciranja (glejte poglavje Način uporabe) skupaj z enim 20-mg odmerkom peroralnega aripiprazola.
Interval in prilagajanje odmerjanja
Po začetku injiciranja je priporočeni vzdrževalni odmerek ena injekcija zdravila Abilify Maintena 960 mg vsak drugi mesec. Zdravilo Abilify Maintena 960 mg injicirajte enkrat na dva meseca z eno injekcijo, 56 dni po predhodni injekciji. Bolniki smejo injekcijo prejeti največ 2 tedna pred načrtovanim dvomesečnim odmerkom ali 2 tedna po njem.
Če pride pri odmerku zdravila Abilify Maintena 960 mg do neželenih učinkov, je treba razmisliti o
zmanjšanju odmerka z zdravilom Abilify Maintena 720 mg enkrat na dva meseca.
Izpuščeni odmerki
Če je od zadnje injekcije minilo več kot 8 in manj kot 14 tednov, je treba naslednji odmerek zdravila Abilify Maintena 960 mg/720 mg aplicirati čim prej. Nato je treba nadaljevati z režimom enkrat na dva meseca. Če je od zadnje injekcije minilo več kot 14 tednov, je treba naslednji odmerek zdravila Abilify Maintena 960 mg/720 mg aplicirati skupaj s sočasnim dajanjem peroralnega aripiprazola v obdobju 14 dni ali z 2 ločenima injekcijama (eno injekcijo zdravila Abilify Maintena 960 mg in eno injekcijo zdravila Abilify Maintena 400 ali eno injekcijo zdravila Abilify Maintena 720 in eno injekcijo zdravila Abilify Maintena 300 mg), ki ju je treba aplicirati skupaj z enim 20-mg peroralnim odmerkom aripiprazola. Nato je treba nadaljevati z režimom enkrat na dva meseca.
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Varnost in učinkovitost zdravila Abilify Maintena 960 mg/720 mg za zdravljenje shizofrenije pri bolnikih, starejših od 65 let, nista bili dokazani (glejte poglavje 4.4). Priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Jetrna okvara
Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro odmerka ni treba prilagajati. Razpoložljivi podatki pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ne zadostujejo, da bi lahko oblikovali priporočila. Pri teh bolnikih je treba zdravilo odmerjati previdno. Prednost mora imeti peroralna oblika zdravila (glejte poglavje 5.2).
Bolniki, za katere je znano, da slabo presnavljajo s CYP2D6
Pri bolnikih, za katere je znano, da slabo presnavljajo s CYP2D6, velja naslednje:
-
bolniki, ki prehajajo z režima z zdravilom Ability Maintena 300 mg enkrat mesečno: začetni odmerek mora biti ena injekcija zdravila Abilify Maintena 720 mg najhitreje 26 dni po predhodnem injiciranju zdravila Abilify Maintena 300 mg;
-
začetek injiciranja z eno injekcijo (po prehodu s peroralnega zdravila): začetni odmerek zdravila mora biti ena injekcija zdravila Abilify Maintena 720 mg, zdravljenje pa nadaljevati s predpisanim dnevnim odmerkom peroralnega aripiprazola 14 zaporedni dni;
-
začetek injiciranja z dvema injekcijama (po prehodu s peroralnega zdravila): začetni odmerek morata biti 2 ločeni injekciji – ena injekcija zdravila Abilify Maintena 720 mg in ena injekcija zdravila Abilify Maintena 300 mg, skupaj z enkratnim 20-mg odmerkom peroralnega aripiprazola (glejte poglavje Način uporabe).
Nato je treba vzdrževalni odmerek zdravila Abilify Maintena 720 mg aplicirati enkrat na dva meseca v obliki ene injekcije.
Prilagajanje vzdrževalnega odmerka zaradi medsebojnega delovanja z zaviralci CYP2D6 in/ali CYP3A4 in/ali induktorji CYP3A4
Pri bolnikih, ki več kot 14 dni sočasno jemljejo močne zaviralce CYP3A4 ali močne zaviralce CYP2D6, je treba vzdrževalni odmerek prilagoditi. V primeru prenehanja zdravljenja z zaviralcem CYP3A4 ali zaviralcem CYP2D6 bo odmerek morda treba povečati na predhodni odmerek (glejte poglavje 4.5). Če se kljub prilagoditvi odmerkov zdravila Abilify Maintena 960 mg pojavijo neželeni učinki, je treba znova ovrednotiti potrebo po sočasni uporabi zaviralca CYP2D6 ali zaviralca CYP3A4.
Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 in zdravila Abilify Maintena 960 mg/720 mg več kot 14 dni se je treba izogniti, saj se raven aripiprazola v krvi zniža in lahko pade pod učinkovito raven (glejte poglavje 4.5).
Zdravila Abilify Maintena 960 mg/720 mg ne smemo uporabljati pri bolnikih, ki slabo presnavljajo s
CYP2D6 in sočasno uporabljajo močan zaviralec CYP2D6 in/ali CYP3A4.
Preglednica 1: Prilagoditve vzdrževalnega odmerka zdravila Abilify Maintena pri bolnikih, ki več kot 14 dni sočasno jemljejo močne zaviralce CYP2D6 ali močne zaviralce CYP3A4 in/ali induktorje CYP3A4
Prilagojeni dvomesečniodmerek Bolniki, ki jemljejo zdravilo Abilify Maintena 960 mg* Močni zaviralci CYP2D6 ali močni zaviralci CYP3A4 720 mg Močni zaviralci CYP2D6 in močni zaviralci CYP3A4 Uporabi se izogibajte Induktorji CYP3A4 Uporabi se izogibajte * Izogniti se je treba uporabi pri bolnikih, ki že jemljejo odmerek 720 mg, npr. zaradi neželenih učinkov na večji
odmerek zdravila.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Abilify Maintena 960 mg/720 mg pri otrocih in mladostnikih, starih
od 0 do 17 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Abilify Maintena 960 mg in 720 mg je namenjeno le za injiciranje v glutealno mišico in ga ne smemo dajati intravensko ali subkutano. Zdravilo mora aplicirati zdravstveni delavec.
Suspenzijo je treba počasi injicirati v glutealno mišico z eno injekcijo (odmerkov ne smemo deliti), injekciji pa aplicirati izmenično na desni in levi strani. Paziti je treba, da se izognete nenamernemu injiciranju v žilo.
Če zdravljenje s tem zdravilom uvajate z uporabo katere koli od možnosti, pri kateri je potrebna aplikacija dveh injekcij (ena injekcija zdravila Abilify Maintena 960 mg ali 720 mg in ena injekcija zdravila Abilify Maintena 400 mg ali 300 mg), ju injicirajte na dveh različnih mestih. NE injicirajte obeh injekcij v isto glutealno mišico hkrati.
Za celotna navodila za uporabo in rokovanje z zdravilom Abilify Maintena 960 mg/720 mg glejte navodila za uporabo (informacije za zdravstvene delavce).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Do izboljšanja bolnikovega kliničnega stanja med antipsihotičnim zdravljenjem lahko mine od nekaj dni do več tednov. Bolnike je treba ves čas skrbno spremljati.
Uporaba pri bolnikih v akutno agitiranem ali zelo psihotičnem stanju
Zdravila Abilify Maintena ne smemo uporabljati, kadar je potreben takojšen nadzor simptomov pri
akutno agitiranih ali zelo psihotičnih bolnikih.
