Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za zdravljenje motenj mišično-skeletnega sistema,

oznaka ATC: M09AX07 Mehanizem delovanja

Nusinersen je protismiselni oligonukleotid (antisense oligonucleotide - ASO), ki zvečuje delež vključitve eksona 7 v kopije informacijske ribonukleinske kisline (messenger RNA - mRNA) za beljakovino preživetja motoričnega nevrona 2 (survival motor neuron 2 - SMN2), tako da se veže na mesto utišanja izrezovanja intronov (intronic splice silencing site - ISS-N1), ki ga najdemo v intronu 7 predinformacijske ribonukleinske kisline (pre-mRNA) SMN2. ASO z vezavo izpodrine faktorje za izrezovanje, ki običajno zavirajo izrezovanje. Izpodrinjanje teh faktorjev povzroči ohranitev eksona 7 v mRNA SMN2, zato se izdelana mRNA SMN2 lahko prevede v funkcionalno beljakovino SMN s polno dolžino.

SMA je progresivna živčnomišična bolezen, ki nastane zaradi mutacij na kromosomu 5q na genu SMN1. Drug gen SMN2, ki je lociran blizu SMN1, je odgovoren za majhno količino nastanka beljakovine SMN. SMA je klinični spekter bolezni, kjer je resnost bolezni povezana z manjšim številom genskih kopij SMN2 in nastopom simptomov pri nižji starosti.

Lahke verige nevrofilamentov (Nf-L) v plazmi

Plazemske ravni lahkih verig nevrofilamentov (neurofilament light chain - Nf-L), krvnega označevalca poškodbe aksonov, so izmerili ob izhodišču in v več časovnih točkah v študiji SM203, ki je ocenjevala shemo odmerjanja 50/28 mg pri bolnikih z zgodnjim in poznejšim nastopom SMA.

Plazemske ravni Nf-L so se v skupini s 50/28 mg znižale hitreje kot v skupini z 12 mg, in sicer z 88 % znižanjem od izhodišča do 64. dne v skupini s 50/28 mg, v primerjavi s 77 % znižanjem v skupini z 12 mg (razlika v razmerjih geometrijskih sredin med skupino s 50/28 mg in skupino z 12 mg: 49 %; (p = 0,0020) (slika 1).

Podobno so bolniki s SMA s poznejšim nastopom bolezni, ki prej niso bili zdravljeni, v skupini s 50/28 mg imeli znižanje plazemske ravni Nf-L za 66 % od izhodišča do 64. dne, v primerjavi z 42 % znižanjem v skupini z 12 mg (razlika razmerij geometrijskih sredin med skupino s 50/28 mg in skupino z 12 mg: 42 %; (p = 0,0495).

1,50

1,25

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00

Študijski obisk

12 mg nusinersena (N = 25)

Placebo CS3B = 12 mg nusinersena = 50/28 mg nusinersena =

Razmerje geometrijskih sredin LS glede na izhodišče (95 % IZ) NF-L

Slika 1: Študija SM203, del B, razmerje povprečij LS plazemskih ravni NfL pri SMA z zgodnjim nastopom glede na izhodišče (95 % IZ) po obiskih iz analize ANCOVA z uporabo MI: nabor ITT, ujemajoči se nabor s placebom

64. dan je sekundarni opazovani dogodek za primerjavo skupine z 12 mg in s 50/28 mg

183. dan je sekundarni opazovani dogodek za primerjavo ujemajoče se skupine s placebom in skupine s 50/28 mg

Imunogenost

Kazalo je, da prisotnost protiteles proti zdravilu (anti-drug antibodies - ADA) zmanjša plazemski očistek zdravila Spinraza. Opaznih učinkov ADA na plazemske ravni Nf-L ali na merila klinične zmogljivosti v shemah odmerjanja zdravila Spinraza 12 mg in 50/28 mg niso ugotovili. ADA niso vplivala na varnost, merjeno z incidenco neželenih dogodkov (adverse event - AE), vključno s preobčutljivostjo, anafilaktično reakcijo in angioedemom.

Klinična učinkovitost in varnost

Simptomatični bolniki, zdravljeni s shemo odmerjanja zdravila Spinraza 50/28 mg

Študija SM203, del B, je bila randomizirana, dvojno slepa ocena varnosti in učinkovitosti 50/28 mg nusinersena pri bolnikih z zgodnjim in poznejšim nastopom bolezni, ki prej niso bili zdravljeni. Del B je bil zasnovan za oceno učinkovitosti pri bolnikih z zgodnjim nastopom bolezni za skupino s

50/28 mg v primerjavi s predhodno določeno ujemajočo se skupino s placebom iz študije CS3B. Shema odmerjanja 12 mg v študiji SM203, del B, je zagotovila podporne dokaze, vendar pa študija ni imela zadostne zasnove za zaznavanje statistično pomembnih razlik med udeleženci, ki so bili randomizirani v skupino s 50/28 mg, in udeleženci, ki so bili randomizirani v skupino z 12 mg nusinersena. Del C je bila odprta ocena varnosti in učinkovitosti pri otrocih in odraslih z zgodnjim ali poznejšim nastopom SMA, ki so prešli s sheme odmerjanja 12 mg na shemo odmerjanja 50/28 mg.

Zgodnji nastop bolezni

V študiji SM203, del B, so bolnike z zgodnjim nastopom SMA (2 kopiji SMN2; pojav simptomov pred 6 meseci starosti) randomizirali v razmerju 2 : 1 za prejemanje sheme 50/28 mg ali sheme

12 mg. Predhodno določene analize so uskladile 20 od 37 bolnikov iz skupine s placebom iz študije CS3B na podlagi podobnosti tako v trajanju bolezni ob izhodišču kot tudi v rezultatu testa za dojenčke za živčno-mišične bolezni bolnišnice Children’s Hospital of Philadelphia (Children’s Hospital of

Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease – CHOP INTEND). Primarni opazovani dogodek je bila sprememba rezultata CHOP INTEND 183. dan pri bolnikih z zgodnjim nastopom bolezni v skupini s 50/28 mg v primerjavi z ujemajočo se skupino s placebom iz študije CS3B.

