Mofetilmikofenolat Mylan 500 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Mofetilmikofenolat Mylan je indicirano v kombinaciji s ciklosporinom in kortikosteroidi za preprečevanje akutnih zavrnitev presadka pri bolnikih z alogenim ledvičnim, srčnim ali jetrnim presadkom.

Zdravljenje z zdravilom Mofetilmikofenolat Mylan mora vpeljati in voditi ustrezno usposobljen specialist za presaditve.

Odmerjanje

Uporaba pri presaditvi ledvic

Odrasli

Peroralno dajanje zdravila Mofetilmikofenolat Mylan je treba uvesti v 72 urah po presaditvi. Priporočeni odmerek pri bolnikih z ledvičnim presadkom je 1 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 2 g).

Pediatrična populacija (od 2 do 18 let)

Priporočeni odmerek mofetilmikofenolata je 600 mg/m² telesne površine, peroralno, dvakrat na dan (do največ 2 g na dan). Zdravilo Mofetilmikofenolat Mylan lahko v odmerku 1 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 2 g) predpišemo samo bolnikom s telesno površino večjo od 1,5 m². Ker se v tej starostni skupini, v primerjavi z odraslimi bolniki, nekateri neželeni učinki pojavljajo pogosteje (glejte poglavje 4.8), bo morda potrebno začasno zmanjšati odmerek ali prekiniti zdravljenje. Pri tem je treba upoštevati ustrezne klinične dejavnike, vključno z resnostjo neželenega učinka.

Pediatrična populacija (< 2 leti)

O varnosti in učinkovitosti zdravila pri otrocih, mlajših od dveh let, je na voljo premalo podatkov. Ti so nezadostni za ustrezna navodila o odmerjanju, zato uporaba tega zdravila v tej starostni skupini ni priporočljiva.

Uporaba pri presaditvi srca

Odrasli

Peroralno dajanje zdravila Mofetilmikofenolat Mylan je treba uvesti v 5 dneh po presaditvi. Priporočeni odmerek pri bolnikih s srčnim presadkom je 1,5 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 3 g).

Pediatrična populacija

Za pediatrične bolnike s srčnim presadkom ni podatkov.

Uporaba pri presaditvi jeter

Odrasli

Prve 4 dni po presaditvi jeter je treba dajati zdravilo Mofetilmikofenolat Mylan intravensko. Takoj, ko je bolnik sposoben to prenesti, pa nadaljujemo s peroralno obliko zdravila Mofetilmikofenolat Mylan. Priporočeni peroralni odmerek pri bolnikih z jetrnim presadkom je 1,5 g dvakrat na dan (dnevni odmerek 3 g).

Pediatrična populacija

Za pediatrične bolnike z jetrnim presadkom ni podatkov.

Uporaba pri posebnih populacijah

Starejši bolniki (≥ 65 let)

Priporočeni odmerek za starejše bolnike z ledvičnim presadkom je 1 g dvakrat na dan. Za starejše bolnike s srčnim ali jetrnim presadkom pa je priporočeni odmerek 1,5 g dvakrat dnevno.

Ledvična okvara

Bolnikom z ledvičnim presadkom s hudo kronično ledvično okvaro (glomerulna filtracija

< 25 ml/min/1,73 m² ) izven obdobja neposredno po presaditvi, ne dajemo odmerkov, večjih od 1 g dvakrat na dan. Te bolnike moramo še posebej skrbno nadzorovati. Bolnikom, pri katerih se je po operaciji primerno ledvično delovanje presadka vzpostavilo z zakasnitvijo, prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Za bolnike s srčnim ali jetrnim presadkom in hudo kronično ledvično okvaro ni podatkov.

Huda jetrna okvara

Bolnikom z ledvičnim presadkom s hudo boleznijo jetrnega parenhima ni treba prilagajati odmerkov. Za bolnike s srčnim presadkom in hudo boleznijo jetrnega parenhima ni podatkov.

Zdravljenje med zavrnitveno reakcijo

Aktivni presnovek mofetilmikofenolata je mikofenolna kislina (MPA = mycophenolic acid). Zavrnitev ledvičnega presadka ne spremeni farmakokinetike mikofenolne kisline; zmanjšanje odmerkov ali prekinitev zdravljenja z zdravilom Mofetilmikofenolat Mylan ni potrebno. Pri zavrnitvi srčnega presadka prilagajanje odmerkov zdravila Mofetilmikofenolat Mylan ni potrebno. Podatkov o farmakokinetiki pri zavrnitvi jetrnega presadka ni.

Način uporabe

peroralna uporaba

Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

Ker je mofetilmikofenolat pokazal teratogene učinke pri podganah in kuncih, tablet zdravila Mofetilmikofenolat Mylan ni dovoljeno drobiti.

Opazili so preobčutljivostne reakcije na mofetilmikofenolat (glejte poglavje 4.8). Zato je zdravilo Mofetilmikofenolat Mylan kontraindicirano pri bolnikih s preobčutljivostjo na zdravilno učinkovino, mikofenolno kislino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Mofetilmikofenolata ni dovoljeno dajati ženskam v rodni dobi, ki ne uporabljajo zelo učinkovitih kontracepcijskih metod (glejte poglavje 4.6).

