Zoledronska kislina Zentiva 5 mg raztopina za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Zoledronska 5 mg
Zdravljenje osteoporoze pri
-
ženskah v pomenopavzi,
-
odraslih moških,
pri povečanem tveganju za zlome, vključno s tistimi z nedavnim zlomom kolka po lažji poškodbi.
Zdravljenje osteoporoze zaradi dolgotrajnega zdravljenja s sistemskimi glukokortikoidi pri
-
ženskah v pomenopavzi,
-
odraslih moških,
pri katerih obstaja povečano tveganje za zlom. Zdravljenje Pagetove bolezni kosti pri odraslih.
Odmerjanje
Osteoporoza
Za zdravljenje postmenopavzalne osteoporoze, osteoporoze pri moških in osteoporoze zaradi dolgotrajnega zdravljenja s sistemskimi glukokortikoidi je priporočeni odmerek ena intravenska infuzija s 5 mg zdravila Zoledronska kislina Zentiva enkrat na leto.
Optimalno trajanje zdravljenja osteoporoze z difosfonati še ni določeno. Potrebo po nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Zentiva je treba periodično ponovno oceniti glede na koristi in tveganja za posameznega bolnika, še posebno po 5 letih ali več uporabe.
Pri bolnikih z nedavnim zlomom kolka po lažji poškodbi je pripročeno dati infuzijo zdravila Zoledronska kislina Zentiva dva ali več tednov po oskrbi zloma kolka (glejte poglavje 5.1).
Pagetova bolezen
Za zdravljenje Pagetove bolezni smejo zdravilo Zoledronska kislina Zentiva predpisovati samo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem Pagetove bolezni kosti. Priporočeni odmerek je ena intravenska infuzija s 5 mg zdravila Zoledronska kislina Zentiva.
Ponovno zdravljenje Pagetove bolezni: Po začetnem zdravljenju Pagetove bolezni z zoledronsko kislino opažajo pri bolnikih, ki se odzovejo na zdravljenje, obdobje dolgotrajne remisije. Ponovno zdravljenje pomeni dodatno intravensko infuzijo 5 mg eno leto ali več po začetnem zdravljenju bolnikov, pri katerih pride do ponovitve bolezni. O ponovnem zdravljenu Pagetove bolezni je na voljo omejeno število podatkov (glejte poglavje 5.1).
Preden bolniki dobijo zdravilo Zoledronska kislina Zentiva, morajo biti primerno hidrirani. To je posebno pomembno za starejše in za bolnike, ki jemljejo tudi diuretike.
Skupaj z dajanjem zdravila Zoledronska kislina Zentiva priporočajo zadostno uživanje kalcija in vitamina D. Poleg tega je pri bolnikih s Pagetovo boleznijo zelo priporočeno zadostno dodajanje kalcija, ki ustreza vsaj 500 mg elementarnega kalcija, dvakrat na dan vsaj 10 dni po uporabi zdravila Zoledronska kislina Zentiva (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih z nedavnim zlomom kolka po lažji poškodbi je pred prvo infuzijo zdravila Zoledronska kislina Zentiva priporočen večji začetni odmerek vitamina D 50.000 do 125.000 i.e. peroralno ali intramuskularno.
Posebne skupine bolnikov
Bolniki z ledvično okvaro
Zdravila Zoledronska kislina Zentiva ne smejo prejemati bolniki z očistkom kreatinina < 35 ml/min (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Za bolnike z očistkom kreatinina ≥ 35 ml/min ni potrebno prilagajanje odmerjanja.
Bolniki z jetrno okvaro
Prilagajanje odmerjanja ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Starejši ljudje (≥ 65 let)
Prilagajanje odmerjanja ni potrebno, ker so vrednosti biološke uporabnosti, porazdelitve in izločanja iz telesa pri starejših bolnikih in mlajših preiskovancih podobne.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zoledronske kisline pri otrocih in mladostnikih, starih do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe Intravenska uporaba.
Zdravilo Zoledronska kislina Zentiva (5 mg v 100 ml raztopine, pripravljene za infuzijo) se aplicira prek infuzijskega sistema s prezračevanjem in sicer s stalno hitrostjo infundiranja. Čas infundiranja ne sme biti krajši od 15 minut. Za informacije o infundiranju zdravila Zoledronska kislina Zentiva glejte poglavje 6.6.
Ledvična funkcija
Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 35 ml/min) je uporaba zdravila Zoledronska kislina Zentiva kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za ledvično odpoved pri tej populaciji.
Po aplikaciji zoledronske kisline so opažali okvare ledvic (glejte poglavje 4.8), zlasti pri bolnikih s predhodno ledvično disfunkcijo ali z drugimi dejavniki tveganja, kar vključuje višjo starost bolnika, sočasno uporabo nefrotoksičnih zdravil, diuretičnega zdravljenja (glejte poglavje 4.5) ali dehidracijo po aplikaciji zoledronske kisline. Okvaro ledvic so pri bolnikih opažali po prejemu enkratnega odmerka. Pri bolnikih s predhodno okvaro ledvic ali s katerim od zgoraj navedenih dejavnikov tveganja je v redkih primerih prišlo do ledvične odpovedi, zaradi katere je bila potrebna dializa ali se je končala s smrtjo.
Da bi zmanjšali tveganje za neželene učinke na ledvice, je treba upoštevati naslednje previdnostne ukrepe:
-
Pred vsakim odmerjanjem zdravila Zoledronska kislina Zentiva je treba izračunati očistek kreatinina glede na dejansko telesno maso po Cockcroft-Gaultovi formuli.
-
Pri bolnikih s predhodno zmanjšanim delovanjem ledvic je lahko prehodno zvišanje koncentracije kreatinina v serumu bolj izrazito.
-
Pri bolnikih s povečanim tveganjem je treba razmisliti o spremljanju koncentracije kreatinina v serumu.
-
Pri sočasni uporabi zdravila Zoledronska kislina Zentiva z drugimi zdravili, ki lahko vplivajo na delovanje ledvic, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).
-
Pred dajanjem zdravila Zoledronska kislina Zentiva morajo biti bolniki, zlasti starejši in tisti, ki jemljejo diuretike, primerno hidrirani.
-
Posamezen odmerek zdravila Zoledronska kislina Zentiva ne sme presegati 5 mg, infuzija pa mora trajati najmanj 15 minut (glejte poglavje 4.2).