V kohorti z zgodnjim nastopom bolezni v študiji SM203 so bili udeleženci ob randomizaciji stratificirani po starosti, da so oblikovali uravnotežene skupine s 50/28 mg in z 12 mg. Ključne osnovne demografske značilnosti (starost ob prvem odmerku, starost ob presejanju, starost ob pojavu simptomov, število kopij SMN2 in motorična zmogljivost ob izhodišču) so bile uravnotežene med skupino s 50/28 mg, skupino z 12 mg in ujemajočo se skupino s placebom. V primerjavi s populacijo z zgodnjim nastopom bolezni v študiji CS3B so bolniki, vključeni v študijo SM203, imeli hitrejše napredovanje bolezni in so bili dlje v poteku bolezni; ti bolniki so imeli krajše trajanje bolezni (čas od pojava simptomov do presejanja) in nižje izhodiščne rezultate CHOP INTEND. Vnaprej določeno ujemanje s podskupino kontrolne skupine s placebom v študiji CS3B je pomagalo zmanjšati nekatera od teh neravnovesij, vendar pa je povprečno (SD) trajanje bolezni ob izhodišču ostalo krajše in izhodiščni rezultat CHOP INTEND ostal nižji v skupinah s 50/28 mg in z 12 mg v primerjavi z ujemajočo se skupino s placebom v študiji CS3B (preglednica 4). Druge ključne osnovne demografske značilnosti (starost ob prvem odmerku, starost ob presejanju, starost ob pojavu simptomov, število kopij SMN2 in motorična zmogljivost ob izhodišču) so bile uravnotežene med skupino s 50/28 mg, skupino z 12 mg in ujemajočo se skupino s placebom.

Preglednica 4: Izhodiščne značilnosti bolnikov v študiji SM203, del B

Primarni opazovani dogodek, in sicer povprečna sprememba rezultata CHOP INTEND od izhodišča do 183. dne, je bila statistično značilno večja v skupini s 50/28 mg (izboljšanje za 15,1 točke) v primerjavi z ujemajočo se skupino s placebom (poslabšanje za 11,1 točke) (razlika v povprečju LS: 26,19 točke [95 % IZ: 20,7; 31,7] p < 0,0001).

Sprememba rezultata CHOP INTEND od izhodišča do 302. dne je bila numerično višja v skupini s 50/28 mg kot v skupini z 12 mg na podlagi razlike v rangih, vendar ta razlika na podlagi JRT ni bila statistično značilna (razlika v povprečju LS v rangih (1,00 (95 % IZ: -9,290; 11,299); JRT p = 0,8484). Sprememba povprečja LS od izhodišča do 302. dne na podlagi ANCOVA z MI je bila numerično višja v skupini z 12 mg; skupina s 50/28 mg (izboljšanje za 19,6 točke), skupina z 12 mg (izboljšanje za 21,6 točke; [95 % IZ; 16,5; 22,8]) (razlika v povprečju LS -1,94 [7,77; 3,88]).

V dopolnilni analizi, podobni primarnemu opazovanemu dogodku v študiji CS3B, je 60 % bolnikov v skupini s 50/28 mg in 44 % bolnikov v skupini z 12 mg na 302. dan izpolnilo definicijo bolnika z odzivom po HINE, poglavje 2 (HINE-2). Sprememba motoričnega mejnika po HINE-2 od izhodišča

do 302. dne je bila numerično višja v skupini s 50/28 mg (izboljšanje za 5,9 točke) v primerjavi s skupino z 12 mg (izboljšanje za 5,3 točke) (razlika v povprečju LS 0,58 (1,89; 3,04)), vendar te razlike niso bile statistično značilne.

V primerjavi s placebom je na 183. dan statistično značilno večji delež bolnikov v skupini s 50/28 mg

izpolnil definicijo bolnika z odzivom po HINE, poglavje 2 (HINE-2) (58 % v primerjavi z 0 %; p < 0,0001) (preglednica 5).

Preglednica 5: Motorični izidi v skupini s 50/28 mg v primerjavi s skupino z 12 mg in v skupini s 50/28 mg v primerjavi z ujemajočo se skupino s placebom - študija SM203, del B, zgodnji nastop bolezni

1Uporabljeni ANCOVA in večkratna imputacija.

2 Razlika v povprečju LS.

3 Test vezanih rangov.

4 Natančni Fisherjev test.

5 Definicija bolnika z odzivom: zvečanje za ≥ 2 točki [ali najvišji možni rezultat] pri sposobnosti brcanja ali zvečanje za

≥ 1 točko pri motoričnih mejnikih, kot so nadzor glave, obračanje, sedenje, plazenje, stanje ali hoja, ter izboljšanje v več kategorijah motoričnih mejnikov kot pa poslabšanje), opredeljen kot bolnik z odzivom za to primarno analizo.

Skupina s 50/28 mg je imela 29,9 % zmanjšanje v primerjavi s skupino z 12 mg (p = 0,2775) in nominalno statistično značilno 68 % zmanjšanje tveganja za smrt ali trajno ventilacijo v primerjavi z ujemajočo se skupino s placebom (p = 0,0006). Mediana časa do smrti ali trajne ventilacije v skupini s 50/28 mg ni bila dosežena, v skupini z 12 mg je bila 24,7 tedna in v ujemajoči se skupini s placebom je bila 19,1 tedna. Podobna opažanja so bila zabeležena tudi za celokupno preživetje (slika 2).

1,0

0,8

Placebo v študiji CS3B 12 mg nusinersena 50/28 mg nusinersena

Slika 2 Del B: Zgodnji nastop SMA: Kaplan-Meierjeve krivulje preživetja za čas do smrti ali trajne ventilacije (dogodki ocenjeni s strani EAC): nabor ITT, ujemajoča se skupina s placebom

Poznejši nastop bolezni

Študija SM203, del B, je vključevala 24 bolnikov s SMA s poznejšim nastopom bolezni (večina s

3 kopijami SMN2; pojav simptomov po 6 mesecih starosti), ki so bili randomizirani v razmerju 2 : 1 za prejemanje sheme s 50/28 mg (n = 16) ali sheme z 12 mg (n = 8). Analize so bile vnaprej določene za primerjavo sheme s 50/28 mg z ujemajočim se placebom iz študije CS4. Analize niso bile zasnovane tako, da bi zaznale značilne razlike med skupinami zdravljenja.

Osnovne demografske značilnosti skupine s 50/28 mg, ujemajoče se skupine z zdravljenjem in ujemajoče se skupine s placebom so bile na splošno uravnotežene z izjemo starosti ob prvem odmerku. Povprečna (SD) starost ob prvem odmerku je bila 6,1 (3,0) leta za skupino s 50/28 mg, 5,7 (3,0) leta za skupino z 12 mg in 5,13 (1,8) leta za ujemajočo se skupino s placebom.