Zdravljenje z mofetilmikofenolatom lahko pri ženskah v rodni dobi uvedemo šele po potrditvi negativnega izvida testa nosečnosti, da izključimo nenamerno uporabo med nosečnostjo (glejte poglavje 4.6).

Zdravljenje z mofetilmikofenolatom med nosečnostjo ni dovoljeno, razen če ni na voljo ustreznega alternativnega zdravljenja za preprečitev zavrnitve presadka (glejte poglavje 4.6).

Mofetilmikofenolata ni dovoljeno dajati ženskam, ki dojijo (glejte poglavje 4.6).

Neoplazme

Bolniki, ki prejemajo kombinacije imunosupresivnih zdravil, vključno z mofetilmikofenolatom, so izpostavljeni povečanemu tveganju za nastanek limfomov in drugih malignih sprememb, zlasti na koži (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je tveganje bolj povezano z intenzivnostjo in trajanjem imunosupresije kot z uporabo določene učinkovine.

Splošen nasvet za zmanjšanje tveganja za nastanek kožnega raka je, da bolniki omejijo izpostavljenost soncu in UV-svetlobi tako, da uporabljajo zaščitno obleko in sončno kremo z visokim zaščitnim faktorjem.

Okužbe

Bolniki, ki se zdravijo z imunosupresivi, vključno z mofetilmikofenolatom, imajo povečano tveganje za pojav oportunističnih okužb (bakterijske, glivične, virusne in protozojske), smrtnih okužb in sepse (glejte poglavje 4.8). Takšne okužbe vključujejo latentno virusno reaktivacijo, npr. virusa hepatitisa B ali C, in okužbe, povzročene s poliomavirusi (nefropatijo, povezano z virusom BK, progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML), povezano z virusom JC). O primerih hepatitisa zaradi reaktivacije hepatitisa B ali C so poročali pri bolnikih prenašalcih, ki so se zdravili z imunosupresivi. Te okužbe so pogosto povezane z visokim imunosupresivnim bremenom in lahko vodijo v resna ali smrtna stanja, ki jih morajo zdravniki upoštevati pri postavljanju diagnoze imunosuprimiranim bolnikom, pri katerih se slabša delovanje ledvic ali so prisotni nevrološki simptomi.

Pri bolnikih, zdravljenih z mofetilmikofenolatom v kombinaciji z drugimi imunosupresivi, so v povezavi s ponavljajočimi se okužbami poročali o primerih hipogamaglobulinemije. V nekaterih od teh primerov so se, po zamenjavi mofetilmikofenolata z alternativnim imunosupresivom, vrednosti serumskih IgG normalizirale. Pri bolnikih, ki jemljejo mofetilmikofenolat, in pri katerih se okužbe ponavljajo, je potrebno izmeriti serumske vrednosti imunoglobulinov. V primeru trajne klinično pomembne hipogamaglobulinemije je potrebno, ob upoštevanju močnega citostatičnega učinka mofetilmikofenolata na limfocite T in B, razmisliti o ustreznih kliničnih ukrepih.

Objavljeni so bili primeri bronhiektazije pri odraslih in otrocih, zdravljenih z mofetilmikofenolatom v kombinaciji z drugimi imunosupresivi. V nekaterih od teh primerov je zamenjava mofetilmikofenolata z drugim imunosupresivom povzročila izboljšanje dihalnih simptomov. Tveganje za bronhiektazijo je lahko povezano s hipogamaglobulinemijo ali z direktnim učinkom na pljuča. Posamezna poročila navajajo tudi pojav intersticijske pljučne bolezni in pljučne fibroze, v nekaterih primerih s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Bolnike, pri katerih pljučni simptomi, kot sta kašelj in dispneja, vztrajajo, je priporočljivo pregledati.

Kri in imunski sistem

Bolnike, ki prejemajo mofetilmikofenolat, je treba skrbno nadzorovati zaradi nevtropenije, ki je lahko posledica jemanja samega mofetilmikofenolata, sočasno uporabljenih zdravil, virusnih okužb ali kombinacije teh vzrokov. Bolnikom, ki jemljejo mofetilmikofenolat, moramo napraviti preiskavo celotne krvne slike enkrat na teden prvi mesec, dvakrat mesečno v drugem in tretjem mesecu zdravljenja in nato enkrat mesečno prvo leto. Če se pojavi nevtropenija (absolutno število nevtrofilcev

< 1,3 x 10³/μl), je lahko primerna prekinitev ali ukinitev mofetilmikofenolata.

Pri bolnikih, zdravljenih z mofetilmikofenolatom v kombinaciji z drugimi imunosupresivi, so poročali o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA). Mehanizem z mofetilmikofenolatom sprožene PRCA ni znan. Zmanjšanje odmerka ali prenehanje zdravljenja z mofetilmikofenolatom lahko razrešita ta pojav. Spremembe v zdravljenju z mofetilmikofenolatom je pri bolnikih s prejetimi presadki mogoče uvesti le pod ustreznim nadzorom. Le tako se lahko zmanjša tveganje za zavrnitev presadka (glejte poglavje 4.8).