Hipokalciemija
Že obstoječo hipokalciemijo je treba zdraviti z zadostnim vnosom kalcija in vitamina D še pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Zentiva (glejte poglavje 4.3). Učinkovito je treba zdraviti
tudi druge motnje presnove elektrolitov (kot sta zmanjšano delovanje ostanka obščitnice in okvarjena absorpcija kalcija v črevesju). Zdravniki naj pretehtajo potrebo po kliničnem spremljanju teh bolnikov.
Povečana kostna premena je značilnost Pagetove bolezni kosti. Zaradi hitrega začetka delovanja zoledronske kisline na kostno premeno se utegne razviti prehodna hipokalciemija, ki je včasih simptomatska in ki je navadno najbolj izražena v prvih 10 dneh po infuziji zoledronske kisline (glejte poglavje 4.8).
Skupaj z dajanjem zdravila Zoledronska kislina Zentiva je priporočljivo zadostno uživanje kalcija in vitamina D. Poleg tega je zelo priporočljivo bolnikom s Pagetovo boleznijo zagotoviti zadostno dodajanje kalcija, ki ustreza vsaj 500 mg elementarnega kalcija, dvakrat na dan vsaj 10 dni po uporabi zdravila Zoledronska kislina Zentiva (glejte poglavje 4.2). Bolnike je treba poučiti o simptomih hipokalciemije in jim med obdobjem tveganja nuditi ustrezno klinično spremljanje. Bolnikom s Pagetovo boleznijo je priporočljivo izmeriti vrednost kalcija v serumu pred infuzijo zdravila Zoledronska kislina Zentiva.
Pri bolnikih, ki jemljejo difosfonate, vključno z zoledronsko kislino, so redko poročali o hudih bolečinah v kosteh, sklepih in/ali mišicah, ki so bolnike občasno onesposobile (glejte poglavje 4.8).
Osteonekroza čeljustnic
O osteonekrozi čeljusti so poročali predvsem pri bolnikih z rakom na terapevtskih shemah, ki vključujejo difosfonate, vključno z zoledronsko kislino. Številni izmed teh bolnikov so dobivali tudi kemoterapijo in kortikosteroide. Večina primerov, o katerih so poročali, je bila povezana z zobozdravstvenimi posegi, kot je ekstrakcija zoba. Številni izmed njih so imeli znake lokalne okužbe, vključno z osteomielitisom. Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja (na primer rak, kemoterapija, kortikosteroidi, slaba ustna higiena) je treba pred začetkom zdravljenja z difosfonati razmisliti o zobozdravniškem pregledu z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi. Ti bolniki se morajo med zdravljenjem, če se le da, izogibati invazivnim zobozdravstvenim posegom. Pri bolnikih, pri katerih se med difosfonatnim zdravljenjem razvije osteonekroza čeljusti, lahko stomatološki kirurški poseg poslabša stanje. Za bolnike, pri katerih je zobozdravstveni poseg potreben, ni na voljo nikakršnih podatkov, ki bi kazali na to, ali prekinitev difosfonatnega zdravljenja zmanjša tveganje za osteonekrozo čeljusti. Lečeči zdravnik naj se pri vodenju zdravljenja posameznega bolnika opira na klinično presojo na podlagi ocene individualnega razmerja med koristjo in tveganjem.
Atipičen zlom stegnenice
Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjerkoli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.
Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršnekoli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.
Splošno
Incidenco simptomov po odmerjanju, ki nastopijo v prvih treh dneh po aplikaciji zdravila Zoledronska kislina Zentiva, je mogoče znižati z jemanjem paracetamola ali ibuprofena kmalu po aplikaciji zdravila Zoledronska kislina Zentiva.
Zdravilo Zoledronska kislina Zentiva 5 mg raztopina za injiciranje vsebuje isto učinkovino (zoledronsko kislino) kot zdravilo Zoledronska kislina Zentiva 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje, ki se uporablja za onkološke indikacije. Bolniki, ki prejemajo zdravilo Zoledronska kislina Zentiva 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje, ne smejo prejemati še zdravila Zoledronska kislina Zentiva 5 mg raztopina za injiciranje.
Pomožne snovi z znanim učinkom:
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vrečo (100 ml), kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.
Študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili niso izvedli. Zoledronska kislina se sistemsko ne presnavlja ter in vitro ne vpliva na encime citokroma P450 pri človeku (glejte poglavje 5.2). Zoledronska kislina se ne veže v veliki meri na beljakovine v plazmi (vezana je približno v 43-55 %), zato interakcije, ki bi bile posledica izrinjanja zdravil, pretežno vezanih na beljakovine, niso verjetne.
Zoledronska kislina se izloča iz telesa skozi ledvice. Kadar uporabljamo zdravilo Zoledronska kislina Zentiva skupaj z zdravili, ki lahko znatno vplivajo na delovanje ledvic (npr. z aminoglikozidi ali diuretiki, ki lahko povzročijo dehidracijo), je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih z okvaro ledvic lahko pride do povečane sistemske izpostavljenosti sočasnim zdravilom, ki se izločajo predvsem preko ledvic.
Nosečnost
Uporaba zoledronske kisline v nosečnosti je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Ni zadostnih podatkov o uporabi zoledronske kisline pri nosečnicah. Študije z zoledronsko kislino pri živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja, med drugim tudi malformacije (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.
Dojenje
Uporaba zoledronske kisline v času dojenja je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Ni znano, ali se zoledronska kislina izloča v materino mleko pri ljudeh.
Ženske v rodni dobi
Za ženske, ki lahko zanosijo, uporaba zoledronske kisline ni priporočljiva.
Plodnost
Neželene učinke zoledronske kisline na plodnost generacije staršev in prve generacije potomcev so ocenjevali na podganah. Prišlo je do poudarjenega framakološkega delovanja, domnevno zaradi zaviranja mobilizacije kalcija iz kosti, ki ga povzroča proučevano zdravilo. To je v obdobju okrog poroda povzročalo hipokalciemijo (kar je značilno za celo skupino difosfonatov), distocijo in predčasno
prekinitev študije. Na podlagi teh rezultatov ni mogoče ugotavljati dejanskega vpliva zoledronske kisline na plodnost pri ljudeh.
Zoledronska kislina nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Neželeni učinki, kot je na primer omotičnost, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, vendar študij o takem vplivu zoledronske kisline niso izvedli.