Sprememba od izhodišča do 302. dne v rezultatu razširjene Hammersmithove lestvice gibalnih sposobnosti (HFMSE – Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) (povprečje LS [95 % IZ]) je bila numerično višja v skupini s 50/28 mg (3,3 [1,5; 5,0]) kot v skupini z 12 mg (2,6 [0,2; 5,1]) (razlika v povprečju LS: 0,63 (-2,5; 3,8; p = 0,70). Sprememba od izhodišča do 279. dne v rezultatu HFMSE je bila tudi numerično višja v skupini s 50/28 mg kot v ujemajoči se skupini s placebom iz študije CS4 (razlika v povprečju LS: 3,2 (0,2; 6,2); p = 0,037).

Sprememba od izhodišča do 302. dne v rezultatu revidiranega modula za zgornjo okončino (RULM - revised upper limb module) (povprečje LS [95 % IZ]) je bila numerično višja v skupini s 50/28 mg (2,5 [0,7; 4,2]) kot v skupini z 12 mg (1,8 [-0,8; 4,4]), vendar razlika ni bila statistično značilna (p = 0,66). Sprememba od izhodišča do 279. dne v rezultatu RULM je bila tudi numerično

višja v skupini s 50/28 mg kot v ujemajoči se skupini s placebom iz študije CS4 (razlika v povprečju LS: 1,7 (-0,2; 3,5); p = 0,076).

Študija SM203, del C, je bila odprta kohorta, v katero je bilo vključenih 40 bolnikov, starih od 4 leta do 65 let, z 1-4 kopijami SMN2, ki so prešli s sheme odmerjanja z 12 mg na shemo odmerjanja s 50/28 mg. Bolniki so prejeli en odmerek 50 mg, ki sta mu sledila dva vzdrževalna odmerka 28 mg (v razmiku 4 mesecev).

Dva bolnika (5 %) sta imela zgodnji nastop bolezni in 38 (95 %) bolnikov poznejši nastop bolezni. Šestnajst bolnikov je bilo mlajših od 18 let in 24 bolnikov je bilo starejših od 18 let ob času svojega začetnega odmerka 50 mg. Mediana starost (razpon) ob pojavu simptomov SMA je bila

24 (4 do 192) mesecev. Mediani čas (razpon) pri shemi zdravljenja z zdravilom Spinraza 12 mg je bil

3,9 leta (1; 5). Enaindvajset bolnikov (53 %) je na začetku študije lahko samostojno prehodilo

15 korakov.

Udeleženci so imeli povprečno izboljšanje rezultata HFMSE za 1,8 točke [SD 3,99] od izhodišča do

302. dne, pri čemer je bilo povprečno izboljšanje v podskupini odraslih za 2,3 točke [SD 3,95]

(n = 24). Na splošno je 53 % bolnikov (n = 38) imelo zvečanje rezultata HFMSE od izhodišča do

302. dne.

Udeleženci so imeli povprečno izboljšanje rezultata RULM za 1,2 točke [SD 2,14] od izhodišča do

302. dne, pri čemer je bilo izboljšanje v podskupini odraslih za 0,9 točke [SD 1,89]. Med tistimi, ki so imeli možnost izboljšanja (ocena pod najvišjo možno ob izhodišču; n = 26), jih je 62 % imelo zvišanje rezultata RULM od izhodišča do 302. dne.

Simptomatični bolniki, zdravljeni s shemo odmerjanja zdravila Spinraza 12 mg

Zgodnji nastop bolezni

Študija CS3B (ENDEAR) je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija 3. faze,

opravljena pri 121 simptomatičnih dojenčkih, starih ≤ 7 mesecev, ki so jim postavili diagnozo

SMA (nastop simptomov pred 6 meseci starosti). Študijo CS3B so načrtovali za ocenjevanje učinka zdravila Spinraza na motorično funkcijo in preživetje. Bolnike so randomizirali v razmerju 2:1, bodisi na zdravilo Spinraza 12 mg (po odobrenem režimu odmerjanja) bodisi na kontrolo s placebom, zdravljenje pa je trajalo od 6 do 442 dni.

Mediana starost ob začetku kliničnih znakov in simptomov SMA je bila pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Spinraza 12 mg, 6,5 tedna, pri kontrolnih bolnikih na placebu pa 8 tednov. 99 % bolnikov je imelo po 2 kopiji gena SMN2 in je bilo zato zanje najverjetneje, da se bo razvila SMA tipa I. Mediana starost, pri kateri so bolniki prejeli prvi odmerek, je bila pri zdravljenih bolnikih 164,5 dni, pri kontrolnih bolnikih na placebu pa 205 dni. Izhodiščne značilnosti bolezni so bile pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Spinraza 12 mg, in pri kontrolnih bolnikih na placebu večinoma podobne, s to izjemo, da so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Spinraza 12 mg, v izhodišču večji delež paradoksnega dihanja (89 % proti 66 %), pljučnice ali respiratornih simptomov (35 % proti 22 %), težav s požiranjem ali hranjenjem (51 % proti 29 %) in potrebe po podpori dihanja (26 % proti 15 %).

V končni analizi je v skupini bolnikov, zdravljenih z zdravilom Spinraza 12 mg, statistično značilno večji delež bolnikov, ki so dosegli odzivnost, opredeljeno z motoričnimi mejniki (a motor milestone responder) (51 % delež), kot pa v kontrolni skupini bolnikov na placebu (0 % delež) (p<0,0001). Čas do smrti ali trajne ventilacije (≥ 16 ur ventilacije/dan neprekinjeno za > 21 dni v odsotnosti akutnega reverzibilnega dogodka ali traheostomije) je bil določen za primarni končni opazovani dogodek.

Statistično značilne učinke na preživetje brez dogodkov, stopnjo preživetja, delež bolnikov, ki so

dosegli odzivnost, opredeljeno z motoričnimi mejniki in delež bolnikov z izboljšanjem za najmanj

4 točk od izhodišča v rezultatu testa CHOP INTEND so ugotovili pri bolnikih v skupini z zdravilom

Spinraza 12 mg v primerjavi z rezultati kontrolne skupine na placebu (preglednica 6).