Bolnikom, ki prejemajo mofetilmikofenolat, je treba naročiti, da morajo takoj poročati o kakršnem koli znaku okužbe, nepričakovani modrici, krvavitvi ali o katerem koli drugem znaku depresije kostnega mozga.

Bolnikom je treba razložiti, da so lahko med zdravljenjem z mofetilmikofenolatom cepiva manj učinkovita, uporabi živih cepiv pa se morajo izogibati (glejte poglavje 4.5). Cepljenje proti gripi je lahko koristno. Zdravnik mora upoštevati nacionalne smernice za cepljenje proti gripi.

Prebavila

Mofetilmikofenolat je bil povezan s povečano pojavnostjo neželenih dogodkov v prebavilih, vključno z redkimi primeri razjed v prebavnem traktu, krvavitvami in perforacijami. Bolnikom z aktivno hudo boleznijo prebavil dajemo mofetilmikofenolat zelo previdno.

Mofetilmikofenolat je zaviralec inozin-monofosfat-dehidrogenaze (IMPDH). Zato mofetilmikofenolata ne dajemo bolnikom z redkim dednim pomanjkanjem hipoksantin-gvanin-fosforibozil-transferaze (HGPRT), kot sta Lesch-Nyhanov in Kelley-Seegmillerjev sindrom.

Medsebojno delovanje

Pri prehodu iz kombiniranega zdravljenja, ki vključuje imunosupresive, ki ovirajo enterohepatični obtok mikofenolne kisline (npr. ciklosporin) na druge, ki nimajo takega učinka (npr. sirolimus, belatacept) ali obratno, je potrebna previdnost, saj to lahko vodi v spremembe v izpostavljenosti mikofenolni kislini. Zdravila drugih razredov, ki vplivajo na enterohepatični obtok mikofenolne kisline, npr. holestiramin, je treba uporabljati previdno, saj lahko zmanjšajo plazemske koncentracije in učinkovitost mofetilmikofenolata (glejte tudi poglavje 4.5).

Ne priporočamo sočasnega dajanja mofetilmikofenolata in azatioprina, ker kombiniranega jemanja teh zdravil niso proučevali.

Razmerja med tveganjem in koristjo mofetilmikofenolata v kombinaciji s takrolimusom ali sirolimusom niso raziskali (glejte tudi poglavje 4.5).

Posebne populacije

Starejši bolniki imajo lahko v primerjavi z mlajšimi bolniki povečano tveganje za pojav neželenih učinkov, kot so določene okužbe (vključno s citomegalovirusno tkivno invazivno boleznijo), morebitne krvavitve v prebavilih ter pljučni edem (glejte poglavje 4.8).

Teratogeni učinki

Mofetilmikofenolat je pri ljudeh zelo teratogen. Po izpostavljenosti MMF med nosečnostjo so poročali o spontanem splavu (45 do 49 %) in prirojenih malformacijah (ocenjena stopnja 23 do 27 %).

Mofetilmikofenolat je zato kontraindiciran med nosečnostjo, razen če ni na voljo ustreznega alternativnega zdravljenja za preprečitev zavrnitve presadka. Ženske bolnice v rodni dobi je potrebno seznaniti o morebitnih tveganjih in priporočilih, navedenih v poglavju 4.6 (npr. glede učinkovitih metod kontracepcije in preverjanja nosečnosti), ki se jih morajo držati pred, med in po zaključku zdravljenja z mofetilmikofenolatom. Zdravniki se morajo prepričati, da ženske, ki se zdravijo z mofetilmikofenolatom, razumejo morebitno tveganje za nerojenega otroka, nujnost uporabe učinkovite kontracepcije ter nujnost takojšnjega posveta z zdravnikom v primeru možne zanositve.

Kontracepcija (glejte poglavje 4.6)

Zaradi zanesljivih kliničnih dokazov, ki kažejo na visoko tveganje za splav in kongenitalne malformacije, če se mofetilmikofenolat uporablja v nosečnosti, je treba poskrbeti za ukrepe, ki

preprečijo nosečnost med zdravljenjem. Zato morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in šest tednov po končanem zdravljenju z zdravilom Mofetilmikofenolat Mylan uporabljati vsaj eno zanesljivo obliko kontracepcije, razen če niso izbrale metode vzdržnosti (glejte poglavje 4.3). Za zmanjšanje možnega nedelovanja kontraceptiva in nenamerne nosečnosti na najmanjšo možno mero je priporočljivo hkrati uporabljati dve zanesljivi obliki kontracepcije.

