Vorikonazol Accord 50 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- △
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Vorikonazol 50 mg
Vorikonazol Accord je širokospektralen triazolski antimikotik, indiciran pri odraslih in otrocih, starih 2 leti ali več, za:
-
zdravljenje invazivne aspergiloze
-
zdravljenje kandidemije pri nenevtropeničnih bolnikih
-
zdravljenje hudih, invazivnih, proti flukonazolu odpornih okužb s Candido (vključno s C. krusei)
-
zdravljenje hudih glivičnih okužb, ki jih povzročajo Scedosporium spp. in Fusarium spp.
Zdravilo Vorikonazol Accord je namenjeno predvsem uporabi pri bolnikih z napredujočimi, potencialno smrtno nevarnimi okužbami.
Profilaksa invazivnih glivičnih okužb pri prejemnikih homolognih presadkov hematopoetskih matičnih celic (HSCT – Haematopoietic Stem Cell Transplant) z velikim tveganjem.
Odmerjanje
Pred začetkom in med zdravljenjem z vorikonazolom je treba spremljati in po potrebi korigirati
elektrolitske motnje, kot so hipokaliemija, hipomagneziemija in hipokalciemija (glejte poglavje 4.4).
Vorikonazol je na voljo tudi kot prašek za raztopino za infundiranje 200 mg in kot prašek za peroralno suspenzijo 40 mg/l.
Zdravljenje
Odrasli
Zdravljenje je treba začeti z navedenim polnilnim odmerjanjem intravenskega ali peroralnega
vorikonazola, da se 1. dan doseže plazemsko koncentracijo, ki je blizu stanja dinamičnega ravnovesja. Glede na veliko peroralno biološko uporabnost (96 %, glejte poglavje 5.2) je menjava med intravensko in peroralno uporabo primerna, če je klinično indicirana.
Podrobne informacije o priporočilih za odmerjanje prikazuje naslednja preglednica:
| intravensko | peroralno | ||
| bolniki s telesno maso 40 kg in več* | bolniki s telesno maso manj kot 40 kg* | ||
| polnilni odmerek (prvih 24 ur) | 6 mg/kg vsakih 12 ur | 400 mg vsakih 12 ur | 200 mg vsakih 12 ur |
| vzdrževalni odmerek(po prvih 24 urah) | 4 mg/kg dvakrat na dan | 200 mg dvakrat na dan | 100 mg dvakrat na dan |
* To se nanaša tudi na bolnike, stare 15 let in več.
Trajanje zdravljenja
Trajanje zdravljenja mora biti čim krajše, odvisno od bolnikovega kliničnega in mikološkega
odziva. Pri dolgotrajni izpostavljenosti vorikonazolu, daljši od 180 dni (6 mesecev), je treba
natančno oceniti razmerje med koristmi in tveganji (glejte poglavji 5.1).
Prilagajanje odmerka (odrasli)
Če bolnikov odziv na zdravljenje ni zadosten, se lahko vzdrževalni odmerek pri peroralnem dajanju
poveča na 300 mg dvakrat na dan. Pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg, se peroralni odmerek lahko
poveča na 150 mg dvakrat na dan.
Če bolnik zdravljenja z večjim odmerkom ne more prenašati, peroralni odmerek zmanjšajte v korakih po 50 mg na vzdrževalni odmerek 200 mg dvakrat na dan (ali na 100 mg dvakrat na dan pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg).
Če se zdravilo uporablja za profilakso, glejte spodaj.
Otroci (2 do < 12 let) in mlajši mladostniki z majhno telesno maso (12 do 14 let in < 50 kg) Vorikonazol je treba pri mlajših mladostnikih z majhno telesno maso odmerjati kot pri otrocih, saj lahko presnavljajo vorikonazol na način, ki je bolj podoben presnovi pri otrocih kot pri odraslih.
Priporočena shema odmerjanja je:
| intravensko | peroralno | |
| polnilni odmerek (prvih 24 ur) | 9 mg/kg vsakih 12 ur | ni priporočljivo |
| vzdrževalni odmerek(po prvih 24 urah) | 8 mg/kg dvakrat na dan | 9 mg/kg dvakrat na dan(največji odmerek 350 mg dvakrat na dan) |
Opomba: Na podlagi populacijske farmakokinetične analize pri 112 imunsko oslabelih otrocih, starih
od 2 do < 12 let, in 26 imunsko oslabelih mladostnikih, starih od 12 do < 17 let.
Priporočljivo je, da zdravljenje začnemo z intravensko obliko, o peroralni uporabi pa razmislimo le po pomembnem kliničnem izboljšanju. Treba je upoštevati, da intravenski odmerek 8 mg/kg povzroči približno 2-krat večjo izpostavljenost vorikonazolu kot peroralni odmerek 9 mg/kg.
Ta priporočila o peroralnem odmerjanju pri otrocih temeljijo na študijah, v katerih so vorikonazol uporabljali v obliki praška za peroralno suspenzijo. Bioekvivalentnost praška za peroralno suspenzijo in tablet v pediatrični populaciji ni raziskana. Upoštevaje domnevno omejeni gastro-enterični čas prehoda pri pediatričnih bolnikih je mogoče, da je absorpcija iz tablet pri pediatričnih bolnikih
drugačna kot pri odraslih. Zato je pri otrocih, starih od 2 do < 12 let, priporočljiva uporaba peroralne
suspenzije.
Vsi drugi mladostniki (12 do 14 let in ≥ 50 kg; 15 do 17 let ne glede na telesno maso)
Vorikonazol je treba odmerjati kot pri odraslih.
Prilagajanje odmerka (otroci [2 do < 12 let] in mlajši mladostniki z majhno telesno maso [12 do 14 let in < 50 kg])
Če je bolnikov odziv na zdravljenje nezadosten, se odmerek lahko povečuje v korakih po 1 mg/kg (ali v korakih po 50 mg, če je bil na začetku uporabljen največji peroralni odmerek 350 mg). Če bolnik zdravljenja ne prenaša, odmerek zmanjšujemo v korakih po 1 mg/kg (ali v korakih po 50 mg, če je bil na začetku uporabljen največji peroralni odmerek 350 mg).
Uporaba pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 12 let, z insuficienco jeter ali ledvic ni raziskana
(glejte poglavji 5.2).
Profilaksa pri odraslih in otrocih
Profilakso je treba začeti na dan transplantacije, uporablja pa se lahko največ 100 dni. Profilaksa mora biti čim krajša, trajanje pa naj bo odvisno od tveganja za pojav invazivne glivične okužbe (IGO), ki se kaže kot nevtropenija ali imunosupresija. Pri neprekinjeni imunosupresiji ali bolezni presadka proti prejemniku (GVHD - Graft Versus Host Disease) lahko traja največ 180 dni po transplantaciji (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje
Priporočeni režim odmerjanja pri profilaksi je enak kot pri zdravljenju pri ustreznih starostnih
skupinah. Glejte preglednice zdravljenja zgoraj.
Trajanje profilakse
Varnosti in učinkovitosti uporabe vorikonazola, daljše od 180 dni, v kliničnih preskušanjih niso
ustrezno raziskali.
Uporaba vorikonazola pri profilaksi, daljši od 180 dni (6 mesecev), zahteva natančno oceno razmerja
med koristmi in tveganji (glejte poglavji 5.1).
Naslednja navodila veljajo tako za zdravljenje kot tudi za profilakso
Prilagajanje odmerka
Če profilaksa ni učinkovita ali se pojavijo z zdravljenjem povezani neželeni učinki, odmerka ni priporočljivo prilagajati. Če se pojavijo z zdravljenjem povezani neželeni učinki, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom in uporabi drugih antimikotikov (glejte poglavji 4.8).
Prilagajanje odmerka pri sočasni uporabi
Fenitoin se lahko uporablja sočasno z vorikonazolom, če se vzdrževalni odmerek vorikonazola poveča z 200 mg na 400 mg peroralno dvakrat na dan (s 100 mg na 200 mg peroralno dvakrat na dan pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg); glejte poglavji 4.5.
Sočasni uporabi vorikonazola in rifabutina se je treba, če je le mogoče, izogniti. Če je sočasna uporaba nujno potrebna, pa se vzdrževalni odmerek vorikonazola lahko poveča z 200 mg na 350 mg peroralno dvakrat na dan (s 100 mg na 200 mg peroralno dvakrat na dan pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg); glejte poglavji 4.5.
Efavirenz se lahko uporablja sočasno z vorikonazolom, če se vzdrževalni odmerek vorikonazola
poveča na 400 mg na 12 ur, odmerek efavirenza pa zmanjša za 50 %, tj. na 300 mg enkrat na dan. Ko se zdravljenje z vorikonazolom konča, je treba znova preiti na začetno odmerjanje efavirenza (glejte poglavji 4.5).
Starejši
Pri starejših bolnikih odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Ledvična okvara
Ledvična okvara ne vpliva na farmakokinetiko peroralno uporabljenega vorikonazola. Zato pri
bolnikih z blago do hudo ledvično okvaro peroralnega odmerjanja ni treba prilagajati (glejte poglavje
5.2).
Vorikonazol se hemodializira z očistkom 121 ml/min. Štiriurna hemodializa ne odstrani toliko
vorikonazola, da bi bilo treba prilagoditi odmerek.
Jetrna okvara
Pri bolnikih z blago do zmerno cirozo jeter (Child-Pugh A in B), ki dobivajo vorikonazol, je priporočljivo uporabiti standardno polnilno odmerjanje, vzdrževalni odmerek pa prepoloviti (glejte poglavje 5.2).
Vorikonazola niso raziskovali pri bolnikih s hudo kronično cirozo jeter (Child-Pugh C).
Na voljo so omejeni podatki o varnosti zdravila Vorikonazol Accord pri bolnikih z nenormalnimi testi jetrne funkcije (aspartat-aminotransferaza [AST], alanin-aminotransferaza [ALT], alkalna fosfataza [ALP] ali celotni bilirubin > 5-kratna zgornja meja normalne vrednosti).
Vorikonazol je bil povezan z zvišanjem testov jetrne funkcije in kliničnimi znaki okvare jeter, kot na primer ikterusom, zato ga smemo pri bolnikih s hudo jetrno okvaro uporabiti le, če korist odtehta možno tveganje. Bolnike s hudo jetrno okvaro je treba natančno nadzirati glede toksičnih učinkov zdravila (glejte poglavje 4.8).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost vorikonazola pri otrocih, mlajših od 2 let, nista bili dokazani. Trenutno
razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Zdravilo Vorikonazol Accord filmsko obložene tablete je treba vzeti vsaj eno uro pred jedjo ali
najmanj eno uro po jedi.
Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sočasna uporaba vorikonazola je kontraindicirana z zdravili, ki so močno odvisni od CYP3A4 za presnovo in za katere so povišane koncentracije v plazmi povezane z resnimi in/ali življenje ogrožajočimi reakcijami (glejte poglavje 4.5):
-
terfenadin, astemizol
-
cisaprid
-
pimozid, lurazidon
-
kvinidin
-
ivabradin
-
ergot alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin)
-
sirolim
-
naloksegol
-
tolvaptan
-
finerenon
-
venetoklaks: sočasna uporaba je kontraindicirana na začetku in v fazi titracije odmerka
venetoklaksa.
Sočasna upiraba vorikonazola je kontraindicirana z zdravili, ki sprožajo CYP3A4 in bistveno zmanjšujejo koncentracijo vorikonazola v plazmi:
-
Sočasna uporaba z rifampicinom, karbamazepinom, dolgo delujočimi barbiturati npr. fenobarbitalom in šentjanževko (glejte poglavje 4.5).
-
Efavirenz:
Sočasna uporaba standardnih odmerkov vorikonazola z odmerki efavirenza v velikosti 400 mg enkrat na dan ali več je kontraindicirana (glejte poglavje 4.4.
-
Ritonavir
-
Sočasna uporaba z velikimi odmerki ritonavirja (400 mg in več, dvakrat na dan) je kontraindicirana (glejte poglavje 4.4.
Preobčutljivost
Pri predpisovanju zdravila Vorikonazol Accord bolnikom, preobčutljivim za druge azole, je potrebna
previdnost (glejte tudi poglavje 4.8).