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
Deleži vseh bolnikov, pri katerih je prišlo do neželenih učinkov, so bili po prvi infuziji 44,7 %, po drugi infuziji 16,7 %, po tretji infuziji pa 10,2 %. Po prvi infuziji so bile incidence posameznih neželenih učinkov naslednje: zvišana telesna temperatura (17,1 %), mialgija (7,8 %), gripi podobni simptomi (6,7
%), artralgija (4,8 %) in glavobol (5,1 %). Incidenca teh učinkov je izrazito upadla pri naslednjih letnih infuzijah zoledronske kisline. Večina teh učinkov je nastopila v prvih treh dneh po aplikaciji zoledronske kisline. Večina teh učinkov je bila blagih do zmernih, izzveneli so v treh dneh po nastopu.
V manjši študiji, v kateri so uporabljali profilakso proti neželenim učinkom, so bili deleži vseh bolnikov, pri katerih je prišlo do neželenih učinkov, nižji, in sicer po prvi infuziji 19,5 %, po drugi infuziji 10,4 %, po tretji infuziji pa 10,7 %.
V študiji HORIZON – študiji pomembnih zlomov (Pivotal Fracture Trial [PFT], glejte poglavje 5.1) je bila skupna incidenca atrijske fibrilacije pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino, 2,5 % (pri 96 od 3.862 bolnikov), pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 1,9 % (pri 75 od 3.852 bolnikov). Delež atrijske fibrilacije, ki so jo opredelili kot resen neželen dogodek, je bil pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino, višji (1,3 %) (pri 51 od 3.862 bolnikov) v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (0,6 %) (pri 22 od 3.852 bolnikov). Mehanizem, na katerem temelji višja incidenca atrijske fibrilacije, ni znan. V študijah osteoporoze (v PFT, v študiji HORIZON – študiji ponovnih zlomov (Recurrent Fracture Trial [RFT]) sta bili združeni incidenci atrijske fibrilacije primerljivi med zoledronsko kislino (2,6 %) in placebom (2,1 %). Združeni incidenci atrijske fibrilacije, ki so jo opredelili kot resen neželen dogodek, sta bili 1,3 % pri zoledronski kislini in 0,8 % pri placebu.
Tabelaričen prikaz neželenih učinkov
Neželeni učinki v preglednici 1 so navedeni glede na organski sitem po MedDRA klasifikaciji in glede na kategorijo pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1
| Infekcijske in parazitske bolezni | Občasni | Gripa, nazofaringitis |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | Občasni | Anemija |
| Bolezni imunskega sistema | Pogostnost neznana** | Preobčutljivostne reakcije, vključno z redkimi primeri bronhokonstrikcije, urtikarije in angioedema in z zelo redkimi primeri anafilaktične reakcije/šoka |
| Presnovne in prehranske motnje | PogostiObčasni | Hipokalciemija*Anoreksija, zmanjšan apetit |
| Psihiatrične motnje | Občasni | Nespečnost |
| Bolezni živčevja | Pogosti Občasni | Glavobol, omotičnostLetargija, parestezija, somnolenca, tremor, sinkopa, motnje okušanja |
| Očesne bolezni | Pogosti Občasni RedkiPogostnost neznana** | Očesna hiperemija Konjunktivitis, bolečina v očesu Uveitis, episkleritis, iritis Vnetje beločnice in orbite |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | Občasni | Vrtoglavica |
| Srčne bolezni | PogostiObčasni | Atrijska fibrilacijaPalpitacije |
| Žilne bolezni | ObčasniPogostnost neznana** | Hipertenzija, navali rdečiceHipotenzija (pri nekaterih od teh bolnikov so bili že prej prisotni dejavniki tveganja) |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Občasni | Kašelj, dispneja |
| Bolezni prebavil | Pogosti Občasni | Navzea, bruhanje, driskaDispepsija, bolečine v zgornjem delu trebuha, bolečine v trebuhu, gastroezofagealna refluksna bolezen, obstipacija, suha usta, vnetje požiralnika, zobobol, gastritis# |
| Bolezni kože in podkožja | Občasni | Izpuščaj, čezmerno znojenje, srbenje, rdečina |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | PogostiObčasniRedkiPogostnost neznana** | Mialgija, artralgija, bolečine v kosteh, bolečine v hrbtu, bolečine v okončinahBolečine v vratu, mišičnoskeletna okorelost, otekanje sklepov, mišični spazmi, bolečine v rami, mišičnoskeletna bolečina v prsnem košu, mišičnoskeletna bolečina, okorelost sklepov, artritis, šibkost mišicAtipični subtrohanterni zlomi stegnenice in zlomi diafize stegnenice† (za difosfonate značilen neželeni učinek)Osteonekroza čeljustnic (glejte poglavji 4.4 in 4.8 odstavek Učinki po skupinah) |
| Bolezni sečil | ObčasniPogostnost neznana** | Zvišana vrednost kreatinina v krvi, polakisurija, proteinurijaOkvara ledvic; pri bolnikih s predhodno ledvično disfunkcijo ali z drugimi dejavniki tveganja, kot so višja starost bolnika, sočasna uporaba nefrotoksičnih zdravil, diuretičnega zdravljenja ali dehidracija v času po infuziji, so poročali o redkih primerih odpovedi ledvic, pri kateri je potrebna dializa, in redkih primerih s smrtnim izidom (glejte poglavji 4.4 in 4.8 odstavek Učinki po skupinah) |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Zelo pogosti PogostiObčasniPogostnost neznana** | Povišana telesna temperaturaGripi podobni simptomi, mrzlica, utrujenost, astenija, bolečine, splošno slabo počutje, reakcija na mestu injiciranjaPeriferni edemi, žeja, reakcija akutne faze, nekardiogena bolečina v prsnem košuDehidracija zaradi simptomov po odmerjanju, kot so zvišana telesna temperatura, bruhanje in diareja |
| Preiskave | PogostiObčasni | Zvišana vrednost C-reaktivnega proteinaZnižana vrednost kalcija v krvi |
# Pri bolnikih, ki so sočasno jemali glukokortikoide.
* Pogosti samo pri Pagetovi bolezni.
** Na podlagi postmarketinških poročil; pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov.
† Ugotovljeno z izkušnjami v obdobju po prihodu zdravila na trg.