Za nasvete o kontracepciji za moške glejte poglavje 4.6. Izobraževalno gradivo

Da bi bolnikom zagotovili dodatne pomembne informacije o varnosti zdravila in jim pomagali pri

preprečevanju izpostavitve ploda mofetilmikofenolatu, bo imetnik dovoljenja za promet z zdravilom pripravil izobraževalno gradivo in ga razdelil zdravstvenemu osebju. Izobraževalno gradivo bo bolnikom v pomoč pri krepitvi zavesti o teratogenosti mofetilmikofenolata, v njem bodo našli nasvete o metodah kontracepcije pred začetkom zdravljenja in navodila glede potrebe po testiranju nosečnosti. Zdravnik mora dati ženskim bolnicam v rodni dobi ter, če je to potrebno, tudi moškim bolnikom, popolne infomacije o teratogenem tveganju in o ukrepih za preprečevanje nosečnosti.

Dodatni previdnostni ukrepi

Med zdravljenjem z mofetilmikofenolatom ter najmanj 6 tednov po zaključku zdravljenja bolniki ne smejo darovati krvi. Med zdravljenjem in 90 dni po zaključku zdravljenja z mofetilmikofenolatom moški ne smejo darovati sperme.

Aciklovir

Pri sočasni uporabi aciklovirja in mofetilmikofenolata so opazili povečane koncentracije aciklovirja v plazmi, v primerjavi s samostojnim jemanjem aciklovirja. Spremembe v farmakokinetiki mikofenolglukuronida (fenolnega glukuronida mikofenolne kisline; zvišanje MPAG za 8 %) so bile minimalne in jih ne smatramo za klinično pomembne. Ker so pri ledvični okvari koncentracije mikofenolglukuronida in aciklovirja v plazmi povečane, obstaja možnost, da med mofetilmikofenolatom in aciklovirjem ali njegovim predzdravilom (npr. valaciklovirjem) prihaja do tekmovanja za tubularno sekrecijo, kar lahko vodi do dodatnega povečanja koncentracije obeh učinkovin.

Antacidi in zaviralci protonske črpalke (PPI)

Ob sočasnem jemanju mofetilmikofenolata in antacidov (kot sta magnezijev in aluminijev hidroksid) ter zaviralcev protonske črpalke (vključno z lansoprazolom in pantoprazolom) so opazili zmanjšano izpostavljenost mikofenolni kislini (MPA). Primerjave deležev zavrnitve presadka in deležev izgube presadka pri bolnikih, ki so sočasno jemali mofetilmikofenolat in PPI in pri bolnikih, ki so jemali samo mofetilmikofenolat, pa niso pokazale značilnih razlik.

Omenjeni podatki podpirajo ekstrapolacijo teh ugotovitev na vse antacide, saj je zmanjšanje izpostavljenosti v primeru sočasnega jemanja mofetilmikofenolata in antacidov (magnezijev ali aluminijev hidroksid) znatno manjše kot v primeru sočasnega jemanja mofetilmikofenolata in PPI.

Holestiramin

Če dajemo holestiramin 4 dni v odmerku 4 g trikrat na dan, ta zmanjša AUC mikofenolne kisline po enkratnem peroralnem vnosu 1,5 g mofetilmikofenolata za približno 40 % (glejte poglavje 4.4 in poglavje 5.2). Pri sočasni uporabi holestiramina in mofetilmikofenolata je potrebna previdnost, saj je lahko učinkovitost mofetilmikofenolata zmanjšana.

Zdravila, ki vplivajo na enterohepatični obtok

Pri uporabi zdravil, ki vplivajo na enterohepatični obtok, je potrebna previdnost, saj lahko zmanjšajo učinkovitost mofetilmikofenolata.

Ciklosporin A

Mofetilmikofenolat ne vpliva na farmakokinetiko ciklosporina A (CsA). Če pa sočasno zdravljenje s ciklosporinom prekinemo, lahko pričakujemo povečanje AUC mikofenolne kisline za približno 30 %. Ciklosporin A vpliva na enterohepatični obtok mikofenolne kisline in s tem zmanjša izpostavljenost

mikofenolni kislini za 30 – 50 %, pri bolnikih z ledvičnim presadkom, ki so bili zdravljeni z mofetilmikofenolatom in ciklosporinom A, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali sirolimus ali belatacept in podobne odmerke mofetilmikofenolata (glejte tudi poglavje 4.4). Obratno je pri prehodu z zdravljenja s ciklosporinom A na enega od imunosupresivov, ki ne vplivajo na enterohepatični obtok mikofenolne kisline, treba pričakovati spremembe izpostavljenosti mikofenolni kislini.

Telmisartan

Ob sočasnem jemanju telmisartana in mofetilmikofenolata se je koncentracija mikofenolne kisline zmanjšala za približno 30 %. Telmisartan spreminja izločanje mikofenolne kisline tako, da okrepi izražanje receptorja PPAR gama (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), kar posledično okrepi izražanje in aktivnost encima UGT1A9. Ko so primerjali deleže zavrnitve presadka, deleže izgube presadka ali profile neželenih učinkov med bolniki, zdravljenimi z mofetilmikofenolatom v kombinaciji s telmisartanom ali brez njega, niso opazili nobenih kliničnih posledic farmakokinetičnega medsebojenega delovanja med zdraviloma.