Srce in ožilje
Vorikonazol je bil povezan s podaljšanjem intervala QTc. Pri nekaterih bolnikih, ki jemljejo
vorikonazol in imajo dejavnike tveganja, kot so predhodno jemanje kardiotoksičnih zdravil,
kardiomiopatija, hipokaliemija in določena sočasno uporabljana zdravila, so bili opisani redki primeri torsades de pointes. Vorikonazol je treba pazljivo predpisati bolnikom s potencialno proaritmičnimi stanji, kot so
-
prirojeno ali pridobljeno podaljšanje intervala QTc
-
kardiomiopatija, posebej ob prisotnem popuščanju srca
-
sinusna bradikardija
-
obstoječe simptomatske aritmije
-
sočasno zdravljenje z zdravili, ki podaljšujejo interval QTc. Pred začetkom zdravljenja z vorikonazolom in med njim je treba spremljati in po potrebi korigirati elektrolitske motnje, kot so hipokaliemija, hipomagneziemija in hipokalciemija (glejte poglavje 4.2). Na zdravih prostovoljcih je bila izvedena študija, ki je preučevala učinek enkratnega odmerka
vorikonazola, v višini 4-kratnega običajnega dnevnega odmerka, na interval QTc. Pri nobenem od preiskovancev ni prišlo do podaljšanja intervala prek potencialno klinično pomembnih 500 milisekund (glejte poglavje 5.1).
Hepatotoksičnost
V kliničnih preskušanjih so med zdravljenjem z vorikonazolom ugotavljali hude jetrne reakcije (med drugim klinični hepatitis, holestazo in fulminantno odpoved jeter, tudi s smrtnimi primeri). Primere jetrnih reakcij so opažali predvsem pri bolnikih s hudimi že obstoječimi boleznimi (zlasti
hematološkimi malignomi). Med bolniki brez drugih prepoznavnih dejavnikov tveganja so se pojavile prehodne jetrne reakcije, vključno s hepatitisom in ikterusom. Jetrna disfunkcija je bila po prekinitvi zdravljenja ponavadi reverzibilna (glejte poglavje 4.8).
Nadzor delovanja jeter
Bolnike, ki dobivajo zdravilo Vorikonazol Accord, je treba skrbno nadzorovati glede
hepatotoksičnosti. Klinična obravnava mora obsegati laboratorijsko oceno delovanja jeter (zlasti AST in ALT) na začetku zdravljenja z zdravilom Vorikonazol Accord in vsaj enkrat tedensko v prvem mesecu zdravljenja. Trajanje zdravljenja mora biti čim krajše, če pa se na podlagi ocene koristi in tveganj zdravljenje nadaljuje (glejte poglavje 4.2), se lahko pogostost nadzora zmanjša na enkrat mesečno, če ni sprememb vrednosti testov jetrne funkcije.
Če se vrednosti testov jetrne funkcije izrazito zvečajo, je treba zdravljenje z zdravilom Vorikonazol Accord prekiniti, razen če medicinska ocena koristi in tveganj zdravljenja za bolnika upravičuje nadaljnjo uporabo.
Delovanje jeter je treba nadzirati tako pri otrocih kot pri odraslih.
Resni dermatološki neželeni učinki
-
Fototoksičnost
Poleg tega je bilo zdravilo Vorikonazol Accord povezano s fototoksičnostjo, vključno z
reakcijami, kot so efelide, lentigo, aktinična keratoza in psevdoporfirija. Pri sočasni uporabi učinkovin, ki zvečujejo občutljivost za svetlobo, (npr. metotreksata itd.) obstaja potencialno povečano tveganje za kožne reakcije/toksičnost. Priporočljivo je, da se vsi bolniki, vključno z otroci, med zdravljenjem z zdravilom Vorikonazol Accord izogibajo izpostavljenosti neposredni sončni svetlobi in sledijo ukrepom, kot so zaščitna oblačila in krema za zaščito pred soncem z visokim zaščitnim faktorjem.
-
Ploščatocelični karcinom kože
Pri bolnikih, med katerimi so nekateri v preteklosti poročali o fototoksičnih reakcijah, so
poročali o ploščatoceličnemu karcinomu kože (vključno s ploščatoceličnim karcinomom kože in situ oziroma Bowenovo boleznijo). Če se fototoksične reakcije pojavijo, mora bolnika obravnavati več zdravnikov specialistov. Razmisliti je treba o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Vorikonazol Accord in uporabi drugih antimikotikov ter bolnika napotiti k dermatologu. Če pa se zdravljenje z zdravilom Vorikonazol Accord nadaljuje, je treba bolnike redno in sistematično dermatološko ocenjevati, da se omogoči zgodnje odkrivanje in
obravnavanje predrakavih lezij. Če se odkrijejo predrakave lezije na koži ali ploščatocelični karcinom kože, je treba zdravljenje z zdravilom Vorikonazol Accord prekiniti (glejte spodnje poglavje Dolgotrajno zdravljenje).
-
Hudi kožni neželeni učinki
Pri uporabi vorikonazola so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (SCAR – Severe Cutaneous Adverse Reactions), kot so na primer Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) ter reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ki so lahko življenjsko nevarni ali smrtni. Če se bolniku pojavi izpuščaj, ga je treba skrbno spremljati in jemanje zdravila Vorikonazol Accord prekiniti, če lezije napredujejo.
Neželeni učinki na nadledvični žlezi
Pri bolnikih, ki so prejemali vorikonazol, vključno z vorikonazolom, so poročali o reverzibilnih primerih insuficience nadledvične žleze. O insuficienci nadledvične žleze so poročali pri bolnikih, ki
so prejemali azole sočasno s kortikosteroidi ali brez njih. Pri bolnikih, ki prejemajo azole brez kortikosteroidov, je insuficienca nadledvične žleze povezana z neposrednim zaviranjem steroidogeneze z azoli. Pri bolnikih, ki jemljejo kortikosteroide, z vorikonazolom povezano zaviranje njihove presnove s CYP3A4 lahko povzroči presežek kortikosteroidov in supresijo nadledvične žleze (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, ki so prejemali vorikonazol sočasno s kortikosteroidi, so poročali tudi o Cushingovem sindromu, s posledično insuficienco nadledvične žleze ali brez nje.
Bolnike, ki se dolgotrajno zdravijo z vorikonazolom in kortikosteroidi (vključno z inhalacijskimi kortikosteroidi, npr. budezonidom in intranazalnimi kortikosteroidi), je treba natančno nadzirati glede okvare delovanja skorje nadledvične žleze tako med zdravljenjem kot ob prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo znaki in simptomi Cushingovega sindroma ali insuficience nadledvične
žleze.
Dolgotrajno zdravljenje
Pri dolgotrajni izpostavljenosti (pri zdravljenju ali profilaksi), daljši od 180 dni (6 mesecev), je treba
natančno oceniti razmerje med koristmi in tveganji, zato morajo zdravniki razmisliti o potrebi po zmanjšanju izpostavljenosti zdravilu Vorikonazol Accord (glejte poglavji 5.1).
V povezavi z dolgotrajnim zdravljenjem z zdravilom Vorikonazol Accord so poročali o
ploščatoceličnem karcinomu kože (vključno s ploščatoceličnim karcinomom kože in situ oziroma Bowenovo boleznijo) (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih s presadkom so poročali o neinfektivnem periostitisu, ki ga spremlja zvišanje ravni fluorida in alkalne fosfataze. Če se pri bolniku pojavi bolečina v skeletu in rezultati radiološke preiskave nakazujejo na periostitis, je treba po obravnavati s strani več zdravnikov specialistov razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Vorikonazol Accord (glejte poglavje 4.8).
Neželeni učinki na vid
Poročali so o dolgotrajnih neželenih učinkih na vid, ki so vključevali zamegljen vid, optični nevritis in edem papile vidnega živca (glejte poglavje 4.8).
Ledvični neželeni učinki
Pri hudo bolnih bolnikih, zdravljenih z vorikonazolom, so poročali o akutni ledvični odpovedi. Z vorikonazolom zdravljeni bolniki pogosto hkrati dobivajo nefrotoksična zdravila in imajo sočasne bolezni, ki lahko poslabšajo delovanje ledvic (glejte poglavje 4.8).
Nadzor delovanja ledvic
Bolnike je treba nadzorovati, da bi odkrili nenormalno delovanje ledvic. Nadzor mora vključevati
laboratorijske preiskave, zlasti kreatinin v serumu.
Nadzor delovanja pankreasa
Bolnike, še posebej otroke, z dejavniki tveganja za akutni pankreatitis (npr. nedavna kemoterapija, presaditev matičnih krvotvornih celic [HSCT – Haematopoietic Stem Cell Transplantation]) je treba med zdravljenjem z zdravilom Vorikonazol Accord skrbno nadzorovati. V tej klinični situaciji bo morda treba razmisliti o spremljanju serumske amilaze ali lipaze.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost pri otrocih, mlajših od dveh let, ni raziskana (glejte poglavji 4.8). Tako pri otrocih kot pri odraslih je treba nadzirati delovanje jeter. Pri pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 12 let, ki imajo malabsorpcijo in zelo majhno telesno maso glede na starost, je biološka uporabnost peroralno uporabljenega zdravila lahko omejena. V takšnem primeru je vorikonazol priporočljivo uporabiti intravensko.
-
Resni dermatološki neželeni učinki (vključno s ploščatoceličnim karcinomom)
Pri pediatrični populaciji je pogostnost fototoksičnih reakcij večja. Poročali so o razvoju v smeri ploščatoceličnega karcinoma, zato je pri tej populaciji treba uporabiti strožje ukrepe za zaščito pred svetlobo. Pri otrocih, pri katerih se zaradi svetlobe pojavljajo starostne poškodbe na koži, kot so lentigo ali efelide, je priporočljivo izogibanje soncu in kontrolni pregledi pri dermatologu, tudi po prekinitvi zdravljenja.
Profilaksa
V primeru pojava z zdravljenjem povezanih neželenih učinkov (hepatotoksičnost, hude kožne reakcije, vključno s fototoksičnostjo in ploščatoceličnim karcinomom, hude ali dolgotrajne motnje vida ter periostitis), je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom in uporabi drugih antimikotikov.
Fenitoin (substrat CYP2C9 in močan induktor CYP450)
Med sočasno uporabo fenitoina in vorikonazola je priporočljivo natančno nadziranje koncentracije fenitoina. Vorikonazola in fenitoina se ne sme uporabljati sočasno, razen če korist odtehta tveganje (glejte poglavje 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; zaviralec in substrat CYP3A4)
Med sočasno uporabo vorikonazola in efavirenza je potrebno odmerek vorikonazola povečati na 400 mg vsakih 12 ur, odmerek efavirenza pa zmanjšati na 300 mg vsakih 24 ur (glejte poglavja 4.5).
Glazdegib (substrat CYP3A4)
Pri sočasni uporabi vorikonazola se pričakuje povečanje koncentracije glazdegiba v plazmi in povečanje tveganja za podaljšanje intervala QTc (glejte poglavje 4.5). Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je priporočljivo redno spremljanje z EKG.
Zaviralci tirozin kinaze (substrat CYP3A4)
Pri sočasni uporabi vorikonazola in zaviralcev tirozin kinaze, ki se presnavljajo preko CYP3A4, se pričakuje povečanje koncentracije zaviralca tirozin kinaze v plazmi in tveganja za neželene učinke. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je priporočljivo zmanjšanje odmerka zaviralca tirozin kinaze in skrbno klinično spremljanje (glejte poglavje 4.5).
Rifabutin (močan induktor CYP450)
Med sočasno uporabo rifabutina in vorikonazola je priporočljivo natančno nadziranje celotne krvne slike in neželenih učinkov rifabutina (npr. uveitisa). Vorikonazola in rifabutina se ne sme uporabljati sočasno, razen če korist odtehta tveganje (glejte poglavje 4.5).
Ritonavir (močan induktor CYP450; zaviralec in substrat CYP3A4)
Sočasni uporabi vorikonazola in nižjih odmerkov ritonavirja (100 mg dvakrat na dan) se je treba izogniti, razen če ocena koristi in tveganja pri bolniku opraviči uporabo vorikonazola (glejte poglavji 4.3).
Everolimus (substrat CYP3A4, substrat P-glikoproteina (P-gp))
Sočasna uporaba vorikonazola in everolimusa ni priporočena, saj se pričakuje, da vorikonazol
pomembno zviša koncentracijo everolimusa. Trenutno ni na voljo zadosti podatkov, ki bi omogočili priporočila o odmerjanu v tem primeru (glejte poglavje 4.5).