Opis izbranih neželenih učinkov
Učinki po skupinah Okvara ledvic
Zoledronsko kislino povezujejo z okvaro ledvic, ki se kaže kot poslabšanje delovanja ledvic (zvišanje vrednosti kreatinina v serumu) in v redkih primerih z akutno odpovedjo ledvic. Po uporabi zoledronske kisline so opazili okvaro ledvic, posebno pri bolnikih s predhodno ledvično disfunkcijo ali z dodatnimi dejavniki tveganja (npr. višja starost bolnika, onkološki bolniki s kemoterapijo, spremljajoča nefrotoksična zdravila, spremljajoče diuretično zdravljenje, huda dehidracija). Večina teh bolnikov je prejemala odmerek 4 mg vsake 3-4 tedne, težave pa so opažali tudi pri bolnikih po enem samem odmerku.
V kliničnih preskušanjih pri osteoporozi sta bili v treh letih sprememba očistka kreatinina (ki so jo merili enkrat letno pred odmerjanjem) in incidenca odpovedi ter okvare ledvic primerljivi med skupinama z zoledronsko kislino in s placebom. V prvih 10 dneh po odmerjanju je prišlo do prehodnega zvišanja vrednosti kreatinina v serumu pri 1,8 % bolnikov v skupini z zoledronsko kislino v primerjavi z 0,8 % bolnikov v skupini s placebom.
Hipokalciemija
V kliničnih preskušanjih pri osteoporozi je pri 0,2 % bolnikov prišlo do opaznega znižanja koncentracij kalcija v serumu (manj kot 1,87 mmol/l) po aplikaciji zdravila Zoledronska kislina Zentiva. Simptomatskih primerov hipokalciemije niso opažali.
V preskušanjih zdravljenja Pagetove bolezni so opažali simptomatsko hipokalciemijo pri približno 1 % bolnikov, pri katerih je tudi izzvenela.
Na podlagi laboratorijskih preiskav so ugotovili, da je do prehodnega asimptomatskega znižanja koncentracij kalcija pod okvir normalnih referenčnih vrednosti (pod 2,10 mmol/l) prišlo pri 2,3 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Zoledronska kislina Zentiva v obsežnem kliničnem preskušanju, v primerjavi z 21 % pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zoledronska kislina Zentiva v preskušanjih zdravljenja Pagetove bolezni. Pogostnost hipokalciemije je bila pri nadaljnjih infuzijah precej nižja.
V preskušanju zdravljenja postmenopavzalne osteoporoze, v preskušanju preventive kliničnih zlomov po zlomu kolka in v preskušanjih zdravljenja Pagetove bolezni so vsi bolniki prejemali ustrezne dodatke vitamina D in kalcija (glejte tudi poglavje 4.2). V preskušanju preventive kliničnih zlomov po nedavnem zlomu kolka niso rutinsko merili koncentracij vitamina D, vendar je večina bolnikov pred aplikacijo zdravila Zoledronska kislina Zentiva prejela večji začetni odmerek vitamina D (glejte poglavje 4.2).
Lokalne reakcije
V obsežnem kliničnem preskušanju so po odmerjanju zoledronske kisline poročali o lokalnih reakcijah, kot so rdečina, oteklina in/ali bolečina (0,7 %).
Osteonekroza čeljustnic
O osteonekrozi (večinoma čeljustnic) so občasno poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z difosfonati, vključno z zoledronsko kislino. Številni izmed njih so imeli znake lokalne okužbe, vključno z osteomielitisom, in v večini se poročila nanašajo na bolnike z rakom po ekstraciji zoba ali pri drugih kirurških posegih na zobeh. Osteonekroza čeljustnic ima številne dobro dokumentirane dejavnike tveganja, ki vključujejo diagnozo raka, sočasno zdravljenje (npr. kemoterapijo, radioterapijo, kortikosteroide) in sočasna bolezenska stanja (npr. anemijo, koagulopatije, okužbo, predhodno bolezen zob). Čeprav vzročna povezanost ni bila ugotovljena, se je smiselno izogibati kirurškim posegom na zobeh, saj lahko podaljšajo čas okrevanja (glejte poglavje 4.4). V obsežnem kliničnem preskušanju s 7.736 bolniki so o osteonekrozi čeljusti poročali pri enem bolniku, ki je prejemal zoledronsko kislino, in pri enem bolniku, ki je prejemal placebo. Oba sta okrevala.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika
Center za zastrupitve Zaloška cesta 2
SI-1000 Ljubljana
Faks: + 386 (0)1 434 76 46
e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si
Klinične izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem so omejene. Bolnike, ki so dobili večje odmerke od priporočenih, je treba skrbno spremljati. Klinično pomembno hipokalciemijo, ki je posledica prevelikega odmerka, lahko odpravimo z dodatkom peroralnega kalcija ali intravensko infuzijo kalcijevega glukonata ali z obema.
Farmakološke lastnosti - Zoledronska 5 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati, oznaka ATC: M05BA08 Način delovanja
Zoledronska kislina spada v skupino difosfonatov, ki vsebujejo dušik, in deluje primarno na kost. Je
zaviralec resorpcije kosti, ki jo povzročajo osteoklasti.
Farmakodinamični učinki
Difosfonati delujejo selektivno na kosti zaradi svoje velike afinitete do mineralizirane kosti.
Najbolj pomemebno molekularno ciljno mesto zoledronske kisline v osteoklastu je encim farnezil pirofosfat-sintaza. Dolgotrajno delovanje zoledronske kisline je mogoče pripisati veliki vezavni afiniteti do aktivnega mesta na farnezil pirofosfat-sintazi in močni vezavni afiniteti do kostnih mineralov.
Zdravljenje z zoledronsko kislino je hitro znižalo stopnjo kostne premene z zvišanih postmenopavzalnih vrednosti; vrednosti označevalcev resorpcije so bile najnižje po 7 dneh, vrednosti označevalcev nastajanja kosti pa po 12 tednih. Po tem so se vrednosti kostnih označevalcev stabilizirale v premenopavzalnem okviru. Pri ponovljenem odmerjanju enkrat letno ni prišlo do progresivnega zniževanja vrednosti označevalcev kostne premene.