Ganciklovir

Na podlagi rezultatov študije enkratnega odmerjanja priporočenih odmerkov peroralne oblike mofetilmikofenolata in intravenske oblike ganciklovirja in znanih učinkov ledvične okvare na farmakokinetiko mofetilmikofenolata (glejte poglavje 4.2) in ganciklovirja, je pričakovati, da bo sočasno dajanje obeh učinkovin, ki tekmujeta v mehanizmih renalne tubularne sekrecije, povzročilo povečanje koncentracij mikofenolglukuronida in ganciklovirja. Znatnih sprememb v farmakokinetiki mikofenolne kisline ni pričakovati, zato prilagajanje odmerkov mofetilmikofenolata ni potrebno.

Bolnike z ledvično okvaro, ki sočasno dobivajo mofetilmikofenolat in ganciklovir oziroma njegova predzdravila (npr. valganciklovir), je treba skrbno nadzorovati in proučiti priporočila za odmerjanje ganciklovirja.

Peroralni kontraceptivi

Sočasno jemanje mofetilmikofenolata ni vplivalo na farmakokinetiko in farmakodinamiko peroralnih kontraceptivov (glejte tudi poglavje 5.2).

Rifampicin

Pri bolnikih, ki ne jemljejo tudi ciklosporina, je sočasno dajanje mofetilmikofenolata in rifampicina povzročilo zmanjšanje izpostavljenosti mikofenolni kislini (AUC 0-12h) za 18 do 70 %. Priporočljivo je spremljanje ravni izpostavljenosti mikofenolni kislini in prilagoditev odmerkov mofetilmikofenolata za ohranitev klinične učinkovitosti, kadar sočasno dajemo rifampicin.

Sevelamer

Pri sočasnem dajanju mofetilmikofenolata in sevelamerja so opazili zmanjšanje Cmax mikofenolne kisline za 30 % in AUC 0-12h mikofenolne kisline za 25 %, a brez kliničnih posledic (zavrnitve presadka). Vseeno je priporočljivo, da dajemo mofetilmikofenolat vsaj eno uro pred ali tri ure po dajanju sevelamerja in s tem zmanjšamo vpliv na absorpcijo mikofenolne kisline. Ni podatkov o dajanju mofetilmikofenolata z drugimi vezalci fosfatov, razen s sevelamerjem.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Vplivov na biološko uporabnost mikofenolne kisline niso opazili.

Norfloksacin in metronidazol

Pri dajanju mofetilmikofenolata skupaj z norfloksacinom ali z metronidazolom zdravim prostovoljcem, pomembnega medsebojnega delovanja niso opazili. Kombinacija norfloksacina in metronidazola pa je zmanjšala izpostavljenost mikofenolni kislini za približno 30 % po enkratnem odmerku mofetilmikofenolata.

Ciprofloksacin in amoksicilin s klavulansko kislino

Pri bolnikih z ledvičnim presadkom so v dneh, ki so sledili začetku zdravljenja s peroralnim ciprofloksacinom ali amoksicilinom s klavulansko kislino, poročali o zmanjšanju najnižje koncentracije mikofenolne kisline pred naslednjim odmerkom za približno 50 %. Ta učinek je pojemal z nadaljnjo uporabo antibiotikov in prenehal v nekaj dneh po ukinitvi antibiotika. Sprememba koncentracije pred naslednjim odmerkom morda ni točen pokazatelj sprememb v celokupni

izpostavljenosti mikofenolni kislini. Zato, v odsotnosti kliničnih znakov slabega delovanja presadka, odmerka mofetilmikofenolata običajno ni potrebno spreminjati. Vendar pa je med jemanjem te kombinacije zdravil in kratek čas po prenehanju jemanja antibiotikov, potreben skrben klinični nadzor.

Takrolimus

Pri bolnikih z jetrnim presadkom, pri katerih so uvedli mofetilmikofenolat in takrolimus, AUC in Cmax mikofenolne kisline, aktivnega presnovka mofetilmikofenolata, zaradi sočasnega dajanja takrolimusa, nista bili značilno spremenjeni. Nasprotno pa se je po dajanju večkratnih odmerkov mofetilmikofenolata (1,5 g dvakrat na dan) bolnikom z jetrnim presadkom, ki so jemali takrolimus, AUC takrolimusa povečala za približno 20 % . Pri bolnikih z ledvičnim presadkom pa mofetilmikofenolat ni spremenil koncentracije takrolimusa (glejte tudi poglavje 4.4).

Druge interakcije

Sočasno jemanje probenecida in mofetilmikofenolata je pri opicah povzročilo zvišanje AUC mikofenolglukuronida v plazmi za trikrat. Tako lahko druge učinkovine, za katere je znano, da so podvržene renalni tubularni sekreciji, tekmujejo z mikofenolglukuronidom in povečajo plazemske koncentracije mikofenolglukuronida ali drugih učinkovin, podvrženih renalni tubularni sekreciji.