Samomorilne misli
S psihozami je povezan tudi pojav samomorilnega vedenja, o katerem so v nekaterih primerih poročali kmalu po začetku antipsihotičnega zdravljenja, vključno z zdravljenjem z aripiprazolom (glejte poglavje 4.8). Med antipsihotičnim zdravljenjem je treba bolnike z visokim tveganjem skrbno nadzirati.
Srčno-žilne bolezni
Aripiprazol je treba previdno uporabljati pri bolnikih z znano srčno-žilno boleznijo (anamnezo srčnega infarkta ali ishemično boleznijo srca, srčnim popuščanjem ali motnjami prevajanja), cerebrovaskularno boleznijo ali stanji, ki povzročajo nagnjenost k hipotenziji (dehidracija, hipovolemija, zdravljenje z antihipertenzivi) ali hipertenziji, vključno s pospešeno in maligno hipertenzijo. Pri uporabi antipsihotikov so poročali o primerih venske trombembolije (VTE). Ker imajo bolniki, ki se zdravijo z antipsihotiki, pogosto pridobljene dejavnike tveganja za VTE, je treba pred in med zdravljenjem z aripiprazolom prepoznati vse mogoče dejavnike tveganja za VTE in ustrezno preventivno ukrepati (glejte poglavje 4.8).
Podaljšanje intervala QT
V kliničnih preskušanjih peroralnega aripiprazola je bila pojavnost podaljšanja intervala QT primerljiva s placebom. Pri uporabi aripiprazola pri bolnikih s podaljšanjem intervala QT v družinski anamnezi je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.8).
Tardivna diskinezija
V kliničnih preskušanjih, ki so trajala eno leto ali manj, so med zdravljenjem z aripiprazolom občasno poročali o diskineziji, ki se je pojavila med zdravljenjem. Če se pri bolniku, ki prejema aripiprazol, pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Ti simptomi se lahko začasno poslabšajo ali se pojavijo celo po prekinitvi zdravljenja.
Maligni nevroleptični sindrom (MNS)
MNS je potencialno usoden skupek simptomov, povezan z antipsihotiki. V kliničnih preskušanjih so med zdravljenjem z aripiprazolom poročali o redkih primerih MNS. Klinični znaki MNS so hiperpireksija, mišična rigidnost, spremenjeno duševno stanje in znaki avtonomne nestabilnosti (nereden srčni utrip ali krvni tlak, tahikardija, čezmerno potenje in motnje srčnega ritma). Med dodatnimi znaki so lahko zvišana kreatin-fosfokinaza, mioglobinurija (rabdomioliza) in akutna odpoved ledvic. Opisana sta tudi zvišanje kreatin-fosfokinaze in rabdomioliza, ki nista nujno povezana z MNS. Če se pri bolniku pojavijo znaki in simptomi MNS ali ima nepojasnjeno zvišano telesno temperaturo brez drugih kliničnih znakov MNS, je treba ukiniti vse antipsihotike, tudi aripiprazol (glejte poglavje 4.8).
Konvulzije
V kliničnih preskušanjih so poročali o občasnih primerih konvulzij med zdravljenjem z aripiprazolom. Pri bolnikih, ki imajo anamnezo konvulzivnih motenj ali bolezni, povezanih s konvulzivnimi napadi, je pri uporabi aripiprazola potrebna previdnost (glejte poglavje 4.8).
Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco
Večja umrljivost
V treh s placebom nadzorovanih preskušanjih peroralnega aripiprazola pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z Alzheimerjevo boleznijo (n = 938; povprečna starost: 82,4 let; razpon: 56–99 let), je bilo tveganje smrti večje pri bolnikih, ki so prejemali aripiprazol, kot pri tistih, ki so prejemali placebo.
Delež smrti je bil v skupini s peroralnim aripiprazolom 3,5 % v primerjavi z 1,7 % pri placebu. Čeprav so se vzroki smrti razlikovali, je bila večina vzrokov kardiovaskularnih (npr. srčno popuščanje, nenadna smrt) ali infekcijskih (npr. pljučnica) (glejte poglavje 4.8).
Cerebrovaskularni neželeni učinki
V istih preskušanjih peroralnega aripiprazola so poročali o cerebrovaskularnih neželenih učinkih (npr. možganski kapi, prehodnem ishemičnem napadu), vključno s smrtnimi primeri (povprečna starost:
84 let, razpon: 78–88 let). V celoti so v teh preskušanjih cerebrovaskularne neželene učinke zabeležili pri 1,3 % bolnikov, zdravljenih s peroralnim aripiprazolom, in pri 0,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Razlika ni bila statistično pomembna. Toda v enem od teh preskušanj (preskušanje s stalnim odmerkom) je pri bolnikih, ki so prejemali aripiprazol, za cerebrovaskularne neželene učinke obstajal pomemben odnos med odmerkom in odzivom (glejte poglavje 4.8).
Aripiprazol ni indiciran za zdravljenje psihoze, povezane z demenco. Hiperglikemija in sladkorna bolezen
Pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom, so poročali o pojavu hiperglikemije. V nekaterih primerih je bila hiperglikemija zelo izrazita in povezana s ketoacidozo ali hiperosmolarno komo ali smrtjo. Pri bolnikih s hiperglikemijo ali sladkorno boleznijo niso izvedli posebnih študij z zdravilom Abilify Maintena. Med dejavniki tveganja, ki lahko povečajo bolnikovo nagnjenost k hudim zapletom, so debelost in družinska anamneza sladkorne bolezni. Bolnike, ki prejemajo aripiprazol, je treba opazovati glede znakov in simptomov hiperglikemije (npr. polidipsije, poliurije, polifagije in šibkosti), bolnike, ki imajo sladkorno bolezen ali dejavnike tveganja zanjo, pa redno spremljati glede poslabšanja uravnavanja glukoze (glejte poglavje 4.8).
Preobčutljivost
Pri aripiprazolu se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije v obliki simptomov alergije (glejte
poglavje 4.8).
Povečanje telesne mase
Povečanje telesne mase je pri bolnikih s shizofrenijo pogosto zaradi uporabe antipsihotikov, za katere je znano, da povzročajo povečanje telesne mase, sočasnih obolenj, neurejenega življenjskega sloga in lahko privede do hudih zapletov. V obdobju trženja so poročali o povečanju telesne mase pri bolnikih, ki so jemali peroralni aripiprazol. Če se pojavi, je to običajno pri bolnikih s pomembnimi dejavniki tveganja, npr. anamnezo sladkorne bolezni, motnjami ščitnice ali adenomom hipofize. V kliničnih preskušanjih niso ugotovili, da bi aripiprazol povzročil klinično pomembno povečanje telesne mase (glejte poglavje 4.8).
Disfagija
Z uporabo aripiprazola so bile povezane motnje motilitete požiralnika in aspiracija. Pri bolnikih s
tveganjem za aspiracijsko pljučnico je treba aripiprazol uporabljati previdno.