Metadon (substrat CYP3A4)
Ker se raven metadona ob sočasni uporabi z vorikonazolom poveča, je priporočljivo pogosto
nadziranje neželenih učinkov in toksičnosti metadona, vključno s podaljšanjem QTc. Morda bo treba zmanjšati odmerek metadona (glejte poglavje 4.5).
Kratkodelujoči opiati (substrat CYP3A4)
Med sočasno uporabo z vorikonazolom pride v poštev zmanjšanje odmerka alfentanila, fentanila in drugih kratkodelujočih opiatov, ki so po zgradbi podobni alfentanilu in se presnavljajo preko CYP3A4 (npr. sufentanila) (glejte poglavje 4.5). Razpolovni čas alfentanila se ob sočasni uporabi z
vorikonazolom štirikrat podaljša, v objavljeni neodvisni študiji pa je imela sočasna uporaba
vorikonazola skupaj s fentanilom za posledico povečanje povprečne vrednosti AUC0-∞ fentanila, zato utegne biti potreben pogostejši nadzor z opiati povezanih neželenih učinkov (vključno z daljšim obdobjem respiratornega nadzora).
Dolgodelujoči opiati (substrat CYP3A4)
Ob sočasni uporabi skupaj z vorikonazolom je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka oksikodona in drugih dolgodelujočih opiatov, ki se presnavljajo preko CYP3A4 (npr. hidrokodon). Lahko je potreben pogost nadzor glede pojavljanja z opiati povezanih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.5).
Flukonazol (zaviralec CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4)
Sočasno peroralno jemanje vorikonazola in flukonazola je imelo za posledico pomembno povečanje Cmax in AUCτ vorikonazola pri zdravih osebah. Zmanjšanega odmerka in/ali pogostnosti jemanja vorikonazola in flukonazola, ki bi preprečil pojav tega učinka, niso ugotovili. Če se vorikonazol uporablja zaporedno za flukonazolom, je priporočljiv nadzor glede neželenih učinkov, povezanih z vorikonazolom (glejte poglavje 4.5).
Pomožne snovi
Laktoza
To zdravilo vsebuje laktozo, zato ga ne smejo jemati bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto. Bolnike na dieti z nadzorovanim
vnosom natrija morate obvestiti, da je to zdravilo v bistvu ‘brez natrija’.
Vorikonazol se presnavlja preko izoencimov in zavira aktivnost izoencimov CYP2C19, CYP2C9 in CYP3A4 citokroma P450. Inhibitorji ali induktorji teh izoencimov lahko zvečajo oziroma zmanjšajo koncentracijo vorikonazola v plazmi, obstaja pa tudi možnost, da vorikonazol zveča plazemsko koncentracijo snovi, ki se presnavljajo preko teh izoencimov CYP450, zlasti snovi, ki se presnavljajo preko CYP3A4, saj je vorikonazol zmeren do močan zaviralec CYP3A4, čeprav je povečanje AUC odvisno od substrata (glejte preglednico spodaj).
Če ni navedeno drugače, so bile raziskave medsebojnega delovanja opravljene pri zdravih odraslih moških preiskovancih z uporabo več odmerkov peroralnega vorikonazola 200 mg dvakrat na dan (BID) do stanja dinamičnega ravnovesja. Ti izsledki se nanašajo tudi na druge populacije in načine uporabe.
Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki podaljšujejo interval QTc, je treba vorikonazol
uporabljati previdno. Kadar obstaja možnost, da bi vorikonazol zvišal plazemsko koncentracijo snovi, ki se presnavljajo preko izoencima CYP3A4 (določeni antihistaminiki, kinidin, cisaprid, pimozid in ivabradin), je sočasno dajanje vorikonazola kontraindicirano (glejte spodnje besedilo in poglavje 4.3).
Preglednica interakcij
Interakcije med vorikonazolom in drugimi zdravili so navedene v spodnji preglednici (enkrat na dan kot »QD«, dvakrat na dan kot »BID«, trikrat na dan kot »TID« in ni določeno kot »ND«),
razvrščene pa so glede na terapevtsko skupino. Smer puščice za vsak farmakokinetični parameter temelji na 90-odstotnem intervalu zaupanja razmerja geometrične srednje vrednosti, ki je lahko znotraj (↔), pod (↓) ali nad (↑) območjem 80-125 %. Zvezdica (*) označuje dvosmerno interakcijo. AUCτ, AUCt in AUC0-∞ predstavljajo površino pod krivuljo preko odmernega intervala, površino pod krivuljo od časa nič do časa detekcije in površino pod krivuljo od časa nič do neskončnosti.
| Zdravilo | Sprememba geometrične sredine povzročena zinterakcijo (%) | Priporočila o sočasni uporabi |
| Antacidi | ||
| Cimetidin (400 mg BID)[nespecifični zaviralec CYP450 in povečuje pH v želodcu] | Vorikonazol Cmax ↑ 18 % Vorikonazol AUCτ ↑23 % | Prilagajanje odmerka ni potrebno |
| Omeprazol (40 mg enkrat na dan)* [zaviralec CYP2C19; CYP2C19 in substrat CYP3A4] | Omeprazol Cmax ↑ 116 % Omeprazol AUCτ ↑ 280 % Vorikonazol Cmax ↑ 15 % Vorikonazol AUCτ ↑ 41 %Drugi zaviralci protonske črpalke, ki so substrati CYP2C19, so lahko prav tako inhibirani z vorikonazolom, kar lahko povzroči povečane plazemske koncentracije tehzdravil. | Prilagajanje odmerkavorikonazola ni priporočeno.Ob uvedbi vorikonazola pribolnikih, ki že prejemajo odmerke omeprazola 40 mg ali več, je priporočljivo odmerek omeprazola prepoloviti. |
| Ranitidin (150 mg dvakrat na dan) [povečuje pH v želodcu] | Vorikonazol Cmax in AUCτ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno |
| Antiaritmiki | ||
| Digoksin (0,25 mg enkrat na dan) [substrat P-gp] | Digoksin Cmax ↔Digoksin AUCτ ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno |
| Kinidin[substrat CYP3A4] | Čeprav niso bile izvedene študije, lahko povečane plazemske koncentracije kinidina povzročijopodaljšanje intervala QTc inredke primere torsades de pointes. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Antibakterijska zdravila | ||
| Flukloksacilin [inductor | Poročali so o znatno | Če se sočasni uporabi |
| CYP450] | znižanih plazemskih | vorikonazola in flukloksacilina ni |
| koncentracijah | mogoče izogniti, je treba | |
| vorikonazola. | spremljati morebitno izgubo | |
| učinkovitosti vorikonazola (npr. s | ||
| terapevtskim spremljanjem | ||
| koncentracij v plazmi); morda bo | ||
| potrebno povečanje odmerka | ||
| vorikonazola. | ||
| Makrolidni antibiotiki | Prilagajanje odmerka ni potrebno | |
| Azitromicin (500 mg enkrat na dan) | Vorikonazol Cmax in AUCτ↔ | |
| Eritromicin (1 g dvakrat na dan)[zaviralec CYP3A4] | Vorikonazol Cmax in AUCτ↔ | |
| Vpliv vorikonazola na eritromicin ali azitromicin niznan. | ||
| Rifabutin[močan inductor CYP450]300 mg enkrat na dan300 mg enkrat na dan (sočasno zvorikonazolom 350 mg dvakrat | Vorikonazol Cmax ↓ 69 % Vorikonazol AUCτ ↓ 78 %V primerjavi z vorikonazolom 200 mg | Sočasni uporabi vorikonazola in rifabutina se je treba izogibati, razen če korist presega tveganje.Vzdrževalni odmerekvorikonazola se lahko poveča na 5 mg/kg intravensko dvakrat na dan ali z 200 mg na 350 mg |
| na dan) *300 mg enkrat na dan (sočasno z vorikonazolom 400 mg dvakrat na dan) * | dvakrat na dan, Vorikonazol Cmax ↓ 4 % Vorikonazol AUCτ ↓ 32 %Rifabutin Cmax ↑ 195 % Rifabutin AUCτ ↑331 % V primerjavi z vorikonazolom 200 mg dvakrat na dan, Vorikonazol Cmax ↑ 104 % Vorikonazol AUCτ ↑87 % | peroralno dvakrat na dan (pri bolnikih < 40 kg z 100 mg na 200 mg dvakrat na dan) (glejtepoglavje 4.2). Ob sočasni uporabi rifabutina in vorikonazola je priporočeno natančno spremljanje popolne krvne slike in neželenih dogodkov, povezanih z rifabutinom (npr. uveitis). |
| Rifampicin (600 mg enkrat na dan) [močan induktor CYP450] | Vorikonazol Cmax ↓ 93 %Vorikonazol AUCτ ↓ 96 % | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Protirakava zdravila | ||
| Glasdegib[substrat CYP3A] | Čeprav niso bile izvedeneštudije, vorikonazol verjetno poveča plazemske koncentracije glasdegiba in poveča tveganje zapodaljšanje intervala QTc. | Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je potrebno pogosto spremljanje z EKG (glejte poglavje 4.4). |
| Tretinoin[Substrati CYP3A4] | Čeprav niso bile izvedene študije, lahko vorikonazol poveča koncentracije tretinoina in povečatveganje za neželene učinke (psevdotumor možganov,hiperkalciemija). | Prilagoditev odmerka tretinoina je priporočena med zdravljenjem z vorikonazolom in po njegovem prenehanju. |
| Zaviralci tirozin kinaz(vključno, vendar ne omejeno na: aksitinib, bosutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociklib) [substrati CYP3A4] | Čeprav niso bile izvedene študije, lahko vorikonazol poveča plazemske koncentracije zaviralcev tirozin kinaz, ki se presnavljajo preko CYP3A4. | Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, sta priporočena prilagoditev odmerka zaviralca tirozin kinaz in natančno klinično spremljanje (glejte poglavje 4.4). |
| Venetoclaks[Substrat CYP3A] | Čeprav niso bile izvedeneštudije, vorikonazol verjetno pomembno poveča plazemske koncentracije venetoklaksa. | Sočasno dajanje vorikonazola je kontraindicirano ob začetku zdravljenja in med fazo titracije odmerka venetoklaksa (glejte poglavje 4.3). Med stalnim dnevnim odmerjanjem je trebaodmerek venetoklaksa zmanjšativ skladu z navodili v povzetku glavnih značilnosti zdravila za venetoklaks; priporočeno je skrbno spremljanje znakovtoksičnosti. |
| Alkaloidi rožnatega zimzelena (ki med drugim brez omejitev vključujejo: vinkristin in vinblastin)[Substrati CYP3A4] | Čeprav niso bile izvedeneštudije, vorikonazol verjetno poveča plazemske koncentracije alkaloidovvink in povzroči nevrotoksičnost. | Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka alkaloidov rožnatega zimzelena. |
| Antikoagulanti | ||
| Varfarin (30 mg enkratni | Največje podaljšanje | Priporočeno je skrbno |
| odmerek, sočasno dan z 300 mg vorikonazola dvakrat na dan) [substrat CYP2C9]Drugi peroralni kumarini(vključno, vendar ne omejeno na: fenprokumon, acenokumarol)[substrati CYP2C9 in CYP3A4] | protrombinskega časa je bilo približno 2-kratno.Čeprav niso bile izvedene študije, lahko vorikonazol poveča plazemske koncentracije kumarinov, kar lahko povzročipodaljšanjeprotrombinskega časa. | spremljanje protrombinskegačasa ali drugih ustreznih testov strjevanja krvi, odmerek antikoagulantov pa je treba ustrezno prilagoditi. |
| Antiepileptiki | ||
| Karbamazepin in dolgo delujoči barbiturati (ki med drugim brez omejitev vključujejo: fenobarbital, mefobarbital) [močni induktorji CYP450] | Čeprav niso bile izvedene študije, karbamazepin in dolgo delujoči barbiturati verjetno znatno znižajoplazemske koncentracije vorikonazola. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Fenitoin [substrat CYP2C9 inmočan induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (SOČASNO Zvorikonazolom 400 mg BID) * | Vorikonazol Cmax ↓ 49 % Vorikonazol AUCτ ↓ 69 %Fentoin Cmax ↑ 67 % Fentoin AUCτ ↑81 % V primerjavi z vorikonazolom200 mg BID,Vorikonazol Cmax ↑ 34 % Vorikonazol AUCτ ↑39 % | Sočasne uporabe vorikonazola infenitoina se je treba izogibati,razen če korist presega tveganje. Priporočeno je skrbno spremljanje plazemskih koncentracij fenitoina.Fenitoin se lahko daje sočasno z vorikonazolom, če se vzdrževalni odmerek vorikonazola poveča na 5 mg/kg intravensko BID ali z 200 mg na 400 mg peroralnoBID (100 mg do 200 mg peroralno BID pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg) (glejte poglavje 4.2). |