Živa cepiva

Živih cepiv ne smemo dajati bolnikom z oslabelim imunskim odzivom. Tudi odziv protiteles na druga cepiva je lahko zmanjšan (glejte tudi poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Bolnice v rodni dobi

V času jemanja mikofenolata se je treba izogniti nosečnosti. Zato morajo bolnice v rodni dobi pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in šest tednov po končanem zdravljenju z zdravilom Mofetilmikofenolat Mylan uporabljati vsaj eno zanesljivo obliko kontracepcije (glejte poglavje 4.3), razen če niso izbrale metode vzdržnosti. Priporočljivo je hkrati uporabljati dve zanesljivi obliki kontracepcije.

Nosečnost

Uporaba mofetilmikofenolata med nosečnostjo je kontraindicirana, razen v primeru, ko ni na voljo ustreznega alternativnega zdravljenja za preprečevanje zavrnitve presadka. Zdravljenja ne smemo uvesti, dokler ni potrjen negativen rezultat testa nosečnosti, da se izognemo nenamerni uporabi med nosečnostjo.

Reproduktivno sposobne ženske bolnice je potrebno na začetku zdravljenja seznaniti s povečanim tveganjem za izgubo nosečnosti in prirojene nepravilnosti ploda in jim svetovati glede načrtovanja nosečnosti oz. preprečevanja zanositve.

Pred začetkom zdravljenja z mofetilmikofenolatom morajo bolnice v rodni dobi opraviti dva serumska ali urinska testa nosečnosti z občutljivostjo najmanj 25 mi.e./ml, ki morata biti negativna, z namenom, da izključimo nenamerno izpostavljenost zarodka mikofenolatu. Priporočljivo je, da se drugi test izvede 8 do 10 dni po prvem. Če pri presaditvah od umrlih darovalcev pred začetkom zdravljenja ni mogoče opraviti dveh testov v razmiku 8 - 10 dni (zaradi časovnih omejitev pri razpoložljivosti organov za presaditev), je treba test nosečnosti opraviti neposredno pred začetkom zdravljenja, naslednji test pa 8 - 10 dni po prvem. Teste nosečnosti je potrebno ponavljati po potrebi (npr. po obvestilu o vrzeli v kontracepciji). O rezultatih vseh testov nosečnosti se je potrebno pogovoriti z bolnico. Bolnicam je potrebno naročiti, da se v primeru zanositve o tem nemudoma posvetujejo z zdravnikom.

Mofetilmikofenolat je pri ljudeh močno teratogen, zato je pri izpostavljenosti med nosečnostjo povečano tveganje za spontane splave in prirojene nepravilnosti:

• O spontanih splavih so poročali pri 45 do 49 % nosečnic, izpostavljenih mofetilmikofenolatu, v primerjavi z med 12 in 33 % pri nosečnicah s presajenim solidnim organom, ki so jemale druge imunosupresive.

• Na osnovi literaturnih podatkov so se nepravilnosti pojavljale pri 23 do 27 % živorojenih otrok mater, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene mofetilmikofenolatu (v primerjavi z 2 – 3 % živorojenih otrok v celotni populaciji in v primerjavi s 4 do 5 % živorojenih otrok mater s presajenim solidnim organom, ki so jemale druge imunosupresive (ne mofetilmikofenolata).

  V obdobju trženja zdravila so pri otrocih mater, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene mofetilmikofenolatu v kombinaciji z ostalimi imunosupresivi, poročali o prirojenih nepravilnostih, vključno s poročili o več nepravilnostih. Najpogosteje so poročali o naslednjih nepravilnostih:

• nepravilnosti ušesa (npr. o nepravilni obliki ali odsotnosti zunanjega ušesa), atrezija zunanjega sluhovoda (srednjega ušesa);

• nepravilnosti obraza, kot so razcep ustnice, razcep neba, mikrognatija in orbitalni hipertelorizem;

• nepravilnosti očesa (npr. kolobom);

• kongenitalna bolezen srca, kot sta atrijski in ventrikularni septum defekt;

• nepravilnosti prstov (npr. polidaktilija, sindaktilija);

• traheo-ezofagealne nepravilnosti (npr. ezofagealna atrezija);

• nepravilnosti živčnega sistema, kot je spina bifida;

• nepravilnosti ledvic.

  Poleg tega so poročali o posameznih primerih naslednjih nepravilnosti:

• mikroftalmija;

• prirojena cista horioidnega pleksusa;

• ageneza septum pelluciduma;

• ageneza olfaktornega živca.

  Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Dojenje

  Pokazalo se je, da se mofetilmikofenolat izloča v mleko podgan. Ni znano, ali se mofetilmikofenolat

  izloča v materino mleko tudi pri ljudeh. Zaradi možnih resnih neželenih učinkov mofetilmikofenolata na dojene novorojence, je zdravilo kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3).

  Moški bolniki

  Klinični dokazi, ki pa jih je malo, ne kažejo povečanega tveganja za nastanek malformacij ali splavov, če je mofetilmikofenolatu izpostavljen oče.