Patološko hazardiranje in druge motnje nadzora impulzov
Pri bolnikih se lahko poveča impulzivnost, zlasti želja po igrah na srečo, med jemanjem aripiprazola pa teh niso več zmožni nadzorovati. Drugi impulzi, o katerih poročajo, so povečan spolni nagon, kompulzivno nakupovanje, kompulzivno prenajedanje in drugo impulzivno in kompulzivno vedenje. Pomembno je, da zdravniki, ki zdravilo predpišejo, bolnike ali njihove skrbnike posebej vprašajo, ali se je pri njih med zdravljenjem z aripiprazolom pojavila povečana želja po hazardiranju, povečan spolni nagon, kompulzivno nakupovanje, kompulzivno prenajedanje ali drugi impulzi. Upoštevati je treba, da je lahko motnja nadzora impulzov povezana z osnovno boleznijo, vendar so v nekaterih primerih poročali, da so impulzi po zmanjšanju odmerka ali ukinitvi zdravila izzveneli. Neprepoznane motnje nadzora impulzov imajo lahko škodljive posledice za bolnika ali druge osebe. Če se pri bolniku pojavijo takšni impulzi, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali ukinitvi zdravila (glejte
poglavje 4.8). Padci
Aripiprazol lahko povzroči somnolenco, posturalno hipotenzijo, motorično in senzorično nestabilnost, ki lahko privedejo do padcev. Pri zdravljenju bolnikov z večjim tveganjem je potrebna previdnost in razmisliti je treba o nižjem začetnem odmerku (npr. pri starejših ali oslabelih bolnikih; glejte
poglavje 4.2). Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Abilify Maintena niso izvedli. Spodnji podatki so pridobljeni iz študij s peroralnim aripiprazolom. Pri ocenjevanju možnosti medsebojnega delovanja zdravil je treba upoštevati tudi dvomesečni interval odmerjanja in dolg razpolovni čas aripiprazola po odmerjanju zdravila Abilify Maintena 960 mg ali 720 mg.
Aripiprazol deluje antagonistično na adrenergične receptorje α1, zato lahko stopnjuje učinek nekaterih
antihipertenzivnih zdravil.
Zaradi primarnih učinkov aripiprazola na osrednji živčni sistem je potrebna previdnost pri njegovi uporabi v kombinaciji z alkoholom ali zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje in imajo podobne neželene učinke, npr. sedacijo (glejte poglavje 4.8).
Pri sočasni uporabi aripiprazola z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT ali povzročajo
neravnovesje elektrolitov, je potrebna previdnost. Možnost vpliva drugih zdravil na aripiprazol
Kinidin in drugi močni zaviralci CYP2D6
V kliničnem preskušanju peroralnega aripiprazola pri zdravih preskušancih je močan zaviralec CYP2D6 (kinidin) zvečal AUC aripiprazola za 107 %, njegova Cmax pa se ni spremenila. AUC aktivnega presnovka dehidroaripiprazola se je zmanjšala za 32 %, njegova Cmax pa za 47 %.
Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni zaviralci CYP2D6, npr. fluoksetin in paroksetin, podobne učinke, zato je treba odmerek zmanjšati v podobni meri (glejte poglavje 4.2).
Ketokonazol in drugi močni zaviralci CYP3A4
V kliničnem preskušanju peroralnega aripiprazola pri zdravih preskušancih je močan zaviralec CYP3A4 (ketokonazol) zvečal AUC aripiprazola za 63 %, njegovo Cmax pa za 37 %. AUC dehidroaripiprazola se je zvečala za 77 %, njegova Cmax pa za 43 %. Pri osebah, ki slabo presnavljajo s CYP2D6, lahko sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4 povzroči večjo koncentracijo
aripiprazola v plazmi kot pri osebah, ki dobro presnavljajo s CYP2D6. Pri odločanju o sočasni uporabi ketokonazola ali drugih močnih zaviralcev CYP3A4 z aripiprazolom morajo morebitne koristi odtehtati morebitna tveganja za bolnika. Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni zaviralci CYP3A4, npr. itrakonazol in zaviralci proteaz HIV, podobne učinke, zato je treba odmerke zmanjšati v podobni meri (glejte poglavje 4.2). Po prekinitvi uporabe zaviralca CYP2D6 ali CYP3A4 je treba odmerek aripiprazola povečati na raven, kakršna je bila pred uvedbo sočasne terapije. Med sočasno uporabo aripiprazola in šibkih zaviralcev CYP3A4 (npr. diltiazema) ali CYP2D6 (npr. escitaloprama) je mogoče pričakovati zmerno povišanje koncentracije aripiprazola.
Karbamazepin in drugi močni induktorji CYP3A4
Po sočasni uporabi karbamazepina, močnega induktorja CYP3A4, in peroralnega aripiprazola pri bolnikih s shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo sta bili geometrični sredini Cmax za 68 % in njuni AUC za 73 % nižji kot po uporabi samo peroralnega aripiprazola (30 mg). Podobno je bila po sočasni uporabi karbamazepina geometrična sredina Cmax dehidroaripiprazola za 69 % nižja, njegova AUC pa za 71 % nižji kot po zdravljenju samo s peroralnim aripiprazolom. Pri sočasni uporabi zdravila Abilify Maintena 960 mg/720 mg in drugih induktorjev CYP3A4 (npr. rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitala, primidona, efavirenza, nevirapina in šentjanževke) je mogoče pričakovati podobne učinke. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 z zdravilom Abilify Maintena 960 mg/720 mg se je treba izogibati, saj se raven aripiprazola v krvi zniža in lahko pade pod učinkovito raven.
Serotoninski sindrom
Pri bolnikih, ki jemljejo aripiprazol, so poročali o primerih serotoninskega sindroma, morebitni znaki in simptomi tega stanja pa se lahko pojavijo zlasti ob sočasnem jemanju z drugimi serotonergičnimi zdravili, kot so selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI)/zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI), ali drugimi zdravili, ki dokazano zvišujejo koncentracijo aripiprazola (glejte poglavje 4.8).
Ženske v rodni dobi
Pričakuje se, da bo plazemska izpostavljenost aripiprazolu po enkratnem odmerku zdravila Abilify Maintena prisotna do 34 tednov (glejte poglavje 5.2). To je treba upoštevati pri uvedbi zdravljenja pri ženskah v rodni dobi glede na morebitno prihodnjo nosečnost in dojenje. Zdravila Abilify Maintena se ne sme uporabljati pri ženskah, ki nameravajo zanositi, če to ni nujno potrebno.
Nosečnost
Ustreznih in dobro nadzorovanih preskušanj aripiprazola pri nosečnicah ni. Poročali so o prirojenih anomalijah, vendar pa vzročne povezave z aripiprazolom niso dokazali. V študijah na živalih niso mogli izključiti možnosti toksičnih učinkov na razvoj (glejte poglavje 5.3). Bolnicam je treba svetovati, da obvestijo zdravnika, če med zdravljenjem z aripiprazolom zanosijo ali nameravajo zanositi.
Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo Abilify Maintena, se morajo zavedati njegovih dolgodelujočih učinkov. Aripiprazol so v plazmi pri odraslih bolnikih zaznali do 34 tednov po uporabi enkratnega odmerka suspenzije s podaljšanim sproščanjem.
Pri novorojencih, ki so bili v tretjem trimesečju nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z aripiprazolom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, ki se lahko razlikujejo glede na jakost in čas trajanja po porodu. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja. Zato je treba novorojence pozorno spremljati (glejte poglavje 4.8).
Izpostavljenost matere zdravilu Abilify Maintena pred nosečnostjo in med njo lahko povzroči neželene učinke pri novorojencu. Zdravila Abilify Maintena ne smemo uporabljati med nosečnostjo, če to ni nujno potrebno.