| Antidiabetki | ||
| Sulfonilsečnine (ki med drugim brez omejitev vključujejo: tolbutamid, glipizid, gliburid) [substrati CYP2C9] | Čeprav niso bile izvedeneštudije, vorikonazol verjetno poveča plazemskekoncentracije sulfonilsečnin in povzroči hipoglikemijo. | Priporočeno je skrbno spremljanje ravni glukoze v krvi. Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnin. |
| Antimikotiki | ||
| Flukonazol (200 mg QD) [zaviralec CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4] | Vorikonazol Cmax ↑ 57 %, Vorikonazol AUCτ ↑ 79 % Flukonazol Cmax ND, Flukonazol AUCτ ND | Zmanjšan odmerek in/ali pogostnost uporabe vorikonazola in flukonazola, ki bi izničila taučinek, nista bili določeni. Če se vorikonazol uporablja zaporedno po flukonazolu, je priporočeno spremljanje neželenih učinkov,povezanih z vorikonazolom. |
| Antihistaminiki | ||
| Astemizol[substrat CYP3A4] | Čeprav niso bile izvedene študije, lahko povečane plazemske koncentracije astemizola povzročijopodaljšanje intervala QTc in | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| redke primere torsade de pointes. | ||
| Terfenadin[substrat CYP3A4] | Čeprav niso bile izvedene študije, lahko povečane plazemske koncentracije terfenadina povzročijopodaljšanje intervala QTc inredke primere torsade de pointes. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Zdravila proti HIV | ||
| Indinavir (800 mg TID)[zaviralec in substrat CYP3A4] | Indinavir Cmax ↔, Indinavir AUCτ ↔Vorikonazol Cmax ↔, Vorikonazol AUCτ ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno |
| Ritonavir (protease inhibitor) [potent CYP450 inducer; CYP3A4 inhibitor and substrate]Visok odmerek (400 mg BID)Nizek odmerek (100 mg BID) * | Ritonavir Cmax in AUCτ ↔ Vorikonazol Cmax ↓ 66 % Vorikonazol AUCτ ↓ 82 %Ritonavir Cmax ↓ 25 % Ritonavir AUCτ ↓13 % Vorikonazol Cmax ↓ 24 % Vorikonazol AUCτ ↓ 39 % | Sočasno dajanje vorikonazola in visokih odmerkov ritonavirja (400 mg BID ali več) je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).Sočasnemu dajanju vorikonazola in nizkega odmerka ritonavirja (100 mg BID) se je trebaizogibati, razen če ocenarazmerja med koristjo intveganjem za bolnika upravičujeuporabo vorikonazola. |
| Drugi zaviralci proteaze HIV (ki med drugim brez omejitevvključujejo: sakvinavir, amprenavir in nelfinavir)* [substrati CYP3A4 in inhibitorji] | Klinične študije niso bile izvedene. Študije in vitro kažejo, da lahkovorikonazol zavira presnovo zaviralcev proteaze HIV, presnova vorikonazola pa jelahko zavrta z zaviralci proteaze HIV. | Priporočeno je skrbno spremljanje za pojav toksičnosti zdravila in/ali pomanjkanjeučinkovitosti ter po potrebiprilagoditev odmerka. |
| Efavirenz (nenukleozidni zaviralec reverzne transkriptaze (NNRTI)) [induktor CYP450; zaviralec in substrat CYP3A4]Efavirenz 400 mg QD, sočasnoz vorikonazolom 200 mg BID*Efavirenz 300 mg QD, sočasnoz vorikonazolom 400 mg BID* | Efavirenz Cmax ↑ 38 % Efavirenz AUCτ ↑44 % Vorikonazol Cmax ↓ 61 % Vorikonazol AUCτ ↓ 77 %V primerjavi z efavirenzom 600 mg QD,Efavirenz Cmax ↔ | Uporaba standardnih odmerkov vorikonazola z odmerkiefavirenza 400 mg QD ali več je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).Vorikonazol se lahko dajesočasno z efavirenzom, če se vzdrževalni odmerek |
| Efavirenz AUCτ ↑ 17 % V primerjavi z vorikonazolom 200 mg BID,Vorikonazol Cmax ↑ 23 % Vorikonazol AUCτ ↓ 7 % | vorikonazola poveča na 400 mgBID, odmerek efavirenza pazmanjša na 300 mg QD. Ko se zdravljenje z vorikonazolom prekine, je treba ponovno uvesti začetni odmerek efavirenza(glejte poglavji 4.4). | |
| Drugi nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI) (ki med drugim brez omejitevvključujejo: delavirdin,nevirapin)*[substrati CYP3A4, inhibitorji ali induktorji CYP450] | Klinične študije niso bile izvedene. Študije in vitro kažejo, da lahko NNRTI zavirajo presnovo vorikonazola, prav tako pa lahko vorikonazol zavira presnovo NNRTI. Ugotovitve o vplivu efavirenza na vorikonazol nakazujejo, da je presnovo vorikonazola mogoče inducirati z NNRTI. | Priporočeno je skrbno spremljanje za pojav toksičnosti zdravila in/ali pomanjkanjaučinkovitosti ter po potrebiprilagoditev odmerka. |
| Antipsihotiki | ||
| Lurasidon[substrat CYP3A4] | Čeprav ni bilo proučevano, je verjetno, da bo vorikonazol pomembnopovečal plazemskekoncentracije lurasidona. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Pimozid[substrat CYP3A4] | Čeprav ni bilo proučevano, lahko povečane plazemske koncentracije pimozida povzročijo podaljšanje QTcin redke primere torsades de pointes. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Protivirusna zdravila | ||
| Letermovir[inductor CYP2C9 in CYP2C19] | Vorikonazol Cmax ↓ 39 % Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44 % Vorikonazol C12 ↓ 51 % | Če sočasnega dajanja vorikonazola z letermovirjem ni mogoče preprečiti, je treba spremljati morebitno izguboučinkovitosti vorikonazola. |
| Benzodiazepini | ||
| [Substrati CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg IV enkratni odmerek)Midazolam (7,5 mg peroralni enkratni odmerek)Drugi benzodiazepini (ki med drugim brez omejitevvključujejo: triazolam,alprazolam) | V neodvisni objavljeništudiji:Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7- kratV neodvisni objavljeništudiji:Midazolam Cmax ↑ 3,8-krat Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3- kratČeprav ni bilo proučevano,je verjetno, da bovorikonazol povečal plazemske koncentracije drugih benzodiazepinov, kise presnavljajo preko | Priporočeno je razmisliti o zmanjšanju odmerka benzodiazepinov. |
| CYP3A4, kar lahko vodi dopodaljšanega sedativnega učinka. | ||
| Kardiovaskularna zdravila | ||
| Ivabradin[Substrati CYP3A4] | Čeprav niso bile izvedene študije, lahko povečane plazemske koncentracije ivabradina povzročijopodaljšanje intervala QTc inredke primere torsade de pointes. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator potentiators | ||
| Ivakaftor[substrat CYP3A4] | Čeprav niso bile izvedeneštudije, vorikonazol verjetno poveča plazemske koncentracije ivakaftorja, s tveganjem za povečanopojavnost neželenih učinkov. | Priporočeno je zmanjšanjeodmerka ivakaftorja. |
| Derivati ergotamina | ||
| Alkaloidi ergot (ki med drugim brez omejitev vključujejo: ergotamin in dihidroergotamin) [Substrati CYP3A4] | Čeprav niso bile izvedeneštudije, vorikonazol verjetno poveča plazemske koncentracije ergotalkaloidov in povzročiergotizem. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| GI motility agents | ||
| Cisaprid[substrat CYP3A4] | Čeprav niso bile izvedene študije, lahko povečane plazemske koncentracije cisaprida povzročijopodaljšanje intervala QTc in redke primere torsade de pointes. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Zeliščna zdravila | ||
| Šentjanževka[induktor CYP450; induktor P- gp]300 mg TID (sočasno zvorikonazolom 400 mg enkratni odmerek) | V neodvisni objavljeništudiji:vorikonazol AUC0-∞ ↓59 % | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Imunosupresivi | ||
| [Substrati CYP3A4]Ciklosporin (pri stabilnih bolnikih po presaditvi ledvice, ki prejemajo kronično zdravljenje s ciklosporinom) | Ciklosporin Cmax ↑ 13 % Ciklosporin AUCτ ↑70 % | Ob uvedbi vorikonazola pribolnikih, ki že prejemajociklosporin, je priporočljivo, da se odmerek ciklosporina prepolovi in da se raven ciklosporina skrbno spremlja.Povečane ravni ciklosporina so povezane z nefrotoksičnostjo. Po prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom je treba ravni ciklosporina skrbno spremljati in odmerek po potrebi povečati. |
| Everolimus[tudi substrat P-gp]Sirolimus (2 mg enkratni odmerek)Takrolimus (0,1 mg/kg enkratni odmerek) | Čeprav niso bile izvedeneštudije, vorikonazol verjetno pomembno poveča plazemske koncentracije everolimusa.V neodvisni objavljeništudiji: Sirolimus Cmax ↑ 6,6- krat Sirolimus AUC0-∞ ↑11- kratTakrolimus Cmax ↑ 117 % Takrolimus AUCt ↑ 221 % | Sočasno dajanje vorikonazola in everolimusa ni priporočeno, saj se pričakuje, da bo vorikonazolpomembno povečal koncentracijeeverolimusa (glejte poglavje 4.3).Ob uvedbi vorikonazola pribolnikih, ki že prejemajotakrolimus, je priporočljivo, da se odmerek takrolimusa zmanjša na tretjino začetnega odmerka in da se raven takrolimusa skrbno spremlja. Povečane ravni takrolimusa so povezane znefrotoksičnostjo. Po prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom je treba ravni takrolimusa skrbno spremljati in odmerek po potrebipovečati. |
| Mikofenolna kislina (1 g enkratni odmerek)[substrat UDP-glukuronil transferaze] | Mikrofenolna kislina Cmax↔ Mikrofenolna kislina AUCt ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno |
| Mikofenolna kislina (1 g enkratni odmerek) [substrat UDP-glukuronil transferaze] | Mikrofenolna kislina Cmax↔ Mikrofenolna kislina AUCt ↔ | Prilagajanje odmerka ni potrebno |
| Antihiperlikemiki/zaviralci reduktaze HMG-CoA | ||
| Statini (npr. lovastatin)[substrati CYP3A4] | Čeprav niso bile izvedeneštudije, vorikonazol verjetno poveča plazemske koncentracije statinov, ki se presnavljajo preko CYP3A4, kar lahko vodi vrabdomiolizo. | Če se sočasni uporabi vorikonazola in statinov, ki se presnavljajo preko CYP3A4, ni mogoče izogniti, je priporočljivo razmisliti o zmanjšanju odmerka statina. |
| Nesteroidni selektivni antagonisti mineralokortikoidnih receptorjev (MR) | ||
| Finerenon[substrat CYP3A4] | Čeprav niso bile izvedeneštudije, vorikonazol verjetno pomembno povečaplazemske koncentracije finererona. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) | ||
| [substrati CYP2C9]Ibuprofen (400 mg enkratni odmerek)Diklofenak (50 mg enkratni odmerek) | S-ibuprofen Cmax ↑ 20 % S- ibuprofen AUC0-∞ ↑100 %Diklofenak Cmax ↑ 114 % Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78 % | Priporočeno je pogosto spremljanje neželenih učinkov in toksičnosti, povezanih z NSAID. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka NSAID. |
| Opioidi | ||
| Dolgo delujoči opioidi[substrati CYP3A4]Oksikodon (10 mg enkratni odmerek) | V neodvisni objavljeništudiji:Oksikodon Cmax ↑ 1,7-krat Oksikodon AUC0-∞ ↑ 3,6- krat | Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka oksikodona in drugih dolgo delujočih opioidov, ki sepresnavljajo preko CYP3A4 (npr. hidrokodon). Potrebno je pogosto spremljanje neželenih učinkov,povezanih z opioidi. |
| Antihiperlikemiki/zaviralci reduktaze HMG-CoA | ||