  Mofetilmikofenolat je močno teratogen. Ni znano, ali je mofetilmikofenolat prisoten v semenu. Izračuni, ki temeljijo na podatkih na živalih, kažejo, da je največja količina mofetilmikofenolata, ki bi se lahko prenesla na žensko, tako nizka, da ni verjetno, da bi imela učinek. Mofetilmikofenolat je bil v študijah na živalih pri koncentracijah, ki le v majhni meri presegajo terapevtske izpostavljenosti pri človeku, genotoksičen in tako tveganja za genotoksične učinke na spermije ne moremo popolnoma izključiti.

  Zato so priporočljivi naslednji previdnostni ukrepi: priporočljivo je, da med bolnikovim zdravljenjem z mofetilmikofenolatom in še vsaj 90 dni po prenehanju zdravljenja z zdravilom Mofetilmikofenolat Mylan spolno aktivni bolniki ali njihove partnerke uporabljajo zanesljivo kontracepcijo. Bolniki, ki lahko spočnejo otroka, se morajo zavedati možnih tveganj spočetja med zdravljenjem in se o njih pogovoriti z usposobljenim zdravstvenim delavcem.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Farmakodinamični profil in neželeni učinki, o katerih so poročali, kažejo na to, da vpliv ni verjeten.

Naslednji neželeni učinki zajemajo neželene učinke iz kliničnih preskušanj

Glavni neželeni učinki, povezani z jemanjem mofetilmikofenolata v kombinaciji s ciklosporinom in kortikosteroidi, vključujejo drisko, levkopenijo, sepso in bruhanje, opisali pa so tudi večjo pogostnost določenih tipov okužb (glejte poglavje 4.4).

Maligne spremembe

Bolniki, ki prejemajo kombinirano zdravljenje z imunosupresivi, vključno z mofetilmikofenolatom, imajo povečano tveganje za nastanek limfomov in drugih malignih sprememb, zlasti kožnih (glejte poglavje 4.4). V nadzorovanih kliničnih preskušanjih na bolnikih z ledvičnim (podatki za 2 g), srčnim in jetrnim presadkom, ki so trajala vsaj eno leto, sta se limfoproliferativna bolezen ali limfom pojavila pri 0,6 % bolnikov, ki so dobivali mofetilmikofenolat (2 g ali 3 g dnevno) v kombinaciji z drugimi imunosupresivi. Pri 3,6 % bolnikov so opazili nemelanomske kožne rake, pri 1,1 % bolnikov pa druge vrste malignosti. Triletni podatki o varnosti pri bolnikih z ledvičnim in srčnim presadkom ne kažejo nobenih nepričakovanih sprememb v pojavnosti malignosti, v primerjavi z enoletnimi podatki.

Bolnike z jetrnim presadkom so spremljali vsaj 1 leto, vendar manj kot 3 leta.

Oportunistične okužbe

Pri vseh bolnikih s presadki obstaja večje tveganje za pojav oportunističnih okužb; tveganje narašča s celokupnim imunosupresivnim bremenom (glejte poglavje 4.4). Najpogostejše oportunistične okužbe pri bolnikih z ledvičnim (podatki za 2 g), srčnim ali jetrnim presadkom, ki so v nadzorovanih kliničnih preskušanjih prejemali mofetilmikofenolat (2 g ali 3 g na dan) z drugimi imunosupresivi vsaj eno leto, so bile glivična okužba (Candida mucocutaneus), CMV sindrom/viremija in okužba s Herpes simplex. Delež bolnikov s CMV sindromom/viremijo je znašal 13,5 %.

Pediatrična populacija (od 2 do 18 let)

Vrsta in pogostnost neželenih učinkov v kliničnih študijah, ki so zajele 92 otrok in mladostnikov, starih od 2 do 18 let, ki so prejemali 600 mg/m² mofetilmikofenolata peroralno dvakrat na dan, sta bili podobni neželenim učinkom, opaženim pri odraslih bolnikih, ki so prejemali 1 g mofetilmikofenolata dvakrat na dan. Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem, ki so bili v pediatrični populaciji, zlasti pri otrocih, mlajših od 6 let, pogostejši kot pri odraslih bolnikih, pa so: driska, sepsa, levkopenija, anemija in okužba.

Starejši bolniki (≥ 65 let)

Starejši bolniki (≥ 65 let) imajo lahko v splošnem večje tveganje za pojav neželenih učinkov zaradi imunosupresije. Pri starejših bolnikih, ki prejemajo mofetilmikofenolat kot del kombiniranega imunosupresivnega režima, lahko obstaja večje tveganje za pojav določenih okužb (vključno s citomegalovirusno tkivno invazivno boleznijo), možnih krvavitev v prebavilih in pljučnega edema, v primerjavi z mlajšimi posamezniki.

Drugi neželeni učinki

Neželeni učinki, ki so verjetno ali možno povezani z mofetilmikofenolatom in so se pojavili pri ≥ 1/10 in pri ≥ 1/100 do < 1/10 bolnikov, zdravljenih z mofetilmikofenolatom v nadzorovanih kliničnih preskušanjih na bolnikih z ledvičnim (podatki za 2 g), srčnim ali jetrnim presadkom, so našteti v spodnji preglednici.