Dojenje
Če zdravilo Abilify Maintena apliciramo pri doječih materah, se aripiprazol/presnovki izločajo v materino mleko v tolikšnem obsegu, da je možen učinek na dojenčke. Pričakuje se, da en sam odmerek zdravila Abilify Maintena ostane v plazmi do 34 tednov (glejte poglavje 5.2), zato lahko pri dojenčkih to predstavlja tveganje, tudi če je bilo zdravilo Abilify Maintena injicirano veliko časa pred dojenjem. Bolnice, ki se trenutno zdravijo z zdravilom Abilify Maintena ali so v preteklih 34 tednih prejemale zdravljenje s tem zdravilom, ne smejo dojiti.
Plodnost
Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja z aripiprazolom niso pokazale vpliva aripiprazola na plodnost.
Aripiprazol ima blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev zaradi morebitnih učinkov na živčni sistem in vid, kot so sedacija, zaspanost, sinkopa, zamegljen vid in diplopija (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila zdravila
Varnostni profil zdravil Abilify Maintena 960 mg in Abilify Maintena 720 mg za zdravljenje shizofrenije pri odraslih temelji na ustreznih in dobro nadzorovanih študijah zdravil Abilify Maintena 400 mg in Abilify Maintena 300 mg. V splošnem so bili opaženi neželeni učinki zdravila v kliničnih preskušanjih zdravila Abilify Maintena 960 mg/720 mg podobni neželenim učinkom, opaženim v kliničnih preskušanjih zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg.
Najpogosteje opaženi neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali pri ≥ 5 % bolnikov v dveh dvojno slepih, dolgotrajnih preskušanjih zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg, so bili povečanje telesne mase (9,0 %), akatizija (7,9 %) in nespečnost (5,8 %). V kliničnih preskušanjih zdravila Abilify Maintena 960 mg/720 mg so kot najpogostejše neželene učinke opazili povečanje telesne mase
(22,7 %), bolečino na mestu injiciranja (18,2 %), akatizijo (9,8 %), anksioznost (8,3 %), glavobol (7,6 %), nespečnost (7,6 %), in zaprtje (6,1 %).
Seznam neželenih učinkov
V spodnji preglednici so navedene pojavnosti neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem z zdraviloma Abilify Maintena 400 mg/300 mg in 960 mg/720 mg. Preglednica temelji na neželenih učinkih, o katerih so poročali med kliničnimi preskušanji in/ali v obdobju trženja zdravila.
Vsi neželeni učinki zdravila so našteti po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Med uporabo v obdobju trženja zdravila so poročali o neželenih učinkih, navedenih z neznano
pogostnostjo.
| Organski sistem | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | nevtropenija anemija trombocitopenija zmanjšanje števila nevtrofilcev zmanjšanje številalevkocitov | levkopenija | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | alergijske reakcije (npr. anafilaktična reakcija, angioedem, vključno z oteklim jezikom, edemjezika, edem obraza, pruritus ali urtikarija) | |
| Bolezni endokrinegasistema | znižana raven prolaktina v krvihiperprolaktinemija | diabetična hiperosmolarnakomadiabetična ketoacidoza | |
| Presnovne in prehranske motnje | povečanje telesnemasea sladkorna bolezen zmanjšanjetelesne mase | hiperglikemija hiperholesterolemija hiperinzulinemija hiperlipidemijahipertrigliceridemija motnje apetita | anoreksija zmanjšan apetitb hiponatriemija |
| Psihiatričnemotnje | agitacij anksioznost nemir nespečnost | samomorilne misli psihotične motnje halucinacije blodnje hiperseksualnost panična reakcija depresijačustvena labilnostapatija disforija motnje spanja bruksizemzmanjšan libido sprememba razpoloženja | samomorposkus samomoramotnja, povezana z igrami nasrečomotnje nadzora impulzov kompulzivno prenajedanje kompulzivno nakupovanje poriomanijaživčnostagresija |
| Bolezni živčevja | Ekstrapiramidne motnje Akatizijatremor diskinezija sedacija somnolenca omotica glavobol | distonijatardivna diskinezija parkinsonizem motnje gibanja psihomotorična hiperaktivnost sindrom nemirnih nogokorelost po tipu zobatega kolesahipertonija bradikinezija slinjenjedisgevzija parozmija | maligni nevroleptičnisindromgeneralizirani tonično- klonični napad serotoninski sindrom motnje govora |
| Očesne bolezni | okulogirna kriza zamegljen vid bolečina v očehdiplopija fotofobija |
| Organski sistem | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost |
| Srčne bolezni | ventrikularne ekstrasistole bradikardijatahikardijazmanjšanje amplitude vala T na elektrokardiogramu nenormalni elektrokardiogram inverzija vala T naelektrokardiogramu | nenadna smrt zastoj srca torsades de pointesventrikularna aritmija podaljšanje intervala QT | |
| Žilne bolezni | hipertenzija ortostatska hipotenzija zvišan krvni tlak | sinkopavenska embolija (vključno s pljučno embolijo in globokovensko trombozo) | |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | kašelj kolcanje | orofaringealni spazem laringospazem aspiracijska pljučnica | |
| Bolezni prebavil | suha usta | gastroezofagealna refluksna bolezen dispepsija bruhanjediareja navzeabolečine v zgornjem delutrebuhanelagodje v trebuhu zaprtostpogosto izločanje blata čezmerno izločanje sline | pankreatitis disfagija |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | nenormalni izvidi testov jetrne funkcije povišanje ravni jetrnih encimovpovišane vrednosti alanin aminotransferaze povišane vrednosti gamaglutamil-transferaze zvišana raven bilirubina v krvipovišane vrednosti aspartat aminotransferaze | odpoved jeter zlatenica hepatitispovečane vrednosti alkalnefosfataze | |
| Bolezni kože in podkožja | alopecija akne rozacea ekcemzatrdlina na koži | izpuščaj fotosenzibilnostna reakcija hiperhidrozareakcija na zdraviloz eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS) |
| Organski sistem | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost |
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišično-skeletnatogost | okorelost mišic mišični krči trzanje mišic napetost mišic mialgijabolečine v okončinahartralgijabolečine v hrbtuzmanjšan obseg gibljivosti sklepovokorel vrattrizmus | rabdomioliza |
| Bolezni sečil | ledvični kamniglikozurija | zastajanje urina, urinska inkontinenca | |
| Motnje v času nosečnosti, puerperija inperinatalnem obdobju | odtegnitveni sindrom pri novorojencih | ||
| Motnje reprodukcije in dojk | erektilna disfunkcija | galaktoreja ginekomastija občutljivost dojkvulvovaginalna izsušenost | priapizem |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | bolečina na mestu injiciranjaa zatrdlina na mestu injiciranja izčrpanost | pireksija astenija motnje hojenelagodje v prsnem košu reakcija na mestu injiciranjaeritem na mestu injiciranja oteklina na mestu injiciranjanelagodje na mestu injiciranjapruritus na mestu injiciranjažejaupočasnjenost | motnje uravnavanja telesne temperature (npr. hipotermija, pireksija) bolečina v prsnem košu periferni edem |
| Preiskave | povišana vrednost kreatin fosfokinaze v krvi | zvišana vrednost glukoze v krviznižana vrednost glukoze v krvizvišana vrednost glikoziliranega hemoglobina povečan obseg pasu zmanjšana vrednost holesterola v krvizmanjšana vrednost trigliceridov v krvi | nihanje vrednosti glukoze v krvi |
a: V kliničnh preskušanjih zdravila Abilify Maintena 960 mg/720 mg so o teh neželenih učinkih poročali kot o
zelo pogostih.
b: O teh neželenih učinkih so poročali samo v programu kliničnega preskušanja zdravila Abilify Maintena
960 mg/720 mg.