| Statini (npr. lovastatin)[substrati CYP3A4] | Čeprav niso bile izvedeneštudije, vorikonazol verjetno poveča plazemske koncentracije statinov, ki se presnavljajo prekoCYP3A4, kar lahko vodi do rabdomiolize. | Če se sočasni uporabi vorikonazola in statinov, ki se presnavljajo preko CYP3A4, ni mogoče izogniti, je priporočljivo razmisliti o zmanjšanju odmerka statina. |
| Nesteroidni selektivni antagonisti mineralokortikoidnih receptorjev (MR) | ||
| Finerenon[substratCYP3A4] | Čeprav niso bile izvedeneštudije, vorikonazol verjetno pomembno poveča plazemske koncentracijefinererona. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) | ||
| [substrati CYP2C9]Ibuprofen (400 mg enkratni odmerek)Diklofenak (50 mg enkratni odmerek) | S-ibuprofen Cmax ↑ 20 % S- ibuprofen AUC0-∞ ↑100 %Diklofenak Cmax ↑ 114 % Diklofenak AUC0-∞ ↑ 78 % | Priporočeno je pogosto spremljanje neželenih učinkov in toksičnosti, povezanih z NSAID. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka NSAID. |
| Opioidi | ||
| Dolgo delujoči opioidi[substratiCYP3A4]Oksikodon (10 mg enkratni odmerek) | V neodvisni objavljeništudiji:Oksikodon Cmax ↑ 1,7-krat Oksikodon AUC0-∞ ↑ 3,6- krat | Razmisliti je treba o zmanjšanju odmerka oksikodona in drugih dolgo delujočih opioidov, ki sepresnavljajo preko CYP3A4 (npr. hidrokodon). Potrebno je pogosto spremljanje neželenih učinkov,povezanih z opioidi. |
| Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4] | R-metadon (aktivni) Cmax ↑ 31 % R-metadon (aktivni) AUCɽ ↑ 47 % S-metadon Cmax ↑ 65 % S-metadon AUCɽ↑103 % | Priporočeno je pogosto spremljanje neželenih učinkov in toksičnosti, povezanih z metadonom, vključno spodaljšanjem QTc. Morda bopotrebno zmanjšanje odmerkametadona. |
| Kratko delujoči opiati[Substrati CYP3A4]Alfentanil (20 μg/kg enkratni odmerek, s sočasno uporabo naloksona)Fentanil (5 µg/kg enkratni odmerek) | V neodvisni objavljeništudiji, alfentanil AUC0-∞ ↑6-kratV neodvisni objavljeništudiji , fentanil AUC0-∞ ↑1,34-krat | Priporočeno je razmisliti ozmanjšanju odmerka alfentanila,fentanila in drugihkratkodelujočih opioidov, ki so po strukturi podobni alfentanilu in se presnavljajo preko CYP3A4 (npr. sufentanil). Podaljšano in pogosto spremljanje depresije dihanja in drugih neželenihučinkov, povezanih z opioidi, je priporočeno. |
| Antagonisti opioidnih receptorjev | ||
| Naloksegol[substrat CYP3A4] | Čeprav ni bilo proučevano,vorikonazol verjetnopomembno povečaplazemske koncentracije naloksegola. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
| Peroralni kontraceptivi | ||
| Peroralni kontraceptivi*[ substrat CYP3A4; zaviralec CYP2C19]Noretisteron/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg enkrat na dan) | Etinilestradiol Cmax ↑ 36 % Etinilestradiol AUCτ ↑61 % Noretisteron Cmax ↑ 15 % Noretisteron AUCτ ↑53 % Vorikonazol Cmax ↑ 14 %Vorikonazol AUCτ ↑ 46 % | Priporočeno je spremljanjeneželenih učinkov, povezanih s peroralnimi kontraceptivi, poleg tistih, ki so povezani z vorikonazolom. |
| Steroidi | ||
| KortikoteroidiPrednizolon (60 mg enkratni odmerek)[ substrat CYP3A4] | Prednizolon Cmax ↑ 11 % Prednizolon AUC0-∞ ↑ 34 % | Prilagajanje odmerka ni potrebnoBolnike, ki so na dolgotrajnem zdravljenju z vorikonazolom in kortikosteroidi (vključno z inhalacijskimi kortikosteroidi, npr. budezonid, in intranazalnimi kortikosteroidi), je treba skrbno spremljati glede disfunkcije skorje nadledvične žleze tako med zdravljenjem kot tudi poprenehanju jemanja vorikonazola (glejte poglavje 4.4). |
| Antagonisti receptorjev za vazopresin | ||
| Tolvaptan[ substrat CYP3A] | Čeprav ni bilo proučevano,vorikonazol verjetnopomembno povečaplazemske koncentracije tolvaptana. | Kontraindicirano (glejte poglavje 4.3) |
Nosečnost
O uporabi zdravila vorikonazolom pri nosečnicah ni na voljo dovolj informacij.
Študije na živalih so pokazale reprodukcijsko toksičnost (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje za
ljudi ni znano.
Zdravila Vorikonazol Accord se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če koristi za mater upravičujejo potencialno nevarnost za plod.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem vedno uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Dojenje
Izločanje vorikonazola v materino mleko ni raziskano. Ko se začne zdravljenje z zdravilom Vorikonazol Accord, mora ženska prenehati z dojenjem.
Plodnost
Študije na živalih niso pokazale zmanjšane plodnosti pri podganjih samcih in samicah (glejte poglavje
5.3).
Zdravilo Vorikonazol Accord ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Lahko povzroči prehodne in reverzibilne spremembe vida, vključno z zamegljenim vidom, spremenjenim/okrepljenim vidnim zaznavanjem in/ali fotofobijo. Bolniki se morajo med doživljanjem teh simptomov izogibati opravljanju potencialno nevarnih opravil kot na primer vožnja ali upravljanje s stroji.
Povzetek varnostnega profila
Varnostni profil vorikonazola pri odraslih temelji na integrirani varnostni podatkovni bazi več kot
2.000 oseb (vključno s 1.655 odraslimi bolniki v terapevtskih raziskavah in dodatnih 270 odraslih v preskušanjih profilakse). Gre za heterogeno populacijo, ki zajema bolnike s hematološkimi malignomi, s HIV okužene bolnike s kandidiazo požiralnika in refraktarnimi glivičnimi okužbami,
nenevtropenične bolnike s kandidemijo ali aspergilozo ter zdrave prostovoljce.
Najpogosteje opisani neželeni učinki so bili okvare vida, pireksija, izpuščaj, bruhanje, navzea, diareja, glavobol, periferni edemi, nenormalni izvidi testov jetrne funkcije, dihalna stiska in bolečine v trebuhu.
Resnost neželenih učinkov je bila na splošno blaga do zmerna. Analiza varnostnih podatkov ni pokazala klinično pomembnih razlik glede na starost, raso ali spol.
Preglednica neželenih učinkov
Ker je bila večina študij odprtega tipa, spodnja preglednica navaja neželene učinke vseh vzrokov
skupaj s pripadajočimi pogostnostmi pojavljanja pri 1.873 odraslih v združenih podatkih iz terapevtskih (1.603) in profilaktičnih študij (270). Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih.
Pogostnosti pojavljanja neželenih učinkov so opredeljene po naslednjih skupinah: zelo pogosti
(≥ 1/10), pogosti (> 1/100 in < 1/10), občasni (> 1/1.000 in < 1/100), redki (> 1/10.000 in < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Neželeni učinki, opisani pri bolnikih, ki so prejemali vorikonazol:
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥ 1/1.000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10.000 do< 1/1.000 | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) |
| Infekcijske inparazitske bolezni | sinusitis | psevdomembranski kolitis | |||
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s | ploščatocelični karcinom (vključno s ploščatoceličnim karcinomom kožein situ oziroma |
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥ 1/1.000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10.000 do< 1/1.000 | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) |
| cistami in polipi) | Bowenovo boleznijo) *,** | ||||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | agranulocitoza1, pancitopenija, trombocitopenija2, levkopenija,anemija | odpoved kostnega mozga, limfadenopatija, eozinofilija | diseminirana intravaskularna koagulacija | ||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | anafilaktoidna reakcija | |||
| Bolezni endokrinega sistema | adrenokortikalna insuficienca, hipotiroidizem | hipertiroidizem | |||
| Presnovne in prehranske motnje | periferni edem | hipoglikemija, hipokaliemija, hiponatriemija | |||
| Psihiatričnemotnje | depresija, halucinacije, anksioznost, nespečnost,agitacija, stanje zmedenosti | ||||
| Bolezni živčevja | glavobol | konvulzije, sinkopa, tremor, hipertonija3, parestezija, somnolenca, omotica | možganski edem, encefalopatija4, ekstrapiramidne motnje5, periferna nevropatija, ataksija, hipestezija,disgevzija | hepatična encefalopatíja, Guillain-Barrejev sindrom, nistagmus | |
| Očesne bolezni | okvare vida6 | mrežničnekrvavitve | obolenje vidnegaživca7, edem papile vidnega živca8, okulogirna kriza, diplopija, skleritis,blefaritis | atrofija vidnegaživca, zamotnitev roženice | |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta | hipakuza, vrtoglavica, tinitus |
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥ 1/1.000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10.000 do< 1/1.000 | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) |
| Srčne bolezni | supraventrikularna aritmija, tahikardija, bradikardija | ventrikularna fibrilacija, ventrikularne ekstrasistole, ventrikularna tahikardija,podaljšanjeintervala QT, supraventrikularna tahikardija | torsades de pointes, popolni atrioventrikularniblok, kračni blok,nodalni ritem | ||
| Žilne bolezni | hipotenzija, flebitis | tromboflebitis, limfangitis | |||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | dihalna stiska9 | akutni sindrom dihalne stiske, pljučni edem | |||
| Bolezni prebavil | diareja, bruhanje, bolečine vtrebuhu, navzea | heilitis, dispepsija, zaprtje, gingivitis | peritonitis, pankreatitis, otekel jezik, duodenitis, gastroenteritis,glositis | ||
| Bolezni jeter,žolčnika in žolčevodov | nenormalni izvidi testov jetrne funkcije | ikterus, holestatski ikterus, hepatitis10 | jetrna odpoved, hepatomegalija, holecistitis,holelitiaza | ||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | eksfoliativni dermatitis, alopecija, makulopapulozni izpuščaj, pruritus, eritem,fototoksičnost** | Stevens-Johnsonov sindrom8, purpura, urtikarija, alergijski dermatitis,papulozni izpuščaj, makulozni izpuščaj, ekcem | toksična epidermalna nekroliza8, angioedem,aktinična keratoza*, psevdoporfirija, multiformni eritem, psoriaza, medikamentozni eksantem, reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimisimptomi (DRESS)8 | kožni eritematozni lupus*, efelide*, lentigo* |
| Bolezni mišično- skeletnega sistema invezivnega tkiva | bolečine v hrbtu | Artritis, periostitis*,** | |||
| Bolezni sečil | akutna odpoved ledvic, hematurija | ledvična tubulna nekroza, proteinurija, nefritis |
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do< 1/10 | Občasni≥ 1/1.000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10.000 do< 1/1.000 | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) |
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | pireksija | bolečine v prsnem košu, edem obraza11, astenija,mrzlica | reakcija na mestu infundiranja, gripi podobna bolezen | ||
| Preiskave | zvišanje ravnikreatinina v krvi | zvišanje ravni sečnine v krvi, zvišanje ravniholesterola v krvi |
* neželeni učinki, odkriti v obdobju trženja
**Kategorija pogostosti temelji na opazovalni študiji, v kateri so bili uporabljeni dejanski podatki iz sekundarnih virov podatkov na Švedskem.