V naboru za oceno učinkovitosti je 18 bolnikov (25 %) v skupini z zdravilom Spinraza 12 mg in

12 bolnikov (32 %) v kontrolni skupini na placebu potrebovalo trajno ventilacijo. Od teh bolnikov jih je 6 (33 %) v skupini z zdravilom Spinraza 12 mg in 0 (0 %) v kontrolni skupini na placebu izpolnjevalo s protokolom opredeljena merila za bolnika, odzivnega z motoričnimi mejniki.

Preglednica 6: Primarni in sekundarni končni opazovani dogodki v končni analizi –

študija CS3B

1Študijo CS3B so prekinili po pozitivni statistični analizi primarnega končnega opazovanega dogodka pri vmesni analizi (statistično značilno večji delež bolnikov, ki so dosegli opredeljeno odzivnost z motoričnimi mejniki, v skupini z zdravilom Spinraza 12 mg (41 %) v primerjavi s kontrolno skupino na placebu (0 %), p<0,0001).

2V končni analizi so ocenili preživetje brez dogodkov in stopnjo preživetja z uporabo populacije z namenom zdravljenja (intent to treat – ITT, zdravilo Spinraza 12 mg n=80; kontrola s placebom n=41).

3V končni analizi so opravili analize CHOP INTEND in motoričnih mejnikov z uporabo nabora za oceno učinkovitosti (zdravilo Spinraza 12 mg n=73; kontrola s placebom n=37).

4Ocenjeno pri zadnjem bolnikovem pregledu v študiji na 183., 302. ali 394. dan.

5V skladu s preiskavo Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE), 2. poglavje: bolnik, ki je pokazal zvečanje za

≥2 točki (ali maksimalni rezultat) pri sposobnosti brcanja, ALI zvečanje za ≥1 točko pri motoričnih mejnikih obvladovanja glave, zvijanja, sedenja, plazenja, stanja ali hoje IN izboljšanje pri več kategorijah motoričnih mejnikov kot poslabšanje, je bil za to primarno analizo opredeljen kot bolnik, ki se odziva na zdravljenje.

6Na podlagi testa log-rank, stratificiranega po trajanju bolezni.

Obseg izboljšanja v CHOP INTEND kaže slika 3 (sprememba od izhodiščnega rezultata za vsakega preiskovanca).

Slika 3: Sprememba v CHOP INTEND od izhodišča do zadnjega bolnikovega pregleda v študiji (na 183., 302. ali 394. dan) – študija Endear/CS3B (nabor za oceno učinkovitosti – Efficacy Set, ES)

n = 78

Opomba 1: Najkrajši stebrički na črti 0 pomenijo vrednost 0.

Opomba 2: Od 110 bolnikov v naboru za oceno učinkovitosti jih je 29 umrlo (13 (18 %) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Spinraza in 16 (43 %) kontrolnih bolnikov na placebu), 3 so prenehali sodelovati v študiji iz drugega razloga, ne zaradi smrti (2 (3 %) bolnika, zdravljena z zdravilom Spinraza in 1 (3 %) kontrolni bolnik na placebu) in zato niso bili vključeni v to analizo ES.

Da bi omogočili dolgoročno sledenje teh bolnikov, je bilo ob zaključku študije CS3B v študijo CS11 (SHINE) vključenih 89 bolnikov (Spinraza: n = 65; kontrolni bolniki na placebu: n = 24). Pri študiji CS11 gre za odprto podaljšano študijo za bolnike s SMA, ki so prej sodelovali v drugih kliničnih študijah z zdravilom Spinraza. Bolniki, ki so bili v študiji CS3B randomizirani v skupino z zdravilom Spinraza, vključno s podaljšanim zdravljenjem z zdravilom Spinraza v študiji CS11, so prejemali zdravilo od 6 do 3043 dni (mediana 2443 dni). Bolniki, ki so bili randomizirani v skupino s placebom v študiji CS3B in so se začeli zdraviti z zdravilom Spinraza v študiji CS11, so prejemali zdravilo od 65 do 2520 dni (mediana 2090 dni).

Izboljšanje motorične funkcije so opazili pri bolnikih, ki so nadaljevali zdravljenje z zdravilom Spinraza iz študije CS3B, in pri tistih, pri katerih je bilo zdravljenje z zdravilom Spinraza uvedeno v študiji CS11 (slika 5), največjo korist pa so opazili pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje uvedeno zgodaj. Večina bolnikov je bila živa ob času zadnjega obiska po uvedbi zdravljenja z zdravilom Spinraza v študiji CS3B ali študiji CS11.

Bolniki, ki so začeli zdravljenje z zdravilom Spinraza v študiji CS3B, so imeli mediano starost

5,5 meseca (razpon od 1,7 do 14,9 meseca). Od uvedbe zdravljenja z zdravilom Spinraza in vključno s podaljšanjem zdravljenja v študiji CS11 je bil mediani čas do smrti ali trajne ventilacije 1,4 leta. Ob koncu študije CS11 je bilo 60 od 81 bolnikov (74 %) živih, 41 od 81 bolnikov (51 %) pa je bilo živih in ni ustrezalo opredelitvi trajne ventilacije v študiji CS11. Povprečni skupni rezultat motoričnih mejnikov HINE-2 se je zvečal za 5,3 točke (SD 4,6; n = 52) in rezultat CHOP INTEND se je zvečal za 18,4 točke (SD 14,7; n = 38) od uvedbe zdravljenja z zdravilom Spinraza do obiska za spremljanje

394. dan oziroma 2198. dan.

Bolniki, ki so bili randomizirani v skupino s placebom v študiji CS3B in so začeli zdravljenje z zdravilom Spinraza v študiji CS11, so imeli mediano starost 17,8 meseca (razpon od 10,1 do

23,0 meseca). Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Spinraza je 12 od 24 bolnikov (50 %) ustrezalo opredelitvi trajne ventilacije v študiji CS11. Mediani čas do smrti ali trajne ventilacije je bil 2,76 leta po uvedbi zdravljenja z zdravilom Spinraza v študiji CS11. Ob koncu študije CS11 je bilo 19 od

24 bolnikov (79 %) živih, 6 od 12 bolnikov (50 %) pa je bilo živih brez trajne ventilacije. Opazili so izboljšanje povprečnega skupnega rezultata motoričnih mejnikov za 1,4 točke (SD 1,8; n = 12) in rezultata CHOP INTEND za 11,5 točke (SD 12,2; n = 10) od izhodišča študije CS11 do obiska za spremljanje 394. dan oziroma 2198. dan.