Opis posameznih neželenih učinkov
Reakcije na mestu injiciranja
Odstotek bolnikov v odprti študiji, pri katerih so poročali o kakršnem koli neželenem učinku, povezanem z mestom injiciranja (o vseh so poročali kot bolečini na mestu injiciranja), je bil 18,2 % pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Abilify Maintena 960 mg, in 9,0 % pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Abilify Maintena 400 mg. Pri obeh zdravljenih skupinah je večina primerov bolečine na mestu injiciranja, ki se je pojavila pri prvem injiciranju zdravila Abilify Maintena 960 mg (pri 21 od 24 bolnikov) oziroma Abilify Maintena 400 mg (pri 7 od 12 bolnikov), izzvenela v 5 dneh, pri naslednjih injiciranjih pa so poročali o vse manjši pogostnosti in resnosti. Skupni povprečni rezultati vizualne analogne lestvice (od 0 = brez bolečine do 100 = neznosna bolečina) za oceno bolečine na mestu injiciranja, o kateri so poročali bolniki, so bili pri zadnjem injiciranju podobni pri obeh zdravljenih skupinah: 0,8 pred odmerkom in 1,4 po odmerku za skupino z zdravilom Abilify Maintena 960 mg v primerjavi z 1,3 po odmerku za skupino z zdravilom Abilify Maintena 400 mg.
Nevtropenija
V kliničnem programu z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg so poročali o pojavu nevtropenije, ki se je običajno pojavila okoli 16. dne po prvem injiciranju in trajala povprečno 18 dni.
Ekstrapiramidni simptomi (EPS)
V preskušanjih stabilnih bolnikov s shizofrenijo je bilo zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg povezano z večjo pogostnostjo ekstrapiramidnih simptomov (EPS) (18,4 %) kot pri zdravljenju s peroralnim aripiprazolom (11,7 %). Najpogostejši simptom je bila akatizija (8,2 %), ki se je običajno začela približno 10. dan po prvem injiciranju in je trajala povprečno 56 dni. Preskušanci z akatizijo so bili običajno zdravljeni z antiholinergičnimi zdravili, predvsem z benzatropinijevim mesilatom in triheksifenidilom. Za nadzorovanje akatizije so bile manj pogosto aplicirane snovi, kot sta propranolol in benzodiazepini (klonazepam in diazepam). Sledili so dogodki parkinsonizma, in sicer z naslednjo pogostnostjo: 6,9 % pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg, 4,15 % pri aripiprazolu v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg in 3,0 % pri placebu.
Podatki iz odprte študije pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Abilify Maintena 960 mg, so pokazali minimalno spremembo od izhodišča v rezultatih EPS, kot je bilo ocenjeno z ocenjevalno lestvico Simpson-Angus (SAS), lestvico nenormalnih nehotenih gibov (AIMS) in Barnesovo ocenjevalno lestvico za akatizijo (BARS). Pojavnost dogodkov, o katerih so poročali v povezavi z EPS pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Abilify Maintena 960 mg, je bila 18,2 % v primerjavi s pojavnostjo pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Abilify Maintena 400 mg, ki je bila 13,4 %.
Distonija
Učinek zdravil iz te skupine: v prvih nekaj dneh zdravljenja se lahko pri dovzetnih posameznikih pojavijo simptomi distonije, dolgotrajnega nenormalnega krčenja mišičnih skupin. Distonični simptomi vključujejo: spazem vratnih mišic, ki lahko povzroči stiskanje žrela, težave pri požiranju, težave pri dihanju in/ali protruzijo jezika. Ti simptomi se sicer lahko pojavijo že pri majhnih odmerkih, njihova pogostnost in resnost pa naraščata z jakostjo in uporabo večjih odmerkov antipsihotikov prve generacije. O večjem tveganju za pojav akutne distonije so poročali pri bolnikih moškega spola in bolnikih mlajših starostnih skupin.
Telesna masa
Med dvojno slepo aktivno nadzorovano fazo 38-tedenskega dolgotrajnega preskušanja (glejte poglavje 5.1) je pojavnost povečanja telesne mase za ≥ 7 % od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska znašala 9,5 % pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg in 11,7 % pri aripiprazolu v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg. Pojavnost zmanjšanja telesne mase za ≥ 7 % od izhodiščne
vrednosti do zadnjega obiska je znašala 10,2 % pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg in 4,5 % pri aripiprazolu v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg. Med dvojno slepo, s placebom nadzorovano fazo 52-tedenskega dolgotrajnega preskušanja (glejte poglavje 5.1) je pojavnost povečanja telesne mase za ≥ 7 % od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska znašala 6,4 % pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg in 5,2 % pri placebu.
Pojavnost zmanjšanja telesne mase za ≥ 7 % od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska je znašala 6,4 % pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg in 6,7 % pri placebu. Med dvojno slepim zdravljenjem je bila mediana spremembe v telesni masi od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska za
−0,2 kg pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg in −0,4 kg pri placebu (p = 0,812).
V odprti randomizirani študiji z več odmerki pri odraslih bolnikih s shizofrenijo (in bipolarno motnjo tipa I), v kateri so ocenjevali dvomesečno dajanje zdravila Abilify Maintena 960 mg v primerjavi z mesečnim dajanjem zdravila Abilify Maintena 400 mg, je bila skupna pojavnost zvečanja telesne mase za ≥ 7 % od izhodišča pri zdravilu Abilify Maintena 960 mg (40,6 %) primerljiva tisti pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg (42,9 %). Povprečna sprememba telesne mase od izhodišča do zadnjega obiska je bila 3,6 kg pri zdravilu Abilify Maintena 960 mg oziroma 3,0 kg pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg.
Prolaktin
V kliničnih preskušanjih in glede na podatke iz obdobja trženja so pri aripiprazolu za odobrene indikacije opazili povečanje in zmanjšanje serumskega prolaktina v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi (poglavje 5.1).
Patološko hazardiranje in druge motnje nadzora impulzov
Pri bolnikih, ki se zdravijo z aripiprazolom, se lahko pojavi patološko hazardiraje, povečan spolni
nagon, kompulzivno nakupovanje in kompulzivno prenajedanje (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih študijah z aripiprazolom niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja, povezanega z neželenimi učinki. Čeprav so izkušnje s prevelikim odmerjanjem aripiprazola omejene, je bila med redkimi primeri prevelikega odmerjanja (nenamernega ali namernega), o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih, in iz izkušenj v obdobju trženja peroralnega aripiprazola, največja ocenjena zaužita količina zdravila skupno 1260 mg brez smrtnih izidov.
Možnost sprostitve celotnega odmerka hkrati (»dose dumping«) so ocenili s simulacijo plazemskih koncentracij aripiprazola po celotni absorpciji odmerka zdravila Abilify Maintena 960 mg v sistemski obtok. Na podlagi rezultatov simulacije bi lahko koncentracije aripiprazola v primeru sprostitve celotnega odmerka hkrati dosegle do 13,5-krat večjo koncentracijo od tiste, ki se jo doseže s terapevtskim odmerkom zdravila Abilify Maintena 960 mg brez tega pojava. Poleg tega se koncentracije aripiprazola po zmanjšanju odmerka v 5 dneh znižajo na koncentracije, ki jih običajno opazimo po aplikaciji zdravila Abilify Maintena 960 mg.