Klinična učinkovitost pri zdravljenju postmenopavzalne osteoporoze (PFT)
Učinkovitost in varnost zoledronske kisline 5 mg enkrat na leto 3 leta zapored so dokazali pri ženskah v pomenopavzi (7.736 ženskah, starih 65-89 let), ki so imele: bodisi vrednost T mineralne gostote kosti vratu stegnenice ≤ –1,5, pri tem pa prisotna vsaj dva manjša zloma ali en srednje hud zlom vretenca, ali pa vrednost T mineralne gostote kosti vratu stegnenice ≤ –2,5 z znaki prisotnega enega ali več zlomov vretenc ali brez njih. 85 % bolnic prej še ni prejemalo difosfonatov. Ženske, ki so jih pregledovali glede zlomov vretenc, niso sočasno prejemale zdravil za zdravljenje osteoporoze, ki so jih sicer lahko prejemale tiste ženske, ki so jih pregledovali glede zlomov kolka in kliničnih zlomov. Sočasno zdravljenje osteoporoze je vključevalo: kalcitonin, raloksifen, tamoksifen, hormonsko nadomestno zdravljenje, tibolon; uporaba drugih difosfonatov pri tem ni bila dovoljena. Vse ženske so prejemale dodatke 1.000 do 1.500 mg elementarnega kalcija in vitamina D v odmerkih 400 do 1.200 i.e. dnevno.
Učinek na morfometrično opredeljene zlome vretenc
Zoledronska kislina je statistično značilno znižala incidenco enega ali več novih zlomov vretenc tako v obdobju treh let kot tudi že po enem letu opazovanja (glejte preglednico 2).
Preglednica 2 Pregled učinkovitosti glede zlomov vretenc po 12, 24 in 36 mesecih
| Izid | Zoledronska kislina (%) | Placebo (%) | Absolutno znižanje odstotka zlomov % (IZ) | Relativno znižanje odstotka zlomov% (IZ) |
| Vsaj en nov zlom vretenca (v prvem letu) | 1,5 | 3,7 | 2,2 (1,4; 3,1) | 60 (43; 72)** |
| Vsaj en nov zlom vretenca (v prvih dveh letih) | 2,2 | 7,7 | 5,5 (4,4; 6,6) | 71 (62; 78)** |
| Vsaj en nov zlom vretenca (v prvih treh letih) | 3,3 | 10,9 | 7,6 (6,3; 9,0) | 70 (62; 76)** |
| ** p <0.0001 | ||||
Pri bolnikih, ki so bili stari 75 let ali starejši in so prejemali zoledronsko kislino, je bilo tveganje za zlome vretenc za 60 % manjše v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (p<0,0001).
Učinek na zlome kolkov
Zoledronska kislina je pokazala stalen učinek v obdobju 3 let, kar je omogočilo 41-odstotno znižanje tveganja za zlom kolkov (95 % IZ: 17 % do 58 %). Delež zlomov kolka je bil 1,44 % v skupini z zoledronsko kislino v primerjavi z 2,49 % v skupini s placebom. Zmanjšanje tveganja je bilo 51-odstotno v skupini bolnikov, ki še niso jemali difosfonatov, in 42-odstotno pri bolnikih, ki so lahko sočasno jemali druga zdravila za zdravljenje osteoporoze.
Učinek na vse klinične zlome
Vsi klinični zlomi so bili dokazani radiografsko in/ali na podlagi kliničnih znakov. Pregled izsledkov je prikazan v preglednici 3.
Preglednica 3 Primerjava incidenc ključnih kliničnih zlomov med obema načinoma zdravljenja v obdobju 3 let
| Izid | Zoledronska kislina (N=3.875)delež dogodkov | Placebo (N=3,861)delež dogodkov(%) | Absolutno znižanje deleža zlomov % (IZ) | Relativno znižanje tveganja za zlome % (IZ) |
| Katerikoli klinični zlom (1) | 8,4 | 12,8 | 4,4 (3,0; 5,8) | 33 (23; 42)** |
| Klinični zlom vretenca (2) | 0,5 | 2,6 | 2,1 (1,5; 2,7) | 77 (63; 86)** |
| Nevretenčni zlom (1) | 8,0 | 10,7 | 2,7 (1,4; 4,0) | 25 (13; 36)* |
| *vrednost p < 0,001, **vrednost p < 0,0001 | ||||
-
Brez zlomov prstov rok in nog ter zlomov na področju obraza
-
Vključno s kliničnimi zlomi prsnih in ledvenih vretenc
Učinek na mineralno gostoto kosti (bone mineral density - BMD)
Zoledronska kislina je statistično značilno povečala mineralno gostoto kosti ledvene hrbtenice, kolka in distalnega dela koželjnice v primerjavi s placebom po vseh obdobjih opazovanja (po 6, 12, 24 in 36 mesecih). Zdravljenje z zoledronsko kislino je v obdobju 3 let zvečalo mineralno gostoto kosti ledvene hrbtenice za 6,7 %, celotnega kolka za 6,0 %, vratu stegnenice za 5,1 % in distalnega dela koželjnice za 3,2 % v primerjavi s placebom.
Histologija kosti
Eno leto po tretjem letnem odmerku so 152 bolnicam v pomenopavzi z osteoporozo, ki so prejemale zoledronsko kislino (N=82) oziroma placebo (N=70), opravili biopsijo kosti iz grebena črevnice (crista iliaca). Histomorfometrična analiza je pokazala 63 % zmanjšanje kostne premene. Pri bolnicah, ki so se zdravile z zoledronsko kislino, niso odkrili osteomalacije, fibroze kostnega mozga ali tvorbe retikularne kostnine. Označevanje s tetraciklini je bilo mogoče odkriti v vseh 82 biopsijskih vzorcih bolnic, ki so bile zdravljene z zoledronsko kislino z izjemo enega vzorca. Analiza s pomočjo mikroračunalniške
tomografije (μCT) je pokazala povečan volumen trabekularne kostnine in ohranjeno trabekularno strukturo kosti pri bolnicah, ki so se zdravile z zoledronsko kislino, v primerjavi s tistimi, ki so prejemale placebo.