Te rezultate podpira odprta študija 2. faze pri simptomatičnih bolnikih, ki so jim postavili diagnozo SMA (CS3A). Mediana starost ob nastopu kliničnih znakov in simptomov je bila 56 dni, bolniki pa so imeli bodisi po 2 kopiji gena za SMN2 (n=17) bodisi po 3 kopije gena za SMN2 (n=2) (število kopij gena za SMN2 za 1 bolnika je bilo neznano). Smatrali so, da je najbolj verjetno, da se bo pri bolnikih v tej študiji razvila SMA tipa I. Mediana starost pri prvem odmerku je bila 162 dni.

Primarni končni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so se izboljšali v eni ali več kategorijah motoričnih mejnikov (v skladu s poglavjem 2 HINE: zvečanje za ≥ 2 točki (ali maksimalni rezultat) pri sposobnosti brcanja ali hotenega prijemanja ali zvečanje za ≥ 1 točko pri motoričnih mejnikih obvladovanja glave, zvijanja, sedenja, plazenja, stanja ali hoje). V študiji je 12 od 20 bolnikov (60 %) doseglo primarni končni opazovani dogodek s postopnim izboljševanjem povprečnih motoričnih mejnikov skozi čas. Izboljševanje povprečnega rezultata CHOP INTEND so skozi čas ugotavljali od izhodišča do 1072. dne (povprečna sprememba 21,30). V celoti gledano je 11 od 20 bolnikov (55 %) doseglo končni opazovani dogodek zvečanja rezultata CHOP INTEND za ≥ 4 točke do zadnjega pregleda v študiji. Od 20 vključenih preiskovancev je bilo ob zadnjem obisku živih 11 preiskovancev (55 %), ki niso prejemali trajne ventilacije. Štirje bolniki so izpolnili merila za prejemanje trajne ventilacije, pet bolnikov pa je umrlo med študijo.

Začetek bolezni v poznejšem obdobju

Študija CS4 (CHERISH) je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija 3. faze, ki so jo opravili pri 126 simptomatičnih bolnikih s SMA s poznejšim začetkom (nastop simptomov po 6. mesecu starosti). Bolnike so randomizirali v razmerju 2:1, bodisi na zdravilo Spinraza 12 mg (ti so prejemali po 3 začetne odmerke in vzdrževalne odmerke vsakih 6 mesecev) bodisi na kontrolo s placebom, zdravljenje pa je trajalo od 324 do 482 dni. Mediana starost ob presejanju je bila 3 leta, mediana starost ob nastopu kliničnih znakov in simptomov SMA pa 11 mesecev. Večina bolnikov (88 %) je imela po 3 kopije gena za SMN2 (8 % jih je imelo po 2 kopiji, 2 % po 4 kopije, 2 % pa neznano število kopij). V izhodišču so imeli bolniki povprečen rezultat razširjene Hammersmithove lestvice gibalnih sposobnosti (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded - HFMSE) 21,6, povprečen revidirani test modula zgornjih udov (revised upper limb module - RULM) 19,1, vsi so dosegli neodvisno sedenje in noben bolnik ni dosegel neodvisne hoje. Smatrali so, da je najverjetneje, da se bo bolnikom v tej študiji razvil SMA tipa II ali III. Izhodiščne značilnosti bolezni so bile na splošno podobne, z izjemo neravnovesja v deležu bolnikov, ki so sploh kdaj dosegli sposobnost stati brez opore (13 % bolnikov v skupini z zdravilom Spinraza 12 mg in 29 % kontrolnih bolnikov na placebu) ali hoditi z oporo (24 % bolnikov v skupini z zdravilom Spinraza 12 mg in 33 % kontrolnih bolnikov na placebu).

Pri končni analizi so ugotovili statistično značilno izboljšanje rezultata HFMSE od izhodišča do

15. meseca v skupini z zdravilom Spinraza 12 mg v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (preglednica 7, slika 4). Analizo so opravili na populaciji ITT (zdravilo Spinraza

12 mg: n=84; placebo: n=42), poizhodiščne podatke HFMSE pa so bolnikom brez pregleda v

15. mesecu pripisali z metodo večkratne imputacije. Analiza podskupine bolnikov v populaciji ITT, ki so imeli ugotovljene vrednosti v 15. mesecu, je pokazala skladne, statistično značilne rezultate. Od tistih z ugotovljenimi vrednostmi v 15. mesecu se je celotni rezultat HFMSE izboljšal večjemu deležu bolnikov (73 % proti 41 %) in poslabšal manjšemu deležu bolnikov, zdravljenih z zdravilom Spinraza 12 mg (23% proti 44%) v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Sekundarni končni opazovani dogodki so vključevali funkcijske meritve in doseganje motoričnih mejnikov po SZO, so bili formalno statistično testirani in so opisani v preglednici 7.

Uvedba zdravljenja kmalu po nastopu simptomov je posledično vodila v hitrejše in večje izboljšanje motorične funkcije v primerjavi s pozno uvedbo zdravljenja; vendar sta imeli obe skupini korist od zdravljenja v primerjavi s kontrolnimi bolniki na placebu.

Preglednica 7: Primarni in sekundarni končni opazovani dogodki pri končni analizi –

študija CS4¹

1Študijo CS4 so prekinili po pozitivni statistični analizi primarnega končnega opazovanega dogodka pri vmesni analizi (statistično značilno izboljšanje od izhodiščnega rezultata HFMSE so ugotovili pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Spinraza 12 mg, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (zdravilo Spinraza 12 mg proti kontroli s placebom: 4,0 proti -1,9; p=0,0000002)).

2Ocenjeno z uporabo populacije z namenom zdravljenja (zdravilo Spinraza 12 mg n=84; kontrola s placebom n=42); podatki

za bolnike brez pregleda v 15. mesecu so bili pripisani z metodo večkratne imputacije.

3Povprečje najmanjših kvadratov.

4Ocenjeno z naborom za oceno učinkovitosti v 15. mesecu (Month 15 Efficacy Set) (zdravilo Spinraza 12 mg n=66; kontrola

s placebom n=34); kjer podatki manjkajo, analize temeljijo na metodi imputacije podatkov.

5 Temelji na logistični regresiji z učinkom zdravljenja in prilagoditvijo za starost vsakega preiskovanca pri presejanju in rezultatu HFMSE v izhodišču.

6Nominalna vrednost p.