1 Vključuje febrilno nevtropenijo in nevtropenijo.
2 Vključuje imunsko trombocitopenično purpuro.
3 Vključuje rigidnost tilnika in tetanijo.
4 Vključuje hipoksično-ishemično encefalopatijo in presnovno encefalopatijo.
5 Vključuje akatizije in parkinsonizem.
6 Glejte odstavek "Okvare vida" v poglavju 4.8.
7 V obdobju trženja so poročali o dolgotrajnem optičnem nevritisu; glejte poglavje 4.4.
8 Glejte poglavje 4.4.
9 Vključuje dispnejo in dispnejo med naporom.
10 Vključuje z zdravili povzročene poškodbe jeter, toksični hepatitis, hepatocelularne poškodbe in hepatotoksičnost.
11 Vključuje periorbitalni edem, edem ustnic in edem ust. Opis izbranih neželenih učinkov
Okvare vida
V kliničnih preskušanjih so bile okvare vida (vključno z zamegljenim vidom, fotofobijo, kloropsijo, kromatopsijo, barvno slepoto, cianopsijo, okvaro vida, videnjem svetlobnih krogov (halo), nočno
slepoto, oscilopsijo, fotopsijo, teihopsijo, zmanjšano ostrino vida, občutkom svetlosti pri gledanju, okvaro vidnega polja, delci v steklovini in ksantopsijo) pri uporabi vorikonazola zelo pogoste. Okvare vida so bile prehodne in popolnoma reverzibilne; večina jih je spontano minila v 60 minutah in niso
opazili nobenih klinično pomembnih dolgotrajnih učinkov na vid. Obstajali so dokazi o njihovem
zmanjševanju s ponavljajočimi odmerki vorikonazola. Okvare vida so bile praviloma blage, redko so povzročile prekinitev zdravljenja in niso imele dolgoročnih posledic. Okvare vida so lahko povezane z večjimi koncentracijami v plazmi in/ali večjimi odmerki.
Mehanizem tega delovanja ni znan, mesto delovanja pa je najverjetneje v mrežnici. V študiji, s katero so pri zdravih prostovoljcih proučevali vpliv vorikonazola na delovanje mrežnice, je vorikonazol
zmanjšal amplitudo valov v elektroretinogramu (ERG). ERG meri električne tokove v mrežnici. Spremembe ERG med 29-dnevnim zdravljenjem niso napredovale in so bile po opustitvi vorikonazola povsem reverzibilne.
V obdobju trženja so poročali o dolgotrajnih neželenih učinkih na vid (glejte poglavje 4.4).
Dermatološke reakcije
V kliničnih preskušanjih so bile dermatološke reakcije pri bolnikih, zdravljenih z vorikonazolom, zelo pogoste, toda ti bolniki so imeli hude že obstoječe bolezni in so sočasno dobivali več zdravil. Večina izpuščajev je bila blagih do zmerno izrazitih. Pri bolnikih so se med zdravljenjem z vorikonazolom
pojavili hudi kožni neželeni učinki (SCAR), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS)
(občasno), toksično epidermalno nekrolizo (TEN) (redko), reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS) (redko) in multiformnim eritemom (redko) (glejte poglavje 4.4).
Če se bolniku pojavi izpuščaj, ga je treba skrbno spremljati in uporabo zdravila Vorikonazol Accord prekiniti, če lezije napredujejo. Opisane so bile fotosenzitivnostne reakcije, kot so efelide, lentigo ter aktinična keratoza, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih, ki so se dlje časa zdravili z zdravilom Vorikonazol Accord, so poročali o
ploščatoceličnemu karcinomu kože (vključno s ploščatoceličnim karcinomom kože in situ oziroma Bowenovo boleznijo); mehanizem ni dokazan (glejte poglavje 4.4).
Testi jetrne funkcije
Celokupna incidenca zvišanja ravni aminotransferaz na > 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti
[ZMN] (kar ni nujno pomenilo neželenega učinka) je bila pri preskušancih, ki so prejemali vorikonazol pri terapevtski in profilaktični uporabi v kliničnem programu vorikonazola 18,0 %
(319/1.768) pri odraslih in 25,8 % (73/283) pri pediatričnih preskušancih. Nenormalnosti testov jetrne
funkcije so lahko povezane z večjimi koncentracijami v plazmi in/ali večjimi odmerki.
Večina nenormalnih testov jetrne funkcije je izginila med zdravljenjem brez prilagoditve odmerka, ali pa po prilagoditvi odmerka, vključno s prekinitvijo zdravljenja.
Vorikonazol je bil pri bolnikih z drugimi hudimi že obstoječimi boleznimi povezan s hudimi
hepatotoksičnimi učinki. Mednje spadajo primeri ikterusa, hepatitisa in jetrne odpovedi s posledično
smrtjo (glejte poglavje 4.4).
Profilaksa
V odprti primerjalni multicentrični študiji, v kateri so primerjali vorikonazol in itrakonazol kot primarno profilakso pri odraslih in mladostnikih, ki so bili prejemniki homolognih HSCT brez predhodno dokazane ali verjetne IGO, so o trajni prekinitvi zdravljenja z vorikonazolom zaradi neželenih učinkov poročali pri 39,3 % preiskovancev v primerjavi z 39,6 % preiskovancev v skupini, ki je prejemala itrakonazol. Zaradi jetrnih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem, so zdravljenje trajno prekinili pri 50 preiskovancih (21,4 %), ki so prejemali vorikonazol, in 18 preiskovancih
(7,1 %), ki so prejemali itrakonazol.
Pediatrična populacija
Varnost vorikonazola so raziskali pri 228 pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 12 let (169) in od 12 do < 18 let (119), ki so vorikonazol v kliničnih preskušanjih dobivali za profilakso (183) in
terapijo (105). Varnost vorikonazola so raziskali tudi v programih sočutne uporabe pri 158 dodatnih pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 12 let. Na splošno je bil varnostni profil vorikonazola pri
pediatrični populaciji podoben kot pri odraslih, vendar pa so v kliničnih preskušanjih pri pediatričnih bolnikih v primerjavi z odraslimi poročali o večji pogostnosti zvišanja ravni jetrnih encimov kot
neželenem učinku (pogostnost zvišanja ravni transaminaz 14,2 % v pediatrični populaciji v primerjavi s 5,3 % pri odraslih). Podatki iz obdobja trženja kažejo, da je možna večja pojavnost kožnih reakcij (zlasti eritem) pri pediatrični populaciji v primerjavi z odraslimi. Pri 22 bolnikih, mlajših od dveh let, ki so dobivali vorikonazol v programu sočutne uporabe, so poročali o naslednjih neželenih učinkih (za katere povezava z vorikonzolom ni bila izključena): fotosenzitivnostna kožna reakcija (1), aritmija (1), pankreatitis (1), zvišanje ravni bilirubina v krvi (1), zvišanje ravni jetrnih encimov (1), izpuščaj (1) in edem papile vidnega živca (1). V obdobju trženja zdravila so pri pediatričnih bolnikih poročali o primerih pankreatitisa.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.
Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih
delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni
center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih preskušanjih so zabeležili 3 primere nenamernega prevelikega odmerjanja. Do vseh je prišlo pri pediatričnih bolnikih, ki so dobili do petkratni priporočeni intravenski odmerek
vorikonazola. Poročali so o enem samem neželenem učinku, in sicer o fotofobiji, ki je trajala 10 minut. Za vorikonazol ni znanega antidota.
Vorikonazol se hemodializira z očistkom 121 ml/min. V primeru prevelikega odmerjanja se lahko
presežki vorikonazola iz telesa odstranijo s hemodializo.
Farmakološke lastnosti - Vorikonazol 50 mg
Farmakoterapevtska skupina: antimikotiki za sistemsko zdravljenje, derivati triazola in tetrazola, oznaka ATC: J02AC03
Mehanizem delovanja
Vorikonazol je triazolski antimikotik. Glavni mehanizem delovanja vorikonazola je zavrtje
14α-lanosterolske demetilacije, katero posreduje glivični citokrom P450 in ki je ključni korak v
glivični biosintezi ergosterola. Kopičenje 14α-metil sterolov korelira s posledično izgubo ergosterola v celični membrani glive in je lahko odgovorno za antimikotično delovanje vorikonazola. Ugotovili so, da je vorikonazol bolj selektiven za glivični citokrom P450 kot pa za različne sesalske encimske sisteme citokroma P450.
Odnos med farmakokinetiko/farmakodinamiko
V 10 terapevtskih študijah je bila mediana povprečne koncentracije v plazmi pri posameznih
preiskovancih v vseh študijah 2425 ng/ml (interkvartilni obseg od 1193 do 4380 ng/ml), mediana
največje koncentracije v plazmi pa 3742 ng/ml (interkvartilni obseg od 2027 do 6302 ng/ml).
Pozitivne povezave med povprečno, največjo ali najmanjšo koncentracijo vorikonazola v plazmi ter učinkovitostjo v terapevtskih študijah niso ugotovili, , v študijah profilakse pa te povezave niso raziskovali.
Farmakokinetično-farmakodinamične analize podatkov iz kliničnih preskušanj so odkrile pozitivno povezavo med koncentracijo vorikonazola v plazmi ter nenormalnostmi testov jetrne funkcije in motnjami vida. V študijah profilakse prilagajanja odmerka niso raziskovali.
Klinična učinkovitost in varnost
Vorikonazol ima in vitro širok spekter antimikotičnega delovanja z antimikotičnim učinkom proti vrsti Candida (vključno s C. krusei, odporno na flukonazol, in odpornimi sevi C. glabrata in C. albicans) ter fungiciden učinek proti vsem testiranim vrstam Aspergillus. Poleg tega deluje vorikonazol in vitro fungicidno proti pojavljajočim se glivičnim patogenom, vključno s takšnimi, kot sta Scedosporium ali Fusarium, ki sta le omejeno občutljiva za obstoječa antimikotična zdravila.
Klinična učinkovitost, opredeljena kot delni ali popolni odziv, je bila dokazana za Aspergillus spp.,
vključno z A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, za Candida spp., vključno s C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis in C. tropicalis in omejenim številom C. dubliniensis,
C. inconspicua, in C. guilliermondii, za Scedosporium spp., vključno s S. apiospermum in S. prolificans ter za Fusarium spp.
Med drugimi zdravljenimi glivičnimi okužbami (pogosto z delnim ali popolnim odzivom) so bili posamezni primeri Alternarie spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., vključno s P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ter Trichosporon spp., vključno z okužbami s T. beigelii.
In vitro so opažali delovanje proti kliničnim izolatom Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. in Histoplasma capsulatum; večino sevov je zavrla koncentracija vorikonazola v območju od 0,05 do 2 μg/ml.
In vitro je bilo dokazano delovanje proti naslednjim patogenom, vendar klinični pomen tega ni znan:
Curvularia spp. in Sporothrix spp. Mejne vrednosti
Za osamitev in prepoznavo povzročiteljev je treba vzorce za mikološko kulturo in druge relevantne laboratorijske študije (serologija, histopatologija) odvzeti pred zdravljenjem. Zdravljenje se lahko začne, preden so znani izvidi kultur in drugih laboratorijskih študij; ko so ti izvidi na voljo, je treba antiinfektivno zdravljenje ustrezno prilagoditi.
Vrste, ki so najpogosteje vpletene pri povzročanju okužb pri ljudeh, so C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata in C. krusei, pri čemer pri vseh naštetih minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) za vorikonazol običajno znaša manj kot 1 mg/L.
Vendar pa in vitro delovanje vorikonazola proti vrstam Candida ni poenoteno. Še zlasti je značilno, da so pri C. glabrata minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) vorikonazola za izolate, odporne na flukonazol, sorazmerno višje od tistih, ki so bile ugotovljene za izolate, občutljive na flukonazol. Zato je treba storiti vse za to, da bi identificirali Candido do ravni vrste. V primeru, da je na voljo
preverjanje občutljivosti na protiglivična zdravila, je rezultate, ki se nanašajo na minimalno
inhibitorno koncentracijo (MIK), mogoče interpretirati z uporabo kriterija mejne vrednosti, ki jo je
ugotovil Evropski odbor za preverjanje občutljivosti na protimikrobna zdravila /European Committee
on Antimicrobial Susceptibility Testing/ (EUCAST).
Mejne koncentracije testiranja občutljivosti
Merila za razlago MIK (minimalne inhibicijske koncentracije) za testiranje občutljivosti za zdravilo vorikonazol je določil Evropski odbor za preskušanje protimikrobne občutljivosti (EUCAST) in so navedena tukaj: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration- mic-breakpoints_en.xlsx>
Klinične izkušnje
Uspešen izid je v tem delu opredeljen kot popoln ali delen odziv.