Znaki in simptomi
Paziti je treba, da se izognete nenamernemu injiciranju tega zdravila v žilo. Po vsakem potrjenem ali domnevnem nenamernem prevelikem odmerjanju/nenamerni intravenski aplikaciji aripiprazola je treba bolnika natančno opazovati. Potencialno medicinsko pomembni znaki in simptomi, ki so jih opazili pri prevelikem odmerjanju, so vključevali letargijo, zvišan krvni tlak, somnolenco, tahikardijo, navzeo, bruhanje in diarejo.
Ukrepanje v primeru prevelikega odmerjanja
Za aripiprazol ni posebnega antidota. Obvladovanje prevelikega odmerjanja mora biti osredotočeno na podporno oskrbo, vključno s strogim zdravniškim nadzorom in spremljanjem. Poskrbite za
vzdrževanje ustrezne dihalne poti, preskrbe s kisikom in predihavanja. Spremljajte srčni ritem in vitalne znake. Uporabite podporne in simptomatske ukrepe. Zdravljenje mora obsegati splošne ukrepe za obvladovanje prevelikega odmerjanja katerega koli zdravila. Upoštevajte možnost prevelikega odmerjanja več zdravil.
Pri ocenjevanju potreb po zdravljenju in okrevanja upoštevajte dolgo delovanje zdravila in dolg
razpolovni čas izločanja aripiprazola.
Farmakološke lastnosti - Abilify 960 mg
Farmakoterapevtska skupina: psiholeptiki, drugi antipsihotiki, oznaka ATC: N05AX12 Mehanizem delovanja
Učinkovitost aripiprazola pri shizofreniji je domnevno posledica kombinacije delnega agonizma na dopaminskih receptorjih D2 in serotoninskih receptorjih 5-HT1A ter antagonizma na serotoninskih receptorjih 5-HT2A. Aripiprazol je deloval antagonistično v živalskih modelih dopaminergične hiperaktivnosti in agonistično v modelu dopaminergične hipoaktivnosti. Aripiprazol je imel v raziskavi in vitro veliko vezavno afiniteto za dopaminske receptorje D2 in D3 in za serotoninske receptorje 5-HT1A in 5-HT2A ter zmerno afiniteto za dopaminske receptorje D4, serotoninske receptorje 5-HT2C in 5-HT7, adrenergične receptorje alfa-1 in histaminske receptorje H1. Aripiprazol je imel tudi zmerno vezavno afiniteto za mesta ponovnega privzema serotonina in nobene opazne afinitete za holinergične muskarinske receptorje. Vpliv na druge receptorje, razen receptorjev dopaminskih in serotoninskih podvrst, lahko razloži nekatere druge klinične učinke aripiprazola.
S pozitronsko emisijsko tomografijo so pokazali, da je 2-tedenska uporaba odmerkov od 0,5 do 30 mg peroralnega aripiprazola enkrat na dan pri zdravih preskušancih povzročila od odmerka odvisno zmanjšanje vezave 11C-rakloprida, liganda receptorjev D2/D3, v kavdatnem jedru in putamnu.
Klinična učinkovitost in varnost
Vzdrževalno zdravljenje shizofrenije pri odraslih bolnikih
Učinkovitost zdravila Abilify Maintena 960 mg, ki ga apliciramo enkrat na dva meseca, je bila delno ugotovljena na podlagi farmakokinetične premostitve v odprti, randomizirani, multicentrični študiji z več odmerki s paralelnimi skupinami. Študija je pokazala, da zdravilo Abilify Maintena 960 mg zagotavlja podobne koncentracije aripiprazola in s tem podobno učinkovitost kot zdravilo Abilify Maintena 400 mg v intervalu odmerjanja (glejte poglavje 5.2).
Podobnost plazemskih koncentracij aripiprazola v zdravilih Abilify Maintena 960 mg in Abilify Maintena 400 mg je predstavljena v Preglednici 2.
Preglednica 2: Razmerje geometrične sredine in interval zaupanja (IZ) po četrtem odmerku zdravila Abilify Maintena 960 mg oziroma sedmem in osmem odmerku zdravila Abilify Maintena 400 mg v odprti študiji
| Parameter | Razmerje(Abilify Maintena 960 mg/Abilify Maintena 400 mg) | 90-% IZ |
| aAUC0–56 | 1,006c | 0,851–1,190 |
| bC56/C28 | 1,011d | 0,893–1,145 |
| Cmaxb | 1,071c | 0,903–1,270 |
a AUC0–56 po četrtem odmerku zdravila Abilify Maintena 960 mg ali vsota AUC0–28 po sedmem in osmem odmerku zdravila Abilify Maintena 400 mg.
b Plazemske koncentracije aripiprazola po četrtem odmerku zdravila Abilify Maintena 960 mg (C56) oziroma osmem odmerku zdravila Abilify Maintena 400 mg (C28).
c Abilify Maintena 960 mg (n = 34), Abilify Maintena 400 mg (n = 32)
d Abilify Maintena 960 mg (n = 96), Abilify Maintena 400 mg (n = 82).
Podatek o učinkovitosti zdravila Abilify Maintena 960 mg/720 mg pri zdravljenju shizofrenije dodatno podpira ugotovljena učinkovitost zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg, kot je povzeto spodaj.
Učinkovitost zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg
Učinkovitost zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg pri vzdrževalnem zdravljenju bolnikov s
shizofrenijo so ugotavljali v dveh dolgotrajnih, randomiziranih, dvojno slepih preskušanjih.
Osrednje preskušanje je bilo 38-tedensko randomizirano, dvojno slepo, aktivno nadzorovano preskušanje, ki je bila zasnovano za ugotavljanje učinkovitosti, varnosti in prenašanja tega zdravila, injiciranega v mesečnih odmerkih v primerjavi z aripiprazolom v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg, danih enkrat dnevno, kot vzdrževalno zdravljenje pri odraslih bolnikih s shizofrenijo. To preskušanje so sestavljale presejalna faza in tri faze zdravljenja: faza prehoda, faza peroralne stabilizacije in dvojno slepa, s placebom nadzorovana faza.
662 bolnikov, ki so bili primerni za vključitev v 38-tedensko dvojno slepo, aktivno nadzorovano fazo, je bilo v razmerju 2 : 2 : 1 randomizirano porazdeljenih v eno od treh spodaj navedenih preiskovanih skupin, v kateri so prejemali dvojno slepo zdravljenje: 1) zdravilo Abilify Maintena; 2) stabilizacijski odmerek od 10 do 30 mg peroralnega aripiprazola; ali 3) dolgodelujoči parenteralni
aripiprazol 50 mg/25 mg. Odmerki dolgodelujočega parenteralnega aripiprazola 50 mg/25 mg so bili vključeni kot majhni odmerki aripiprazola, da bi preizkusili občutljivost testa pri dokazovanju neinferiornosti zdravila.
Rezultati analize primarnega opazovanega dogodka za učinkovitost in ocenjeno razmerje bolnikov, pri katerih se do konca 26. tedna dvojno slepe aktivno nadzorovane faze pojavijo znaki bližnjega relapsa bolezni, kažejo, da je zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg neinferiorno zdravilu aripiprazol v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg.