Slika 4: Povprečna sprememba rezultata HFMSE od izhodišča v času pri končni analizi (ITT) –

1 Podatki za bolnike brez pregleda v 15. mesecu so bili pripisani z metodo večkratne imputacije.

2 Palčke za razpršenost označujejo +/- standardno napako.

kontrola (n=42)

Spinraza (n=84)

Spremembe povprečja najmanjših kvadratov HFMSE od

izhodišča

študija CS4 ^1,2

Po zaključku študije CS4 (CHERISH) je bilo 125 bolnikov (83 v skupini z zdravilom Spinraza in 42 v skupini s placebom) vključenih v študijo CS11 (SHINE), kjer so vsi prejemali zdravilo Spinraza

12 mg. Pri večini bolnikov, zdravljenih z zdravilom Spinraza 12 mg, so opazili stabilizacijo ali izboljšanje motorične funkcije, največjo korist pa so opazili pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje uvedeno zgodaj.

Bolniki, ki so se začeli zdraviti z zdravilom Spinraza v študiji CS4, so imeli mediano starost 4,1 leta (razpon od 2,1 do 9,2 leta). Od uvedbe zdravljenja z zdravilom Spinraza in vključno s podaljšanjem zdravljenja v študiji CS11 so bolniki zdravilo prejemali mediani čas 7,2 leta (razpon od 1,3 do

8,4 leta). Povprečni rezultat HFMSE se je zvečal za 1,3 točke (SD 9,4; n = 54), povprečni rezultat RULM pa se je zvečal za 6,4 točke (SD 6,5; n = 54) ob času obiska za spremljanje 2070. dan.

Bolniki, ki so bili randomizirani v skupino s placebom v študiji CS4, so se začeli zdraviti z zdravilom Spinraza v študiji CS11 pri mediani starosti 4,9 leta (razpon od 3,3 do 9,0 leta). Od uvedbe zdravljenja z zdravilom Spinraza v študiji CS11 so bolniki zdravilo prejemali mediani čas 5,8 leta (razpon od 2,7 do 6,7 leta). Povprečni rezultat HFMSE se je zmanjšal za 1,3 točke (SD 9,3; n = 22), povprečni rezultat RULM pa se je zvečal za 4,2 točke (SD 4,4; n = 23) ob času obiska za spremljanje 2070. dan.

V nasprotju s tem se pri naravnem poteku bolezni pri nezdravljenih bolnikih podobne starosti in kliničnih značilnosti kaže progresivna izguba motoričnih funkcij s časom, pri čemer je ocenjen povprečni upad rezultata HFMSE 6,6 točke v podobnem obdobju 5 let.

Te rezultate podpirata 2 odprti študiji (študija CS2 in študija CS12). V analizo je bilo vključenih

28 bolnikov, ki so prejeli svoj prvi odmerek v študiji CS2, nato pa so prešli v podaljšano fazo, študijo CS12. V študijo so bili vključeni bolniki, ki so bili stari 2 do 15 let, ko so prejeli prvi odmerek. Od 28 bolnikov so bili 3 ob zadnjem njihovem pregledu v študiji stari vsaj 18 let. Eden od 28 bolnikov je imel 2 kopiji gena za SMN2, 21 jih je imelo po 3 kopije, 6 pa po 4 kopije.

Bolnike so ocenjevali v 3-letnem obdobju zdravljenja. Trajno izboljšanje so ugotovili pri bolnikih s SMA tipa II, ki so se povprečno izboljšali z izhodiščnega rezultata 5,1 (SD 4,05; n=11) po 253 dneh, in 9,1 (SD 6,61, n=9) po 1050 dneh zdravljenja na lestvici HFMSE. Povprečni celotni rezultat je bil 26,4 (SD 11,91) po 253 dneh in 31,3 (SD 13,02) po 1050 dneh zdravljenja, brez platoja. Bolniki s SMA tipa III so pokazali povprečno izboljšanje od izhodiščnega rezultata na lestvici HFMSE 1,3 (SD 1,87, n=16) po 253 dneh in 1,2 (SD 4,64, n=11) po 1050 dneh zdravljenja. Povprečni celotni rezultat je bil 49,8 (SD 12,46) po 253 dneh in 52,6 (SD 12,78) po 1050 dneh.

Pri bolnikih s SMA tipa II so opravili test modula zgornjih udov s povprečnim izboljšanjem 1,9 (SD 2,68, n=11) po 253 dneh in 3,5 (SD 3,32, n=9) po 1050 dneh. Povprečni celotni rezultat je bil 13,8 (SD 3,09) po 253 dneh in 15,7 (SD 1,92) po 1050 dneh.

6MWT (test 6-minutne hoje) so naredili samo pri pokretnih bolnikih. Pri teh bolnikih so ugotovili povprečno izboljšanje za 28,6 metra (SD 47,22, n=12) po 253 dneh in 86,5 metra (SD 40,58, n=8) po 1050 dneh. Povprečna razdalja 6MWT je bila 278,5 metra (SD 206,46) po 253 dneh in 333,6 metra (SD 176,47) po 1050 dneh. Dva predhodno nesamostojno pokretna bolnika (tip III) sta dosegla samostojno hojo, en nepokreten bolnik (tip II) pa je dosegel samostojno hojo.

Dodatna klinična študija CS7 (EMBRACE) je bila odprta za bolnike, ki niso izpolnjevali meril za sodelovanje v študiji CS3B ali študiji CS4 zaradi starosti ob presejanju ali števila kopij gena za SMN2. CS7 je randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija 2. faze, ki je bila opravljena pri simptomatičnih bolnikih, ki so jim postavili diagnozo SMA z nastopom pri dojenčku (≤ 6 mesecev) ali SMA s poznejšim začetkom (> 6 mesecev) s po 2 ali 3 kopijami gena za SMN2 (1. del), ki ji sledi dolgoročna odprta podaljšana faza študije (2. del). V 1. delu študije je mediana spremljanja bolnikov znašala 302 dni.