Okužbe z Aspergillusom – učinkovitost pri bolnikih z aspergilozo s slabo prognozo
Vorikonazol deluje in vitro fungicidno proti Aspergillus spp. Učinkovitost in korist glede preživetja sta bili za vorikonazol v primerjavi s konvencionalnim amfotericinom B pri primarnem zdravljenju akutne invazivne aspergiloze dokazani v odprti, randomizirani, multicentrični raziskavi 277 imunsko oslabelih bolnikov, zdravljenih 12 tednov. Vorikonazol so dajali intravensko s polnilnim odmerkom
6 mg/kg vsakih 12 ur prvih 24 ur, nato je sledil vzdrževalni odmerek 4 mg/kg vsakih 12 ur najmanj 7 dni. Zdravljenje lahko nato nadaljujemo s peroralno obliko zdravila v odmerku 200 mg vsakih 12 ur. Mediana trajanja zdravljenja z i.v. obliko vorikonazola je bila 10 dni (območje 2-85 dni). Po zdravljenju z i.v. obliko vorikonazola je bila mediana trajanja zdravljenja s peroralno obliko zdravila 76 dni (območje 2-232 dni).
Zadovoljiv globalni odziv (popolno ali delno izginotje vseh izhodiščno prisotnih pripisljivih
simptomov, znakov, rentgenoloških/bronhoskopskih nenormalnosti) so ugotovili pri 53 % bolnikov, zdravljenih z vorikonazolom, in pri 31 % bolnikov, zdravljenih s primerjalnim zdravilom. 84-dnevni odstotek preživetja je bil pri vorikonazolu statistično pomembno večji kot pri primerjalnem zdravilu. Klinično in statistično pomembna prednost vorikonazola se je izkazala tako pri času do smrti, kot pri času do prekinitve zaradi toksičnosti.
Ta študija je potrdila izsledke zgodnejše, prospektivne študije, v kateri so ugotovili pozitiven izid pri preiskovancih z dejavniki tveganja za slabo prognozo, vključno z boleznijo presadka proti gostitelju in, še posebej, možganskimi okužbami (ki so običajno povezane s skoraj 100-odstotno umrljivostjo).
Študije so zajele možgansko, sinusno, pljučno in diseminirano aspergilozo pri bolnikih po presaditvi kostnega mozga in presaditvi organov, s hematološkimi malignomi, rakom in aidsom.
Kandidemija pri nenevtropeničnih bolnikih
Učinkovitost vorikonazola v primerjavi s shemo amfotericina B, ki mu je sledil flukonazol (shema
amfotericin B/flukonazol), je v primarnem zdravljenju kandidemije dokazala odprta primerjalna
študija. Študija je zajela 370 nenevtropeničnih bolnikov (starejših od 12 let) s potrjeno kandidemijo; 248 teh bolnikov je dobivalo terapijo z vorikonazolom. Devet preiskovancev v skupini z vorikonazolom in 5 v skupini z amfotericinom B/flukonazolom je imelo tudi mikološko dokazano okužbo v globokem tkivu. Iz študije so bili izključeni bolniki z odpovedjo ledvic. Mediano trajanje zdravljenja je bilo v obeh terapevtskih krakih 15 dni. V primarni analizi je bil uspešen odziv (kot ga je ocenil Odbor za pregled podatkov [OPP], slepljen za proučevano zdravilo) opredeljen kot
izginotje/izboljšanje vseh kliničnih znakov in simptomov okužbe ter odstranitev Candide iz krvi in okuženih mest v globokih tkivih 12 tednov po koncu terapije (KT). Bolniki, ki niso imeli opravljene ocene 12 tednov po koncu terapije, so bili obravnavani kot neuspeh. V tej analizi so uspešen odziv ugotovili pri 41 % bolnikov v obeh terapevtskih krakih.
V sekundarni analizi, ki je uporabljala oceno OPP na najpoznejši ocenljivi časovni točki (konec
terapije ali 2, 6 ali 12 tednov po koncu terapije), je bil delež uspešnega odziva z vorikonazolom 65 %, s shemo amfotericin B/flukonazol pa 71 %. Raziskovalčevo oceno uspešnega izida na vsaki od teh
časovnih točk prikazuje naslednja preglednica.
| časovna točka | vorikonazol (n = 248) | amfotericin B →flukonazol (n = 122) |
| KT | 178 (72 %) | 88 (72 %) |
| 2 tedna po KT | 125 (50 %) | 62 (51 %) |
| 6 tednov po KT | 104 (42 %) | 55 (45 %) |
| 12 tednov po KT | 104 (42 %) | 51 (42 %) |
Hude refraktarne okužbe s Candido
Študija je zajela 55 bolnikov s hudimi refraktarnimi sistemskimi okužbami s Candido (vključno s kandidemijo, diseminirano kandidiazo in drugimi invazivnimi oblikami kandidiaze), pri katerih prejšnje antimikotično zdravljenje, zlasti s flukonazolom, ni bilo učinkovito. Uspešen odziv so ugotovili pri 24 bolnikih (15 popolnih, 9 delnih odzivov). Pri ne-albicans vrstah, odpornih na
flukonazol, so uspešen odziv ugotovili pri 3/3 okužbah s C. krusei (popolni odzivi) in 6/8 okužbah s C. glabrata (5 popolnih, 1 delni odziv). Podatke o klinični učinkovitosti so podprli omejeni podatki o
občutljivosti.
Okužbe s Scedosporium in Fusarium
Dokazano je bilo, da je vorikonazol učinkovit proti naslednjim redkim glivičnim patogenom:
Scedosporium spp.
Uspešen odziv na zdravljenje z vorikonazolom so ugotovili pri 16 (6 popolnih, 10 delnih odzivov) od 28 bolnikov, okuženih s S. apiospermum, in pri 2 (oba delna odziva) od 7 bolnikov, okuženih s S. prolificans. Poleg tega so uspešen odziv ugotovili pri 1 od 3 bolnikov z okužbami, ki jih je povzročil več kot en organizem, vključno s Scedosporium spp.
Fusarium spp.
Sedem (3 popolni, 4 delni odzivi) od 17 bolnikov je bilo uspešno zdravljenih z vorikonazolom. Od teh 7 bolnikov so 3 imeli okužbo oči, 1 okužbo sinusov in 3 diseminirano okužbo. Dodatni štirje bolniki s fuzaridiozo so imeli okužbo, povzročeno z več organizmi; 2 od njih sta doživela uspešen izid.
Večina bolnikov, ki so bili zdravljeni z vorikonazolom zaradi omenjenih redkih okužb, ni prenašala prejšnjega antimikotičnega zdravljenja ali je bila zanj odporna.
Primarna profilaksa invazivnih glivičnih okužb – učinkovitost pri prejemnikih HSCT brez
predhodno dokazane ali verjetne IGO
V odprti primerjalni multicentrični študiji so primerjali vorikonazol in itrakonazol kot primarno profilakso pri odraslih in mladostnikih, ki so bili prejemniki homolognih HSCT brez predhodno dokazane ali verjetne IGO. Uspešnost je bila opredeljena kot zmožnost nadaljevanja profilakse s preiskovanim zdravilom 100 dni po HSCT (brez prekinitve > 14 dni) in preživetje 180 dni po HSCT brez dokazane ali verjetne IGO. Spremenjena skupina bolnikov, ki so jih nameravali zdraviti (modified intent-to-treat – MITT), je vključevala 465 prejemnikov homolognih HSCT, od katerih jih je 45 % imelo akutno mieloično levkemijo (AML). Pri 58 % od vseh bolnikov so izvedli mieloablativni režim. S profilakso s preiskovanim zdravilom so pričeli takoj po HSCT:
224 preiskovancev je prejemalo vorikonazol, 241 pa itrakonazol. V skupini MITT je bila
mediana trajanja študije profilakse pri vorikonazolu 96 dni, pri itrakonazolu pa 68 dni.
Stopnje uspešnosti in drugi sekundarni opazovani dogodki so prikazani v spodnji preglednici:
| Opazovani dogodki v študiji | Vorikonazol n = 224 | Itrakonazol n = 241 | Razlike v deležih in 95-odstotni interval zaupanja (IZ) | Vrednost p |
| Uspešnost na 180. dan* | 109 (48,7 %) | 80 (33,2 %) | 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** | 0,0002** |
| Uspešnost na 100. dan | 121 (54,0 %) | 96 (39,8 %) | 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** | 0,0006** |
| Zaključenih vsaj 100 dni profilakse s preiskovanim zdravilom | 120 (53,6 %) | 94 (39,0 %) | 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) | 0,0015 |
| Preživetje do 180. dneva | 184 (82,1 %) | 197 (81,7 %) | 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) | 0,9107 |
| Razvoj dokazane ali verjetne IGO do180. dneva | 3 (1,3 %) | 5 (2,1 %) | -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) | 0,5390 |
| Razvoj dokazane ali verjetne IGO do100. dneva | 2 (0,9 %) | 4 (1,7 %) | -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) | 0,4589 |
| Razvoj dokazane ali verjetne IGO med jemanjem preiskovanega zdravila | 0 | 3 (1,2 %) | -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) | 0,0813 |
* Primarni opazovani dogodek v študiji
** Razlike v deležih, 95-odstotni IZ in vrednosti p, pridobljeni po prilagoditvi za randomizacijo
Delež izbruha IGO do 180. dneva in primarni opazovani dogodek v študiji, ki je uspešnost na
180. dan, sta za bolnike z AML in mieloablativnim režimom prikazana v spodnjih preglednicah:
AML| Opazovani dogodki v študiji | Vorikonazol (n = 98) | Itrakonazol (n = 109) | Razlike v deležih in 95- odstotni interval zaupanja(IZ) |
| Izbruh IGO – 180. dan | 1 (1,0 %) | 2 (1,8 %) | -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) ** |
| Uspešnost na 180. dan* | 55 (56,1 %) | 45 (41,3 %) | 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)*** |
* Primarni opazovani dogodek v študiji
** Pri 5-odstotni meji so pokazali neinferiornost
*** Razlike v deležih in 95-odstotni IZ, pridobljeni po prilagoditvi za randomizacijo
Mieloablativni režim| Opazovani dogodki v študiji | Vorikonazol (n = 125) | Itrakonazol (n = 143) | Razlike v deležih in 95-odstotni interval zaupanja (IZ) |
| Izbruh IGO – 180. dan | 2 (1,6 %) | 3 (2,1 %) | -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)** |
| Uspešnost na 180. dan* | 70 (56,0 %) | 53 (37,1 %) | 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)*** |
* Primarni opazovani dogodek v študiji
** Pri 5-odstotni meji so pokazali neinferiornost
*** Razlike v deležih in 95-odstotni IZ, pridobljeni po prilagoditvi za randomizacijo
Sekundarna profilaksa IGO – učinkovitost pri prejemnikih HSCT s predhodno dokazano ali verjetno
IGO
V odprti neprimerjalni multicentrični študiji pri odraslih prejemnikih homolognih HSCT s predhodno dokazano ali verjetno IGO, so vorikonazol raziskovali kot sekundarno profilakso. Primarni opazovani dogodek je bila stopnja pogostnosti dokazane in verjetne IGO v prvem letu po HSCT. V skupini MITT je bilo 40 bolnikov s predhodno IGO, vključno z 31 bolniki z aspergilozo, 5 bolniki s kandidozo in
4 bolniki z drugimi IGO. V skupini MITT je bila mediana trajanja profilakse s preiskovanim zdravilom 95,5 dneva.
V prvem letu po HSCT se je dokazana ali verjetna IGO pojavila pri 7,5 % (3/40) bolnikov, vključno z enim primerom kandidemije, enim primerom scedosporioze (oba sta bila ponovitev predhodne IGO) in enim primerom zigomikoze. Po 180 dneh je bila stopnja preživetja 80,0 % (32/40), po 1 letu pa 70,0 % (28/40).
Trajanje zdravljenja
V kliničnih preskušanjih je 705 bolnikov dobivalo vorikonazol več kot 12 tednov, 164 pa več kot 6
mesecev.