Označevalci kostne premene
V celotnem poteku študije so podskupinam, ki so zajemale od 517 do 1.246 bolnic, v rednih intervalih pregledovali kostno specifično alkalno fosfatazo (bone specific alkaline phosphatase - BSAP), N-končni propeptid kolagena tipa I (N-terminal propeptide of type I collagen - P1NP) v serumu in beta C-telopeptide (b-CTx). Zdravljenje z odmerkom zoledronske kisline 5 mg na leto je statistično značilno znižalo vrednosti BSAP po 12 mesecih za 30 % glede na izhodišče. Znižanje se je po 36 mesecih ohranilo na vrednosti 28 % pod izhodiščnimi vrednostmi. Vrednosti P1NP so se po 12 mesecih statistično značilno znižale za 61 % od izhodiščnih vrednosti, znižanje se je po 36 mesecih ohranilo na vrednosti 52 % pod izhodiščnimi vrednostmi. Vrednosti b-CTx so se po 12 mesecih statistično značilno znižale za 61 % od izhodiščnih vrednosti, znižanje se je po 36 mesecih ohranilo na vrednosti 55 % pod izhodiščnimi vrednostmi. V celotnem obdobju so bile ob koncu vsakega leta vrednosti označevalcev kostne premene v okviru premenopavzalnih vrednosti. Ponovljeno odmerjanje ni povzročalo nadaljnega zniževanja vrednosti označevalcev kostne premene.
Učinek na telesno višino
V triletni študiji osteoporoze so enkrat na leto s stadiometrom izmerili telesno višino. V skupini z zoledronsko kislino je bilo zniževanje telesne višine za približno 2,5 mm manjše kot v skupini s placebom (95 % IZ: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].
Število dni nezmožnosti
Zoledronska kislina je v primerjavi s placebom statistično značilno znižala povprečno število dni z omejeno aktivnostjo zaradi bolečin v hrbtu za 17,9 dni in število dni, v katerih je zaradi bolečin v hrbtu potreben počitek v postelji, za 11,3 dni. Poleg tega je v primerjavi s placebom statistično značilno znižalo povprečno število dni z omejeno aktivnostjo zaradi zlomov za 2,9 dni in število dni, v katerih je zaradi zlomov potreben počitek v postelji, za 0,5 dni (v vseh primerih p<0,01).
Klinična učinkovitost pri zdravljenju osteoporoze pri bolnikih s povečanim tveganjem za zlome po nedavnem zlomu kolka (RFT)
Incidenco kliničnih zlomov, vključno z zlomi vretenc, nevretenčnimi zlomi in zlomi kolka, so vrednotili pri 2.127 moških in ženskah, starih 50-95 let (povprečna starost 74,5 let) z nedavnim (v okviru 90 dni) zlomom kolka po lažji poškodbi, ki so jih opazovali povprečno 2 leti med zdravljenjem s preučevanim zdravilom. Približno 42 % bolnikov je imelo vrednost T mineralne gostote kosti vratu stegnenice pod - 2,5 in približno 45 % bolnikov je imelo vrednost T mineralne gostote kosti vratu stegnenice nad -2,5. Zoledronsko kislino so prejemali enkrat na leto, dokler ni vsaj pri 211 bolnikih v študiji prišlo do dokazanega kliničnega zloma. Koncentracij vitamina D niso merili rutinsko, vendar je večina bolnikov 2 tedna pred infuzijo prejela večji začetni odmerek vitamina D (50.000 do 125.000 i.e. peroralno ali intramuskularno). Vsi preiskovanci so prejemali dodatke 1.000 do 1.500 mg elementarnega kalcija in 800 do 1.200 i.e. vitamina D na dan. Petindevetdeset odstotkov bolnikov je prejelo infuzijo dva ali več tednov po oskrbi zloma kolka, pri tem je bil mediani čas aplikacije infuzije približno šest tednov po oskrbi zloma kolka. Primarna spremenljivka za oceno učinkovitosti je bila incidenca kliničnih zlomov v celotnem poteku študije.
Učinek na vse klinične zlome
Stopnje incidenc ključnih kliničnih zlomov so prikazane v preglednici 4.
Preglednica 4 Primerjava incidenc ključnih kliničnih zlomov med obema načinoma zdravljenja
| Izid | Zoledronsk a kislina (N=1.065)deleždogodkov | Placebo (N=1,062)delež dogodkov(%) | Absolutno znižanje deleža zlomov % (IZ) | Relativno znižanje tveganja za zlome % (IZ) |
| Katerikoli klinični zlom (1) | 8,6 | 13,9 | 5,3 (2,3; 8,3) | 35 (16; 50)** |
| Klinični zlom vretenca (2) | 1,7 | 3,8 | 2,1 (0,5; 3,7) | 46 (8; 68)* |
| Nevretenčni zlom (1) | 7,6 | 10,7 | 3,1 (0,3; 5,9) | 27 (2; 45)* |
| *vrednost p < 0,001, **vrednost p < 0,0001 | ||||
-
Brez zlomov prstov rok in nog ter zlomov na področju obraza
-
Vključno s kliničnimi zlomi prsnih in ledvenih vretenc
Študija ni bila načrtovana za oceno statistično značilnih razlik glede zlomov kolka, vendar so opažali trend v smeri zmanjševanja pogostosti novih zlomov kolka.
Umrljivost iz kateregakoli vzroka je bila 10 % v skupini, zdravljeni z zoledronsko kislino (101 bolnik), v primerjavi s 13 % v skupini s placebom (141 bolnikov). To ustreza 28-odstotnemu zmanjšanju tveganja za umrljivost iz kateregakoli vzroka (p=0,01).
Incidenca zakasnitve celjenja zloma kolka je bila primerljiva med skupinama z zoledronsko kislino (34 [3,2 %]) oziroma s placebom (29 [2,7 %]).
Učinek na mineralno gostoto kosti (bone mineral density - BMD)
V študiji HORIZON-RFT je zdravljenje z zoledronsko kislino ob vseh časih opazovanja pomembno povečalo mineralno gostoto kosti celotnega kolka in vratu stegnenice v primerjavi s placebom. Zdravljenje z zoledronsko kislino je po 24 mesecih v primerjavi s placebom povzročilo povečanje mineralne gostote kosti celotnega kolka za 5,4 % in vratu stegnenice za 4,3 %.
Klinična učinkovitost pri moških
V študijo HORIZON-RFT so naključno izbrali 508 moških in 185 bolnikom so po 24 mesecih ocenili mineralno gostoto kosti. Po 24 mesecih so pri bolnikih, ki so prejemali zoledronsko kislino, opažali pomembno 3,6-odstotno povečanje mineralne gostote kosti celotnega kolka, kar je podobno učinkom, ki so jih opažali pri postmenopavzalnih ženskah v študiji HORIZON-PFT. S študijo ni bilo mogoče pokazati zmanjšanja obsega kliničnih zlomov pri moških; incidenca kliničnih zlomov je bila pri moških, zdravljenih z zoledronsko kislino, 7,5 % v primerjavi z 8,7 % pri uporabi placeba.