Vsi bolniki, ki so prejemali zdravilo Spinraza 12 mg, so bili ob predčasni prekinitvi 1. dela živi, pri čemer je en bolnik iz kontrolne skupine umrl na 289. dan študije. Poleg tega za nobenega bolnika v

skupini bolnikov, zdravljenih z zdravilom Spinraza 12 mg ali v kontrolni skupini bolnikov na placebu, ni bila potrebna trajna ventilacija. Od 13 bolnikov, ki so jim postavili diagnozo SMA z nastopom pri dojenčku, je 7 od 9 bolnikov (78 %; 95-% IZ: 45, 94) v skupini bolnikov, zdravljenih z zdravilom

Spinraza 12 mg, in 0 od 4 bolnikov (0 %; 95-% IZ: 0, 60) v kontrolni skupini bolnikov na placebu izpolnilo merila za doseganje odzivnosti, opredeljene z motoričnimi mejniki (v skladu s HINE, poglavje 2: povečanje za ≥ 2 točki [ali maksimalni rezultat] pri sposobnosti brcanja ALI povečanje za

≥ 1 točko pri motoričnih mejnikih obvladovanja glave, zvijanja, sedenja, plazenja, stanja ali hoje in izboljšanje pri več kategorijah motoričnih mejnikov kot poslabšanje). Od 8 bolnikov, ki so jim postavili diagnozo SMA s poznejšim začetkom, je 4 od 5 bolnikov (80 %; 95-% IZ: 38, 96) v skupini

bolnikov, zdravljenih z zdravilom Spinraza 12 mg, in 2 od 3 bolnikov (67 %; 95-% IZ: 21, 94) v

kontrolni skupini bolnikov na placebu izpolnilo merila za doseganje tako opredeljene odzivnosti.

Odrasli

Klinične ugotovitve iz prakse kažejo na učinkovitost nusinersena pri stabilizaciji ali izboljšanju motorične funkcije pri nekaterih odraslih bolnikih s SMA tipa II ali III.

Do 14. meseca zdravljenja z 12 mg nusinersena je pri 53 od 129 bolnikov prišlo do klinično pomembnega izboljšanja rezultata HFMSE (≥ 3 točke) glede na izhodišče, klinično pomembno izboljšanje rezultata RULM (≥ 2 točki) je doseglo 28 od 70 bolnikov, pri razdalji 6MWT (≥ 30 metrov) pa 25 od 49 bolnikov z zmožnostjo hoje.

Del C študije SM203, ki je ocenjeval učinkovitost in varnost pri bolnikih, ki so prešli na shemo odmerjanja zdravila Spinraza 50/28 mg, je vključeval 24 odraslih (starost ≥ 18 let), ki so bili zdravljeni z 12 mg mediani čas 3,9 leta. Po prehodu so udeleženci imeli povprečno izboljšanje za 2,3 točke

[SD 3,95] na lestvici HFMSE v podskupini odraslih (n = 24). Pri RULM so udeleženci v podskupini odraslih imeli izboljšanje za 0,9 točke [SD 1,89]. Poleg tega je 14 od 23 (61 %) odraslih imelo izboljšanje od izhodišča pri HFMSE na 302. dan in 8 od 12 (67 %) odraslih, ki ob izhodišču niso dosegli najvišjega rezultata RULM, je imelo izboljšanje na 302. dan.

Podatki o varnosti v odrasli populaciji so skladni z znanim varnostnim profilom nusinersena in s pridruženimi boleznimi, povezanimi z osnovno boleznijo SMA.

Predsimptomatični dojenčki

Študija CS5 (NURTURE) je odprta študija pri predsimptomatičnih dojenčkih z genetsko diagnozo SMA, ki so jih vključili pri 6 tednih starosti ali še prej. Smatrali so, da se bo pri bolnikih v tej študiji najverjetneje razvila SMA tipa I ali II. Mediana starost pri prvem odmerku je bila 22 dni.

Vmesna analiza je bila opravljena po medianem času sodelovanja bolnikov v študiji 48,3 meseca (od 36,6 do 57,1 meseca), mediana starosti ob zadnjem obisku pa je bila 46,0 meseca (34,0 do

57,1 meseca). V času vmesne analize je bilo živih vseh 25 bolnikov (s po 2 kopijama gena za SMN2, n = 15; s po 3 kopijami gena za SMN2, n = 10), ki niso prejemali trajne ventilacije. Primarnega končnega opazovanega dogodka, torej časa do smrti ali respiratorne intervencije (ki je bila opredeljena kot invazivna ali neinvazivna ventilacija za ≥ 6 ur/dan neprekinjeno ≥ 7 zaporednih dni ali traheostomija), ni bilo mogoče oceniti, ker je bilo takšnih dogodkov premalo. Pri štirih bolnikih (s po 2 kopijama gena za SMN2) je bila potrebna respiratorna intervencija za > 6 ur/dan neprekinjeno ≥ 7 zaporednih dni, pri vseh pa je bila med akutno reverzibilno boleznijo potrebna ventilatorna podpora.

Bolniki so dosegli mejnike, ki so bili pri SMA tipa I ali II nepričakovani in so se bolj skladali z normalnim razvojem. V času vmesne analize je vseh 25 (100 %) osvojilo motorični mejnik SZO sedenja brez opore, 23 (92 %) bolnikov je hodilo s podporo in 22 bolnikov (88 %) je osvojilo mejnik samostojne hoje. Enaindvajset bolnikov (84 %) je doseglo najvišji možni rezultat CHOP INTEND

64 točk. Vsi bolniki so bili ob zadnjem obisku (788. dan) zmožni sesati in požirati, od teh je 22 (88 %) dojenčkov doseglo maksimalni rezultat v skladu s HINE, poglavje 1.

Bolnike, pri katerih se je razvila klinično izražena SMA, so ocenili med obiskom na 700. dan. S protokolom opredeljena merila za klinično izraženo SMA so vključevala za starost prilagojeno telesno maso pod petim percentilom SZO, zmanjšanje 2 ali več pomembnejših percentilov rastne krivulje telesne mase, vstavitev perkutane gastrostome in/ali nesposobnost doseči pričakovane, starosti primerne mejnike SZO (sedenje brez opore, stanje s pomočjo, plazenje po dlaneh in kolenih, hoja s pomočjo, samostojno stanje in samostojna hoja). Čeprav je na 700. dan 7 od 15 bolnikov (47 %) (vsak s po 2 kopijama gena za SMN2) in 0 od 5 bolnikov (0%) (vsak s po 3 kopijami gena za SMN2) izpolnjevalo s protokolom opredeljena merila klinično izražene SMA, so ti bolniki pridobivali telesno maso in dosegali mejnike SZO ki niso bili skladni s SMA tipa I. Primerjavo doseganja motoričnih mejnikov med bolniki s simptomatično SMA z nastopom pri dojenčku in predsimptomatično SMA kaže slika 5.