Ocenjena stopnja relapsa bolezni do konca 26. tedna je bila 7,12 % pri zdravilu Abilify Maintena
400 mg/300 mg, in 7,76 % pri aripiprazolu v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg, z razliko −0,64 %.
95 % IZ (−5,26, 3,99) za razliko v ocenjenem razmerju bolnikov, pri katerih se do konca 26. tedna pojavijo znaki bližnjega relapsa bolezni, izključuje predhodno določeno mejo neinferiornosti, ki znaša 11,5 %. Zato je zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg neinferiorno zdravilu aripiprazol v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg.
Ocenjeno razmerje bolnikov, pri katerih se do konca 26. tedna pojavijo znaki bližnjega relapsa bolezni, je pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg znašalo 7,12 %, kar je bilo statistično bistveno nižje kot pri dolgodelujočem parenteralnem aripiprazolu 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006). Posledično je bila ugotovljena superiornost zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg v primerjavi z dolgodelujočim parenteralnim aripiprazolom 50 mg/25 mg in s tem potrjena veljavnost načrta preskušanja.
Krivulje po metodi Kaplan-Meier za čas od randomizacije do pojava znakov bližnjega relapsa bolezni v 38-tedenski dvojno slepi aktivno nadzorovani fazi pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg, pri peroralnem aripiprazolu 10–30 mg in pri dolgodelujočem parenteralnem aripiprazolu 50 mg/25 mg, so prikazane na sliki 1.
Slika 1: Analiza funkcije preživetja Kaplan-Meier za čas do poslabšanja psihotičnih
simptomov/pojava znakov bližnjega relapsa
OPOMBA: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10–30 mg = peroralni aripiprazol; ARIP
IMD 50/25 mg = dolgodelujoči parenteralni aripiprazol
Neinferiornost zdravila Abilify Maintena v primerjavi z peroralnim aripiprazolom 10–30 mg podpirajo tudi rezultati lestvice pozitivnih in negativnih simptomov (PANSS).
Preglednica 3: Skupna ocena PANSS – sprememba od izhodiščne vrednosti do 38. tedna – Zadnje opažanje preneseno naprej (LOCF): randomizirani vzorec učinkovitostia,b
| Abilify Maintena400 mg/300 mg(n = 263) | Peroralni aripiprazol 10–30 mg/dan(n = 266) | Dolgodelujoči parenteralniaripiprazol 50 mg/25 mg(n = 131) | |
| Povprečna izhodiščnavrednost (SD) | 57,9 (12,94) | 56,6 (12,65) | 56,1 (12,59) |
| Povprečnasprememba (SD) | −1,8 (10,49) | 0,7 (11,60) | 3,2 (14,45) |
| Vrednost p | Ni na voljo | 0,0272 | 0,0002 |
a Negativna sprememba ocene kaže na izboljšanje bolnikovega stanja.
b Vključeni so bili samo bolniki, za katere je bila znana izhodiščna vrednost in vsaj ena nadaljnja vrednost.
Vrednosti p temeljijo na primerjavi spremembe od izhodiščne vrednosti v modelu za analizo kovariance, pri čemer je zdravljenje spremenljivka, osnovna vrednost pa kovariat.
Drugo preskušanje je bilo 52-tedensko randomizirano, odtegnitveno, dvojno slepo preskušanje, izvedeno pri odraslih bolnikih v ZDA s trenutno diagnozo shizofrenije. To preskušanje so sestavljale presejalna faza in štiri faze zdravljenja: faza prehoda, faza peroralne stabilizacije, faza stabilizacije z
i.m. injiciranjem in dvojno slepa, s placebom nadzorovana faza. Bolnikom, ki so izpolnjevali zahteve za peroralno stabilizacijo v fazi peroralne stabilizacije, je bilo na enojno slepi način predpisano zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg, nato so začeli s fazo stabilizacije z i.m. injiciranjem za obdobje najmanj 12 in največ 36 tednov. Bolniki, ki so bili primerni za vključitev v dvojno slepo s placebom nadzorovano fazo, so bili v razmerju 2 : 1 randomizirano porazdeljeni v skupino, ki je prejemala dvojno slepo zdravljenje z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg, ali skupino, ki je prejemala dvojno slepo zdravljenje s placebom.
Končna analiza učinkovitosti je vključevala 403 randomizirane bolnike, pri čemer se je pri 80 bolnikih pojavilo poslabšanje psihotičnih simptomov/znaki bližnjega relapsa. Iz skupine s placebom je 39,6 % bolnikov napredovalo v skupino z znaki bližnjega relapsa, medtem ko so se v skupini z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg znaki bližnjega relapsa pojavili pri 10 % bolnikov. Torej je bilo pri bolnikih iz skupine s placebom tveganje za znake bližnjega relapsa 5,03-krat večje.
Prolaktin
V dvojno slepi, aktivno nadzorovani fazi 38-tedenskega preskušanja se je od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska pri skupini, ki je prejemala zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,33 ng/ml), pojavilo povprečno zmanjšanje vrednosti prolaktina, pri skupini, ki je prejemala aripiprazol v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg (0,79 ng/ml; p < 0,01) pa povprečno zvečanje. Pojavnost bolnikov, zdravljenih z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg in ravnmi prolaktina z > 1-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ZMN), je po vseh ocenah znašala 5,4 %, v primerjavi s 3,5 % pri bolnikih, ki so prejemali aripiprazol v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg.
V posamezni preiskovani skupini je bila pojavnost pri bolnikih v splošnem višja kot pri bolnicah.
V dvojno slepi, s placebom nadzorovani fazi 52-tedenskega preskušanja se je od izhodiščne vrednosti
do zadnjega obiska pri skupini, ki je prejemala zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg
(−0,38 ng/ml), pojavilo povprečno zmanjšanje vrednosti prolaktina, pri skupini s placebom
(1,67 ng/ml) pa povprečno zvečanje. Pojavnost bolnikov, zdravljenih z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg in ravnmi prolaktina z > 1-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ZMN), je znašala 1,9 % v primerjavi s 7,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Akutno zdravljenje shizofrenije pri odraslih bolnikih
Učinkovitost zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg pri odraslih bolnikih z akutnim relapsom shizofrenije so ugotavljali v kratkotrajnem (12-tedenskem), randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju (n = 339). Primarni opazovani dogodek (sprememba v skupni oceni PANSS od izhodišča do 10. tedna) kaže, da je zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg
(n = 167) superiorno placebu (n = 172). Podobno kot pri skupni oceni PANSS je bilo izboljšanje (zmanjšanje) s časom glede na izhodišče opazno tudi v rezultatih podkategorij pozitivnih in negativnih sindromov na lestvici PANSS.
Preglednica 4: Skupna ocena PANSS – sprememba od izhodišča do 10. tedna: randomizirani vzorec učinkovitostia
| Abilify Maintena 400 mg/300 mg | Placebo | |
| Povprečna izhodiščna vrednost (SD) | 102,4 (11,4)n = 162 | 103,4 (11,1)n = 167 |
| Sprememba povprečja najmanjšihkvadratov (SE) | −26,8 (1,6)n = 99 | −11,7 (1,6)n = 81 |
| P-vrednost | < 0,0001 | |
| Razlika pri zdravljenjub (95-% IZ) | −15,1 (−19,4; −10,8) |
a Podatke so analizirali s pristopom mešanega modela ponovljivih meritev (MMRM). Analiza je zajela samo preskušance, ki so bili randomizirani za zdravljenje, so prejeli vsaj eno injekcijo in pri katerih je bila opravljena ocena učinkovitosti v izhodišču ter vsaj enkrat po njem.
b Sprememba (Abilify Maintena minus placebo) povprečja najmanjših kvadratov od izhodišča.
Zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg kaže statistično pomembno izboljšanje v simptomih, predstavljenih v spremembi ocene po Lestvici globalnega kliničnega vtisa glede resnosti (CGI-S) od izhodišča do 10. tedna.
Z lestvico osebnega in socialnega delovanja (PSP) so ocenili osebno in socialno funkcioniranje. Lestvica PSP je potrjena lestvica, ki jo izpolni zdravnik, za merjenje osebnega in socialnega funkcioniranja na štirih področjih: socialno uporabne dejavnosti (npr. delo in študij), osebni in socialni
odnosi, skrb zase ter moteče in agresivno vedenje. Opazili so statistično pomembno razliko pri zdravljenju z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg v primerjavi s placebom v 10. tednu (+7,1, p < 0,0001, 95-odstotni IZ: 4,1, 10,1 z modelom ANCOVA (LOCF)).
Varnostni profil ustreza znanemu profilu za zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Kljub temu so opazili razlike glede na uporabo vzdrževalnih odmerkov pri zdravljenju shizofrenije. V kratkoročnem (12-tedenskem), randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju so pri preskušancih, zdravljenih z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg, opazili simptoma povečane telesne mase in akatizije, za katera je bila značilna vsaj dvakrat večja pojavnost v primerjavi s placebom. Pojavnost povečanja telesne mase za ≥ 7 % od izhodišča do zadnjega obiska (12. teden) je znašala 21,5 % za zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg v primerjavi z 8,5 % za placebo.
Akatazija je najpogosteje opažen simptom EPS (11,4 % pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg in 3,5 % pri placebu).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Abilify Maintena za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju shizofrenije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Spodaj predstavljena farmakokinetika aripiprazola po injiciranju zdravila Abilify Maintena velja za injiciranje v glutealno mišico.
Zdravilo Abilify Maintena 960 mg/720 mg za razliko od zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg zagotavlja aripiprazol za dvomesečno obdobje. Odmerki zdravila Abilify Maintena 960 mg in 720 mg, injicirani v glutealno mišico, povzročijo razpone vrednosti skupne izpostavljenosti aripiprazolu, ki so zajeti v območju izpostavljenosti, ki ustreza 300- oziroma 400-mg odmerkom zdravila Abilify Maintena (odmerjenim enkrat na mesec). Poleg tega so bile povprečne opažene največje plazemske koncentracije (Cmax) in plazemske koncentracije aripiprazola ob koncu intervala odmerjanja podobne za zdravilo Abilify Maintena 960 mg/720 mg v primerjavi z ustreznimi odmerki zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg (glejte poglavje 5.1).
Povprečna plazemska koncentracija aripiprazola v primerjavi s časovnimi profili po četrtem injiciranju zdravila Abilify Maintena 960 mg (n = 102) oziroma po sedmem in osmem injiciranju zdravila Abilify Maintena 400 mg (n = 93) v glutealno mišico bolnikov s shizofrenijo (in bipolarno motnjo tipa I) je prikazana na sliki 2.
Slika 2: Povprečna plazemska koncentracija aripiprazola glede na časovni profil po četrtem odmerku zdravila Abilify Maintena 960 mg oziroma po sedmem in osmem odmerku zdravila Abilify Maintena 400 mg
Absorpcija/Porazdelitev
Absorpcija aripiprazola v sistemski obtok je po injiciranju v glutealno mišico počasna in dolgotrajna zaradi nizke topnosti delcev aripiprazola. Profil sproščanja aripiprazola iz zdravila Abilify Maintena 960 mg/720 mg povzroči dolgotrajne koncentracije v plazmi za obdobje 2 mesecev po injiciranju v glutealno mišico. Sproščanje učinkovine po enkratnem dvomesečnem odmerku 780 mg aripiprazola v obliki za uporabo pripravljene injekcije z dolgotrajnim delovanjem se začne 1. dan in traja do
34 tednov.
Biotransformacija
Aripiprazol se izdatno presnavlja v jetrih, v prvi vrsti po treh biotransformacijskih poteh: z dehidrogenacijo, hidroksilacijo in N-dealkilacijo. Na podlagi študij in vitro dehidrogenacijo in hidroksilacijo aripiprazola povzročajo encimi CYP3A4 in CYP2D6, N-dealkilacijo pa katalizira CYP3A4. Aripiprazol je glavna oblika zdravila v sistemskem obtoku. Po več odmerkih zdravila Abilify Maintena 960 mg/720 mg aktivni presnovek dehidroaripiprazol v stanju dinamičnega ravnovesja predstavlja približno 30 % AUC aripiprazola v plazmi.
Izločanje
Po enem samem peroralnem odmerku aripiprazola, označenega s [14C], se je približno 25 % oziroma 55 % aplicirane radioaktivnosti pojavilo v urinu oziroma v blatu. Manj kot 1 % aripiprazola se je nespremenjenega izločilo v urinu in približno 18 % ga je bilo mogoče nespremenjenega najti v blatu.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Posebnih študij z zdravilom Abilify Maintena pri posebnih skupinah bolnikov niso izvedli.
Osebe, ki slabo presnavljajo s CYP2D6
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize zdravila je plazemska koncentracija aripiprazola pri osebah, ki slabo presnavljajo s CYP2D6, približno dvakrat večja v primerjavi s tistimi, ki normalno presnavljajo s CYP2D6 (glejte poglavje 4.2).
Starostniki
Po peroralnem odmerku aripiprazola se farmakokinetika aripiprazola pri zdravih starejših preskušancih ne razlikuje od tiste pri mlajših. Tudi v populacijski farmakokinetični analizi aripiprazola pri shizofrenih bolnikih niso ugotovili opaznega vpliva starosti.
Spol
Po peroralnem odmerku aripiprazola se farmakokinetika aripiprazola pri zdravih preskušancih moškega spola ne razlikuje od tiste pri zdravih preskušankah. Prav tako med spoloma ni bilo opaznih razlik v populacijski farmakokinetični analizi aripiprazola v kliničnih preskušanjih pri shizofrenih bolnikih.
Kajenje
Populacijska farmakokinetična raziskava peroralnega aripiprazola ni pokazala klinično pomembnih
vplivov kajenja na farmakokinetiko aripiprazola.
Rasa
Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnih učinkov rase na
farmakokinetiko aripiprazola.
Ledvična okvara
Študija z enim samim odmerkom peroralnega aripiprazola kaže, da so farmakokinetične lastnosti aripiprazola in dehidroaripiprazola pri bolnikih s hudo boleznijo ledvic podobne kot pri mladih zdravih preskušancih.
Jetrna okvara
Študija z enim samim odmerkom peroralnega aripiprazola pri preskušancih z različno stopnjo jetrne ciroze (razredi A, B in C po Child-Pughu) ni pokazala pomembnega vpliva jetrne okvare na farmakokinetiko aripiprazola in dehidroaripiprazola. Sicer je študija vključevala samo 3 bolnike z jetrno cirozo razreda C, kar ne zadošča za sklepe o njihovi zmožnosti presnove.