Neželeni učinki, verjetno ali možno povezani z mofetilmikofenolatom, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z mofetilmikofenolatom v kombinaciji s ciklosporinom in kortikosteroidi, v kliničnih preskušanjih bolnikov z ledvičnim, srčnim ali jetrnim presadkom.

Neželeni učinki so znotraj organskih sistemov razvrščeni po pogostnosti v naslednje skupine: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do

< 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Opomba: V III. fazi študij preprečevanja zavrnitve presadka so vključili 501 (2 g mofetilmikofenolata na dan) bolnika z ledvičnim presadkom, 289 (3 g mofetilmikofenolata na dan) bolnikov s srčnim presadkom in 277 (2 g i.v./3 g peroralne oblike mofetilmikofenolata na dan) bolnikov z jetrnim presadkom.

Naslednji neželeni učinki zajemajo neželene učinke iz obdobja trženja zdravila

Neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja mofetilmikofenolata, so podobni neželenim učinkom v nadzorovanih študijah na bolnikih z ledvičnim, srčnim in jetrnim presadkom. Dodatni

neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju trženja zdravila, so opisani spodaj. V oklepajih je navedena njihova pogostnost, če je znana.

Bolezni prebavil

Gingivalna hiperplazija (≥ 1/100 do < 1/10), kolitis, vključno s citomegalovirusnim kolitisom (≥ 1/100 do < 1/10), pankreatitis (≥ 1/100 do < 1/10) in atrofija črevesne sluznice.

Okužbe

Resne življenjsko nevarne okužbe, vključno z meningitisom, endokarditisom, tuberkulozo in atipično mikobakterijsko okužbo.

Pri bolnikih, zdravljenih z imunosupresivi, vključno z mofetilmikofenolatom, so poročali o primerih nefropatije, povezane z virusom BK, kot tudi progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), povezane z virusom JC.

Poročali so tudi o agranulocitozi (≥ 1/1.000 do < 1/100) in nevtropeniji, zato je priporočljivo bolnike, ki jemljejo mofetilmikofenolat, redno spremljati (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, ki so se zdravili z mofetilmikofenolatom, so poročali o primerih aplastične anemije in depresije kostnega mozga, nekateri od teh so bili smrtni.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Pri bolnikih, zdravljenih z mofetilmikofenolatom, so poročali o primerih čiste aplazije rdečih krvnih celic (PRCA) (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, zdravljenih z mofetilmikofenolatom, so opazili posamezne primere nenormalne morfologije nevtrofilcev, vključno s pridobljeno Pelger-Huëtovo nepravilnostjo. Te spremembe niso povezane s slabšo funkcijo nevtrofilcev. Te spremembe lahko pri preiskavah krvi predstavljajo ‘premik v levo’ pri zorenju nevtrofilcev, kar se lahko pri imunosuprimiranih bolnikih, kot so ti, ki prejemajo mofetilmikofenolat, napačno razlaga kot znak okužbe.

Preobčutljivost

Poročali so o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z angionevrotičnim edemom in anafilaktično reakcijo.

Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnem obdobju

Pri bolnicah, ki so bile izpostavljene mofetilmikofenolatu, pretežno v prvem trimesečju, so poročali o primerih spontanih splavov (glejte poglavje 4.6).

Prirojene, družinske in genetske okvare

V obdobju trženja zdravila so pri otrocih bolnic, ki so bile izpostavljene mofetilmikofenolatu v kombinaciji z drugimi imunosupresivi, opažali prirojene nepravilnosti (glejte poglavje 4.6).

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pri bolnikih, ki so dobivali mofetilmikofenolat skupaj z drugimi imunosupresivi, so poročali o posameznih primerih intersticijske pljučne bolezni in pljučne fibroze; nekateri primeri so bili smrtni. Poročali so tudi o primerih bronhiektazije pri otrocih in odraslih.

Bolezni imunskega sistema

Pri bolnikih, ki so prejemali mofetilmikofenolat v kombinaciji z drugimi imunosupresivi, so poročali o hipogamaglobulinemiji.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

O primerih prevelikega odmerjanja mofetilmikofenolata so poročali v kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja zdravila. V številnih primerih prevelikega odmerjanja niso poročali o neželenih učinkih. Pri tistih primerih prevelikega odmerjanja, kjer so poročali o neželenih učinkih, pa so ti sovpadali z znanim varnostnim profilom zdravila.

Pričakuje se, da bi preveliko odmerjanje mofetilmikofenolata lahko povzročilo čezmerno supresijo imunskega sistema in povečalo dovzetnost za okužbe in supresijo kostnega mozga (glejte

poglavje 4.4). Če se pojavi nevtropenija, je treba odmerjanje mofetilmikofenolata prekiniti ali odmerek zmanjšati (glejte poglavje 4.4).

Ni pričakovati, da bi s hemodializo odstranili klinično pomembne količine mikofenolne kisline ali mikofenolglukuronida. Adsorbenti žolčnih kislin, kot je holestiramin, lahko odstranijo mikofenolno kislino z zmanjšanjem enterohepatičnega ponovnega obtoka zdravila (glejte poglavje 5.2).