Slika 5: Sprememba motoričnih mejnikov HINE v primerjavi s številom dni trajanja študije za študijo CS3B (zdravljeni in kontrolni na placebu), CS3A, CS5 in CS11

Farmakokinetiko enkratnih in večkratnih odmerkov nusinersena, danega z intratekalno injekcijo, so izmerili pri pediatričnih in odraslih bolnikih z diagnozo SMA.

Absorpcija

Intratekalno injicirani nusinersen v CSF je popolnoma na voljo za porazdelitev iz CSF v tarčna tkiva centralnega živčnega sistema (CŽS).

Kumulativni podatki farmakokinetike v CSF, ki so jih ocenili v študiji dolgoročne izpostavljenosti CS11 pri shemi odmerjanja 12 mg, so pokazali, da so pri bolnikih z zgodnjim nastopom bolezni in bolnikih s poznejšim nastopom bolezni koncentracije v CSF naraščale približno 9 let.

Podoben trend naraščanja koncentracije v CSF so opazili tudi pri shemi odmerjanja 50/28 mg v študiji SM203 in študiji SM302 iz podatkov farmakokinetike v CSF, zbranih skozi celotno obdobje zbiranja podatkov.

Po intratekalnem dajanju so bile najnižje plazemske koncentracije nusinersena relativno nizke v primerjavi z najnižjo koncentracijo v CSF. Mediane plazemske vrednosti t^max so segale od

1,7 do 6,0 ur. Srednje vrednosti plazemske C^max in AUC so v ocenjenem razponu odmerkov naraščale približno proporcionalno odmerku. Pri kazalcih izpostavljenosti v plazmi (C^max in AUC) po večkratnih odmerkih ni prišlo do kopičenja.

Porazdelitev

Obdukcijski podatki bolnikov (n=3) kažejo, da se intratekalno injicirani nusinersen na široko porazdeli po CŽS in doseže terapevtske koncentracije v tarčnih tkivih hrbtenjače. Prisotnost nusinersena so dokazali tudi v nevronih in drugih vrstah celic v hrbtenjači in možganih ter v perifernih tkivih, npr. v skeletnih mišicah, jetrih in ledvicah.

Biotransformacija

Nusinersen se presnavlja počasi, in sicer pretežno s hidrolizo, ki jo posreduje eksonukleaza (3’- in 5’-), in ni substrat, inhibitor ali induktor encimov CYP450.

Izločanje

Ocenjujejo, da je srednji končni razpolovni čas izločanja v CSF približno 20 mesecev. Pričakujejo, da je primarna pot izločanja nusinersena in njegovih presnovkov z urinom.

Interakcije

In vitro študije so pokazale, da nusinersen ni induktor ali inhibitor oksidativne presnove, posredovane s CYP450, in zato ne bi smel vplivati na druga zdravila, ki sodelujejo v teh presnovnih poteh.

Nusinersen ni niti substrat niti inhibitor humanih prenašalcev BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ali BSEP.

Značilnosti v določenih populacijah bolnikov

Okvara ledvic in jeter

Farmakokinetike nusinersena pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter niso proučevali. Učinka insuficience jeter ali ledvic kot sospremenljivk v populacijskem farmakokinetičnem modelu ni bilo mogoče natančno oceniti zaradi majhnega števila bolnikov, ki kažejo klinično pomembne znake insuficience ledvic ali jeter. Populacijske farmakokinetične analize niso razkrile očitne korelacije med označevalci klinične kemije jeter in ledvic in variabilnostjo med preiskovanci.

Rasa

Večina proučevanih bolnikov je bila belcev. Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da rasa verjetno ne vpliva na farmakokinetiko nusinersena.

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat

natrijev klorid kalijev klorid

kalcijev klorid dihidrat magnezijev klorid heksahidrat

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) voda za injekcije

Navedba smiselno ni potrebna.

5 let

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Če hlajenje ni na voljo, lahko zdravilo Spinraza shranjujete v originalni kartonski škatli, zaščiteno pred

svetlobo, pri temperaturi do 30 °C do 14 dni.

Pred uporabo lahko neodprte viale zdravila Spinraza vzamete iz hladilnika in jih spet daste nazaj v hladilnik, če je to potrebno. Če ste jih vzeli iz originalne kartonske škatle, celotni skupen čas brez hlajenja ne sme preseči 30 ur pri temperaturi, ki ni višja od 25 °C.

Spinraza 12 mg

Viala iz stekla tipa I za enkratno uporabo z zamaškom iz bromobutilne gume sive barve in aluminijasto tesnilno oblogo in plastično zaporko, ki vsebuje 12 mg nusinersena v 5 ml umetne cerebrospinalne tekočine.

Velikost pakiranja je ena viala na kartonsko škatlo.

Spinraza 28 mg

Viala iz stekla tipa I za enkratno uporabo z zamaškom iz bromobutilne gume sive barve in aluminijasto tesnilno oblogo rdeče barve in plastično zaporko, ki vsebuje 28 mg nusinersena v 5 ml umetne cerebrospinalne tekočine.

Velikost pakiranja je ena viala na kartonsko škatlo.

Spinraza 50 mg

Viala iz stekla tipa I za enkratno uporabo z zamaškom iz bromobutilne gume sive barve in aluminijasto tesnilno oblogo modre barve in plastično zaporko, ki vsebuje 50 mg nusinersena v 5 ml umetne cerebrospinalne tekočine.

Velikost pakiranja je ena viala na kartonsko škatlo.

Samo za enkratno uporabo pri enem bolniku. Ne redčite. Navodila za pripravo zdravila pred uporabo

1. Vialo zdravila Spinraza morate pred uporabo pregledati za delce. Če opazite delce in/ali če tekočina

   v viali ni bistra in brezbarvna, viale ne smete uporabiti.

2. Pri pripravi raztopine zdravila Spinraza za intratekalno uporabo morate uporabljati aseptično tehniko.

3. Pred uporabo vzemite vialo iz hladilnika in pustite, da se brez uporabe zunanjih virov toplote segreje na sobno temperaturo (25 °C).

4. Če viala ostane neodprta in raztopine ne uporabite, jo dajte nazaj v hladilnik (glejte poglavje 6.4).

5. Tik pred uporabo odstranite plastično zaporko in zabodite iglo brizge v vialo skozi sredino tesnilne obloge, da boste odstranili ustrezni volumen. Zdravila Spinraza ne smete redčiti. Uporaba zunanjih filtrov ni potrebna.

6. Če raztopine, ki ste jo povlekli v brizgo, ne porabite v 6 urah, jo morate zavreči.

7. Neuporabljeno zdravilo v viali in odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.