V drugi študiji z moškimi (študija CZOL446M2308) letna infuzija zoledronske kisline ni bila slabša od tedenske uporabe alendronata glede odstotka spremembe mineralne gostote kosti ledvene hrbtenice po 24 mesecih v primerjavi z izhodiščem.
Klinična učinkovitost pri osteoporozi zaradi dolgotrajnega zdravljenja s sistemskimi glukokortikoidi Učinkovitost in varnost zdravila pri zdravljenju in preprečevanju osteoporoze, do katere pride zaradi dolgotrajnega zdravljenja s sistemskimi glukokortikoidi, so ocenjevali v randomizirani, multicentrični, dvojno slepi, stratificirani, aktivno kontrolirani študiji z 833 moškimi in ženskami, starimi od 18 do 85 let (s povprečno starostjo 56,4 leta pri moških in 53,5 let pri ženskah), ki so peroralno jemali več kot 7,5 mg prednizona na dan (ali ekvivalent). Bolnike so stratificiratli v dve podskupini glede na trajanje zdravljenja z glukokortikoidi pred randomizacijo (≤ 3 mesece oziroma > 3 mesece). Študija je trajala eno leto. Bolnike so randomizirali tako, da so prejemali bodisi zoledronsko kislino v enkratni infuziji 5
mg ali risedronat v odmerku 5 mg enkrat na dan peroralno eno leto. Vsi bolniki so prejemali dodatke
1.000 mg elementarnega kalcija in 400 do 1.000 i.e. vitamina D na dan. Učinkovitost je bila dokazana, če se je pokazalo, da zoledronska kislina ni bila slabša od risedronata glede odstotne spremembe mineralne gostote kosti ledvene hrbtenice po 12 mesecih v primerjavi z izhodiščno vrednostjo, in sicer posebej v podskupini za zdravljenje in posebej v podskupini za preprečevanje osteoporoze. Bolniki so v letu, ko je potekala študija, večinoma nadaljevali zdravljenje z glukokortikoidi.
Učinek na mineralno gostoto kosti (bone mineral density - BMD)
Po 12 mesecih je bilo povečanje mineralne gostote kosti ledvene hrbtenice in vratu stegnenice statistično značilno večje v skupini bolnikov, ki so prejemali zoledronsko kislino, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali risedronat (vse vrednosti p < 0,03). V podskupini bolnikov, ki so prejemali glukokortikoide več kot 3 mesece pred randomizacijo, je zoledronska kislina povečala mineralno gostoto kosti ledvene hrbtenice za 4,06 % v primerjavi z 2,71 % pri uporabi risedronata (z razliko povprečij: 1,36 %; p < 0,001). V podskupini bolnikov, ki so prejemali glukokortikoide 3 mesece ali manj pred randomizacijo, je zoledronska kislina povečala mineralno gostoto kosti ledvene hrbtenice za 2,60 % v primerjavi z 0,64 % pri uporabi risedronata (z razliko povprečij: 1,96 %; p < 0,001). S študijo ni bilo mogoče pokazati manjše pogostnosti kliničnih zlomov v primerjavi z uporabo risedronata. V skupini z zoledronsko kislino je bila incidenca zlomov 8 v primerjavi z incidenco 7 v skupini z risedronatom (p=0,8055).
Klinična učinkovitost pri zdravljenju Pagetove bolezni kosti
Zoledronsko kislino so proučevali pri bolnicah in bolnikih, starejših od 30 let, z radiološko potrjeno primarno blago do zmerno Pagetovo boleznijo kosti (mediana aktivnost alkalne fosfataze v serumu je bila 2,6 do 3-krat večja od zgornje meje starostno specifičnega normalnega referenčnega območja v času vstopa v študijo).
V dveh 6–mesečnih primerjalnih preskusih se je ena infuzija 5 mg zoledronske kisline izkazala za bolj učinkovito kot dvomesečna uporaba 30 mg risedronata na dan . Po 6 mesecih je zoledronska kislina pokazala 96-odstotno (169/176) oziroma 89-odstotno odzivnost (156/176) oziroma pogostost normalizacije vrednosti serumske alkalne fosfataze (SAP) v primerjavi s 74 % (127/171) oziroma 58 % (99/171) pri risedronatu (v vseh primerih p <0,001).
V združenih rezultatih so po 6 mesecih za zoledronsko kislino in risedronat ugotovili podobno zmanjšanje intenzivnosti bolečine in njenega oviranja vsakdanjih aktivnosti glede na izhodišče.
Bolniki, ki so se odzvali na zdravljenje v 6-mesečni osnovni študiji, so veljali za primerne za podaljšano spremljanje. Od 153 bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino, in 115 bolnikov, zdravljenih z risedronatom, ki so bili vključeni v študijo podaljšanega opazovanja, je bil po povprečnem trajanju spremljanja 3,8 let od časa odmerjanja delež bolnikov, ki so zaključili svoje sodelovanje v podaljšanem obdobju opazovanja, ker so potrebovali ponovno zdravljenje (po presoji zdravnika), večji v skupini bolnikov, ki so prejemali risedronat, (48 bolnikov oziroma 41,7 %) kot v skupini bolnikov, ki so prejemali zoledronsko kislino (11 bolnikov oziroma 7,2 %). Povprečen čas od začetnega zdravljenja do prekinitve sodelovanja v podaljšanem obdobju opazovanja zaradi potrebe po ponovnem zdravljenju Pagetove bolezni je bil daljši pri uporabi zoledronske kisline (7,7 let) kot pri uporabi risedronata (5,1 let).
Šest bolnikov, pri katerih je prišlo do terapevtskega odziva 6 mesecev po zdravljenju z zoledronsko kislino, kasneje v obdobju podaljšanega spremljanja pa do recidiva bolezni, je ponovno prejelo zoledronsko kislino, pri čemer je interval med začetnim in ponovnim zdravljenjem v povprečju znašal 6,5 let. Pri petih od teh šestih bolnikov je bila vrednost alkalne fosfataze v serumu po 6 mesecih v
okviru normalnih vrednosti (po principu zadnje izmerjene vrednosti prenesene naprej (Last Observation Carried Forward, LOCF)).