Pediatrična populacija
V dveh prospektivnih, odprtih, neprimerjalnih, multicentričnih kliničnih preskušanjih so z
vorikonazolom zdravili 53 pediatričnih bolnikov, starih od 2 do < 18 let. V eno študijo so vključili
31 bolnikov z možno, potrjeno ali verjetno invazivno aspergilozo (IA), od katerih je 14 bolnikov imelo potrjeno ali verjetno IA in so jih vključili v analize učinkovitosti MITT. V drugo študijo so vključili 22 bolnikov z invazivno kandidozo, vključno s kandidemijo (ICC – Invasive candidiasis including candidaemia), in kandidozo požiralnika (EC – Esophageal candidiasis), ki zahteva primarno ali rešilno zdravljenje, od katerih so 17 bolnikov vključili v analize učinkovitosti MITT. Pri bolnikih z IA so bile celokupne stopnje globalnega odziva po 6 tednih 64,3 % (9/14), stopnja globalnega odziva za bolnike, stare od 2 do < 12 let, je bila 40 % (2/5), za bolnike, stare od 12 do < 18 let, pa 77,8 % (7/9). Pri bolnikih z ICC je bila stopnja globalnega odziva ob koncu terapije 85,7 % (6/7), pri bolnikih z EC pa je bila stopnja globalnega odziva ob koncu terapije 70 % (7/10). Celokupna stopnja odziva (ICC in EC skupaj) je bila 88,9 % (8/9) za skupino, staro od 2 do < 12 let, in 62,5 % (5/8) za skupino, staro
od 12 do < 18 let.
Klinične študije, ki so preučevale interval QTc
S placebom nadzorovana, randomizirana, navzkrižna študija z enkratnim odmerkom, ki je ocenjevala vpliv na interval QTc, je bila izvedena s tremi peroralnimi odmerki vorikonazola in ketokonazola pri zdravih prostovoljcih. Placebu prirejeno povprečno največje podaljšanje QTc, glede na izhodišče po 800, 1200 in 1600 mg vorikonazola, je bilo 5,1; 4,8 in 8,2 milisekunde ter 7,0 milisekund po 800 mg
ketokonazola. Pri nobenem izmed preiskovancev v vseh skupinah ni prišlo do podaljšanja QTc za ≥ 60 milisekund od izhodišča. Pri nobenem izmed preiskovancev interval ni presegel potencialno klinično pomembnega praga 500 milisekund.
Splošne farmakokinetične značilnosti
Farmakokinetika vorikonazola je bila opredeljena pri zdravih osebah, posebnih populacijah in
bolnikih. Med 14-dnevno peroralno uporabo 200 mg ali 300 mg dvakrat na dan pri bolnikih, ogroženih z aspergilozo (v glavnem bolnikih z malignimi novotvorbami limfatičnega ali hematopoetskega tkiva), so se opazovane farmakokinetične značilnosti, hitra in konstantna absorpcija, kopičenje in nelinearna farmakokinetika, ujemale s tistimi, opazovanimi pri zdravih osebah.
Farmakokinetika vorikonazola je nelinearna zaradi saturacije njegove presnove. Povečevanje odmerka povzroči več kot sorazmeren porast izpostavljenosti. Ocenjujejo, da povečanje peroralnega odmerka z 200 mg dvakrat na dan na 300 mg dvakrat na dan povzroči v povprečju 2,5-kratno povečanje izpostavljenosti (AUCτ). 200 mg peroralni vzdrževalni odmerek (ali 100 mg pri bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg) povzroči izpostavljenost, podobno i.v. 3 mg/kg. 300 mg vzdrževalni odmerek (ali 150 mg pri bolnikih s telesno maso manj kot 40 kg) povzroči izpostavljenost, podobno i.v.
4 mg/kg. Če se uporabi priporočeno intravensko ali peroralno polnilno odmerjanje, je v prvih 24 urah
odmerjanja dosežena plazemska koncentracija, ki je blizu stanja dinamičnega ravnovesja. Brez
polnilnega odmerka se med večkratnim odmerjanjem dvakrat na dan pojavi kopičenje; pri večini oseb je koncentracija vorikonazola v stanju dinamičnega ravnovesja dosežena do 6. dne.
Absorpcija
Vorikonazol se po peroralni uporabi hitro in skoraj popolnoma absorbira in doseže največjo koncentracijo v plazmi (Cmax) 1 do 2 uri po zaužitju. Ocenjena absolutna biološka uporabnost vorikonazola po peroralni uporabi je 96 %. Če se večkratne odmerke vorikonazola uporablja z zelo
mastnimi obroki, se Cmax zmanjša za 34 % in AUCτ za 24 %. Spremembe pH v želodcu ne vplivajo na
absorpcijo vorikonazola.
Porazdelitev
Ocenjeni volumen porazdelitve vorikonazola v stanju dinamičnega ravnovesja je 4,6 l/kg, kar nakazuje na znatno porazdelitev v tkiva. Ocenjena vezava na beljakovine v plazmi je 58 %.
V vzorcih cerebrospinalne tekočine osmih bolnikov v programu sočutne uporabe je bila koncentracija
vorikonazola merljiva pri vseh bolnikih.
Biotransformacija
Študije in vitro so pokazale, da se vorikonazol presnavlja preko izoencimov CYP2C19, CYP2C9 in CYP3A4 jetrnega citokroma P450.
Interindividualna variabilnost farmakokinetike vorikonazola je velika.
Študije in vivo nakazujejo, da je CYP2C19 pomembno vpleten v presnovo vorikonazola. Ta encim
kaže genetski polimorfizem. Tako je na primer mogoče pričakovati, da ima od 15 do 20 % azijske
populacije zmanjšano presnovo. Med belci in črnci je prevalenca oseb z zmanjšano presnovo 3–5 %.
Študije pri zdravih preiskovancih bele rase in preiskovancih z Japonske so pokazale, da je izpostavljenost vorikonazolu (AUCτ) pri osebah z zmanjšano presnovo v povprečju 4-krat večja kot pri primerljivih homozigotnih osebah z izrazito presnovo. Pri heterozigotnih osebah z izrazito presnovo je izpostavljenost vorikonazolu v povprečju 2-krat večja kot pri homozigotnih osebah z izrazito presnovo.
Glavni presnovek vorikonazola je N-oksid; na njegov račun gre 72 % radioaktivno označenih presnovkov, ki krožijo v plazmi. Ta presnovek deluje minimalno antimikotično in ne prispeva k celotni učinkovitosti vorikonazola.
Izločanje
Vorikonazol se izloča z jetrno presnovo; manj kot 2 % odmerka se nespremenjenega izloči v urinu.
Po uporabi radioaktivno označenega odmerka vorikonazola se po večkratnem intravenskem
odmerjanju v urinu pojavi približno 80 % radioaktivnosti, po večkratnem peroralnem odmerjanju pa 83 %. Večina (> 94 %) celotne radioaktivnosti se tako po peroralni kot po intravenski uporabi izloči v prvih 96 urah.
Končni razpolovni čas vorikonazola je odvisen od odmerka in znaša pri 200 mg (peroralno) približno 6 ur. Zaradi nelinearne farmakokinetike končni razpolovni čas ne pomaga predvideti kopičenja ali
izločanja vorikonazola.
Farmakokinetika v posebnih skupinah bolnikov
Spol
V študiji večkratnih peroralnih odmerkov je bila pri zdravih mladih ženskah Cmax 83 % višja, AUCτ pa 113 % višja kot pri zdravih mladih moških (18–45 let). V isti študiji niso ugotovili pomembnih razlik Cmax in AUCτ med zdravimi starejšimi moški in zdravimi starejšimi ženskami (≥ 65 let).
V kliničnem programu odmerjanja niso prilagajali glede na spol. Varnostni profil in ugotovljene koncentracije v plazmi so bili pri bolnikih in bolnicah podobni. Zato prilagoditev odmerka glede na spol ni potrebna.
Starejši
V študiji večkratnih peroralnih odmerkov je bila Cmax pri zdravih starejših moških (≥ 65 let) 61 % višja, AUCτ pa 86 % višja kot pri zdravih mladih moških (18–45 let). Med zdravimi starejšimi
ženskami (≥ 65 let) in zdravimi mladimi ženskami (18–45 let) niso ugotovili pomembnih razlik v Cmax in AUCτ.
V terapevtskih študijah odmerjanja niso prilagajali glede na starost. Opažali so razmerje med
koncentracijo v plazmi in starostjo. Varnostni profil vorikonazola je bil pri mladih in starejših bolnikih podoben, zato pri starejših odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Priporočeni odmerki pri otrocih in mladostnikih temeljijo na podatkih analize populacijske
farmakokinetike, zbranih pri 112 imunsko oslabelih pediatričnih bolnikih, starih od 2 do < 12 let, ter
26 imunsko oslabelih mladostnikih, starih od 12 do < 17 let. V treh pediatričnih farmakokinetičnih
študijah so ovrednotili uporabo večkratnih intravenskih odmerkov po 3, 4, 6, 7 in 8 mg/kg dvakrat na
dan in večkratnih peroralnih odmerkov (z uporabo praška za peroralno suspenzijo) po 4 mg/kg,
6 mg/kg in 200 mg dvakrat na dan. V eni farmakokinetični študiji pri mladostnikih so ovrednotili uporabo intravenskih polnilnih odmerkov 6 mg/kg dvakrat na dan na 1. dan zdravljenja ter nato intravensko 4 mg/kg dvakrat na dan in peroralno 300 mg v tabletah dvakrat na dan. Pri pediatričnih bolnikih so v primerjavi z odraslimi opazili večjo variabilnost med posamezniki.
Primerjava podatkov populacijske farmakokinetike pediatrične in odrasle populacije kaže, da je bila pričakovana celokupna izpostavljenost (AUCτ) pri otrocih po uporabi 9 mg/kg intravenskega polnilnega odmerka primerljiva s tisto pri odraslih po uporabi 6 mg/kg intravenskega polnilnega
odmerka. Pričakovane celokupne izpostavljenosti pri otrocih po uporabi intravenskih vzdrževalnih odmerkov, 4 mg/kg oziroma 8 mg/kg dvakrat na dan, so bile primerljive s tistimi pri odraslih po uporabi 3 mg/kg oziroma 4 mg/kg intravensko dvakrat na dan. Pričakovana celokupna izpostavljenost pri otrocih po uporabi peroralnega vzdrževalnega odmerka, 9 mg/kg (največ 350 mg) dvakrat na dan, je bila primerljiva s tisto pri odraslih po uporabi 200 mg peroralno dvakrat na dan. Intravenski odmerek 8 mg/kg povzroči približno 2-krat večjo izpostavljenost vorikonazolu kot peroralni odmerek 9 mg/kg.
Večji intravenski vzdrževalni odmerek pri pediatričnih bolnikih v primerjavi z odmerkom pri odraslih je posledica večje kapacitete izločanja pri pediatričnih bolnikih, ki imajo večje razmerje med maso
jeter in telesno maso. Lahko pa je biološka uporabnost po peroralni uporabi omejena pri tistih
pediatričnih bolnikih, ki imajo malabsorpcijo in zelo majhno telesno maso glede na starost. V takšnem primeru je vorikonazol priporočljivo uporabiti intravensko.
Izpostavljenosti vorikonazolu pri večini mladostnikov so bile primerljive tistim pri odraslih, ki so prejemali enake sheme odmerjanja. Vendar pa so pri nekaterih mladih mladostnikih z majhno telesno maso opazili nižje izpostavljenosti vorikonazolu v primerjavi z odraslimi. Mogoče je, da je presnova vorikonazola pri teh bolnikih bolj podobna presnovi pri otrocih kakor tisti pri odraslih. Na osnovi
populacijske farmakokinetične analize morajo bolniki, stari od 12 do 14 let, s telesno maso manj kot
50 kg, prejemati odmerke za otroke (glejte poglavje 4.2).
Ledvična okvara
V raziskavi posamičnega peroralnega odmerka (200 mg) pri preiskovancih z normalnim delovanjem ledvic ter blago (očistek kreatinina 41–60 ml/min) do hudo (očistek kreatinina < 20 ml/min) ledvično okvaro takšna okvara ni pomembno vplivala na farmakokinetiko vorikonazola. Vezava vorikonazola na beljakovine v plazmi je bila pri preiskovancih z različno izrazito ledvično okvaro podobna (glejte poglavji 4.4).
Jetrna okvara
Po enkratnem peroralnem odmerku (200 mg) je bila AUC pri osebah z blago do zmerno cirozo jeter (Child-Pugh A in B) 233 % večja kot pri tistih z normalnim delovanjem jeter. Okvarjeno delovanje jeter ni vplivalo na vezavo vorikonazola na beljakovine.
V študiji večkratnih peroralnih odmerkov je bila AUCτ pri preiskovancih z zmerno cirozo jeter (Child- Pugh B), ki so dobivali vzdrževalni odmerek 100 mg dvakrat na dan, podobna kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem jeter, ki so dobivali 200 mg dvakrat na dan. Farmakokinetičnih podatkov za bolnike s hudo cirozo jeter (Child-Pugh C) ni (glejte poglavji 4.4).