Histologijo kosti so ovrednotili pri 7 bolnikih s Pagetovo boleznijo 6 mesecev po zdravljenju s 5 mg zoledronske kisline. Rezultati biopsije kosti so pokazali, da je kost normalne kvalitete brez znakov okvare remodeliranja ali motenj mineralizacije. Dobljeni rezultati so se skladali z dokazi biokemijskih označevalcev normalizacije kostne premene.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z zoledronsko kislino za vse skupine pediatrične populacije s Pagetovo boleznijo kosti, za osteoporozo pri ženskah v pomenopavzi s povečanim tveganjem za zlome, za osteoporozo pri moških s povečanim tveganjem za zlome in za preprečevanje kliničnih zlomov po zlomu kolka pri ženskah in moških (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Enkratne in večkratne 5-minutne in 15-minutne infuzije po 2, 4, 8 in 16 mg zoledronske kisline so pri
64 bolnikih dale naslednje farmakokinetične podatke, za katere so ugotovili, da so neodvisni od odmerka.
Porazdelitev
Po začetku infundiranja zoledronske kisline so se koncentracije zdravilne učinkovine v plazmi hitro zvišale, dosegle ob koncu infundiranja vrh, ki mu je sledilo hitro znižanje na <10 % najvišje dosežene vrednosti po 4 urah in na <1 % najvišje dosežene vrednosti po 24 urah, čemur je sledilo dolgotrajno obdobje zelo nizkih koncentracij, ki niso presegle 0,1 % najvišje vrednosti.
Izločanje
Intravensko dana zoledronska kislina se odstranjuje iz telesa s trifaznim procesom: hitro dvofazno izginotje iz sistemskega krvnega obtoka z razpolovnima časoma t½α 0,24 ure in t½β 1,87 ure, ki mu sledi dolga faza izločanja s končnim razpolovnim časom izločanja t½γ 146 ur. Po večkratnih odmerkih zdravila, danih vsakih 28 dni, se zdravilna učinkovina ni kopičila v plazmi. Obe zgodnji obdobji prisotnosti zdravila v obtoku (α in β, z zgoraj navedenima vrednostima t½) sta po vsej verjetnosti obdobji hitrega privzema v kostnino in izločanja skozi ledvice.
Zoledronska kislina se ne presnavlja in se izloča nespremenjena skozi ledvice. V prvih 24 urah se v seč izloči 39 ± 16 % danega odmerka, preostanek pa se predvsem veže v kostno tkivo. V kostno tkivo se vežejo vsi difosfonati, verjetno zaradi svoje zgradbe, ki je podobna pirofosfatu. Zoledronska kislina se, tako kot drugi difosfonati, zelo dolgo zadržuje v kosteh. Iz kostnega tkiva se zelo počasi sprošča nazaj v sistemski krvni obtok in se izloča iz telesa skozi ledvice. Celotni sistemski očistek je 5,04 ± 2,5 l/h, je neodvisen od odmerka in nanj ne vplivajo spol, starost, rasa ali telesna masa. Pokazali so, da je variabilnost plazemskega očistka zoledronske kisline med preiskovanci 36 %, pri posameznem preiskovancu pa 34 %. Podaljšanje časa infundiranja s 5 na 15 minut je povzročilo 30-odstotno znižanje koncentracije zoledronske kisline ob koncu infundiranja, ni pa vplivalo na površino pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Študij medsebojnega delovanja z zoledronsko kislino in drugimi zdravili niso izvedli. Ker človek ne presnavlja zoledronske kisline in ker so ugotovili, da ta zdravilna učinkovina v manjši meri ali pa sploh ne deluje kot neposredno delujoči in/ali ireverzibilni, od presnove odvisni, zaviralec encimov P450, ni
verjetno, da bi zoledronska kislina zmanjšala presnovni očistek snovi, ki se presnavljajo prek encimskega sistema citokrom P450. Zoledronska kislina se ne veže v veliki meri na beljakovine plazme (vezana je približno v 43-55 %), vezava pa je neodvisna od koncentracije. Zato interakcije, ki bi bile posledica izrinjanja zdravil, pretežno vezanih na beljakovine, niso verjetne.
Posebne skupine bolnikov (glejte poglavje 4.2)
Ledvična okvara
Ledvični očistek zoledronske kisline korelira z očistkom kreatinina. Ledvični očistek je znašal 75 ± 33 % očistka kreatinina, katerega srednja vrednost pri 64 proučevanih bolnikih je bila 84 ± 29 ml/min (razpon 22 do 143 ml/min). Majhno zvečanje AUC(0-24hr) za okrog 30 do 40 %, ki so ga opazili pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic, in odsotnost kopičenja zdravila ob večkratnih odmerkih, ne glede na delovanje ledvic, kažeta, da prilagajanje odmerka zoledronske kisline pri blagi (Clcr = 50 do 80 ml/min) in zmerni ledvični okvari z znižanim očistkom kreatinina do 35 ml/min ni potrebno. Uporaba zoledronske kisline je pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 35 ml/min) kontraindicirana zaradi povečanega tveganja za odpoved ledvic pri tej populaciji.
Farmacevtski podatki - Zoledronska 5 mg
manitol (E421)
natrijev citrat dihidrat (E331)
natrijev hidroksid (E524) za prilagoditev pH klorovodikova kislina (E507) za prilagoditev pH voda za injekcije
To zdravilo ne sme priti v stik z raztopinami, ki vsebujejo kalcij. Zoledronske kisline ne smete mešati ali dajati intravensko skupaj z drugimi zdravili.
Neodprta infuzijska vreča: 2 leti. Po odprtju: 24 ur pri 2°C - 8°C.
Po redčenju: z mikrobiološkega stališča je zdravilo najbolje uporabiti takoj. Če ga uporabnik ne uporabi takoj, je sam odgovoren za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo. Čas shranjevanja naj praviloma ne presega 24 ur pri 2°C - 8°C.
Shranjujte pri temperaturi do 25ºC.
Za pogoje shranjevanja zdravila po odprtju vreče glejte poglavje 6.3.
100 ml raztopine v prosojni plastični (poliolefinski film) vreči z eno vstopno odprtino in enim priključkom z membrano iz sive gume.
Zoledronska kislina je na voljo v pakiranjih, ki vsebujejo 1 vrečo.
Samo za enkratno uporabo.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Uporabiti smete samo bistro raztopino brez delcev in nespremenjene barve.
Če je bila raztopina shranjema v hladilniku, pustite, da se pred uporabo segreje na sobno temperaturo. Med pripravo infuzije uporabljajte aseptične tehnike.